FI101855B - Menetelmä asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan asetatsolamidivalmist een valmistamiseksi - Google Patents

Description

101855

Menetelmä asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan asetat-solamidivalmisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää asetatsolamidilää-5 keainetta jatkuvasti vapauttavien valmisteiden valmistamiseksi .

Asetat soi amidi, täydelliseltä nimeltään N-(5-sulfa-moyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)asetamidi, on tehokas silmän painetta alentava aine, kun se annetaan potilaalle 10 systemaattisesti, ja sitä käytetään laajalti viherkaihin hoitamiseksi, tietyissä kouristussairauksissa ja tilanteissa, joissa nestettä pidättyy epänormaalisti, kuten esimerkiksi sydänperäisessä turvotuksessa.

Asetatsolamidin mahdollista terapeuttista arvoa 15 rajoittavat kuitenkin joskus sivuvaikutukset ja huono sopivuus potilaalle, kun lääke annetaan tablettimuodossa. Tämä tilanne on johtanut jatkuvasti asetatsolamidia vapauttavan annostusmuodon käyttöön, jolloin mainittu annos-tusmuoto on suunniteltu siten, että se ylläpitää veressä 20 lääkkeen pitoisuutta suhteellisen muuttumattomana suhteellisen pitkän aikaa, jolloin vältetään lääkkeen konsentraa-tiohuiput, jotka tavallisesti liittyvät tablettiannostuk-seen ja siten vähennetään lääkkeen sellaisten konsentraa-tiotasojen esiintymistä, jotka ovat taipuvaisia aiheutta-25 maan sivuvaikutuksia. Jatkuvasti lääkettä vapauttava valmiste tekee myös mahdolliseksi sen, että lääkeannoksen ottamistiheys voidaan vähentää kahteen kertaan päivässä, millä voidaan parantaa sopivuutta potilaalle määrätyllä annostuksella.

30 Tällä hetkellä asetatsolamidia jatkuvasti vapautta va valmiste, jota hakija valmistaa, koostuu lääkeaineen pienistä vahapäällysteisistä rakeista, jotka on kapseloitu pehmeägelatiinikapseleihin. Rakeet sinänsä muodostetaan tavanomaisen rakeistustekniikan avulla käyttäen gelatiinia 35 sideaineena lääkejauhehiukkasten pitämiseksi yhdessä, ja 2 101855 sitten vahapäällyste, joka kontrolloi lääkkeen diffuusio-nopeutta in vivo, levitetään ruiskuttamalla. Kuitenkin koska rakeet sinänsä ovat väistämättä epäsäännöllisen muotoisia, levitetty vahapäällyste pyrkii olemaan paksuudel-5 taan epätasainen, mikä tietenkin vaikuttaa vuorostaan päällysteen lääkettä vapauttaviin ominaisuuksiin. Nyt toivottu jatkuvasti lääkettä vapauttava profiili saavutetaan sekoittamalla eri erät, joissa vahapäällysteen paksuudet vaihtelevat, mutta koska on vaikea taata, että rakeet on 10 tasaisesti päällystetty, kuten edellä on mainittu, käytännössä on itse asiassa vaikea taata, että toivottu vapautu-misprofiili saavutetaan jatkuvasti.

Asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan tehokkaammin ja yhdenmukaisemmin valmistettavissa olevan valmisteen 15 tarve on siten ilmeinen.

Moderni ekstruusio/pallonmuodostusteknologia tuottaa keinot lääkkeen pienten, säännöllisten pallojen saamiseksi ja tarjoaa siten mahdollisuuden tasaisen vahapäällysteen tai muun lääkkeen vapautumista kontrolloivan memb-20 raanin saamiseksi asetatsolamidin pinnalle, jolloin toivottu jatkuvasti lääkettä vapauttava profiili saavutetaan yhdenmukaisesti ja luotettavasti tämän lääkkeen tapauksessa.

