CN103142529B

CN103142529B - 一种吲达帕胺缓释药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103142529B
Application number: CN 201310072195
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 李娟�
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2033-03-07
Also published as: CN103142529A

Abstract

本发明公开了一种吲达帕胺缓释药物组合物及其制备方法。包括吲达帕胺作为活性成分，以及适量的填充剂、骨架材料、润滑剂及适量的共聚维酮(VA64)。本发明所述的吲达帕胺缓释片用于治疗原发性高血压，其特征在于处方中加入VA64，以防止药物突释，保证药物的稳定释放，避免血药浓度过高，导致低血钾症；工艺中采用将吲达帕胺微粉化至50μm以下，改善药物的释放，避免药物的延迟释放；采用粉末直接压片的工艺，避免骨架材料因粘合剂而形成粘团，影响药物的释放度均一性。制得的吲达帕胺缓释片，药物释放度稳定，释放度均一性良好，提高了药物生物利用度，保证了药物质量。

Description

一种吲达帕胺缓释药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种吲达帕胺缓释药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。

吲达帕胺是一种具有降压利尿双重作用的非噻嗪类吲哚衍生物，其小剂量降压作用明显。口服很快被吸收，与血浆蛋白结合，选择性地集中在血管平滑肌，它抑制细胞的内向钙离子流，降低血管收缩，以及血管对升压物质的反应性，从而使血管阻力下降，从而产生降压活性。吲达帕胺在治疗高血压方面已得到广泛应用。

目前所使用的吲达帕胺缓释片通常是含有1.5mg吲达帕胺的小剂量的缓释制剂。1.5mg缓释型吲达帕胺极大改善了降压作用的效应/安全比率，符合国际专业指南推荐的使用小剂量降压药和利尿剂作为一线降压药治疗的用药。

缓释制剂中，大多采用高粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为缓释材料。作为常用的高分子辅料，(HPMC)遇大量水后溶胀形成逐渐溶蚀的凝胶团，起到很好的缓释控制作用。但是生产中，配方中含有大量的HPMC，若采用湿法制粒工艺，会受到很多限制。采用水作为润湿剂或粘合剂制粒时，会使HPMC迅速生成非常粘稠、大小不一的凝胶团，将部分干粉包裹在内，造成释放不均一。

在已公开的专利《一种含吲达帕胺药物的缓释片制备方法》(公布号：CN102579382)中，其先将HPMC通过喷雾润湿，制粒后与其他原辅料进行压片制备。该专利所述的制备方法，首先其工艺较为复杂，不利于工业化大生产，其次将HPMC制粒后与吲达帕胺混合压片，由于骨架材料未包裹药物，难以达到缓释的效果。

在已公开的专利《一种吲达帕胺缓释片及其制备方法》(公布号：CN101756927)中，选用骨架材料范围广，在实际制备过程中，难以起到缓释作用，药物释放存在突释或延迟释放现象，无法保证药物在体内的正常释放。

发明内容

本发明的目的是克服以上技术的不足，提供一种吲达帕胺缓释药物组合物及其制备方法。通过选择特定辅料及制备工艺，改善了药物的释放，释放度均一、稳定，提高了药物生物利用度，保证了药物质量。

本发明提供了一种吲达帕胺缓释药物组合，其特征在于：按组合物重量计包含以下组分：0.5％～5％吲达帕胺、50％～80％填充剂、2％～10％共聚维酮VA64，10％～30％的骨架材料、0.2％～2％的润滑剂。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述吲达帕胺需微粉化至50μm以下。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糊精中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉的组合物，微晶纤维素：乳糖：预胶化淀粉的重量比为6∶1～2∶1～6，最优选为6∶1∶3～4以活性片芯重量计，所述填充剂的量为50％～80％，其中优选60％～80％。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：以活性片芯重量计，所述共聚维酮VA64的用量为2％～10％，其中优选4％～6％。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选羟丙基甲基纤维素K4M和/或羟丙基甲基纤维素K15M，更优选羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K15M的混合物，其比例为5∶1～1∶1，其中优选3∶1；以活性片芯重量计，所述骨架材料用量为10％～30％，其中优选20％～30％。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂醇富马酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物，其中优选硬脂酸镁，以活性片芯重量计，所述润滑剂用量为0.2％～2％，其中优选0.2％～1％。

