SK285943B6 - Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom - Google Patents

Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom Download PDF

Info

Publication number
SK285943B6
SK285943B6 SK236-2002A SK2362002A SK285943B6 SK 285943 B6 SK285943 B6 SK 285943B6 SK 2362002 A SK2362002 A SK 2362002A SK 285943 B6 SK285943 B6 SK 285943B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tramadol
dosage forms
forms according
pellets
diclofenac
Prior art date
Application number
SK236-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2362002A3 (en
Inventor
Iris Ziegler
Johannes Bartholom�Us
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK2362002A3 publication Critical patent/SK2362002A3/sk
Publication of SK285943B6 publication Critical patent/SK285943B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Opisujú sa liekové formy tramadolu na orálne podávanie aspoň s čiastočne oneskoreným účinkom, v ktorých tramadol je prítomný aspoň čiastočne vo formein situ vytvorenej zlúčeniny tramadolu a ďalšej kyslej účinnej látky a/alebo pomocnej látky s rozpustnosťou vo vode <= 100mg/ml, ako aj spôsob ich výroby. Na vytvorenie in situ zlúčeniny tramadolu savýhodne použije tramadol hydrochlorid a sodná soľdiklofenaku, naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej, kyseliny salicylovej, kyseliny benzoovej, sacharínu, cyklamátu alebo acesulfamu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka liekových foriem na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom, ktorých farmaceutický účinná látka tramadol je prítomná aspoň čiastočne vo forme in situ vytvorenej zlúčeniny s rozpustnosťou vo vode < 100 mg/ml, ako i spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Použitie farmakologických účinných látok vo forme prípravkov s oneskoreným účinkom predstavuje pre veľa týchto účinných látok, hlavne pre analgeticky účinné látky, zlepšenie terapie. Oneskorenie účinku umožňuje, i v prípade farmakologických účinných látok s pomerne krátkym polčasom pôsobenia v organizme, poskytnúť prípravky s dlhodobým účinkom, a prostredníctvom rovnomernejšieho krvného obrazu okrem toho zamedziť vedľajším účinkom a zlepšiť dodržanie dávkovania u pacientov.
Oneskorenie účinku farmakologických účinných látok sa môže dosiahnuť napr. uložením účinnej látky do oneskorujúcej matrice alebo prostredníctvom nanesenia oneskorujúcich poťahových filmov. Oneskorenie účinku veľmi dobre vo vode rozpustných účinných látok, ako napr. tramadolhydrochloridu, analgetika na potláčanie silných až veľmi silných bolestí, pomocou poťahových filmov je často nákladné, lebo poťahové filmy pre takéto účinné látky predstavujú často len nedostatočnú difúznu bariéru alebo sa priepustnosť týchto poťahových filmov mení v priebehu skladovania (P. B. O' Donnell, J. W. McGinity, „Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared trom Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms“, Drugs and the Pharmaceutical Science, zv. 79, vyd. J. W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Výroba prípravkov s poťahovými filmami oneskorujúcimi účinok, ktoré sa nanášajú z vodnej disperzie, vyžaduje náročný postup poťahovania viacvrstvovými filmami alebo časovo náročné spôsoby za zvýšenej teploty, aké sú opísané v US 5 645 858 alebo v US 5 580 578, US 5 681 585, US 5 472 712 a v K. Bauer, „Coated Pharmaceutical Dosage Forms“, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universität Díisseldorf, 1987 alebo vo F. N. Christensen, Proceed. Intem. Symp. Rel. Bioact. Mater., 17, 124, 1990.
Oneskorenie účinku farmaceutických účinných látok možno dosiahnuť rovnako zmenšením ich rozpustnosti, napr. prostredníctvom vytvorenia neľahko rozpustných solí (H. Sucker, Pharmazeutische Technológie, Georg Thíeme Verlag, Stuttgart, New York 1991). Použitie takýchto neľahko rozpustných solí v liekových formách však niekedy vyžaduje veľmi náročný výrobný postup pre tieto soli.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu preto bolo poskytnúť liekové formy, ktoré nemajú nevýhody doterajšieho stavu techniky.
S prekvapením sa v súčasnosti zistilo, že táto úloha je vyriešená liekovou formou tramadolu na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom, v ktorej je oneskorený účinok majúca časť účinnej látky prítomná ako in situ vytvorená zlúčenina tramadolu a ďalšej účinnej látky a/alebo pomocnej látky s rozpustnosťou vo vode < 100 mg/ml.
Výhodne je rozpustnosť vo vode in situ vytvorenej zlú čeniny < 50 mg/ml, obzvlášť výhodne < 30 mg/ml, najvýhodnejšie < 10 mg/ml.
Kvôli výrobe in situ vytvorenej zlúčeniny reaguje účinná látka tramadol výhodne ako vo vode rozpustná soľ, obzvlášť výhodne ako tramadolhydrochlorid, s vo vode rozpustnou, farmaceutický znášanlivou soľou ďalšej, kyslej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky, ktorá s tramadolom tvorí zlúčeninu s rozpustnosťou vo vode < 100 mg/ml, výhodne < 50 mg/ml, obzvlášť výhodne < 30 mg/ml a najvýhodnejšie < 10 mg/ml. Tieto zlúčeniny sa klasifikujú ako vo vode neľahko rozpustné zlúčeniny.
