CZ20002858A3

CZ20002858A3 - Farmaceutické kompozice na bázi pelet s regulovaným uvolňováním chloridu draselného s vysokým obsahem aktivní složky

Info

Publication number: CZ20002858A3
Application number: CZ20002858A
Authority: CZ
Inventors: Tibor Nagy; Károly Pataki; Gábor Gűnther; Pál Fekete; Gábor Farago; Blanka Lady
Original assignee: EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date: 1998-02-20
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2001-01-17
Also published as: HUP9800369A1; WO1999042087A3; HU9800369D0; SK287281B6; WO1999042087A2; SK11882000A3; PL343268A1; HU221435B; PL193028B1; CZ299182B6; AU2540499A

Description

FARMACEUTICKÉ KOMPOZICE ΝΑ BÁZI PELET S REGULOVANÝM

UVOLŇOVÁNÍM CHLORIDU DRASELNÉHO S VYSOKÝM OBSAHEM

AKTIVNÍ SLOŽKY

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic na bázi pelet s regulovaným uvolňováním chloridu draselného s vysokým obsahem aktivní složky a způsobu jejich přípravy. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují 500 - 1000 mg (6,7 - 13,4 milliekviv. K⁺) chloridu draselného na jednu jednotku dávky ve formě potažených pelet a částečně potažených pelet.

Termín peleta se vztahuje na v podstatě sférické částice.

Dosavadní stav techniky

Chlorid draselný po dlouhou dobu byl široce používán při terapiích pro ošetření hypochalaemie (nedostatek draslíku) různého původu. V lékařské praxi se chlorid draselný používá perorálně a v charakteristických vysokých dávkách (1 - 6 g denně) [např.

Pharmindex kompendium (1995), MediMedia Információs Kft.; Knoll, J.: Gyógyszertan, Medicína kónyvkiadó, Budapest, (1983); Gyógyszer Vademecum (1996), Volume I, strany 706 - 708, Országos

Gyógyszerészeti Intézet, Budapest, (1996).]

Podle nejobecnějších a nejstarších způsobů se draslík dostává do živých organismů pomocí vodného roztoku připraveného ze snadno rozpustných tablet získaných z předem rozpuštěné draselné soli za pomoci přídavného agens a podáním uvedeného roztoku jako nápoje pacientům.

V případě většiny současných kompozic je rozpouštění tablet usnadněno připravením tzv. šumivých tablet. Pokud jsou používány • · · takovéto kompozice, záleží rovnoměrné podání draselných iontů na spolehlivosti manipulující osoby a spolupráci pacienta.

Záměrem tzv. kompozic s postupným uvolňováním (zpomalené uvolňování) je poskytnout postupné a trvalé uvolňování draselných iontů pro organimus, tzn. zajistit postupné uvolňování aktivní složky v rozmezí 6-10 hodin.

Nejjednoduší způsob přípravy kompozic s postupným uvolňováním je následující: Jádra tablet/dražé obsahující chlorid draselný jsou připravena a pokryta potahem poskytující postupné uvolňování (např. maďarský patent číslo 194,495 nebo patent UK číslo 1,340,921).

Další způsob je tzv. matricová tableta. Chlorid draselný je zahrnut za pomoci přírodních nebo syntetických látek vytvářejících obal a uvolňování aktivní složky probíhá rozpouštěním soli v obalovém systému vrstvy a její difúzí. Po rozpuštění aktivní složky může nerozpustný spongiózní obalový systém setrvávat a způsobit nežádoucí vedlejší účinky.

Nevýhodou takových tzv. jednodávkových kompozic je v tom, že tableta se může přichytávat na stěnu gastrointestinálního systému a zvýšená místní koncentrace uvolňovaného draslíku může způsobit krvácení a v těžkých případech vřed (viz např. Issekutz: Gyógyszerrendelés, Medicína, Budapest, (1975), strana 461). Dražé pokryté cukrem obsahující voskovou matrici (není enterosolventní) se uvádějí na trh jako kompozice s pomalým uvolňováním aktivní složky. Podle Physicians Desk Reference, Medical Economics Co. lne., N.Y., 794, (1979) v případě kompozic s voskovou matricí byly pozorovány menší intestinální poranění, než při používání enterosolventních kompozic chloridu draselného, nicméně bylo pozorováno také u tohoto typu kompozice krvácení v horním gastrointestinálním systému. V patentu US číslo 4,235,870 je popsána příprava matricových tablet obsahující alifatické alkoholy a hydratované ethery hydroxyalkylcelulosy v poměru 2:1 až 4:1; z takových matricových tablet se chlorid draselný uvolňuje v rozmezí 5 β 0000 ·· 000 ·· ·· ··

- 10 hodin po perorální aplikaci. Nevýhoda uvedených matricových tablet je v tom, že se kompozice nerozloží, ale setrvává v nerozloženém stavu a to může zapříčinit vysokou koncetraci chloridu draselného v gastrointestinálním traktu.

Maďarský patent číslo 191,426 se týká přípravy tablet s postupným uvolňováním chloridu draselného obsahující hydrofobní polymer (polyvinylbutyral). U této kompozice je několik úskalí. Na jedné straně vzniká vysoká místní koncentrace chloridu draselného, zatímco na druhé straně v případě starších pacientů majících nižší peristaltický pohyb po uvolnění aktivní složky reziduální spongiózní matrice nastávají ve střevech potíže; tento stav nastává zvláště po aplikování velkého množství tablet.

Většina současných forem farmaceutických kompozic jsou tzv. vícedávkové kompozice, pomocí kterých je mnoho (několik stovek nebo tisíc) malých dávkovačích jednotek plněno do kapslí nebo lisováno do rychle se rozpouštějících tablet.

Výše uvedené formy kompozic mají následující výhody;

- Uvolňování aktivní složky probíhá odděleně v čase, a díky mnoha malinkým částečkám také v prostoru, a tím nedochází k nežádoucím vysokým místním koncentracím chloridu draselného, které mohou způsobovat škodlivé vedlejší účinky.

Rozdělení doby prodlení vícedávkových kompozic v gastrointestinálním traktu je výhodnější (ustálené) než u kompozic o jedné dávce.

- Kapsle, pokud je třeba, mohou být otevřeny a aplikované částice mohou být podávány pomocí přimíchání k jídlu nebo pití.

Známé vícedávkové kompozice chloridu draselného jsou obecně připravovány pokrytím surového krystalu vrstvou, čímž se dosáhne prodloužení uvolňování aktivní složky a rozpuštění soli (viz např. maďarský patent číslo 191,102 nebo WO 86/04817).

Poněvadž příprava takových kompozic vyžaduje použití výchozího materiálu v adekvátní čistotě, je potřeba chlorid draselný purifikovat.

• · · • · ···· ·· ··· ·· ·* ·’

Tato purifikace obecně provádí pomocí rekrystalizace, která způsobí snížení velikosti částic, tj. příprava surových granulárních krystalů je zdlouhavá a drahá.