Lyhyesti ekstruusiopallonmuodostusmenetelmä käsit-25 tää tyypillisesti seuraavat vaiheet: (i) muodostetaan lääkeaineen ja tarvittavien lisäaineiden märkä, paisuva seos; (ii) pursotetaan seos pieniksi sylinterinmuotoisiksi pelleteiksi ja 30 (iii) käsitellään pelletit pallonmuodostuslaittees- sa, joka koostuu olennaisilta osin pyörivästä levystä, joka on lyhyen paikallaan pysyvän sylinterin pohjalla, jolloin pelletit rikkoutuvat ja niistä muodostuu pieniä, säännöllisenmuotoisia palloja. Tulokseksi saatujen pallo-35 maisten pellettien kokoa voidaan kontrolloida valitsemalla 3 101855 sopivasti pallonmuodostuslaitteen käyttöparametrit, kuten levyn nopeus, vlipymisaika pallonmuodostuslaltteessa, pallonmuodostuslaitteen koko ja pursotteen dimensiot.

Siksi tutkittiin mahdollisuutta käyttää ekst-5 ruusio/pallonmuodostusmenetelmää asetatsolamidin pallo maisten hiukkasten saamiseksi, jotka päällystetään vahalla tai muulla lääkkeen vapautumista kontrolloivalla membraa-nllla. Yllättäen havaittiin, että tyydyttäviä pallomaisia hiukkasia ei pystytty muodostamaan asetatsolamidista tämän 10 tekniikan avulla, kun ekstruusiota varten valmistettiin lääkeaineen ja tavallisten lisäaineiden seos. Tavanomaisessa ekstruusio/pallonmuodostusmenetelmässä lääkeainepel-lettien muodostamiseksi lääkeaine ja sideaine, kuten kumi tai sokeri, kosteutta säätelevä aine, kuten mikrokiteinen 15 selluloosa, ja vesi sekoitetaan siten, että muodostuu massa, jolla on kuivan taikinan konsistenssi, joka voidaan pursottaa pieniksi sylinterinmuotoisiksi pelleteiksi, jotka ovat valmiita pallonmuodostusta varten. Sideaine pitää lääkeaineen ja muut täyteaineet yhdessä pallonmuodostuksen 20 ajan ja siten helpottaa suurten lääkeaineen osuuksien käyttöä, kun taas kosteutta säätelevä aine toimii kahdella tavalla siten, että se saattaa veden saataville seoksen pehmentämiseksi ja helpottaa siten ekstruusiota, mutta sitten se pallonmuodostuksen aikana vapauttaa vettä hi-♦ ' 25 taasti ja kontrolloidusti, jolloin pallonmuotoiset pelle tit eivät hajoa liian nopean kuivumisen takia.

Lukuisten kokeiden jälkeen havaittiin, että vaikka toivottiin suurta, yli 75 %:n asetatsolamidin osuutta, järkevänkokoisen lopullisen annostusmuodon saavuttamiseksi 30 suun kautta tapahtuvaa lääkkeen ottoa varten, niin sideaineen läsnäolo oli kuitenkin pääasiallinen havaittu vaikeuksien aihe. Tämä havainto oli aivan vastoin tavanomaista käytäntöä, jonka mukaan sideaineaineosuus on välttämätön erityisesti, kun vaaditaan lääkeaineen osuut-35 ta, jota käytettiin näissä kokeissa.

4 101855

On mahdollista, että sideaine häiritsi jollakin tavoin estäen kosteutta säätelevän aineen toimintaa halutulla tavalla ja myös ilmeni, että sideaine pyrki kasaamaan muodostuvat pallot, jolloin tuloksena oli suuria 5 agglomeraatteja.

Tähän tutkimustyöhön perustuen on nyt kehitetty uusi menetelmä asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi.

Havaittiin, että asetatsolamidi itsessään toimii 10 omana sideaineenaan, mikä tekee mahdolliseksi, että saavutetaan toivottu suuri lääkeaineen osuus. Oletetaan, että pieni osuus asetatsolamidista liukenee märkäsekoitusvai-heen aikana, jolloin hiukkasten välille muodostuu "nes-tesiltoja". Kuivattaessa veden poistaminen jättää jälkeen-15 sä hiukkasten väliset sidokset pellettien rakenteen sisälle, jolloin pelletit säilyttävät koossapysyvyytensä.