Vytváranie in situ v zmysle vynálezu znamená, žc tramadol, prípadne jeho vo vode rozpustná soľ, výhodne pri výrobe liekovej formy podľa vynálezu, sa mieša s kyslou, ďalšou farmaceutickou účinnou látkou alebo pomocnou látkou, prípadne jej vo vode rozpustnou soľou, viacnásobne sa zvlhčuje, prípadne vytláča alebo spracováva iným privádzaním energie.
Ako vo vode rozpustná soľ kyslej ďalšej farmaceutický účinnej látky a/alebo biologicky znášanlivej pomocnej látky na výrobu in situ vytvorenej zlúčeniny tramadolu sa výhodne použije sodná soľ diclofenacu, neproxenu, kyseliny acetylsalicylovej, kyseliny salicylovej, kyseliny benzoovej alebo sacharínu, cyklamátu alebo acesulfamu.
Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom podľa vynálezu môžu obsahovať tramadolovú zložku a ďalšiu farmaceutický účinnú a/alebo pomocnú látku v ľubovoľných molámych pomeroch.
Vo výhodnom vyhotovení liekovej formy podľa vynálezu je tramadolová zložka prítomná v prebytku a uvoľňuje sa aspoň dvoma rozdielnymi rýchlosťami. To znamená, že okrem oneskoreného uvoľňovania tramadolu zo zlúčeniny vytvorenej in situ sa časť účinnej látky uvoľňuje rýchle ako počiatočná dávka.
Vo výhodnom vyhotovení liekovej formy podľa vynálezu sú tramadolová zložka a kyslá, ďalšia farmaceutický účinná látka alebo pomocná látka prítomné v ekvimolárnych množstvách ako in situ vytvorená, neľahko rozpustná zlúčenina. Tým sa dosiahne, že obe účinné látky, resp. účinná látka/pomocná látka sú napriek svojej pôvodnej, resp. rôznej rozpustnosti vo vode oneskorene uvoľňované rovnakou rýchlosťou.
V obzvlášť výhodnom vyhotovení liekovej formy podľa vynálezu sa tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný premenia in situ na neľahko rozpustnú zlúčeninu s rozpustnosťou vo vode < 0,3 mg/ml. Výhodne je pomer množstva tramadolu k diclofenacu v týchto liekových formách podľa vynálezu 0,5 : 1 až 4 : 1, obzvlášť výhodne 1 : 1 až 2 : L Výhodne sa tramadol na reakciu in situ s diclofenacom použije v prebytku, takže tieto liekové formy majú rýchlo sa uvoľňujúcu počiatočnú dávku tramadolu a oneskorené uvoľňovanie tramadolu a diclofenacu rovnakou rýchlosťou. Prostredníctvom kombinácie s ihneď uvoľňovanou účinnou látkou možno dosiahnuť rýchle zmiernenie bolesti. Pomalé uvoľňovanie účinnej látky z oneskorenej formy umožňuje udržanie analgetického účinku dlhšiu dobu.
Rovnako výhodné liekové formy s oneskoreným účinkom podľa vynálezu obsahujú in situ vytvorenú zlúčeninu, ktorá je vytvorená z ekvimolámych množstiev účinných látok tramadol a diclofenac, takže sa celé množstvo každej účinnej látky uvoľňuje oneskorene rovnakou rýchlosťou.
Liekové formy na orálne podávanie tramadolu s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom podľa vynálezu sú pripravené výhodne v mikropartikulámej forme, obzvlášť výhodne ako granulát, prášok, mikrotablety alebo pelety. Pelety sú výhodne pelety vyrobené vytláčaním a sférizáciou, majúce výhodne priemer 0,1 až 3 mm.
Liekové formy podľa vynálezu sa môžu pripraviť tiež ako dražé alebo tablety, výhodne rýchlo sa rozpadajúce tablety. Tablety môžu pozostávať zo zlisovaných peliet, ktoré sa obzvlášť rýchlo rozpadajú.
Zvláštna výhoda liekových foriem podľa vynálezu spočíva v tom, že oneskorený účinok tramadolu sa dosiahne už pri výrobe liekovej formy prostredníctvom vytvorenia in situ zlúčeniny s rozpustnosťou vo vode < 100 mg/ml z tramadolu a ďalšej účinnej látky a/alebo pomocnej látky bez použitia oneskorujúcej matrice a/alebo oneskorujúceho povlaku.
Liekové formy podľa vynálezu majú výhodne aspoň jeden povlak odolný proti žalúdočným šťavám, ktorý sa rozpúšťa v závislosti od pH. Prostredníctvom tohto povlaku sa dosiahne to, že prejdú žalúdočným traktom nerozpustené a účinná látka (látky) a/alebo pomocná látka (látky) sa dostane k riadenému uvoľňovaniu až v črevnom trakte. Povlak odolný proti žalúdočným šťavám sa môže nanášať z vodného roztoku alebo disperzie a/alebo z organického roztoku. Výhodne sa povlak odolný proti žalúdočným šťavám rozpúšťa pri pH medzi 5 až 7. Povlak odolný proti žalúdočným šťavám pozostáva výhodne zo šelaku, kopolyméru kyselina polymetakrylová/etylakrylát alebo kyselina metakrylová/metylakrylát/metylmetakrylát, kopolymérov kyselina metakrylová/metylmetakrylát, hydroxypropylmetylcelulóza - acetátsukcinátu, celulózaacetátftalátu, polyvinylacetátftalátu, hydroxypropylmetylcelulózaftalátu a/alebo cclulózaacetáttrimelitátu.