Velikost částic komerčně dostupných, speciálních, hrubých krystalů chloridu draselného je obecně 0,3 - 0,5 mm a jejich specifický povrch činí asi 10 - 6m²/kg [skutečná hustota je 1,984 g/cm³; viz Rómpp Vegyészeti lexikon, Muszaki kónyvkiadó, Budapest, (1982)]. To znamená, že k dosažení vyhovující vysoké rychlosti uvolňování, musí být aplikováno na povrch krystalů velké množství (asi 10 - 30% (hmotn.)) potahovací vrstvy (viz např. evropská patentová přihláška číslo 052,075). Krystaly chloridu draselného připravené ve velkých množstvích mají obecně mnohem nižší velikosti částic (v důsledku mnohem vyššího specifického povrchu), a proto příprava kompozice s postupným uvolňováním vyžaduje k nanesení vrstvy nepřijatelně vysoké množství potahovacího činidla. Uvedené vysoké množství agens k nanesení vrstvy způsobuje při nanášení vrstvy technické problémy a pokryté částice jsou citlivé k adhezi a z těchto důvodu se kvůli vyhnutí přichytávání částic provádějí zvláštní opatření.

Podle patentu US číslo 4,259,315 mají krystaly chloridu draselného průměrnou velikost částic asi 0,4 mm a jsou potahovány pomocí postupu používajícího mikrozapouzdření za použitím ethylcelulosy v cyklohexanu jako media (uvedený postup je popsán v patentu US číslo 3,415,758), načež se přidá 0,05 - 5,0 % (hmotn.) látky mající hodnotu HLB vyšší než 10 (tj. hydrofilní surfaktant) se přidává k zajištění rovnoměrné distribuce mikrokapslí plněných do tvrdých želatinových kapslí ve stravitelné tekutině. Díky relativně malým velikostem částic krystalického chloridu draselného musí být množství nanesené vrstvy asi 20 % (hmotn.) a při postupu používajícího mikrozapouždření musí být používáno velké množství cyklohexanu, který znamená velké riziko znečištění životního prostředí.

9 ···· ·· 999 99 99 99

Podle patentu WO 86/04817 jsou krystaly chloridu draselného mající velikost částic asi 0,3 - 0,5 mm potaženy vrstvou pomocí postupu fluidizačního rozprašování použitím 3:1 - 30:1 hmotnosti směsi ethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy v roztoku tvořeném se směsí chloroformu a ethanolu. Požadované množství materiálu k nanesení vrstvy je 9,5 - 18 % (hmotn.). Pokryté krystaly jsou smíchány s konvenčními pomocnými prostředky k tabletování k získání rychle se rozpouštějících tablet, které nesou v gastrointestinální tekutině velké množství stejnoměrně rozptýlených částic, ze kterých se pomalu uvolňuje chlorid draselný. Tímto způsobem je možné se vyvarovat vysoké místní koncentraci chloridu draselného a dosáhnout oddělení farmaceutické kompozice. Nevýhoda tohoto procesu spočívá v tom, že při výrobním postupu se pro nanesenou vrstvu používá velké množství organického rozpouštědla (chloroform/methanol) a jeho eliminace představuje závažné problémy.

Problémy znečistění životního prostředí jsou eliminovány použitím vodných disperzí polymerů. Podle evropské patentové přihlášky číslo 52,075 jsou krystaly chloridu draselného účinně potahovány použitím 2,5:1 - 5:1 směsi skládající se z vodné disperze 70:30 směsi ethylakrylátu a methylmethakrylátu (uváděny na trh pod ochrannou známkou Eudragit NE 30 D firmou Rohm) a vodné disperze ethylcelulosy (uváděny na trh pod ochrannou známkou Aquacoat ECD-30 firmou FMC). Pokud potažené krystaly mají velikost částic 0,3 - 0,8 mm, pak k získání vhodného uvolnění je nicméně třeba více než 25 % látky na potažení, což přípravu kompozice komplikuje a zdražuje.

Kompozice chloridu draselného, které odpovídají všem nejnovějším požadavkům, nejsou známy v dosavadním stavu techniky. Terapeutická aplikace chloridu draselného se stává stále více rozšířenější, a to vyžaduje kompozice s postupným uvolňováním, které mohou být připraveny ekonomickým způsobem za eliminování rizika znečištění životního prostředí.

• ·

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká poskytnutí kompozic chloridu draselného, které splňují následující požadavky:

- se zřetelem na vysokou dávku, obsah vysoce aktivní složky a nízký obsah pomocného prostředku (agens k potažení vrstvou);

- pomalu uvolňující se účinek k zajištění dlouhotrvající a rovnoměrné krevní hladiny aktivní složky;

- vícedávková forma ke snížení vedlejších účinků poškození sliznice a vznik částic majících hydrofilní povrch, které se rychle rozptýlí v gastrointestinální tekutině;

- malý specifický povrch, kompaktní částice a hladký povrch k redukování množství nanesené vrstvy.

Kompozice podle předloženého vynálezu musí také splňovat další následující požadavky:

- částice kompozice by se během výrobního postupu a použití neměly přichytávat;

- zrnitost částic k pokrývání vrstvou by měla být rovnoměrná;

- částice by měly mít nízkou pórovitost;

- agens k potažení vrstvou by neměl obsahovat rozpouštědla znečišťující životní prostředí (např. rozpouštědla obsahující chlór).

Výše uvedené záměry jsou dosaženy za pomoci kompozic a postupů předloženého vynálezu.

Podstata předloženého vynálezu tkví ve vícedávkové farmaceutické kompozici s regulovaným uvolňováním aktivní složky ve formě tablet nebo tvrdých želatinových kapslí obsahujících 500 1000 mg chloridu draselného, připraveného tzv. způsobem výroby pelet a potažením vrstvou.

Termín peleta, jak je používán v této patentové přihlášce, se vztahuje na speciální granule vyznačující se tím, že velikost částic je mezi několika desetinami milimetru až několika milimetry (obecně mezi 0,5 mm a 2,0 mm), malou odchylkou od velikosti částic, podstatně sférickým tvarem, malou povrchovou nerovností a hutností částic jako u stlačeného materiálu.

Podle předloženého vynálezu je poskytnuta vícedávková farmaceutická kompozice v tuhé perorální formě s řízeným uvolňováním, výhodně ve formě tablet nebo tvrdých želatinových kapslí a mající obsah chloridu draselného v rozmezí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, která obsahuje alespoň 70 % hmotn. chloridu draselného, ve formě potažených a částečně nepotažených pelet.

Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy vícedávkových farmaceutických kompozic v tuhé perorální formě s řízeným uvolňováním, zahrnujících pelety obsahující alespoň 70 % hmotn. chloridu draselného, výhodně ve formě tablet nebo tvrdých želatinových kapslí, které mají obsah chloridu draselného v rozmezí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, který zahrnuje přípravu tablet nebo tvrdých želatinových kapslí s řízeným uvolňováním aktivní složky z pelet majících obsah chloridu draselného alespoň 70 % hmotn.

Podle výhodného provedení postupu předloženého vynálezu jsou tablety nebo tvrdé želatinové kapsle připraveny

- smísením chloridu draselného s 0,1 - 0,5 % (hmotn.) antiadhezního agens a 10 - 25 % (hmotn.) mikrokrystalické celulosy případně obsahující karboxymethylcelulosu sodnou;

- konvertováním směsi na pelety reakcí postupně s 15 - 20 % (hmotn.) vodného roztoku chloridu draselného, vodného hydrofobizujícího agens zředěného na 0,5 - 5 % (hmotn.) a případně s vodou;

- sušením uvedených pelet;

- potahování uvedené sušené pelety pomocí potahovacího roztoku, který obsahuje vodné disperze kopolymerů ethylakrylát/methylmethakrylát a/nebo kopolymerů methakrylátu amonného jako agens vytvářejícího tenkou vrstvu, hydrofobizující agens, 5-35 % (hmotn.) nižšího alkanolu, talek a případně barvivo;

- aplikování chloridu draselného na povrch uvedených potažených částic;

9 9 ·· • 9 9 9

9 9

9 9 • 9 · tt··· ··

9

- pokud je požadováno, smíchání uvedených potažených částic s částicemi chloridu draselného nepotaženými vrstvou, tvořící výše uvedenou kompozici a s vhodnými pomocnými agens nebo jejich směsí;

- a lisováním uvedené směsi do tablet nebo plnění stejné směsi do tvrdých želatinových kapslí.