Siten tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan uusi asetatsolamidia jatkuvasti vapauttava valmiste, joka sisältää pääasiallisesti pallonmuotoisia, olennaises-20 ti sideaineettomia pellettejä, jotka sisältävät vähintään 25 paino-% asetatsolamidia, edullisesti 60 - 85 paino-% asetatsolamidia ja edullisimmin 79 - 82 paino-% asetatsolamidia, jolloin kukin mainituista pelleteistä on yksittäin päällystetty lääkkeen vapautumista kontrolloivalla mem-. 25 braanilla.

Tämän keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä jatkuvasti asetatsolamidia vapauttavan asetatso-lamidivalmisteen valmistamiseksi, joka valmiste sisältää oleellisesti pallonmuotoisia pellettejä, jotka sisältävät 30 vähintään 25 paino-% asetatsolamidia, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) muodostetaan olennaisesti sideainetta sisältämättömät pelletit, jotka sisältävät asetatsolamidia; (b) muodostetaan mainituista asetatsolamidipelle- 35 teistä palloja, ja 5 101855 (c) päällystetään tulokseksi saadut pääasiallisesti pallonmuotoiset asetatsolamidipelletit lääkkeen vapautumista kontrolloivalla membraanilla.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla asetat-5 solamidia sisältävillä pelleteillä voidaan täyttää pehmeä-tai kovagelatiiinikapselit tai ne voidaan muutoin saattaa yksikköannostusmuotoon annettavaksi potilaalle.

Sen lisäksi, että asetatsolamidla sisältävät pelletit ovat tämän keksinnön mukaisesti saatavissa tehok-10 kaamman ja toistettavanunan ekstruusio/pallonmuodostustek-niikan avulla, on havaittu, että niillä on erinomaiset biologiset käyttökelpoisuus- ja lääkkeenvapauttamisominai-suudet. Todellakin tämän keksinnön avulla kyetään tuotta- t maan pellettejä, joiden lääkkeen vapauttamisominaisuudet 15 ja biologisen käyttökelpoisuuden ominaisuudet ovat sellaiset, että tuotetaan annostusyksikkömuoto, joka tekee mahdolliseksi asetatsolamidin kerran päivässä otettavat annokset kaksi kertaa päivässä otettavien annosten sijasta, joita on pidetty välttämättöminä nykyisin käytettävän ra-20 keisen jatkuvasti lääkettä vapauttavan valmisteen tapauksessa .

Asetatsolamidipellettien hiukkaskoko on sopivasti 500 - 1 250 pm ennen päällystystä, edullisesti hiukkaskoko on 800 - 1 000 pm. Kuten edellä on esitetty hiukkaskokoa 25 kontrolloidaan pääasiallisesti valitsemalla pallonmuodos-tuslaite ja sen käyttöparametrit, mutta siitä huolimatta hyvään käytäntöön kuuluu pallonmuodostuslaitteeseen menevien pellettien seulominen, jolloin poistetaan hienot ja agglomeroituneet hiukkaset, joiden osuus on tavallisesti 30 pieni. Pelletit ovat kuten edellä on mainittu pääasiallisesti pallonmuotoisia, mikä helpottaa lääkkeen vapautumista kontrolloivan membraanin tasaista levittämistä.

Aktiivisen aineen lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistetut pallonmuotoiset pelletit sisältävät 35 yleensä myös kosteutta säätelevän aineen ja pinta-aktiivi- 6 101855 sen aineen, jotka ovat aineosia, jotka ovat tavallisesti välttämättömiä sopivan kosteuden säätelyn saavuttamiseksi tyydyttävää pallonmuodostusta varten. Kuitenkaan erillistä sideainetta niihin ei tarvitse sisällyttää ja todellakin 5 tällaisen sideaineen määrä saa olla korkeintaan noin 0,1 paino-%, mutta sen pitäisi edullisesti puuttua kokonaan. Haluttaessa pelletit voivat sisältää mahdollisesti muita aineosia kuten hydrofiilisiä aineita, esimerkiksi polyety-leeniglykolia, vaikkakaan ne eivät normaalisti ole edulli-10 siä, koska ne vähentävät lääkeaineen osuutta.

Edullisesti kosteutta säätelevänä aineena käytetään mikrokiteistä selluloosaa, joka on saatavissa esimerkiksi tavaramerkillä "Avicel" FMC Corporation -yhtiöltä. Pinta-aktiivinen aine on edullisesti natriumlauryylisulfaatti, 15 mutta sopivia ovat muutkin ionimuotoiset ja ei-ioniaktii-viset pinta-aktiiviset aineet.