Rôznymi odborníkovi známymi spôsobmi možno dosiahnuť oneskorenie účinku vychádzajúceho z oneskorenia účinku zapríčineného in situ, a tým tiež ďalších modifikácií uvoľňovania účinnej látky tramadolu a prípadne ďalších účinných látok.
Predovšetkým je možné dosiahnuť ďalšie oneskorenie účinku pomocou oneskorujúcich povlakov. Vhodné oneskorujúce povlaky zahrnujú vo vode nerozpustné vosky alebo polyméry, napr. akrylové živice, výhodne poly(met)akryláty alebo vo vode nerozpustné celulózy, výhodne etylcelulózu. Tieto materiály sú známe zo stavu techniky, napr. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, „Ďberzogene Arzneiformen,,, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft mbH Stuttgart, 1988, str. 69 a ďalej, na ktorý sa týmto odkazuje a ktorý je potrebné pokladať za súčasť opisu.
Okrem vo vode nerozpustných polymérov môžu kvôli nastaveniu rýchlosti uvoľňovania účinnej látky oneskorovacie povlaky prípadne obsahovať tiež neoneskorujúce, výhodne vo vode rozpustné polyméry v množstve až 30 % hmotn., ako napríklad polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulózu alebo hydroxypropylcelulózu a/alebo hydrofilné pórotvomé látky, ako napríklad sacharózu, chlorid sodný alebo manitol a/alebo známe zmäkčovadlá.
Liekové formy podľa vynálezu môžu, kvôli ďalšiemu oneskoreniu účinku, rovnako výhodne obsahovať neľahko rozpustnú in situ vytvorenú zlúčeninu tramadolu tiež v oneskorujúcej matrici, výhodne rovnomerne rozdelenú.
Ako matricové materiály sa môžu použiť fyziologicky znášanlivé hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodne sa ako hydrofilné matricové materiály používajú polyméry, obzvlášť výhodne éter celulózy, ester celulózy a/alebo akrylové živice. Obzvlášť výhodne sa ako matricové materiály používajú etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, kyselina poly(met)akrylová a/alebo ich deriváty, ako napríklad ich soli, amidy alebo estery.
Rovnako výhodné sú matricové materiály z hydrofóbnych materiálov, ako napríklad hydrofóbne polyméry, vos ky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo zodpovedajúce estery alebo étery alebo ich zmesi. Obzvlášť výhodne sa ako hydrofóbne materiály používajú mono- alebo diglyceridy Ci2-C30-mastných kyselín a/alebo Ci2-C30-mastných alkoholov a/alebo vosky alebo ich zmesi.
Tiež možno použiť ako oneskorujúci materiál zmesi uvedených hydrofilných a hydrofóbnych materiálov. Výhodne sa uvoľňovanie účinných látok nastaví tak, aby bolo nutné podávať liekové formy podľa vynálezu najviac dvakrát, obzvlášť výhodne len raz denne. Odborníkovi je na základe účinku analgetík známe, v akom dávkovaní sa musia nasadiť, aby sa dosiahol požadovaný účinok.
Ďalšiu možnosť ako modifikovať uvoľňovanie účinnej látky tramadolu a prípadne ďalších účinných látok z liekových foriem podľa vynálezu predstavuje zmena ich povrchu a/alebo použitie hydrofilných pomocných látok. Zväčšenie povrchu, napr. použitím menších peliet, má za následok rýchlejšie uvoľňovanie účinnej látky. Zvýšenie množstva hydrofilných pomocných látok v jadre pelety, ako napr. laktózy, vedie rovnako k rýchlejšiemu uvoľňovaniu účinnej látky alebo látok.
Liekové formy podľa vynálezu sú vhodné predovšetkým na potláčanie bolestí alebo na liečenie močovej inkontinencie, kašľa, zápalových a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, psychických ochorení alebo epilepsie.
Ďalším predmetom vynálezu sú spôsoby výroby liekových foriem na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom podľa vynálezu, pri ktorých sa tramadol alebo jeho soľ a kyslá, ďalšia farmaceutický účinná látka alebo pomocná látka, pripadne jej vo vode rozpustná soľ miesia, viacnásobne zvlhčujú a spracovávajú za privádzania energie. Zmes sa výhodne zvlhčuje vodnými médiami, obzvlášť výhodne vodou alebo vodnými spojivovými roztokmi. Privádzanie energie sa vykonáva výhodne vo forme tlaku a/alebo tepla.
Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa zmes podrobuje viacnásobnému zvlhčeniu a granulovaniu a aspoň jednému vytláčaniu, načo sa prípadne finálne upravuje.
Výhodne sa po každom kroku zvlhčovania a granulácie vykonáva vytláčanie a/alebo sušenie zmesi.
Výhodne sa zmes po viacnásobnom zvlhčení, granulovaní, vytláčaní a/alebo sušení peletizuje a pripadne po zmiešaní s ďalšími pomocnými látkami lisuje do tabliet. Výhodne sa pred peletizáciou vykonáva vytláčanie.
Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu sa zvlhčená zmes solí granuluje, vytláča, znova zvlhčuje a granuluje, vytláča a následne zagulaťuje. Podľa ďalšieho obzvlášť výhodného spôsobu sa zvlhčená zmes granuluje, suší, znova zvlhčuje a granuluje, vytláča a následne zagulaťuje.
Pelety sa výhodne pred zlisovaním vybavujú povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.
Podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa na výrobu in situ vytvorenej zlúčeniny použije tramadolhydrochlorid adiclofenac sodný.