Podle zvláště výhodného provedení předloženého vynálezu jsou kompozice připraveny

- smícháním chloridu draselného s 0,1 - 0,3 % (hmotn.) koloidního oxidu křemičitého;

- rozemletím uvedené směsi na částice, jejíž 90 % má velikost částic menší než 100 pm;

- mícháním uvedeného rozemletého materiálu s 10 - 25 % (hmotn.) mikrokrystalické celulosy;

- smáčením takto obdržené směsi postupně s 5 - 15 % (hmotn.) 20% hmotn. vodného roztoku chloridu draselného a 0,3 - 0,7 % (hmotn.) 1,5 - 2,5% (hmotn.) vodné disperze dimethylpolysiloxanu;

- pokud je požadováno, rozstřikováním vody na uvedenou směs;

- sušením takto získaných pelet;

- separováním pelet majících velikost částic mezi 0,8 mm a 1,6 mm;

- potažením uvedené pelety potahovací tekutinou obsahující 4 6 % (hmotn.) 35% vodné disperze ethylakrylát/methylmethakrylát, 5 - 35 % (hmotn.) ethanolu, 0,5 - 1,0 % (hmotn.) talku, 0,2 - 1,0 % (hmotn.) dimethylpolysiloxanu a 0,01 - 1,0 % (hmotn.) barviva;

- a aplikováním 0,5 - 2,0 % (hmotn.) chloridu draselného na povrch uvedených potažených pelet použitím vodného roztoku chloridu draselného.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu, jsou zde poskytnuty perorální farmaceutické kompozice, výhodně ve formách tablet nebo tvrdých želatinových kapslích zahrnující pelety, které obsahují alespoň 70 % (hmotn.) chloridu draselného, 10 - 25 % (hmotn.) mikrokrystalické celulosy, 0,1 - 0,5 % (hmotn.) antiadhezního agens a 0,1 - 5,0 % (hmotn.) hydrofobizujícího agens; potahovací vrstvu aplikovanou na uvedené pelety obsahující 3 - 10 % (hmotn.) kopolymeru ethylakrylát/methylmethakrylát a/nebo kopolymeru methakrylátu amonného, hydrofobizující agens, talek a případně barvivo; a případně částice chloridu draselného nepokryté vrstvou a dále pomocné agens aplikované na uvedenou vrstvu.

Podle předloženého vynálezu mohou být jako antiadhezní agens aplikovány obecně látky používané pro tento účel, např. oxid křemičitý, talek, stearát hořečnatý, výhodně oxid křemičitý.

Jako hydrofobizující agens mohou být výhodně používány dimethylpolysiloxan, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hydrogenované mastné oleje, zvláště výhodné je použití dimethyl polysiloxanů.

Mikrokrystalická celulosa může být nahrazena mikrokrystalickou celulosou obsahující karboxymethylcelulosu sodnou.

Hlavní složka kompozice (více než 80 % (hmotn.)) je složena z pelet chloridu draselného majících velikost částic 0,5 - 2,0 mm a potažených vrstvou, která zajišťuje regulované uvolňování aktivní složky. Uvedené pelety jsou podstatně sférické částice. V peletách má 90 % částic chloridu draselného velikost menší než 100 pm; 90 % (hmotn.) velikosti částic mikrokrystalické celulosy je menší než 50 pm; velikost koloidních částic oxidu křemičitého je menší než 1 pm a jako tekutina je použit dimethylpolysiloxan (výhodně vodná emulze). Potahovací vrstva na pelety zahrnuje agens tvořící tenkou vrstvu, kopolymer ethylakrylát/methylmethakrylátu a/nebo kopolymer methakrylátu amonného a jako další pomocné agens talek a hydrofobizující agens, výhodně dimethylpolysiloxan.

Kromě pelet s potaženou vrstvou, která zajišťuje regulované uvolňování aktivní složky, mohou kompozice předloženého vynálezu také zahrnovat pelety nepokryté vrstvou a další pomocné agens obecně používané při přípravě perorálních farmaceutických kompozic • · · ···· ·· • 9 • · • ·

(např. stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulosa, atd.), které usnadňují plnění do tvrdých želatinových kapslí a tabletování pelet.

Podle známého stavu techniky, obsah aktivní složky pelet, připravené z organických látek, které jsou mnohem snadněji plastifikovatelné než anorganické soli, nepřekračuje 50 % [viz např. Capes, C.E.: Particle Size Enlargement, Elsevier Scientific Publ. Co., Amsterdam, (1980); Ghebre-Sellasie, I.: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker lne., N.Y. Basel, (1989)]. Z pohledu výše uvedeného výkladu známého stavu techniky je překvapující, že kompozice mohou být připraveny z neplastických pelet chloridu draselného mající obsah aktivní složky vyšší než 70 % (hmotn.). Tudíž zjištění předloženého vynálezu nemohlo být předem známo.

Bylo zjištěno, že čím drobnější jsou používané částice jako výchozí materiál při výrobním postupu pelet, tím víc je získáno kompaktnějších pelet majících hladší povrch a rovnoměrnější velikost rozptýlení velikosti částic. Z tohoto důvodu je třeba rozemlít výchozí chlorid draselný. Poněvadž chlorid draselný je silně citlivý k aglomeraci, je možno usnadnit rozemletí a k zabránění další adheze mletého materiálu výhodně přidáním antiahezního agens. Pro tento účel se může výhodně použít koloidní oxid křemičitý (např. Aerosil 200; vyrobený v Degussa, Německo). Množství koloidního oxidu křemičitého je obecně 0,1 - 0,5 % (hmotn.), výhodně 0,1 - 0,2 % (hmotn.).

Mletý chlorid draselný se potom míchá ve vhodném přístroji s mikrokrystalickou celulosou také s malou velikostí částic. Pro tento účel se může použít např. Avicel PH 105 (vyrobený FMC Corp.). Mikrokrystalická celulosa se může použít jako taková anebo jako směs vzniklá s karboxymethylcelulosou sodnou (Avicel CL-611 nebo Avicel RC-581). Míchání se může provádět v běžném přístroji (např. hnětacím stroji o vysoké rychlosti nebo v granulačním přístroji s odstředivou fluidizací). Směs se pak smáčí koncentrovaným roztokem chloridu draselného o koncentraci 15-25 % (hmotn.), výhodně 20 % (hmotn.), a poté dále smáčí hydrofobizujícím agens. Jako ·· ·· « · · • · • · · hydrofobizující agens se může výhodně použít emulze dimethylpolysiloxanu, zvláště pak emulze dimethylpolysiloxanu zředěná na 0,5 - 5 % (hmotn.) (Pharsil E 1049; Wacker Chemie).

Další kroky výrobního procesu pelet mohou být prováděny různými způsoby. Podle postupu je smáčená látka podrobena extruzi ve vhodném přístroji, zpracována na tvar sférický v dalším přístroji a finálně sušena ve třetím přístroji. Podle dalšího postupu se provádí vytváření částic a sušení ve výchozím přístroji. Jiným způsobem lze začít proces v prvním přístroji a před sušením přejít na druhý přístroj.

