CN103860502B - 一种含有盐酸莫索尼定的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有盐酸莫索尼定的片剂及其制备方法，该片剂以盐酸莫索尼定溶于聚乙二醇熔融液的溶液作为粘合剂，在药学上可接受的辅料上制粒、压片而得。本发明片剂在保证药物混合均匀度好的前提下，意外地提高了溶出度，同时可不用添加润滑剂，简化了生产工艺，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸莫索尼定的固体口服制剂，尤其涉及一种含有盐酸莫索尼定的片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸莫索尼定（moxonidine）为第二代中枢抗高血压新药，其抗高血压作用疗效确切已被证实，同时也显示了良好的血流动力学作用。由于其对咪唑啉I1受体作用选择性高，且对α2受体作用较弱，故莫索尼定降压作用比较温和，其副作用十分轻微；不良反应较少，无嗜睡、无心动过缓和停药反跳现象。与第一代中枢抗高血压药可乐定比较，其耐受性较高，莫索尼定对自发性高血压大鼠（SHR）的减慢心率作用较小且持续时间也短。
盐酸莫索尼定为白色粉末，无臭、味微苦涩。易溶于水，在乙醇中溶解，在氯仿、丙酮中几乎不溶。其化学名为4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶盐酸盐，结构式如下所示：
。
由于盐酸莫索尼在治疗高血压时的用药量极小，因此盐酸莫索尼片剂的规格较小，仅为0.2mg，常规工艺制备片剂，很容易导致含量均匀度数值大，药物混合不均匀。因此，如何将规格较小的盐酸莫索尼混匀于制剂中，这是研究人员迫切需要解决的技术问题。CN102100673A采用冷冻干燥法将主药均匀分散在一定的载体中，再利用粉末直接压片的方法，解决了低载药量制剂直接压片时含量均匀度低的问题，但冻干后成疏松状，流动性差，易吸潮，显然不适合国内对片剂的生产要求。有文献报道，将药物溶解在乙醇等溶剂中加入，尽管一定程度可以提高混合程度，但在干燥过程中，随着乙醇等溶剂的挥发，药物会逐渐迁移，导致颗粒见药物含量差异大。另外，气流粉碎药物的手段固然可以增加药物表面积，但同时也会增加药物的粘性，导致药物混合更加困难。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人的目的在于通过处方工艺的改进，提供一种制备工艺简单、混合均匀度好的盐酸莫索尼定片剂。
为了实现本发明的目的，本发明人创造性地将莫索尼定溶解在聚乙二醇熔融液中，将此溶液作为粘合剂在可药用辅料上制粒后压片，所制备的片剂不仅含量均匀度好，而且同时明显提高了溶出度，取得了意想不到的效果。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种含有盐酸莫索尼定的片剂，所述的片剂以盐酸莫索尼定溶于聚乙二醇熔融液的溶液作为粘合剂，在药学上可接受的辅料上制粒、压片而得。
优选地，如上所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其中所述的聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。
进一步优选地，如上所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其中盐酸莫索尼定与聚乙二醇的重量用量比为1:20-30。
再进一步优选地，如上所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其中盐酸莫索尼定与聚乙二醇的重量用量比为1:28。
本发明所述含有盐酸莫索尼定的片剂，其中所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂；也可以优选为，所述药学上可接受的辅料包括由填充剂和崩解剂组成。其中，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或多种。
本发明还提供了上述含有盐酸莫索尼定的片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）将聚乙二醇加热至60-70℃熔融，加入盐酸莫索尼定，搅拌使溶解，备用；
（2）将步骤（1）得到的溶液在药学上可接受的辅料上制粒，压片，得盐酸莫索尼定片。
优选地，如上所述含有盐酸莫索尼定的片剂的制备方法，其中所述药学上可接受的辅料包括由填充剂和崩解剂组成，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或多种，所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸莫索尼定片剂及其制备工艺具有如下优点和进步性：
（1）药物溶解在熔融的聚乙二醇中，并以粘合剂形式加入辅料中，药物在每一片中的含量更均一；
（2）药物以分子状态溶解在聚乙二醇中，意外地提高了溶出度；
（3）利用聚乙二醇的润滑作用，无需额外添加润滑剂，辅料种类更少，降低了生产成本；
（4）药物不需要微粉化处理或其他任何粉碎处理，也不需要干燥步骤以及与润滑剂的混合步骤，极大程度地简化了制备工艺。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
盐酸莫索尼定2g
聚乙二醇400051g
乳糖500g
羧甲基淀粉钠5g
制备工艺：
将聚乙二醇4000加热至60℃，熔融，盐酸莫索尼定加入到熔融液中，搅拌使溶解，将此熔融液加入到乳糖和羧甲基淀粉钠的混粉上，制粒，颗粒过18目筛，压片。
实施例2
盐酸莫索尼定2g
聚乙二醇600060g
微晶纤维素500g
交联聚维酮6g
制备工艺：
将聚乙二醇6000加热至70℃，熔融，盐酸莫索尼定加入到熔融液中，搅拌使溶解，将此熔融液加入到微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上，制粒，颗粒过20目筛，压片。
实施例3
盐酸莫索尼定2g
聚乙二醇400020g
聚乙二醇600040g
微晶纤维素500g