Pokiaľ sa vykonáva finálna úprava liekovej formy podľa vynálezu, môže sa vykonávať rôznymi odborníkovi známymi spôsobmi.
Liekové formy podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať, vždy podľa vyhotovenia, ako ďalšie zložky bežné, odborníkovi známe pomocné látky a prísady. Ak liekové formy podľa vynálezu majú povlaky, môžu byť nanesené bežnými spôsobmi, ako napr. dražovaním, postrekovaním roztokmi, disperziami alebo suspenziami, nanášaním taveniny alebo prášku.
Liekové formy podľa vynálezu sa prekvapujúco vyznačujú tým, že uvoľňovanie účinnej látky tramadolu a pripadne ďalších účinných látok z liekových foriem podľa vynálezu nie je ovplyvnené zmenami podmienok uvoľňovania v bežnom rámci, ako napríklad koncentráciou iónov pufra, prítomnosťou povrchovo aktívnych látok, použitím pufrov rôznych typov a/alebo rôznym mechanickým namáhaním. Ani po dlhšom skladovaní pri zvýšenej teplote až 40 °C sa nemenia rýchlosti uvoľňovania účinnej látky (látok) z liekových foriem podľa vynálezu. Získané liekové formy vykazujú profil uvoľňovania stály pri skladovaní.
Toto uvoľňovanie účinných látok z liekových foriem na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom podľa vynálezu prebieha s kinetikou uvoľňovania, ktoré inak sa môže dosiahnuť jedine pomocou náročného matricového systému. S prekvapením sa ukázalo, že oneskorenie účinku farmaceutický účinnej látky je možné bez použitia bežných oneskorovacích systémov. Pritom je možné menením veľkosti liekovej formy a zabudovaním rozpustných pomocných látok za dodržania celkovej rýchlosti uvoľňovania upravovať profily uvoľňovania oboch účinných látok. Toto uvoľňovanie oboch účinných látok z in silu vyrobených neľahko rozpustných zlúčenín tramadol - diclofenac prekvapujúco prebieha napriek ich veľmi malej veľkosti častíc v priemere < 5 pm práve tak oneskorene, ako uvoľňovanie oddelene vyrobených solí tramadolu a diclofenacu z identických liekových foriem, len s podstatne väčšou veľkosťou častíc asi 20 až 100 pm.
Pretože oneskorenie účinku účinnej látky tramadolu a prípadne ďalšej účinnej látky v liekových formách podľa vynálezu sa môže dosiahnuť bez použitia ďalších oneskorovacích systémov, možno ich vyrobiť časovo a nákladovo úsporne s výbornou reprodukovateľnosťou.
Rozpustnosť zlúčenín tramadolu a príslušnej ďalšej kyslej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky sa určovala nasledovne:
Spôsobom podľa vynálezu vyrobené pelety, nevybavené oneskorujúcim povlakom, obsahujúce zlúčeninu tramadolu, t. j. (lRS,2RS)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyljcyklohexanolu, a príslušnej kyslej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky, sa pri 25 °C pridali do deionizovanej vody v takom množstve (zodpovedajúcom asi 25 mg peliet na 5 ml deionizovanej vody), aby vznikol roztok nasýtený pri tejto teplote, ktorý bol nasýtený i po 24 hodinách trepania (zariadenie Vibrax, nastavenie trepacieho kúpeľa 1200 pri 25 °C). Príslušná oblasť rozpustnosti pri nasýtení sa odhadla predbežnými pokusmi pomocou každej zvlášť vyrobenej soli tramadolu a príslušnej kyslej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky.
Po usadení nasýteného roztoku sa číry roztok odpipetoval a počas 5 minút odstred’oval pri 3500 otáčkach za minútu. Časť takto získaného číreho roztoku sa previedla do nádobky na vzorku pre HPLC, a koncentrácia zlúčeniny tramadolu a príslušnej kyslej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky sa stanovila proti tramadolhydrochloridu ako štandardu.
Profil uvoľňovania prípravkov vyrobených v príkladoch sa stanovoval nasledovne:
Prípravky sa testovali v aparáte s otáčavým košíčkom (príklady 1 až 6) alebo v aparatúre s listovým miešadlom (príklad 7) podľa Európskeho líekopisu pri teplote 37 °C (± 0,5 °C) a rýchlosťou otáčania 100 min.’1 alebo 50 min.'1. Prípravok sa testoval desať hodín v príklade 1, päť hodín v príklade 6 a štyri hodiny v príklade 5 v 900 ml umelej črevnej šťavy bez enzýmov (pH 7,2). V príkladoch 2 až 4 a sa prípravok najprv testoval dve hodiny v 600 ml umelej žalúdočnej šťavy bez enzýmov (pH 1,2) a následne ďalších osem hodín v 900 ml umelej črevnej šťavy bez enzýmov (pH 7,2).
Uvoľnené množstvá účinnej látky sa vždy v určitom okamihu stanovili prostredníctvom HPLC. Znázornené hodnoty a krivky predstavujú stredné hodnoty vždy z 3 vzoriek.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej bude vynález objasnený pomocou príkladov uskutočnenia. Toto objasnenie slúži len ako príklad a neobmedzuje všeobecnú myšlienku vynálezu.