Je známo, že během výrobního procesu pelet, kdy začínají vznikat pelety a nárůst velikosti částic pokračuje, musí být dosaženo vhodné vlhkosti obsahu.

Bylo s překvapením zjištěno, že při použití koncentrovaného roztoku chloridu draselného může být dosaženo plastifikovatelného stavu (vznik pelet) pomocí menšího množství tekutiny než v případě vody a použití koncentrovaného roztoku chloridu draselného vede ke kompaktnějším peletám majícím menší pórovitost, drsnější povrch a vyšší hustotu. Mechanismus tohoto komplikovaného jevu není jasně znám. Podle našich nejlepších znalostí pravděpodobně probíhá následující postup. Poněvadž je chlorid draselný snadno rozpustný ve vodě, rozpouští voda během výrobního procesu pelet část chloridu draselného. Tento rozpouštěcí proces nemůže být jednostranný a postupem času je doprovázen nekontrolovatelnou změnou konzistence aglomerace smáčených částic. Při provádění smáčení granulí nasyceným nebo téměř nasyceným roztokem chloridu draselného má poměr tekutiny ku pevné látce z pohledu vzniku pelet základní význam a není ovlivněn takovýmto rozpouštěcím postupem. Nicméně není záměrem limitovat rozsah ochrany jakýmikoliv teoretickým tvrzením.

Použití vody je doprovázeno dalšími nepříznivými jevy. Při sušení roztoku se nekontrolovatelné množství koncentrace dostává na povrch, ze kterého se krystaly náhodné velikosti a množství vrací zpět. Část takových krystalů může být abradována a vést k práškovité

• 4 44 • 4 « • 4 • 4 *

4 «

4

4 látce, která nepříznivým způsobem ovlivňuje účinek postupného uvolňování. Množství krystalů, které nepříznivým způsobem ovlivňují hladkost povrchu částic a následkem toho proces nanášení vrstvy je podstatně menší, pokud se použije roztok chloridu draselného, díky menšímu množství tekutiny a vyššímu množství místní koncentrace.

Další výhodou použití koncentrovaného nebo téměř koncentrovaného roztoku chloridu draselného jako tekutiny k připravení je, že při sušení krystalů chloridu draselného setrvává v pórech pelet a částečně je zaplňuje.

Je totiž podstatné zda během vytváření pelet, při narůstání a sféronifikační fázi, by póry narůstajících pelet mohly být zaplněny tekutinou (k umožnění vytváření). Během této procedury (zhutňovací nárůst, sféronifikace) se část tekutiny dostává na povrch, ale další její část zůstává v pórech neopracovaných částic (vlhkých) dokud se začne sušit. Toto rozpouštědlo se odstraní během sušení, ale po rozpouštědle zůstávají v peletách póry.

Při použití menšího množství tekutiny a roztoku chloridu draselného místo vody se obdrží kompaktnější pelety mající vyšší obsah chloridu draselného.

Koncentrace roztoku chloridu draselného použitého při postupu podle předloženého vynálezu se pohybuje blízko nasycené koncentrace při pokojové teplotě (34,0 g chloridu draselného je rozpustných ve 100 g vody při teplotě 20°C, což odpovídá koncentraci 25,37 % (hmotn.) [Analitikai zsebkónyv, Můszaki Kónyvkiadó, Budapest, (1971)]. Nicméně díky technickým problémům je skutečná používaná koncentrace nižší než výše uvedená hodnota (např. rušení pájecí hlavy).

Je výhodné použít roztok chloridu draselného mající asi 15 20% (hmotn.) koncentraci.

Předložený vynález je založen na dalším zjištění a to, že silikonová emulze má důležitou úlohu při rovnoměrném rozptýlení »· 99 ·» * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·· *· «» *4 » · * · • · · • · · ♦ • 9 *

......

velikosti částic pelet a při zvýšení množství frakce produktu mající požadovanou velikost částic.

Bylo zjištěno, že v nejkritičtější fázi procedury vzniku pelet, při které nárůst velikosti částic probíhá velmi rychle, tj. výbušným způsobem, může být procedura vstřikováním silikonové emulze (hydrofobizující) zpomalena, proces může být lépe ovladatelný, odchylka od rozptýlení velikosti částic může být snížena a množství požadované frakce produktu může být významným způsobem zvýšeno.

Vedle výše zmíněného má použití silikonové emulze také sekundární nezanedbatelné výhody. Povrch částic se stává hydrofobnější, částice nejsou tak náchylné k uchytávání na stěnách, povrch částic se stává hladší a později podléhají adhezi nanesené vrstvy.

Sušení a frakcionace velikosti pelet je prováděna způsoby známými ze současného stavu techniky.

V dalším kroku postupu podle předloženého vynálezu jsou pelety potaženy vrstvou. Tento krok, potažení vrstvou, se týká požadované kinetiky, tzn. pomalého uvolňování aktivní složky.

Podle jednoho ze způsobů potažení vrstvou je rychlost uvolňování aktivní složky snadno rozpustné soli zajištěna postupným uvolňováním za pomoci lipofilní (hydrofobní) nanesené vrstvy. Pro tento účel mohou být použity přírodní, polosyntetické nebo syntetické tuky, ztuhlé rostlinné oleje, vosky nebo deriváty vosků.

Tento proces může být např. proveden zahřáním směsi anorganické soli a tuhého tuku na teplotu vyšší než je teplota tání tuku, rovnoměrným rozptýlením soli v tavenině, a potom chlazením a granulováním systému (např. DE patent č. 1,948,019). Podle dalšího postupu se tuk rozpustí v rozpouštědle (např. chloroform, tetrachlormethan) a nanáší stříkáním na částice (např. HU patent č. 191,202).

Podle dalšího známého způsobu potahování vzniká tenká vrstva na povrchu částic, a tím je dosaženo postupného uvolňování aktivní

V» ·* • · · • « • 9 • 9 «

999« 9* • *9 · ·

9 9

9 9 • 9 9

994 9» « 9 9 • 9·

9 » · ·· ·· 99 složky. Rychlost uvolňování je určena rychlostí difúze aktivní složky přes tenkou vrstvu.

Nanesená vrstva může být vytvořena rozpuštěním polymeru v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel a rozprášením roztoku na povrch částic. Rozpuštěné částice řetězící se v polymer vytvářejí volnou strukturu a po sušení tenké vrstvy se přichytávají jedna na druhou za vytvoření jednotvárné, kompaktní, dobře potažené vrstvy.

K zajištění ochrany životního prostředí se začíná prosazovat nahrazení tzv. solvent coating methods tzv. dispersion coating procedures. Z tohoto důvodu výrobci vyvinuli svůj dobře známý a hojně používaný systém tvoření polymerní tenké vrstvy také ve formě vodných disperzí. Je jednoznačným trendem používat disperzní nanesené látky a trvalé zvyšování kvality nanesených disperzí. V disperzích jsou přítomny polymerní částice ve formě malých latexových kuliček a během nanášení vrstvy jsou tyto kuličky připojeny jedna na druhou. To může být snadno realizováno např. tak, že potahování je méně kompaktní a podle teoretických úvah také pravdivé, že k dosažení stejného účinku postupného uvolňování z disperzních potažených tekutin je používáno většího množství než z odpovídajícího typu rozpouštědla. Mimo to je zde větší riziko vzniku tzv. orange-shell struktury naneseného potahu (detailněji viz Cole, G., Hogan, J., Aulton, M., Pharmaceutical Coating Technology).