Toivottujen jatkuvasti lääkettä vapauttavien ominaisuuksien saavuttamiseksi pallonmuotoiset pelletit päällystetään lääkkeen vapautumista kontrolloivalla membraa-20 nilla kuten vahalla, kuten nykyisin käytettävässä rakeisessa valmisteessa, tai jollakin kaupallisesti saatavissa olevista polymeerisistä lääkkeen vapautumista kontrolloivista aineista kuten aineista, jotka perustuvat selluloosa johdannaisiin, esimerkiksi etyyliselluloosalla, etyy-25 liselluloosalateksilla, hydroksipropyylimetyylisellu loosalla, tai akryylihartseihin, esimerkiksi metakryyliha-pon ja metakryylihappoestereiden yhdistetyillä polymeereillä tai niiden seoksilla. Tällä hetkellä pidetään edullisena veteen liukenemattoman kalvonmuodostajan, kuten 30 etyyliselluloosan ja vesiliukoisen kalvonmuodostajan, ku ten hydroksipropyylimetyyliselluloosan, käyttöä membraanin muodostamiseksi, joka kehittää in vivo huokosia, jotka tekevät mahdolliseksi asetatsolamidin diffuusion ytimestä kontrolloidulla nopeudella, joka riippuu näiden kahden 35 selluloosajohdannaisen suhteellisista osuuksista membraa- nissa. Lääkkeen vapautumista kontrolloiva päällyste voi- 7 101855 daan levittää millä tahansa tekniikalla, jota käytetään alalla tavanomaisesti, edullisesti 5 - 50 μπ» paksuuteen, tavallisemmin 20 - 30 pm paksuuteen.

Vaikka tämän keksinnön mukaisesti valmistetut aset-5 atsolamidia sisältävät pelletit valmistetaan yleensä tavanomaisten ekstruusio/pallonmuodostusmenetelmien avulla (ottaen huomioon tietenkin erillisen sideaineen poisjättämisen seoksesta), on havaittu, että pallonmuodostus etenee tyydyttävämmin, erityisesti käytettäessä suuria lääkeai-10 neen osuuksia, esimerkiksi yli 50 paino-%, jos kostean massan sekoittaminen ennen pallonmuodostusta ja ekst-ruusiota toteutetaan suurilla leikkausvoimilla. Oletetaan, että suuren leikkausvoimien käyttö auttaa liuottamaan pienen määrän asetatsolamidia veteen, jolloin se voi toimia 15 sideaineena kuten edellä on kuvattu, ja lisäksi suuret leikkausvoimat voivat myös auttaa kosteutta säätelevää ainetta toimimaan paremmin. Joka tapauksessa on havaittu, että suurten teholeikkausvoimien puuttuessa sekoitusvai-heen aikana on vaikea kontrolloida riittävästi kosteuspi-20 toisuuksia niin, että ominaisuuksiltaan toivottuja pallomaisia pellettejä voitaisiin saada toistuvasti ilman laitteiston kuivausta välillä. Todellakin käytettäessä suuria lääkeaineen osuuksia (noin 80 paino-%:n luokkaa) on havaittu, että suurten leikkausvoimien käyttö sekoitusvai-25 heessa on luultavasti oleellista ja varmasti erittäin suositeltavaa .

Edullinen menetelmä asetatsolamidia sisältävien pellettien valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti on seuraava: 30 8 101855

Pelletin ytimen koostumus:

Prosenttiosuus koostumuksesta kuiva-aineeseen perustuen 5 Aineosa Yleensä Edullisesti

Asetatsolamidi 65 - 85 80 - 82

Mikrokiteinen 15 - 35 18 - 20 selluloosa

Pinta-aktiivi- 0 - 0,25 0,04 - 0,08 10 nen aine

Vesi*

Sideaine puuttuu * poistettu kuivausvaiheen aikana.

15 Kalvopäällystysliuoksen koostumus:

Etyyliselluloosa 0,5-1,5 0,65-0,8

Hydroksipropyyli- selluloosa 1-4 2,5-3,0 20 Pehmite 0,1 - 1,0 0,3 - 0,5

Nestemäinen kantaja 100 %:iin 100 %:iin

Vaihe 1

Sekoitetaan kuivana asetatsolamidi jauhe ja mikroki-25 teinen selluloosa.