所述的吲达帕胺缓释药物组合物的制备方法，其特征在于：采用以下顺序的步骤制备：

(1)取处方量的活性成分吲达帕胺超微粉碎至50μm以下。

(2)其余辅料，包括填充剂、VA64、骨架材料及润滑剂过60-80目不锈钢筛网。

(3)取粉碎后吲达帕胺与填充剂，按等量递加法混合均匀后，加入VA64、骨架材料及润滑剂，混合均匀后，压片既得。

本发明处方中由于采用特定比例的辅料以及加入VA64，防止了药物突释，保证药物稳定释放，避免瞬时血药浓度过高，导致低血钾症；工艺中采用将吲达帕胺微粉化至50μm以下，改善药物的释放，避免药物的延迟释放；采用粉末直接压片的工艺，避免骨架材料因粘合剂而形成粘团，影响药物的释放度均一性。制得的吲达帕胺缓释片，药物释放度稳定，释放度均一性良好，提高了药物生物利用度，保证了药物质量。

本发明所提供的吲达帕胺缓释药物组合物，是用于治疗原发性高血压的药物中的用途。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照具体实施例，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明：

图1不同制备方法制备的吲达帕胺缓释片释放度测定结果。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

以下将结合实施例1至8以及对比例进一步说明本发明所提供的吲达帕胺缓释药物组合物的有益效果。本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

实施例一

处方

制备方法：

(1)取处方量的活性成分吲达帕胺超微粉碎，控制粒径小于50μm。

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮VA64、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛网。

(3)取粉碎后的吲达帕胺与处方量的乳糖等量递加混合均匀后，再与预胶化淀粉、微晶纤维素等量递加混合均匀，形成混合物A；

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K4M、硬脂酸镁与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例二

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K15M、共聚维酮VA64、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛网。

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K15M、硬脂酸镁与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例三

处方

制备方法：

(2)取处方量微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K4M、共聚维酮VA64、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛网。

(3)取粉碎后的吲达帕胺与处方量的预交化淀粉等量递加混合均匀后，再与微晶纤维素混合均匀，形成混合物A；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例四

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K₄M、K₁₅M、共聚维酮VA64、硬脂酸镁过80目不锈钢筛网。

(3)取粉碎后的吲达帕胺与处方量的乳糖等量递加混合均匀后，再与预交化淀粉、微晶纤维素混合均匀，形成混合物A；

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、硬脂酸镁与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例五

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K₄M、K₁₅M、共聚维酮VA64、二氧化硅过80目不锈钢筛网。

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、二氧化硅与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例六

处方

制备方法：

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例七

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K4M、共聚维酮VA64、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛网。

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

实施例八

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K4M、共聚维酮VA64、二氧化硅分别过80目不锈钢筛网。

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K4M、二氧化硅与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

对比例一

处方

制备方法：

1)取处方量羟丙基甲基纤维素K₄M、E₅混合均匀后，加入到高效湿法制粒机中，在搅拌状态下，以雾化方式加入适量纯化水，使羟丙基甲基纤维素混合物充分润湿。

2)将润湿的羟丙基甲基纤维素混合物转移至摇摆制粒机中，24目不锈钢筛网制粒。

3)取羟丙基甲基纤维素的湿颗粒50℃条件下通风干燥后，以20目不锈钢筛网整粒。

4)称取处方量吲达帕胺，与羟丙基甲基纤维素混合物颗粒等量递加混合均匀。

5)取处方量硬脂酸镁，加入到上述混合物中，等量递加混合均匀后，采用7号浅冲压片。

对比例二

处方

制备方法：

(1)称取处方量聚维酮，溶解于适量乙醇溶液中，制成5％(W/W)的聚维酮乙醇溶液，作为粘合剂。

(2)取处方量的活性成分吲达帕胺、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入粘合剂充分润湿，20目不锈钢筛网制粒。