Předložený vynález je založen na dalším zjištění a to, že použitím potahovací tekutiny vhodné kompozice mohou být spojeny oba výše uvedené systémy.

V souladu s další částí předloženého vynálezu se do komerčně dostupné disperze kopolymerů ethylakrylát/methakrylát a/nebo kopolymerů methakrylátu amonného obsahujícího konvenční farmaceutické pomocné agens (např. talek, dimethylpolysiloxan, případně barviva, atd.) přidá nižší alkanol v množství 5-35 % (hmotn.). Jako nižší alkanol, rozvětvené nebo nerozvětvené řetězce alkanolů mající 1 - 3 atomy uhlíku mohou být používány izopropanol • · · · nebo směsi ethanolu a izopropanolu, výhodně ethanol. Bylo zjištěno, že přidání nižšího alkanolu výhodně ovlivní chování nanesené disperze. Toto zjištění je o to více překvapující, protože podle návodů pro použití výrobců je přidání organických rozpouštědel do disperzních nanesených látek obecně zakázáno. Při použití speciální směsi vody a alkoholu podle předloženého vynálezu polymer neprecipituje, během procesu se odpařuje hlavně voda a zároveň vytváření potahu, kvalita suchého potahu a jeho množství jsou podobné potahům až dosud získávaným známými procedurami používajícími čistá „organická rozpouštědla“.

Hlavní tenkou vrstvu vytváří komponenta používaná podle postupu předloženého vynálezu a známý pro takovéto účely je kopolymer ethylakrylát/methylmethakrylátu a/nebo ammoniummethakrylátový kopolymer. Někdo může preferovat použití produktu Eudragitu®, prodávaného firmou Rohm Pharma. Následující tři prodávané produkty uvedené firmy jsou zvláště osvědčené k použití: suchý prášek nebo granule; roztok tvořený izopropanolem nebo směsí izopropanolu a acetonu; nebo vodné disperze.

Je záměrem předloženého vynálezu dosáhnout s vodnými disperzními agens určenými k potažení stejného nebo podobného uvolňování aktivní složky jako při použití sytému organického rozpouštědla. Výše uvedený záměr je dosažen přidáním 5-35 % hmotn. nižšího alkanolu (výhodně ethanol a/nebo izopropanol) do vodné disperze polymeru.

Účinkem ethanolu nebo izopropanolu, používaných v relativně menším množství, vytváří polymer zdánlivě meziproduktový stav mezí disperzí a organickým rozpouštědlem. Výskyt polymeru je stále podobný jako u disperze (bílý, zakalený), nicméně jeho chování se blíží k systému organického rozpouštědla. Totiž nižší alkanol (ethanol nebo izopropanol) částečně rozpouští částice polymeru nacházející se na povrchu latexového micelia, čímž usnadňuje jeho aglomeraci, protože se dostává do kontaktu na povrchu částic, které mají být pokryty.

·· ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · ♦ · · ··· · · · · ♦ · · • · ·· · v ··· ·· · • · · ·······

...... ..... ·· ··

Kromě výše uvedeného má ethanol a izopropanol dvě další úlohy: na jedné straně usnadňuje používání suspenzí obtížně smáčitelných prášků při nanášení vrstvy (talek, silikagel), které jsou známy, že způsobují velké technické potíže při přípravě potahovacích systémů suspenzí/disperzí, zatímco na druhé straně zlepšují nanášení částic disperzí (čím menší kapky se vytvářejí, tím rovnoměrnější je nanesená vrstva), protože je povrchové napětí vodného systému redukováno.

Pelety připravené podle předloženého vynálezu mají velmi výhodné vlastnosti. Pelety jsou kompaktní, mají malou pórovitost, jejich povrch je rovnoměrný a hladký, částice jsou relativně hydrofobní, interval rozptýlení velikosti částic je rovnoměrný, specifický povrch je podstatně výhodnější než u krystalů a potah vykazuje výše uvedené výhody. Navíc, pokud se aplikuje přibližně stejné množství potahu (nebo tenké vrstvy polymeru), pak se z produktu podle předloženého vynálezu uvolňuje podstatně menší množství chloridu draselného než ze známých produktů. Výsledky těchto srovnávacích experimentů ukazuje tabulka 1. Jako referenční údaje na obr. 3 prospektu INFO 2.4 jsou použita data firmy Rohm Pharma.

Tabulka 1

Uvolňování chloridu draselného - aktivní složky

Polymer (% hmotnosti)	Uvolňování aktivní složky (v %)
	Produkt podle vynálezu	Referenční produkt
2 hodiny	4 hodiny	2 hodiny	4 hodiny
5	36	81	94	100
5,5	32	75
6	24	65	85	99
7			75	96
8			67	93

Z výše uvedené tabulky je možno vidět, že množství uvolňované aktivní složky z kompozice podle vynálezu je pouze asi 25 - 40 % množství uvolňovaného referenčním produktem.

Kompozice podle předloženého vynálezu s potaženou vrstvou disperzního rozpouštědla má další výhody, které jsou zvláště významné a překvapující z hlediska stability kompozice. Po nanesení vrstvy získává tenká vrstva vzniklá na povrchu částic konečné vlastnosti velmi rychle, v rozsahu několika dnů, a proto není třeba další úpravy (např. tepelná úprava). To také znamená, že potažená vrstva nestárne. Podle našich testů zůstává kvalita nanesené vrstvy nezměněna po alespoň 3 roky.

Je velmi důležité chránit částice proti adhezi jak během výrobního procesu, tak i v žaludku. Podle předloženého vynálezu toho může být dosaženo aplikováním chloridu draselného na částice potažené vrstvou, výhodně rozprášením nasyceného roztoku chloridu draselného na tyto částice. Tím na jedné straně jsou částice potaženy vrstvou polymeru zabraňující adhezi (jinak jsou částice náchylné k přichytávání navzdory přidanému talku a oxidu křemičitému), zatímco na druhé straně se povrch potažených částic stává hydrofilním, díky čemuž se částice stávají smáčitelnými ve vodném mediu (např. v žaludku) a nepřichytávají se jedna na druhou. Množství chloridu draselného aplikované na povrch je 0,5 - 5,0 % (hmotn.) celkového obsahu aktivní složky, a proto neovlivňuje významnou měrou rychlost uvolňování.

Podle známého stavu techniky jsou pro tento účel používány surfaktanty, které však mohou mít nepříznivé a nežádoucí vlastnosti (ovlivňují uvolňování a absorpci aktivní složky, způsobují zažívací problémy, v žaludku pění, atd.). Podle tohoto charakteristického znaku předloženého vynálezu je látka aplikovaná na povrch částic stejná s aktivní složkou a její množství je zanedbatelné ve srovnání s celkovým obsahem aktivní složky; proto se zde nevyskytují nepříznivé účinky.

• · » · · • · » 9

Z výše uvedeného vyplývá, že předložený vynález je principielně odlišný od dosavadního stavu techniky.

Podle maďarského patentu číslo 194,495 za účelem ovlivnění rychlosti uvolňování je do pokrytí částice (tj. tabletového jádra) začleněn ve vodě rozpustný agens, zatímco podle patentu US číslo 4,295,315 k zabránění adheze je používán surfaktant.

Poněvadž podle předloženého vynálezu je adhezi bráněno použitím aktivní složky jako takové popsaným způsobem, je zvýšen obsah aktivní složky pelet.

