JPS62181214A - 徐放性粒状物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は低融点物質を核として造粒された塩酸プロカイ
リアミドの粒状物にタルクを付着させた塩酸プロカイリ
アミドの粒状物に関する。

〈従来技術の説明〉 塩酸プロカインアミト（以下、ＰＡと称す）は、優れた
不整脈の治療薬として広く繁用されている。しかしなが
らＰＡは、その投薬管理が非常に困難な薬物であること
が古くから指摘されてきた。その原因としては、ＰＡの
有効血中濃度範囲が極めて狭く、更に、有効血中濃度領
域に比し副作用領域が非常に接近しているためであるこ
とがあげられる。又、ＰＡは生物学的半減期が極めて短
く、経口投与の場合、一定の血中濃度域を維持するため
には３〜４時間間隔の投薬が必要となる。従って患者は
非常に煩雑な服用を余儀なくされ、飲み忘れあるいは誤
用などを招きやすい。このような頻回投与による患者へ
の負担を軽減し、誤用を避りるためにＰＡの徐放性製剤
が望まれていた。

そこでワックスあるいは高分子を利用し、ＰＡとのマト
リックスを形成させることにより徐放錠とする方法が開
発され、諸外国では既に市場に提供されている。しかし
徐放錠の場合、投与回数が減る反面、−回の服用量が必
然的に多くなる。このため錠剤も非常に大きくなり、服
用に際して患者にかなりの負担をかけることになる。又
、患者が徐放錠をかみ砕いて服用してしまうケースがし
ばしば指摘されており、この場合、内容薬物は一度にそ
の大半を放出するため、持続的な作用が失われるばかり
でなく、前述したように通常より薬物が多く処方されて
いるため、副作用領域に達する危険性もはらんでいる。

ＰＡでは特に溶解性が高いためこのような危険性は更に
高まることが予想される。従って錠剤では、効果的な治
療を施すためのきめ細かな投与量調節は極めて困難であ
る。

このような背景からＰＡの徐放性顆粒が望まれていたが
、ＰＡは水に極めて溶けやすく吸湿性が高いのでその製
造は非常に困難であった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は、かかる事情に鑑み、ＰＡ徐放性顆粒を提
供すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明は低融点物質を核として造粒されたＰＡの粒状物
にタルクを付着させたＰＡの粒状物に関する。

本発明において、粉粒状の低融点物質を核として造粒さ
れたＰＡの粒状物（以下、ＰＡ素顆粒と称す）とは、特
開昭５８−２１４３３３号（以下、引例と称す）に開示
された方法により製造された粒状物、即ちＰＡの粉体、
好ましくは１００μｍ以下のものと粉粒状の低融点物質
の混合物を流動下加温し、低融点物質の溶融過程で、Ｐ
Ａの粉体を低融点物質に付着させて得られる粒状物を意
味し、その大きさは一般に９〜３２メツシユのものが使
用される。また、ＰＡ素顆粒は効率よく皮膜を施すため
に球状であることが望ましいが、引例の造粒方法によれ
ば核となる低融点物質を予め球状にしておけば球状のも
のを製することができる。

低融点物質としては、その融点が３０〜１００℃、好適
には５０〜８０℃であればいかなるものでもよく例えば
、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシ
ン等の炭化水素類、硬化油、木ロウ、カカオ脂等の油脂
類、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の脂
肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール等の高級ア
ルコール順、マクロゴール６０００、マクロゴール４０
００、バチルアルコール等の多価アルコール類、カルナ
ウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パルミチン酸ヘキサデ
シル、ステアリン酸オクタデシル等のエステル類、ソル
ビタンモノステアレート、グリセリンモノステアレート
、アセチル化グリセリンモノステアレート、プルロニッ
クＦＢ８等の界面活性剤類もしくはこれらの混合物等が
あげられる。また、比較的高い融点を有する物質でも二
種以上を混合することにより見掛の融点降下を起し融点
を３０〜１００℃にしたものも低融点物質として利用で
きる。

用いられる低融点物質の大きさは２０〜４０メツシユの
ものが好ましく、又、該物質は本発明のＰＡの粒状物中
通常５〜５０！１；　（”／、）、好ましくは２０〜４
゜！ｋ　（／ｗ）配合される。