Vaihe 2

Lisätään pinta-aktiivinen aine ja vesi kuivaan seokseen.

Vaihe 3 30 Seosta sekoitetaan kuivan taikinan kaltaisen purso- tettavan massan muodostamiseksi eli siten, että massa on muovattavaa kädessä, mutta murtuu muodostaen karkeasti murtuneen pinnan. Ainakin osa märkäseoksesta, edullisesti kaikki, käsitellään teholeikkurilla, mikä tarkoittaa suu-35 ren leikkausvoiman aikaansaavaa sekoitinta, nimittäin se- koitinta, jolla on seuraavat ominaisuudet: 9 101855 (1) Kaksi tai useampi sekoittavaa elementtiä pitää ainetta liikkeessä kahdessa tai useammassa tasossa. Näiden kahden tason liikkeen vuorovaikutus ja toiminta toisiaan vastaan saa aikaan suurileikkausvoimaisen sekoituksen.

5 (Leikkausvoimiltaan matalatehoisilla sekoittimilla on ta vallisesti vain yksi sekoittava elementti ja sen seurauksena ne toimivat vain yhdessä tasossa).

(2) Sekoittavien elementtien kärkinopeus on vähintään 5 m/s (matalatehosekoittimien kärkinopeus on noin 10 1 m/s).

Vaihe 4 Märkä seos pursotetaah sylinterinmuotoisiksi pel-letteiksi, jotka ovat tyypillisesti 1-40 mm:n pituisia, jolloin suurin osa on noin 10 mm:n pituisia, ja hal-15 kaisija on noin 0,4-2 mm, tavallisesti noin 0,8 mm.

Vaihe 5

Pelletit käsitellään pallonmuodostuslaitteessa.

Pallonmuodostuslaitteessa tuotetun pyöritysliikkeen tuloksena, sauvat katkeavat ensin lyhyemmiksi (suuruusluo-20 kaitaan noin 1 mm:n pituisiksi) ja sitten nämä hiukkaset pyörivät toistensa päällä ja pyöristyvät, jolloin saadaan pääasiallisesti pallonmuotoisia pellettejä, joilla on suhteellisen kapea kokojakautuma. Lisäksi pallonmuodostuslaitteessa syntyvät keskipakovoimat puristavat pellettejä, 25 minkä seurauksena ne tiivistyvät.

Pallonmuodostuslaitetta käytetään niin, että tuotetut pelletit ovat pääasiallisesti kooltaan 500 -1 250 pm.

Vaihe 6 30 Märät pallonmuotoiset pelletit kuivataan uunissa, ’ edullisesti kosteuspitoisuuteen, joka on 0,5 - 1,5 %. Pie nemmät kosteuspitoisuudet voivat tuoda esiin staattisia käsittelyongelmia.

10 101855

Valhe 7

Pallonmuotoiset; pelletit seulotaan, niin että erän kooksi saadaan 500 - 1 250 pm.

Vaihe 8 5 Valmistetaan etyyli selluloosan, hydroksipropyylime- tyyliselluloosan ja pehmittimen dispersio nestemäiseen kantajaan.

Vaihe 9

Vaiheessa (7) saadut pelletit päällystetään lääket-10 tä vapauttavalla päällysteellä, joka on muodostettu vaiheessa (8), ruiskuttamalla käyttäen leijupetijärjestelmää, joka on varustettu esimerkiksi Wurster-pylväällä.

Vaihe 10

Kalvolla päällystetyt pelletit kuivataan.