Príklad 1
125 g tramadolhydrochloridu, 125 g diclofenacu sodného a 250 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) sa homogénne zmiešalo v priebehu 10 minút v miešači Kenwood Chef Mixér a následne, po navlhčení dostatočným množstvom vody, sa granulovalo. Lepkavá hrudkovitá hmota granulátu sa následne vytláčala prietlačnicou 1,0 mm extrudéra Nica (typ E140). Zatiaľ čo na začiatku vytláčania bolo vlákno extrudátu ešte mimoriadne lepkavé, došlo v priebehu extrúzie už k premene na veľmi suchý extrudát s nedostatočnou piasticitou kvôli následnej sférizácii. Extrudát sa znova navlhčil a znova granuloval. Výsledný granulát sa znova vytláčal pomocou extrudéra Nica a vlhký extrudát následne pomocou Nice Spheroniser (typ S450) sférizoval na rovnomerne veľké guľaté pelety. Pelety sa sušili v sušiarni pri teplote asi 50 °C a triedili sa na sitách, pričom > 90 % peliet bolo v požadovanej sitovej frakcii 800 až 1250 pm.
Zloženie peliet:
Tramadol-HCl 50 mg
Diclofenac-Na 50 mg
Mikrokryštalickácelulóza(Avicel PH 101, FMC) lOOmg
200 mg
Rozpustnosť vo vode účinnej látky tramadol zo zlúčeniny vytvorenej in situ v prípade peliet vyrobených, ako je uvedené, zistená uvedenou metódou, bola 0,36 mg/ml.
Profil uvoľňovania, zistený uvedenou metódou, bol nasledujúcu
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg z 200 mg peliet
pre tramadol pre diclofenac
30 10 7
120 18 15
300 26 24
600 35 33
Príklad 2
200 g tramadolhydrochloridu, 100 g diclofenacu sodného, 22 g práškovej kyseliny jantárovej a 332 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) sa homogénne zmiešalo v priebehu 10 minút v miešači Kenwood Chef Mixér a spracovalo na pelety analogicky podľa príkladu 1. Zloženie peliet: Tramadolhydrochlorid 100 mg
Diclofenac sodný 50mg
Kyselinajantárová, prášková 11mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 166mg
327 mg
Následne sa 500 g triedených peliet vo vírivej vrstve pri teplote vstupujúceho vzduchu 40 °C pomocou vodného roztoku šelaku opatrilo povlakom 5 % hmotn. šelaku, vztiahnuté na hmotnosť peliet, odolným proti žalúdočným šťavám.
Poťahový film pre 500 g peliet:
vodný roztok šelaku ASL 125 (20 % obsah pevnej látky, Marchand and Cie) 125 g
Trietylcitrát 1,25 g
Voda 136,25 g
Profil uvoľňovania, zistený uvedenou metódou, bol nasledujúci;
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg z 344 mg peliet
pre tramadol pre diclofenac
120 0 0
240 61 10
480 76 25
600 84 28
Príklad 3
1,25 kg tramadolhydrochloridu, 1,25 kg diclofcnacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidnej mikrokryštalickej celulózy (Avicel RC 591, FMC) sa v zariadení Diosna (typ P25) zmiešalo a granulovalo. Výroba peliet sa vykonávala analogicky podľa príkladu 1 s nasledujúcimi zmenami. Lepkavý, vlhký granulát sa po granulách nevytláčal, ale priamo rozprestrel na sušiarenské plechy vybavené fóliou a počas 20 minút zahrieval v sušiarni pri 50 až 70 °C, pričom sa zamedzilo strate vlhkosti. Potom sa granulát znova navlhčil a granuloval. Vytláčanie sa vykonávalo pomocou extrudéra Nica (typ E140) s vytláčacím nadstavcom 0,8 mm. Sférizácia extrudátu sa vykonávala pomocou Nice Spheroniser (typ S450). Pelety sa po vysušení v sušiarni triedili, pričom > 90 % peliet bolo v požadovanej sitovej frakcii 0,63 až 1,0 mm.
Zloženie peliet:
Tramadolhydrochlorid 75mg
Diclofenac sodný 75mg
Laktóza monohydrát 60mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 45 mg Koloidná mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FM)___________________________45mg
300 mg kg peliet sa potom v poťahovacom zariadení Kugelcoater Hiittlin pri teplote vstupujúceho vzduchu 40 °C vybavilo povlakom 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztiahnuté na celkovú hmotnosť peliet, z vodnej disperzie nasledujúceho zloženia.
Poťahový film pre 5 kg peliet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30 % vodná disperzia kopolyméru kyselina polymetakrylová - etylakrylát 1:1) 3500g
Eudragit NE30D (Rohm, 30 % vodná disperzia kopolyméru polyetylakrylát - metylmetakrylát) 315g
Trietylcitrát 175g
Mastenec, mikronizovaný 262,5 g
Voda 3657,5 g
Zloženie kapsúl:
Vždy 400 mg potiahnutých peliet spolu so 46 mg peliet počiatočnej dávky tramadolu (zodpovedajúcimi 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 a 10,5 mg 1HPC LH 31) sa na zapuzdrovacom stroji Zanasi E6 s dvoma dávkovacími stanicami peliet naplnilo do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 0.