交联聚维酮6g
制备工艺：
将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热至70℃，熔融，盐酸莫索尼定加入到熔融液中，搅拌使溶解，将此熔融液加入到微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上，制粒，颗粒过20目筛，压片。
实施例4
盐酸莫索尼定2g
聚乙二醇600056g
微晶纤维素500g
交联聚维酮6g
制备工艺：
将聚乙二醇加热至70℃，熔融，盐酸莫索尼定加入到熔融液中，搅拌使溶解，将此熔融液加入到微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上，制粒，颗粒过20目筛，压片。
对比实施例1
盐酸莫索尼定2g
60%乙醇适量
微晶纤维素500g
交联聚维酮6g
硬脂酸镁5.2g
制备工艺：
将盐酸莫索尼定溶解在60%乙醇中，将此溶液加入到微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上，制粒，颗粒过20目筛，加入硬脂酸镁混匀，压片。
实施例5各实施例制备样品的溶出度、稳定性和含量均匀度测定
1.溶出度的测定：取盐酸莫索尼定片样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第三法），以盐酸溶液（0.01mol/L）100ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟时，取溶液20ml，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸莫索尼定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含莫索尼定2μg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定项下的方法依法测定，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。其他应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录IA）。
2.含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1%柠檬酸－乙腈－IPR－B7（88：12：0.06）为流动相，检测波长为254nm。理论板：按盐酸莫索尼定峰计算应不低于6000，盐酸莫索尼定峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定方法：取盐酸莫索尼定片样品1片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于莫索尼定0.2mg），置50ml量瓶中，加流动相25ml超声45分钟，放置室温后，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液100μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸莫索尼定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含莫索尼定4μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
表1各实施例制备样品的溶出度、稳定性和含量均匀度测定结果
从表1的试验结果可以看出，本发明实施例1-4将药物溶解在聚乙二醇熔融液中，制备成类似于固体分散体的溶液，在辅料上制粒、压片，药物溶出迅速，5min基本溶出完全，含量均匀度数值小，药物混合均匀；对比实施例1将原料溶解在乙醇中加入，但干燥过程中药物容易迁移，因此含量均匀度数值较大，同时药物溶出度稍有改善。
Claims (8)
1.一种含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：所述的片剂以盐酸莫索尼定溶于聚乙二醇熔融液的溶液作为粘合剂，在药学上可接受的辅料上制粒、压片而得；所述的聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种；盐酸莫索尼定与聚乙二醇的重量用量比为1:20-30。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：盐酸莫索尼定与聚乙二醇的重量用量比为1:28。
3.根据权利要求1或2所述含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂。
4.根据权利要求1或2所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料由填充剂和崩解剂组成。
5.根据权利要求4所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的含有盐酸莫索尼定的片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或多种。
7.一种根据权利要求1或2所述含有盐酸莫索尼定的片剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
（1）将聚乙二醇加热至60-70℃熔融，加入盐酸莫索尼定，搅拌使溶解，备用；
（2）将步骤（1）得到的溶液在药学上可接受的辅料上制粒，压片，得盐酸莫索尼定片。
8.根据权利要求7所述含有盐酸莫索尼定的片剂的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的辅料由填充剂和崩解剂组成，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或多种，所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或多种。
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