15 Edullisesti tulokseksi saaduilla jatkuvasti asetat- solamidia vapauttavilla asetatsolamidipelleteillä täytetään kovagelatiinikapselit, joko 250 mg tai 500 mg/kapse- li. Siten 500 mg:n kapseli voi tuottaa riittävästi lääkettä yhden päivän annosta varten ja todellakin joissakin 20 tapauksissa 250 mg:n kapseli voi toimia samalla tavoin.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää edullisina pidettyjen päällystettyjen pellettien valmis-25 tamiseksi, jolloin pelleteillä on seuraava koostumus:

Pelletin ytimen koostumus:

Prosenttiosuus koostumuksesta Aineosa kuiva-aineeseen perustuen 30 Asetatsolamidi 80,0

Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH101) 19,94

Natriumlauryylisulfaatti 0,06 11 101855 Päällystettyjen pellettien koostumus:

Prosenttiosuus koostumuksesta Aineosa kuiva-aineeseen perustuen 5 Asetatsolamidipelletit 94,55

Etyyliselluloosa (10 cps) 0,72

Hydroksipropyy1imetyy1i-selluloosa (6 cps) 2,86

Mineraaliöljy* 0,41 10 Väriaine** 1,46 * Pehmite ** Opaspray K-1-2506, joka antaa oranssin värin.

Ensin kuvataan asetatsolamidipellettien ytimien valmistus.

15 Asetatsolamidiraaka-aine jauhetaan ensin aggre gaattien rikkomiseksi. Punnittu määrä (8 000 g) jauhettua asetatsolamidijauhetta ja Avicel PH101:tä (1 994 g) punnitaan nyt teholeikkaussekoittimeen (Pharma Matrix PMA 65/25/2G, jonka on valmistanut T. C. Fielder), jolla on 20 kaksi sekoitussiipeä, toinen suurempi, toinen pienempi, jotka toimivat kahdessa tasossa 90°:n kulmassa toisiinsa nähden. Sekoitinta käytetään 5 minuuttia suuremman sekoi-tuselementln kärklnopeuden ollessa 5,3 m/s ja pienemmän elementin nopeuden ollessa suurempi sen kahdesta toimin-25 tanopeudesta (vastaten kärkinopeutta 22 m/s), jotta varmistetaan asetatsolamidin ja mikrokiteisen selluloosan perinpohjainen sekoittuminen. Sitten lisättiin hitaasti lauryylisulfaatti (6 g), joka oli liuotettu 4 700 ml:aan puhdistettua vettä, teholeikkaussekoitinta käytettiin 30 jälleen 10 minuutin ajan, mutta tällä kerralla suuremman sekoituselementin siiven kärkinopeus oli lisätty 10,6 m:iin/s ja pienemmän sekoituselementin nopeutta pidettiin suuremmassa asetuksessa.

Saatu märkä massa pursotettiin nyt pursottimen läpi 35 (E140.4, jonka oli valmistanut Nica Systems, Ruotsi), joka 12 101855 oli varustettu verkolla, jonka silmukkakoko oli 0,8 mm, jolloin muodostui sylinterinmuotoisia pellettejä, joiden halkaisija oli 0,8 mm ja pituus 1 - 40 mm, mutta suurin osa pelleteistä oli noin 10 mm:n pituisia.

5 Pursotetut pelletit pantiin nyt pallonmuodostus- laitteeseen (S-320, Nica Systems, Ruotsi), jota käytettiin kahden minuutin ajan kierrosnopeudella noin 800 rpm. Tämän pallonmuodostuksen tuloksena muodostui suunnilleen pallonmuotoisia pellettejä, joiden koko oli pääasialli-10 sesti 500 - 1 250 pm. Näitä pellettejä kuivattiin nyt kuu-mailmauunissa 8 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa jäännös-kosteuden vähentämiseksi noin 1 %:iin, ja kuivatut pelletit seulottiin sitten 14 mesh'in ja 25 mesh'in seulojen läpi (brittiläinen standardi). Saadut pelletit olivat 15 kooltaan 500 - 1 250 pm.

Seuraavaksi kuvataan lääkettä vapauttavan päällys-tysliuoksen valmistus.

Sekoitusastiaan mitattiin metanoli (320 ml) ja siihen sekoitettiin hydroksipropyylieetteriselluloosaa (28,6 20 g) ja etyyliselluloosaa (7,2 g) siipisekoittimen avulla.

Kun täydellinen dispersio oli saatu, siihen lisättiin mineraaliöljyä (4,1 g) ja väriainetta (29,74 g, joka sisälsi 49,1 % kiinteätä ainetta). Lopuksi dispersioon lisättiin metyleenikloridia (1 010 ml) ja sekoitettiin siihen perus-25 teellisesti.