Profil uvoľňovania zistený, ako je uvedené, bol nasledujúci:
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg na kapsulu
pre tramadol (dávka 100 mg) pre diclofenac (dávka 75 mg)
30 25 0
120 28 0
240 56 29
480 79 50
600 85 56
Príklad 4
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 1,0 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidnej mikrokryštalickej celulózy (Avicel RC 591, FMC) sa v zariadení Diosna (typ P25) zmiešalo a granulovalo. Výroba peliet sa vykonávala analogicky podľa príkladu 3 s nasledujúcimi zmenami. Reakcia diclofenacu sodného s tramadolhydrochloridom sa vykonávala priamo po prvej granulách v miešači zahriatím dvojitého plášťa na teplotu 70 °C počas 30 minút, pričom lopatky miešadla sa jedenkrát krátkodobo aktivovali. Po reakcii sa vykonávala druhá granulácia priamo bez vyprázdňovania.
Zloženie peliet:
Tramadolhydrochlorid 75mg
Diclofenac sodný 50mg
Laktóza monohydrát 50mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg Koloidná mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)______________________37,5 mg
250 mg kg peliet sa potom v poťahovacom zariadení Kugelcoater Huttlin pri teplote vstupujúceho vzduchu 40 °C vybavilo povlakom 22 % hmotn. Eudragit L-55, vztiahnuté na celkovú hmotnosť peliet, z vodnej disperzie nasledujúceho zloženia:
Poťahový film pre 5 kg peliet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30 % vodná disperzia kopolyméru kyselina polymetakrylová - etylakrylát 1:1) 3667g
Trietylcitrát 220g
Mastenec, mikronizovaný 550g
Voda 4913,5 g
Zloženie kapsúl:
Vždy 348 mg potiahnutých peliet spolu so 46 mg peliet počiatočnej dávky tramadolu (zodpovedajúcimi 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 a 10,5 mg IHPC LH31) sa na zapuzdrovacom stroji Zanasi E6 s dvoma dávkovacími stanicami peliet naplnilo do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 0.
Profil uvoľňovania zistený, ako je uvedené , bol nasledujúci;
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg na kapsulu
pre tramadol (dávka 100 mg) pre diclofenac (dávka 75 mg)
30 27 0
120 32 0
240 78 24
480 94 40
600 99 45
Príklad 5
100 g tramadolhydrochloridu, 69 g sodnej soli sacharínu a 169 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) sa homogénne zmiešalo v priebehu 10 minút v miešači Kenwood Chef Mixér a následne spracovalo na pelety analogicky podľa príkladu 1.
Zloženie peliet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná soľ sacharínu 69 mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 169 mg
338 mg
Profil uvoľňovania zistený, ako je uvedené, bol nasledujúcu
Čas v minútach Uvoľnený podiel v % pre tramadol
30 84
120 100
240 104
Príklad 6
100 g tramadolhydrochloridu, 84 g sodnej soli naproxenu a 184 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) sa homogénne zmiešalo v priebehu 10 minút v miešači Kenwood Chef Mixér a následne spracovalo na pelety analogicky podľa príkladu 1.
Zloženie peliet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná soľ naproxenu 84 mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 184 mg
368 mg
Profil uvoľňovania zistený, ako je uvedené, bol nasledujúcu
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg z 344 mg peliet
pre tramadol pre naproxen
30 72 55
120 91 88
240 101 100
300 102 102
Príklad 7
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 1,0 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidnej mikrokryštalickej celulózy (Avicel RC 591, FMC) sa v zariadení Diosna (typ P25) zmiešalo a analogicky podľa príkladu 3 spracovalo na pelety.
Zloženie peliet:
Tramadolhydrochlorid75 mg
Diclofenac sodný50 mg
Laktóza monohydrát50 mg
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg Koloidná mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101, FM)__________________________37,5 mg
250 mg
Následne sa 5 kg peliet v poťahovacom zariadení Kugelcoater Huttlin pri teplote vstupujúceho vzduchu 40 °C opatrilo povlakom 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztiahnuté na celkovú hmotnosť peliet, z vodnej disperzie nasledujúceho zloženia:
Poťahový film pre 5 kg peliet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30 % vodná disperzia kopolyméru kyselina polymetakrylová - etylakrylát 1:1) 3500 g
Eudragit FS30D (Rohm, 30 % vodná disperzia kopolyméru kyselina polymetakrylová - metyl akrylát - metylmetakrylát) 350 g
Trietylcitrát 210 g
Glycerínmonostearát (Cutina GMS, Henkel) 92,4 g
Voda 3134,6 g
Následne sa vždy 322,5 mg peliet, zodpovedajúcich dávke 75 mg tramadolhydrochloridu a 50 mg diclofenacu sodného, zmiešalo najprv s 22,5 mg priečne zosieťovaného polyvinylpyrolidónu (Kollidon CL, BASF) a potom s 205,6 mg Celaktózy (Meggle), 25 mg tramadolhydrochloridu a 1,4 mg stearátu horečnatého a zlisovalo na pozdĺžne tablety 7 x 14 mm s hmotnosťou 577 mg s rozlamovacou ryhou. Tie sa vo vodnom médiu rozpadali opäť na jednotlivé pelety.
Profil uvoľňovania zistený, ako je uvedené, bol nasledujúci:
Čas v minútach Uvoľnené množstvo v mg na tabletu
pre tramadol (dávka 100 mg) pre diclofenac (dávka 75 mg)
30 25 0
120 25 0
240 65 22
360 77 31
420 81 35
600 91 42
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Liekové formy tramadolu na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom, vyznačujúce sa tým, že oneskorený účinok majúca časť účinnej látky je v nich prítomná ako in silu vytvorená zlúčenina tramadolu a kyslej ďalšej účinnej látky a/alebo pomocnej látky s rozpustnosťou vo vode < 100 mg/ml.