Předložený vynález se nevztahuje pouze na přípravu kompozice chloridu draselného charakterizované profilem uvolňování poskytnutého typu, ale předložený vynález také poskytuje prostředky k ovlivnění profilu uvolňování z jakéhokoliv bodu postupu výroby kompozice.

Podle zvláště výhodného provedení předloženého vynálezu jsou před dalším zpracováním potažené pelety chloridu draselného přimíchány v uvedeném poměru s nepotaženými částicemi chloridu draselného (tj. před tabletováním nebo zapouzdřením). To zajištěno velmi jednoduchým a elegantním postupem přípravy farmaceutických kompozic o různé rychlosti uvolňování, včetně kompozic poskytovaného typu (např. kinetika nultého nebo prvého řádu).

Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které se uvádějí aniž by jakkoliv limitovaly rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kompozice je plněna do kapslí obsahující potažené a nepotažené pelety. Příprava a potahování pelet je prováděno v laboratorním přístroji pro odstředivé fluidizované granulování.

Proces přípravy výchozího materiálu

14,97 kg chloridu draselného (farmaceutické kvality) se předem drtí v poloprovozním, vysokorychlostním přístroji pro granulování (typ Lódige FM50.lz) po dobu 5 minut. Po přidání 0,03 kg Aerosilu 200 se směs po dobu 10 minut míchá, a poté rozmělňuje v mlecím stroji (typ Alpíne 160Z) dokud 90 % (hmotn.) produktu nemá velikost částic menší než 100 pm. Tento produkt se dále bude nazývat jako předsměs chloridu draselného.

Výroba pelet

255 g výše uvedeného směsného chloridu draselného se míchá s 45 g Avicelu PH 105 v laboratorním odstředivém fluidizačním peletizéru. Směs se granuluje postupně se 150 g 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného, 50 g silikonové emulze zředěné destilovanou vodou na 2% (hmotn.) (typ E2; obsah suché látky je 35%; výrobce Wacker Chemie) a asi 35 g destilované vody a převede do pelet. Vlhké pelety se suší ve stejném přístroji a produkt se proseje přes 0,8 a 1,6 mm síto. Tímto způsobem se obdrží 150 - 200 g pelet o velikosti částic 0,8 - 1,6 mm (dále jen jádro pelet). Tento krok zpracování pelet se opakuje alespoň třikrát. Při kroku, ve kterém se pokrývají pelety, jsou používány pouze jádra pelet (velikost částic mezi 0,8 a 1,6 mm).

Potahování pelet

Na 400 g jader pelet se nanese potahovací vrstva 180 g disperze v laboratorním přístroji pro odstředivé fluidizační granulování podle způsobu známého ze stavu techniky. Nanášená disperze se připraví následovně:

Ve 38,21 g destilované vody se rozpustí 0,03 g barviva (Ariavit indigokarmín). Do tohoto roztoku se přidá 18,00 g 96% ethanolu, načež se postupně přidá 3,20 g talku, 42,37 g destilované vody, 6,17 g 35% silikonové emulze a 72,00 g 30% disperze Eudragitu NE 30 D.

Po aplikování 38,2 g disperze polymeru se nanese 20% (hmotn.) roztok chloridu draselného na povrch potažených částic.

Uvolňování potažených pelet

Způsob testování: 750 mg potažených pelet v 900 ml destilované vody o teplotě 37°C; přístroj pro měření uvolňování odpovídající USP má rotační buben; stanovení chloridu pomocí titrace dusičnanem stříbrným; potenciometrické stanovení konce titrace.

hodina: 11%; 2 hodina: 27%; 4 hodina: 52%;

hodina: 72%; 8 hodina: 85%.

Míchání pelet

Pelety potažené vrstvou a jádra pelet se míchají v poměru 82:18, a poté se 750 mg dávky směsi plní do kapslí.

Výsledky uvolňování

Způsob testování: viz výše uvedený způsob s výjimkou v tom, že každá kapsle je testována zvlášť.

hodina: 30%; 2 hodiny: 43%; 4 hodiny: 64%;

hodin: 79%; 8 hodin: 89%; 10 hodin: 95%.

Příklad 2

Kompozice se plní do kapslí obsahující potažené a nepotažené pelety. Příprava a potahování pelet se provádí v poloprovozním přístroji pro odstředivé fluidizační granulování.

Proces přípravy výchozího materiálu

Předsměs chloridu draselného se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1.

Výroba pelet

7703,9 g směsného chloridu draselného se míchá s 1359,5 g Avicelu PH 105, směs se granuluje v poloprovozním přístroji pro odstředivé fluidizační granulování postupně s 4531,8 g 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného, 1510,5 g silikonové emulze (typ E2, obsah suché látky je 35%, výrobce Wacker Chemie) zředěné destilovanou vodou na 2 % (hmotn.) a 266 - 925 g destilované vody. Pak se tvarují pelety. Vlhké pelety se suší ve stejném přístroji a produkt se proseje přes 0,8 a 1,6 mm síto, čímž se získá 6 - 7 kg částic majících velikost mezi 0,8 a 1,6 mm (dále jen jádra pelet). Tento postup se opakuje alespoň dvakrát. Při kroku, ve kterém se potahují pelety, jsou používána pouze jádra pelet (velikost částic mezi 0,8 a 1,6 mm).

Potahování pelet

Na 10 kg jader pelet se nanese vrstva 4887 g potahovací disperze v poloprovozním peletizéru pro odstředivou fluidizaci (typ Glatt GPCH 5) podle způsobu známého ze stavu techniky. Potahovací se připraví následovně:

V 500 g destilované vody se rozpustí 1 g barviva (Ariavit indigokarmín). Roztok se smíchá s 488,69 g 96% ethanolu, načež se postupně přidá 86,99 g talku, 1000 g destilované vody, 167,55 g 35% silikonové olejové emulze, 1954,75 g 30% disperze Eudragitu NE 30 D a směs se plní destilovanou vodou až do 4887 g.

Po aplikování 955 g disperze polymeru se nanese 20% (hmotn.) roztok chloridu draselného na povrch potažených částic.

Uvolňování potažených pelet

Způsob testování: viz výše 1 hodina: 1%; 2 hodiny: 4%; 4 hodiny: 31%;

hodin: 50%; 8 hodin: 68%.

Míchání pelet ·· · · · · · · · · ♦ · • ·» · · · · · · · ···· ii ··· ·· ·· *·

K dosažení požadované míry uvolňování se pelety potažené vrstvou a jádra pelet míchají v poměru 80:20, a poté se 750 mg dávky směsi plní do kapslí.

Uvolňování peletové směsi

Způsob testování: viz výše příklad 1.

hodina: 20%; 2 hodiny: 25%; 4 hodiny: 43%;

hodin: 58%; 8 hodin: 71%; 10 hodin: 81%.

Příklad 3

Kompozice se plní do kapslí, obsahující potažené a nepotažené pelety. Příprava a potahování pelet se provádí v průmyslovém přístroji pro odstředivé fluidizační granulování.

Proces přípravy výchozího materiálu

174,65 kg chloridu draselného farmaceutické kvality se předem drtí v provozním, vysokorychlostním granulovacím přístroji (typ Diosna A400) po dobu 5 minut. Po přidání 0,35 kg Aerosilu 200 se směs po dobu 10 minut míchá. Poté se směs rozmělňuje v mlecím stroji (typ Alpíne) dokud 90 % (hmotn.) produktu nemá velikost částic menší než 100 pm. (Tento produkt se dále bude nazývat jako předsměs chloridu draselného.)