Suunnilleen pallonmuotoiset asetatsolamidipelletit (945,5 g) päällystettiin nyt lääkettä vapauttavalla pääl-lystysaineella lääkettä vapauttavan membraanin muodostamiseksi. Tämä saatiin aikaan leijupedissä. Päällystysmate-30 riaalia ruiskutettiin nopeudella 40 ml/min. Lopuksi 200 ml « metanolin ja metyleenikloridin seosta (1:3 tilavuuden mukaan) ruiskutettiin pintakiillon tuottamiseksi pelleteille ja pelletit kuivattiin lämminilmavirrassa noin 60 eC:n lämpötilassa.

35 13 101855

Tulokseksi saatujen päällystettyjen pellettien päällysteen paksuus oli noin 1 mg pelletin pinta-alan ne-liösenttimetriä kohden.

Vertaileva esimerkki 1 5 Asetatsolamidiraaka-aine jauhettiin käyttäen apex- myllyä, joka oli varustettu 0,69 mm:n nimellisesti luokitellulla seulalla. Se rikkoi aggregaatit ja tuotti yhdenmukaisen lähtöaineen.

Sitten 800 g asetatsolamidia sekoitettiin 199,4 g:n 10 kanssa Avicel PH 101:tä käyttäen joko matalateholeikkaus-sekoitinta (Kenwood Planetary Mixer) tai teholeikkausse-koitinta (Pharma Matrix PMA 65/25/2G).

Liuotettiin 0,006 g lauryylisulfaattia 300 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 10 ml 7,5 %:ista gelatiinin 15 vesiliuosta (sideaineliuosta). Tulokseksi saatu liuos lisättiin sitten hitaasti asetatsolamidin ja Avicel'in seokseen ja seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan samalla tavoin kuin esimerkissä 1 käyttäen sekä matalateho- että teholeikkaussekoittimien suurta nopeutta. Tulokseksi saa-20 tu massa pursotettiin sitten ja yritettiin pallonmuodos-tusta.

Pursotus/pallonmuodostus -menetelmä toistettiin sen jälkeen, kun kumpaankin vaiheeseen oli lisätty 2 x 100 ml:n ylimääräiset määrät vettä.

I 25 Koe toistettiin, mutta käyttäen 50 ml, 100 ml tai 200 ml 7,5-%:ista gelatiiniliuosta.

Näissä kokeissa havaittiin, että suurempien kosteuspitoisuuksien tapauksessa muodostui suurempia agglome-raatteja pallonmuodostuslaitteessa, kun taas pienempien 30 pitoisuuksien tapauksessa pallot murtuivat hankautumalla hienoksi jauheeksi. Missään tapauksessa pallonmuodostusta ei saavutettu tyydyttävästi.

Tämä koe osoittaa, että gelatiinisideaineen läsnäolo esti tyydyttävän pallonmuodostuksen, vaikka käytettiin 35 tehosekoitinta.

14 101855 Näistä kokeista tulokseksi saatujen karkeiden pellettien tai hienon jauheen päällystämistä ei yritetty johtuen niiden täysin epätyydyttävästä luonteesta.

Esimerkki 2 5 Valmisteen biosaatavuutta tutkittiin 10 vanhahkolla vapaaehtoisella henkilöllä, 7 miehellä ja 3 naisella, iältään 60 - 74 vuotta. Vapaaehtoiset jaettiin kahteen ryhmään, A:hän ja B:hen. Ryhmän A vapaaehtoiset saivat tavanomaisen 250 mg:n asetatsolamiditabletin joka 12. tun-10 ti, kun taas ryhmän B vapaaehtoiset saivat 250 mg:n ase-tatsolamidikapselit, jotka sisälsivät päällystettyjä pellettejä, jotka oli valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu, yhteensä kerran joka 24. tunti. Lääkkeen antaminen aloitettiin 1. päivänä klo 10 illalla ja verinäytteet 15 otettiin plasman konsentraatioprofiilin määrittämiseksi vakiona pysyvissä olosuhteissa seuraavina aikoina 9. päivän klo 10 illalla otetun annoksen jälkeen.

Tavanomainen tabletti 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 tunnin kuluttua mainitun 20 annoksen jälkeen ja samoina aikoina 10. päivänä klo 10 jälkeen aamupäivällä.

Keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16 ja 24 tunnin kuluttua mainitun annoksen jälkeen ja samoina aikoina 10. päivän klo 25 10 aamupäivällä otetun annoksen jälkeen.

Sitten 11 päivän puhdistumisjakson jälkeen, jolloin lääkettä ei otettu, nämä kaksi ryhmää vaihdettiin siten, että ryhmä A sai kahta tämän keksinnön mukaisesti valmistettua valmistetta yhdessä joka 24. tunti ja ryhmä B sai 30 yhden tavanomaisen tabletin joka 12. tunti. Verinäytteet otettiin kuten edellä.

Asetatsolamidin pitoisuudet määritettiin HPLC:n avulla erotetusta plasmasta.

Samanlainen tutkimus toteutettiin myös käyttäen 35 koehenkilöinä 11 tervettä miespuolista vapaaehtoista, jotka olivat iältään 19 - 27 vuotta.

15 101855 Tämän tutkimuksen tulokset esitetään graafisesti oheisten piirustusten kuvioissa 1 ja 2, jolloin kuvio 1 esittää keskimääräistä asetatsolamldln konsentraatiota plasmassa ajan funktiona tutkimuksessa, jossa koehenkilöt 5 olivat vanhahkoja potilaita, Ja kuvio 2 esittää samaa tietoa tutkimuksesta, jossa koehenkilöt olivat nuoria terveitä miespuolisia vapaaehtoisia.

On ilmoitettu, että asetatsolamldln terapeuttinen pitoisuus plasmassa on 5 - 10 pg/ml ja myrkyllisiksi kat-10 sotaan pitoisuudet, jotka ovat yli 30 pg/ml. Kuvioista 1 ja 2 voidaan nähdä, että molemmilla potilasryhmillä 2 x 250 mg:n kapselit annettuna kerran päivässä riittivät pitämään asetatsolamldln konsentraation plasmassa terapeuttisesti tehokkaalla alueella. Sitä vastoin tavanomai-15 sen asetatsolamldln tablettivalmisteen tapauksessa pitoisuudet plasmassa saavuttivat korkeamman huipun, mutta putosivat sen jälkeen nopeasti terapeuttisesti tehokkaan alueen alapuolelle, mikä teki välttämättömäksi toisen tabletin ottamisen joka 24. tunti lääkkeen tehon ylläpitä-20 miseksi.

• ,

Claims (8)

101855

1. Menetelmä asetatsolamidia jatkuvasti vapauttavan asetatsolamidivalmisteen valmistamiseksi, joka valmiste 5 sisältää oleellisesti pallonmuotoisia pellettejä, jotka sisältävät vähintään 25 paino-% asetatsolamidia, tunnettu siitä, että (a) asetatsolamidi, jonka määrä on vähintään 25 paino-% lopullisesta valmisteesta, muodostetaan pelleteik- 10 si ilman sideainetta tai käyttäen enintään n. 0,1 paino-% sideainetta ja mahdollisesti kosteudensäätöaineen ja/tai pinta-aktiivisen aineen läsnäollessa; (b) saadut asetatsolamidipelletit muotoillaan oleellisesti pallonmuotoisiksi ja 15 (c) saadut oleellisesti pallonmuotoiset asetatsola midipelletit päällystetään lääkkeen vapautumista kontrolloivalla membraanilla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetatsolamidia käytetään 20 60 - 85 paino-% valmisteen kokonaismäärästä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetatsolamidia käytetään 79 - 82 paino-% valmisteen kokonaismäärästä.

4. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuk- 25 sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pellettien muodostuksessa käytetään kosteudensäätöainetta ja/tai pinta-aktiivista ainetta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kosteudensäätöai- 30 netta, joka on mikrokiteinen selluloosa.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään pinta-aktiivista ainetta, joka on natriumlauryylisulfaatti.

7. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuk- 35 sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääk- 101855 keen vapautumista kontrolloiva membraani muodostetaan ve-siliuokoisen kalvonmuodostavan aineen ja veteen liukenemattoman kalvonmuodostavan aineen seoksesta.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mainittu lääkkeen vapautumista kontrolloiva membraani muodostetaan hydroksipropyylime-tyyliselluloosan ja etyyliselluloosan seoksesta. 101855