本発明のＰＡの粒状物を製造するには以下のようにすれ
ばよい。即ち、ＰＡ素顆粒及びタルクを回転混合機ある
いは糖衣パンに入れ、用いた低融点物質の融点以上の温
度に保持させながら転勤させ、低融点物質の溶融過程で
ＰＡ素顆粒にタルクを付着させたのち、これを冷却する
ことにより目的とするＰＡの徐放性粒状物を得ることが
できる。転勤速度は一般に　１分間あたり３０〜４０回
転であり、転勤時間は通常１０〜２０分間である。

タルクはＰＡ素顆粒１重量部に対し、好ましくは０．０
５〜０．７重量部使用され、その大きさは一般に２０μ
ｍ以下である。

ＰＡ素顆粒にタルクを付着させる際に軽質無水ケイ酸を
添加して加温及び転勤を行うとＰＡの溶出をコントロー
ル可能な徐放性粒状物を製することができ、又、メタア
クリル酸アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチ
ルセルロース等の腸溶性コーティング基剤、エチルセル
ロース、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチルアンモニウムエチルコポリマー等の水不溶性高
分子等を添加して加温及び転勤を行うと一層スムーズに
タルクを付着させることができ、かつ製される徐放性粒
状物の被膜は一層ち密のものとなる。これらの＠質無水
ケイ酸はＰＡ素顆粒１重量部に対し通常０．００５〜０
．０３重量部使用され、腸溶性コーティング基剤及び水
不溶性高分子はＰＡ素顆粒１重量部に対し通常０．１〜
０．２重量部使用される。これらの添加物質は混合して
添加することも可能であり、その大きさは一般に２０μ
ｍ以下である。

このようにして得られた本発明のＰＡ徐放性粒状物にお
いて、タルクの配合量は通常０．５〜５０９６（’／、
）　、好ましくは５〜３ｏｔ（ｗ／Ｊであり、ＰＡにつ
いては所望量を適宜配合させればよい。

〈発明の効果〉 本発明の粒状物は、ＰＡの放出における徐放性効果に優
れるだけでなく、外観、強度、安定性等にも優れ、徐放
性製剤として優れた品質を有する。又、その他以下のよ
うな有用な性質を有する。

１）　一般の徐放性コーティングに比べて、コーテイン
グ液を調整する必要がない上、コーティング時間が大幅
に短縮でき、又、複雑な条件設定を必要とせず、しかも
簡単な装置によって粒状物同士の凝集をおこすこともな
く製造できるため、低コストで作業効率が極めて良好で
ある。

２）溶媒を用いる必要がないため、安全面、衛生面、公
害面、製剤中への残留等の危険性がなく、更にＰＡの安
定性も向上させることができる。

３）　本発明のＰＡの粒状物は、そのまま顆粒剤として
もよく、又、適宜賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等を加えて打
錠すれば徐放錠とすることができる。

更に必要により滑沢剤を加えて硬カプセルに充填すれば
カプセル剤とすることもできる。

４）　タルクが素顆粒表面に均一に付着され、形成され
るタルクと低融点物質からなる被膜の厚さを、タルクの
使用量、転勤時間等を変えることによりコントロールす
ることができる。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

実施例１ 流動層造粒機（グラフ１−ＷＳＧ−５型）に１ｌｌ（＋
メツシュ篩にて篩過したＰ　Ａ　３．７５ｋｇ、球状ス
テアリン酸（２０〜４０メツシユ）　１．２５ｋｇを入
れ、９０℃で加熱流動させながら造粒したのち、１６及
び４ｏメツシユの篩にて整粒し、ＰＡ素顆粒を得た。次
に自製のジャケット付き二重円錐型混合機に当該素顆粒
１ｋｇと、１０μｍ以下のタルク　ｏ、’ｔｋｇ（素顆
粒に対して１Ｏ９６）を入れ、７５℃の温水をジャケッ
ト内に循環させながら回転させた。ＩＯ分後衛環水を冷
水に切り替えてステアリン酸の融点以下の温度に冷却し
、ＰＡの粒状物を得た。