Výroba pelet kg směsného chloridu draselného se míchá s 15 kg Avicelu PH 105, směs se granuluje v provozním peletizéru pro odstředivou fluidizaci(ty Glatt GPCG 200) postupně s 50 kg 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného, 16,6 kg silikonové emulze typ Pharsil E 1049 zředěné na 2 %(hmotn.) a asi 10 kg destilované vody. Pak se tvarují pelety. Vlhké pelety se suší ve stejném přístroji a produkt se proseje přes 0,8 a 1,6 mm síto, čímž se získá 60 - 70 kg pelet majících velikost částic mezi 0,8 a 1,6 mm (dále jen jádra pelet). Tento postup se opakuje alespoň třikrát. Při kroku, ve kterém pokrývají ♦ · 0 0 · 0 · · · ·· ··« 00· 0000

.........*.....

pelety, je používána frakce jader pelet (velikost částic mezi 0,8 a 1,6 mm).

Potahování pelet

Na 175 kg jader pelet se nanese vrstva 105 kg potahovací disperze v peletizéru provozní velikosti pro odstředivou fluidizaci (typ Glatt GPCG 200) podle způsobu známého ze stavu techniky. Nanášená disperze se připraví následovně:

V 36 kg destilované vody se rozpustí 20,8 g barviva (Ariavit indigokarmín). Do tohoto roztoku se přimíchá 10,27 kg 96% ethanolu, načež se postupně přidá 1,84 kg talku, 3,18 kg 39% silikonové emulze, 2 kg destilované vody a 41,38 kg 30% disperze Eudragitu NE 30D. Směs se plní destilovanou vodou až do 105 kg.

Po aplikování 16,7 kg disperze polymeru, se nanese 20% (hmotn.) roztok chloridu draselného na povrch potažených částic.

Uvolňování potažených pelet

Způsob testování: viz výše 1 hodina: 2%; 2 hodiny: 24%; 4 hodiny: 65%;

hodin: 84%;

Míchání pelet

K dosažení požadované míry uvolňování se pelety potažené vrstvou a jádra pelet míchají v poměru 87:13, a poté se 750 mg dávky směsi plní do kapslí.

Uvolňování peletové směsi

Způsob testování: viz výše příklad 1.

hodina: 18%; 2 hodiny: 35%; 4 hodiny: 67%;

hodin: 86%; 8 hodin: 94%;

Příklad 4

···· ·· ·»♦ ·· ·· ··

Kompozice se plní do kapslí. Pelety jsou připraveny v laboratorním extrudéru a sféronizéru, suší v laboratorním přístroji pro fluidizačním granulování a sušení a potahují se v laboratorní nádobce.

Proces přípravy výchozího materiálu

Předsměs chloridu draselného se připraví podle příkladu 1.

Výroba pelet

11,12 kg směsného chloridu draselného se míchá s 1,20 kg Avicelu PH 105 a s 0,60 kg Avicelu CL 611 ve farmaceutickém vysokorychlostním peletizéru (typ Lodige FMZ50.lz). Směs se navlhčí a hněte s 2,40 kg 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného a silikonovou emulzí (typ E2, výrobce: Wacker Chemie) zředěnou 0,54 kg destilované vody na 3,5 % (hmotn.) v několika dávkách. Vlhká směs se přidá do poloprovozního válcového extrudéru (typ Schuter PP85) za pomoci šnekového dávkovače a podrobí se extruzi. 2 kg protlačovaných vláken se umístní do poloprovozního sféronizéru (průměr 300 mm; typ RM300; drážkový disk) a upravuje na sférický tvar při asi 800 otáčkách za minutu. 4000 g obdržených sférických částic se suší v laboratorním přístroji pro fluidizační granulování a sušení. Z usušeného produktu se manuálním proséváním separují 1,2 - 1,6 mm frakce a použijí se při nanášení vrstvy.

Potahování pelet

Známým způsobem se na 1800 g jader pelet nanese vrstva 1670 g potahovací disperze v laboratorní nádobě. Potahovací disperze se připraví následovně:

V 520,5 g destilované vody se rozpustí 0,333 g barviva (Ariavit indigokarmín)., načež se postupně přidá 7,26 g silikonové emulze typu SE 2 a 20,04 g Cirtoglexu 2. V oddělené nádobě se smíchá 1,67 g Aerosilu 972 s 103,54 g mikromletého talku a přidá se 150,0 g 96% ethanolu. Tato směs a 98,657 g destilované vody přidá do prvního »tttt · tttt • tt ·· • * · * tt · · · • tttt tt tt · · tt • · ·· roztoku. Do takto získaného homogenního roztoku se přidá 601,20 g Eudragitu RS30D, 66,80 g disperze Eudragitu RL30D a 100 g destilované vody.

Dávka 750 mg potažených pelet se plní do kapslí.

Výsledky uvolňování opouzdřených, potažených pelet

Způsob testování: viz výše příklad 1.

hodina: 22%; 2 hodiny: 43%; 4 hodiny: 71%;

hodin: 92%;

Příklad 5

Kompozice se plní do kapslí, obsahující pelety. Pelety se připraví v laboratorním hnětači o vysoké rychlosti a pokrývají v laboratorním přístroji pro odstředivé fluidizační granulování.

Proces přípravy výchozího materiálu

Předsměs chloridu draselného se připraví podle způsobu z příkladu 1.

Výroba pelet

913,25 g směsného chloridu draselného se míchá se 150 g Avicelu PH 105. Směs se granuluje v laboratorním, farmaceutickém hnětači o vysoké rychlosti (typ Zanchetta Roto-Junior) 183,75 g 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného, 76,75 g silikonové emulze zředěné na 4,34 % (hmotn.) a asi 40 g destilované vody. Pak se tvarují pelety. Vlhké pelety se suší ve stejném přístroji a produkt se proseje přes 0,8 a 1,6 mm síto, čímž se získá 600 g jader pelet majících velikost mezi 0,8 a 1,6 mm. Tato frakce se používá při potahování (velikost částic mezi 0,8 a 1,6 mm).

Potahování pelet «« φφ · φ* ♦· ·* • ΦΦΦ φφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ • · φφ φφ φφφ φφ φ • 9 Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

Na 400 g jader pelet se potahuje vrstva způsobem popsaným v příkladu 1.

Dávka 750 mg potažených pelet se plní do kapslí.

Příklad 6

Kompozice ve formě tablety obsahující potažené pelety. Pelety se připraví v laboratorním extrudéru a sféronizéru, suší v laboratorním přístroji pro fluidizační granulování a sušení a potahuji v laboratorní nádobě.

Proces přípravy výchozího materiálu

Předsměs chloridu draselného se připraví podle způsobu z příkladu 1.

Výroba pelet

12,75 kg směsného chloridu draselného se míchá s 1,50 kg Avicelu PH 105 a s 0,75 kg Avicelu CL 611, směs se navlhčí a hněte ve vysokorychlostním peletizéru (typ Lódige FM50.ÍZ) s 2,75 kg 20% (hmotn.) roztoku chloridu draselného a silikonovou emulzí zředěnou 0,63 kg na 3,5% (hmotn.) v několika dávkách. Vlhká směs se přidá za pomoci šnekového dávkovače do poloprovozního válcového extrudéru (typ Schuter PP85) a extruduje. 2 kg extrudovaných vláken se umístní do poloprovozního (typ Schuter RM300; průměr 300 mm; drážkovaný disk) a sféronizuje při 800 otáčkách za minutu. 4000 g kulovitých částic se suší v laboratorním přístroji pro fluidizační granulování a sušení. Z usušeného produktu se manuálním proséváním separují 1,2 - 1,6 mm frakce a použijí se při potahování.