  2. 2. Liekové formy podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že rozpustnosť vo vode je < 50 mg/ml, výhodne < 30 mg/ml, obzvlášť výhodne < 10 mg/ml.
  3. 3. Liekové formy podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že tramadol na vyrobenie in situ vytvorenej zlúčeniny sa použije ako vo vode rozpustná soľ, výhodne ako tramadolhydrochlorid.
  4. 4. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, žena vyrobenie in situ vytvorenej zlúčeniny sa použije vo vode rozpustná, farmaceutický znášanlivá soľ kyslej, ďalšej farmaceutický účinnej látky alebo pomocnej látky.
  5. 5. Liekové formy podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že ako soľ sa použije sodná soľ diclofenacu, neproxenu, kyseliny acetylsalicylovej, kyseliny salicylovej, kyseliny benzoovej alebo sacharínu, cyklamátu alebo acesulfamu.
  6. 6. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že tramadolová zložkaje prítomná v nadbytku.
  7. 7. Liekové formy podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že tramadol sa uvoľňuje aspoň dvoma rozdielnymi rýchlosťami.
  8. 8. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že tramadol a kyslá farmaceutický účinná látka alebo pomocná látka sú prítomné v ekvimolárnych množstvách ako in situ vytvorená zlúčenina.
  9. 9. Liekové formy podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že tramadol a kyslá účinná látka alebo pomocná látka sa uvoľňujú rovnakou rýchlosťou.
  10. 10. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 4 až 9, vyznačujúce sa tým, že na vyhotovenie in situ sa ako účinné látky použijú tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný.
  11. 11. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že molámy pomer tramadolu k diclofenacu je 0,5 : 1 až 4 : 1, výhodne 1 : 1 až 2 : L
  12. 12. Liekové formy podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúce sa tým, že tramadol a diclofenac sa aspoň čiastočne uvoľňujú rovnakou rýchlosťou.
  13. 13. Liekové formy podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že tramadol a diclofenac sú prítomné v ekvimolámych množstvách ako in situ vytvorená zlúčenina a celé množstvo každej účinnej látky sa uvoľňuje rovnakou rýchlosťou.
  14. 14. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 13, vyznačujúce sa tým, že sú pripravené v mikropartikulámej forme, výhodne ako granulát, prášok, mikrotablety alebo pelety, výhodne ako pelety, prípadne plnené do kapsúl.
  15. 15. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 13, vyznačujúce sa tým, že sú pripravené ako dražé alebo tablety, výhodne ako rýchlo sa rozpadajúce tablety.
  16. 16. Liekové formy podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že tablety pozostávajú zo zlisovaných peliet.
  17. 17. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 16, vyznačujúce sa tým, že majú aspoň jeden povlak odolný proti žalúdočným šťavám.
  18. 18. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 17 na potlačenie bolestí.
  19. 19. Liekové formy podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 17 na liečenie močovej inkontinencie.
  20. 20. Spôsob výroby liekových foriem na orálne podávanie s aspoň čiastočne oneskoreným účinkom podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa tramadol a kyslá farmaceutický účinná látka a/alebo pomocná látka, prípadne ich vo vode rozpustné soli a prípadne ďalšie pomocné látky miešajú, viacnásobne zvlhčujú a spracovávajú za privádzania energie.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že zmes sa zvlhčuje vodnými médiami, výhodne vodou alebo vodnými roztokmi spojív.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že privádzanie energie sa vykonáva vo forme tlaku azalebo tepla.
  23. 23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že zmes sa podrobuje viacnásobnému zvlhčeniu a granulovaniu a aspoň jednému vytláčaniu a prípadne sa potom finálne upravuje.
  24. 24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že zmes sa po viacnásobnom zvlhčení, granulovaní, vytláčaní a/alebo prípadne po zmiešaní s ďalšími pomocnými látkami peletizuje.
  25. 25. Spôsob podľa niektorého z nárokov 20 až 23, vyznačujúci sa tým, že zvlhčená zmes sa granuluje, vytláča, znova zvlhčuje a granuluje, vytláča a následne peletizuje.
  26. 26. Spôsob podľa niektorého z nárokov 20 až 23, vyznačujúci sa tým, že zvlhčená zmes sa granuluje, suší, znova zvlhčuje a granuluje, vytláča a následne peletizuje.
  27. 27. Spôsob podľa nárokov 20 až 26, vyznačujúci sa tým, že pelety sa lisujú do tabliet.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že pelety sa pred zlisovaním poťahujú aspoň jedným povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.
  29. 29. Spôsob podľa aspoň jedného z nárokov 20 až 28, vyznačujúci sa tým, že ako soľ tramadolu sa použije tramadolhydrochlorid a ako ďalšia účinná látka sa použije diclofenac sodný.