実施例２ 実施例１で得られたＰＡ素顆粒と１０μｍ以下のタルク
を該素顆粒に対し２　（ｎ　（’／、）用いて実施例１
と同様に処理し、ＰＡの粒状物を得た。

実施例３ 実施例１で得られたＰＡ素顆粒と１０μｍ以下のタルク
を該素顆粒に対し３　Ｈ（ｖ／、）用いて実施例１と同
様に処理し、ＰＡの粒状物を得た。

実施例４ 実施例１で得られたＰＡ素顆粒１ｋｇと、１０μｍ以下
のタルク０．１ｋｇ及び１０μｍ以下に微粉砕したオイ
ドラギットＬ　　１００　（ＲＱｔ＋ｍ　Ｐｈａｒｍ社
製）　０．１ｋｇを自製したジャケット付き二重円錐型
混合機に入れ、実施例１と同様に操作して、ＰＡの粒状
物を得た。

実施例５ 実施例１で得られたＰＡ素顆粒１ｋｇ　、１０μｍ以下
のタルク０．１に、ｇ及び１０μｍ以下に微粉砕したオ
イドラギットＲＳ　（ＲＱｔｖ　Ｐｈａｒｍ社製）　０
．１ｋｇを用いて実施例１と同様に処理し、ＰＡの粒状
物を得た。

実施例６ 実施例３で得られたＰＡの粒状物を２号硬カプセルに、
　１カプセル当たり　２００ｍｇづつ充てんして硬カプ
セル剤を得た。

実施例７ 実施例３で得られたＰＡの粒状物３ｋｇにヒドロキシプ
ロピルセルロース０．３ｋｇ、結晶セルロース０．２ｋ
ｇ　、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｋｇを加えＩ
　Ｍ　３００ｒｎ　ｇとなるように打錠して直径９．５
ｍｍの錠剤を得た。

試験例１ 実施例１．２及び３で得られた粒状物について溶出性を
検討した。

測定は日周一般試験法第−法に決められた溶出試験器を
用いｐ）Ｉ　６．５のリン酸バッファーにより６時間ま
での溶出試験を行った。一定時間ごとにサンプリングし
、溶出したＰＡの吸光度（波長２７８ｎｍ　）を測定し
溶出率を算出した。結果を図１に示した。

図１中、ｘ印は実施例１で得られたＰＡ素顆粒の溶出を
、Ｑ印は実施例１で得られたＰＡの粒状物の溶出を、◎
印は実施例２で得られたＰＡの粒状物の溶出を、・印は
実施例３で得られたＰＡの粒状物の溶出を、ム印は実施
例４で得られたＰＡの粒状物の溶出を、Δ印は実施例５
で得られたＰＡの粒状物の溶出をそれぞれ示す。尚、市
販のＰＡ錠の溶出はＰＡ素顆粒と一致した。

図１に示すように本発明のＰＡの粒状物はＰＡ素顆粒に
比べ優れた徐放効果を示した。

試験例２ 実施例２で得られたＰＡの粒状物及び実施例３で得られ
たＰＡの粒状物を３対７の割合で混合し、ＰＡの粒状物
の混合組成物を得た。この混合組成物につき、市販のＰ
Ａ錠を対照として、健常男子５名にそれぞれＰＡとして
２５０ｍｇ投与し、２４時間までの各時間におけるＰＡ
の尿中排泄速度を求めた。この結果を図２に示した。

図２中、・印は市販ＰＡｉの尿中排泄速度を、Ｏ印は上
記混合組成物の尿中排泄速度を示す。

図２に示すように本発明のＰＡの粒状物では市”販ＰＡ
錠に比へ尿中排泄が遅くなっており、本発明のＰＡの粒
状物が優れた徐放効果を有することは明かである。

【図面の簡単な説明】

図１は試験例１における溶出試験の結果を、図２は試験
例２における結果を示す。 面一ユ （時　間） 図−２ （時　間ｊ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 低融点物質を核として造粒された塩酸プロカイリアミド
   の粒状物にタルクを付着させた塩酸プロカイリアミドの
   粒状物