Potahování pelet

Známým způsobem se na 1850 g jader pelet nanese vrstva 1670 g potahovací disperze v laboratorním přístroji pro fluidizační granulování, sušení a pokrývání. Potahovací disperze se připraví následovně:

• Φ Φ Φ······ φφφφ φφ φφφ φφ ·* *·

V 520,5 g destilované vody se rozpustí 0,333 g barviva (Ariavit indigokarmín). Do tohoto roztoku se přidá 14,52 g silikonové emulze typu SE 2. V oddělené nádobě se smíchá 1,67 g Aerosilu 972 s 103,54 g mikromletého talku a přidá se 150,0 g 96% ethanolu, čímž se získá směs a přidá se 111,437 g destilované vody do prvního roztoku. Do takto získaného homogenního roztoku se přidá 668,00 g disperze Eudragitu NE30D a 100 g destilované vody.

Tabletování pelet

Potažené pelety a Avicel PH 102 se smíchají v poměru 70:30 a z takto získané směsi se lisují tablety o hmotnosti 1,3 g a průměru 15 mm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vícedávkové farmaceutická kompozice v tuhé perorální formě s regulovaným uvolňováním, výhodně ve formě tablet nebo tvrdých želatinových kapslí a mající obsah chloridu draselného v rozmezí 500 až 1000 mg na jednu jednotku dávky, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 70 % hmotn. chloridu draselného, ve formě potažených a částečně nepotažených pelet.
2. Tablety nebo tvrdé želatinové kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují pelety, které obsahují alespoň 70 % hmotn. chloridu draselného, 10 až 25 % hmotn. mikrokrystalické celulosy, 0,1 až 0,5 % hmotn. antiadhezního agens a 0,1 až 5,0% hmotn. hydrofobizujícho agens; potahovací vrstvu aplikovanou na uvedené pelety obsahující 3 až 10% hmotn. kopolymeru ethylakrylát/methylmethakrylátu a/nebo kopolymer methakrylátu amonného, hydrofobizující agens, talek a případně barvivo; a popřípadě nepotažené částice chloridu draselného a další pomocné agens aplikované na uvedenou vrstvu.
3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje koloidní oxid křemičitý jako antiadhezní agens.
4. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje dimethylpolysiloxan jako hydrofobizující agens.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že potažené částice obsahují navrchu polyakrylátové potahovací vrstvy 0,5 až 5% hmotn. chloridu draselného vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

• 9 • 9

99 9»

9 9 · 9

9 · 9

9 9 9

9 · ·

9999 99

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9* 99
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulosa obsahuje karboxymethylcelulosu sodnou.
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že potažené a nepotažené částice obsahují 75 až 90 % hmotn. chloridu draselného, 13,5 až 24,8 % hmotn. mikrokrystalické celulosy, 0,1 až 0,5 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého a 0,1 až 5,0 % hmotn. dimethylpolysiloxanu.
8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že potahovací vrstva obsahuje 2 až 10 % hmotn. kopolymeru ethylakrylát/methylmethakrylát, 0,2 až 2,0% hmotn. talku a 0,1 až 5,0% hmotn. dimethylpolysiloxanu.
9. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje 2,3 až 13 % hmotn. potahovací vrstvy vztaženo na celkovou hmotnost částic.
10. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje částice mající průměr 0,5 až 2,0 mm.
11. Způsob přípravy vícedávkové farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu tablet s regulovaným uvolňováním nebo tvrdých želatinových kapslí z pelet obsahujících alespoň 70 % hmotn. chloridu draselného.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje

- smísení chloridu draselného s 0,1 až 0,5% hmotn.

antiadhezního agens a 10 až 25 % hmotn. mikrokrystalické celulosy, případně obsahující karboxymethylcelulosu sodnou;

- konverze směsi na pelety zpracováním postupně s 15 až 20 % hmotn. vodného roztoku chloridu draselného, vodného hydrofobizujícího agens zředěného na 0,5 až 5 % hmotn. a případně vodu;

- sušení uvedených pelet;

- potahování uvedených sušených pelet potahovacím roztokem, který obsahuje vodní disperzi kopolymerů ethylakrylát/methylmethakrylát a/nebo kopolymerů methakrylátů amonného jako agens vytvářející tenkou vrstvu, hydrofobizující agens, 5 až 35 % hmotn. nižšího alkanolu, talek a případně barvivo;

aplikování chloridu draselného na povrch uvedených potáhnutých částic;

- pokud je požadováno, smíchání uvedených potažených částic s nepotaženými částicemi chloridu draselného, které mají výše uvedené složení, a vhodnými pomocnými agens nebo jejich směsí;

- a lisování uvedené směsi do tablet nebo plnění do tvrdých želatinových kapslí.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití koloidního oxidu křemičitého jako antiadhezního agens.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití dimethylpolysiloxanu jako hydrofobizujícího agens.
15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje rozemletí směsi chloridu draselného a antiadhezného agens na stupeň, kde 90 % hmotn. rozemletého produktu má velikost částic menší než 100 μιτι.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití ethanolu, izopropanolu nebo jejich směsi při přípravě potahovacího roztoku.
17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování vodného roztoku chloridu draselného na povrch potažených pelet, výhodně rozstřikováním.
18. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití mikrokrystalické celulosy nebo laktosy jako pomocného agens, pokud se smíchávají potažené a nepotažené pelety.
19. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje

- smíchání chloridu draselného s 0,1 až 0,3 % hmotn. koloidálního oxidu křemičitého

- rozemletí uvedené směsi na částice, jejichž 90 % má velikost částic menší než 100 μιη;

- míšení uvedené rozemleté látky s 10 až 25 % hmotn. mikrokrystalické celulosy;

- smáčení takto obdržené směsi postupně s 5 až 15 % hmotn. 20% hmotn. vodného roztoku chloridu draselného a 0,3 až 0,7 % hmotn. 1,5 - 2,5% hmotn. vodné disperze dimethylpolysiloxanu;

- pokud je požadováno, rozstřikování vody na uvedenou směs;

- sušení takto získaných pelet;

- separování pelet majících velikost částic mezi 0,8 mm a 1,6 mm;

- potahování uvedených pelet nanášenou tekutinou obsahující 4 až 6 % hmotn. 35% vodné disperze ethylakrylát/methylmethakrylát, 5 až 35 % hmotn. ethanolu, 0,5 až 1,0 % hmotn. talku, 0,2 až 1,0 % hmotn. dimethylpolysiloxanu a 0,01 - 1,0 % hmotn. barviva;

- a aplikování 0,5 až 2,0 % hmotn. chloridu draselného na povrch uvedených potažených pelet použitím vodného roztoku chloridu draselného.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje smáčení směsi v odstředivém fluidizačním peletizéru.

♦ φ · «· ·· « φ · φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φφ φφ «φ φ · φφφφ • « φφφφ φ φφφ φ · φ • φ φφφφ φ «φ ·Φ φφ
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení postupu ve fluidizačním přístroji vybaveném rotační deskou.
22. Způsob podle nároků 12 nebo 19, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení vytváření pelet v extrudéru upravujícím jejich sférický tvar.
23. Způsob podle nároků 12 nebo 19, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení výroby pelet ve vysokorychlostním hnětacím stroji.