SK236-2002A 1999-08-31 2000-08-03 Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom SK285943B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
PCT/EP2000/007525 WO2001015681A1 (de) 1999-08-31 2000-08-03 Retardierte, orale, pharmazeutische darreichnungsformen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2362002A3 SK2362002A3 (en) 2002-07-02
SK285943B6 true SK285943B6 (sk) 2007-11-02

Family

ID=7919964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK236-2002A SK285943B6 (sk) 1999-08-31 2000-08-03 Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7906141B2 (sk)
EP (2) EP1207867B1 (sk)
JP (1) JP2003508428A (sk)
KR (1) KR100735509B1 (sk)
CN (1) CN1201732C (sk)
AR (2) AR025428A1 (sk)
AT (1) ATE320799T1 (sk)
AU (1) AU781707B2 (sk)
BR (1) BR0013823A (sk)
CA (1) CA2382098C (sk)
CO (1) CO5190688A1 (sk)
CZ (1) CZ298948B6 (sk)
DE (2) DE19940944B4 (sk)
DK (1) DK1207867T3 (sk)
ES (1) ES2260042T3 (sk)
HK (1) HK1047231B (sk)
HU (1) HUP0302086A2 (sk)
IL (2) IL148407A0 (sk)
MX (1) MXPA02002197A (sk)
MY (1) MY129234A (sk)
NO (1) NO20020976L (sk)
NZ (1) NZ517554A (sk)
PE (1) PE20010532A1 (sk)
PL (1) PL354239A1 (sk)
PT (1) PT1207867E (sk)
RU (1) RU2240786C2 (sk)
SK (1) SK285943B6 (sk)
WO (1) WO2001015681A1 (sk)
ZA (3) ZA200202480B (sk)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE421318T1 (de) * 1997-02-20 2009-02-15 Massachusetts Inst Technology Darreichungsform, welche rasche dispersionseigenschaften entfaltet, anwendungsverfahren sowie verfahren zur herstellung derselben
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
ES2289542T3 (es) * 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006002883A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2615802C (en) * 2005-07-07 2015-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US8795723B2 (en) 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
US20070270443A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-22 Gregory Went Methods and compositions for the treatment of viral infections
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
BRPI0915411A2 (pt) * 2008-06-26 2015-11-03 Mcneil Ppc Inc partículas revestidas contendo agentes farmaceuticamente ativos
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
RU2015138422A (ru) 2009-07-22 2018-12-25 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2593096A4 (en) * 2010-07-12 2014-02-26 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
DK2661266T3 (da) 2011-01-07 2020-11-16 Anji Pharma Us Llc Kemosensoriske receptorligandbaserede terapier
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
EP2736497B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
EA033067B1 (ru) 2012-01-06 2019-08-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Способ лечения метаболических расстройств у пациента, имеющего противопоказание к назначению бигуанидного соединения
CN110693868A (zh) 2012-01-06 2020-01-17 埃尔舍利克斯治疗公司 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
MX362357B (es) 2012-04-18 2019-01-14 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
ES2761407T3 (es) 2013-03-15 2020-05-19 Aprecia Pharmaceuticals LLC Forma de dosificación rápidamente dispersable de topiramato
JP6463333B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー オキシカルバゼピンの急速分散性の剤形
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
US7897173B2 (en) 2011-03-01
DE19940944B4 (de) 2006-10-12
EP1207867A1 (de) 2002-05-29
BR0013823A (pt) 2002-07-23
IL148407A (en) 2007-05-15
CA2382098C (en) 2009-07-21
US20030044464A1 (en) 2003-03-06
AR025427A1 (es) 2002-11-27
ES2260042T3 (es) 2006-11-01
DE19940944A1 (de) 2001-03-15
NZ517554A (en) 2004-08-27
NO20020976L (no) 2002-03-20
AR025428A1 (es) 2002-11-27
HUP0302086A2 (hu) 2003-12-29
ZA200202478B (en) 2003-07-22
MY129234A (en) 2007-03-30
DE50012448D1 (de) 2006-05-11
CO5190688A1 (es) 2002-08-29
CN1384739A (zh) 2002-12-11
CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
CZ298948B6 (cs) 2008-03-19
ZA200202480B (en) 2003-06-27
IL148407A0 (en) 2002-09-12
PT1207867E (pt) 2006-07-31
PE20010532A1 (es) 2001-06-16
US7906141B2 (en) 2011-03-15
JP2003508428A (ja) 2003-03-04
KR20020031418A (ko) 2002-05-01
US20050003002A1 (en) 2005-01-06
NO20020976D0 (no) 2002-02-27
MXPA02002197A (es) 2002-09-02
EP1627633A1 (de) 2006-02-22
CN1201732C (zh) 2005-05-18
HK1047231B (zh) 2006-08-11
EP1207867B1 (de) 2006-03-22
AU6699100A (en) 2001-03-26
SK2362002A3 (en) 2002-07-02
HK1047231A1 (en) 2003-02-14
CA2382098A1 (en) 2001-03-08
ATE320799T1 (de) 2006-04-15
KR100735509B1 (ko) 2007-07-06
RU2240786C2 (ru) 2004-11-27
AU781707B2 (en) 2005-06-09
WO2001015681A1 (de) 2001-03-08
ZA200202535B (en) 2003-09-23
DK1207867T3 (da) 2006-06-19
PL354239A1 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285943B6 (sk) Liekové formy na orálne podávanie s oneskoreným účinkom
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
EP1940361B1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
AU782943B2 (en) Oral dosage forms
SK3722001A3 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
US20100166864A1 (en) Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation
US20070275066A1 (en) Sustained release drug delivery system composed of water insoluble polymer
SK285565B6 (sk) Granulovaný výrobok s obsahom L-karnitínu, tablety a kapsuly s obsahom tohto výrobku
CA2547586C (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
US20040126422A1 (en) Novel co-processing method for oral drug delivery
US20100172986A1 (en) Controlled release composition and preparation thereof
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола
WO2008009172A1 (en) Controlled release composition and preparation thereof
MXPA06007316A (en) Controlled-release pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100803