(3)湿颗粒50℃条件下通风干燥后，以20目不锈钢筛网整粒。

(4)将制得的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀后，采用Φ7号浅冲压片，即得。

对比例三

处方

制备方法：

(1)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K4M、共聚维酮VA64、硬脂酸镁分别过80目不锈钢筛网。

(2)称取处方量的吲达帕胺与处方量的乳糖等量递加混合均匀后，再与预胶化淀粉、微晶纤维素等量递加混合均匀，形成混合物A；

(3)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K4M、硬脂酸镁与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(4)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

对比例四

处方

制备方法：

(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素K15M、二氧化硅分别过80目不锈钢筛网。

(4)称取处方量VA64、羟丙基甲基纤维素K15M、二氧化硅与混合物A混合均匀，形成混合物B；

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

对比例五

处方

制备方法：

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

对比例六

处方

制备方法：

(5)取上述混合物B，采用Φ7号浅冲压片，即得。

取实施例样品和对比例样品，进行如下实验。

(1)取实施例一～实施例八所制备的样品和对比例一～对比例六所制备的样品进行释放度考察，试验方法如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以水100ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作，分别于第1、4、10、16、24小时，取溶液1ml滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)为流动相；检测波长为240nm。取续滤液10μl注入液相色谱仪，量取峰面积；另取吲达帕胺对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释制成每1ml中含15μg的溶液，同法测定。量取峰面积。按外标法计算吲达帕胺溶出量，本品每片在1、4、10、16、24小时时的释放度应分别相当于标示量的1～10％、20～35％、35～60％、60～80％、80％以上，试验结果见表1。释放曲线图见说明书附图1。

表1实施例与对比例自制片释放曲线试验结果

由表1实验结果可知，实施例1-实施例8中活性成分吲达帕胺经超微粉碎后，其释放度得到了明显提高；处方中加入VA64后，释放稳定，避免血药浓度突然升高造成的不良反应；由于选择特定比例的填充剂和骨架材料，实施例4、5、6样品释放最为稳定，对比例制备的样品释放不稳定或药物不能完全释放，充分说明选择羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K15M的混合物制备缓释片的优越性。

(2)取实施例一～实施例八所制备的样品和对比例一～对比例六所制备的样品进行释放度均一性考察，试验方法如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以水100ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作，分别于第1、4、10、16、24小时，取溶液1ml滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)为流动相；检测波长为240nm。取续滤液10μl注入液相色谱仪，量取峰面积；另取吲达帕胺对照品适量，加乙醇溶解，用流动相稀释制成每1ml中含15μg的溶液，同法测定。量取峰面积。按外标法计算吲达帕胺溶出量。每个样品重复测定六次。本品每片在1、4、10、16、24小时时的释放度应分别相当于标示量的1～10％、20～35％、35～60％、60～80％、80％以上，试验结果见表2-15。

表2实施例1样品释放均一性考察结果

表3实施例2样品释放均一性考察结果

表4实施例3样品释放均一性考察结果

表5实施例4样品释放均一性考察结果

表6实施例5样品释放均一性考察结果

表7实施例6样品释放均一性考察结果

表8实施例7样品释放均一性考察结果

表9实施例8样品释放均一性考察结果

表10对比例1样品释放均一性考察结果

表11对比例2样品释放均一性考察结果

表12对比例3样品释放均一性考察结果

表13对比例4样品释放均一性考察结果

表14对比例5样品释放均一性考察结果

表15对比例6样品释放均一性考察结果

(3)取实施例一～实施例八所制备的样品和对比例一～对比例六所制备的样品按照下列所述指标进行测试，测试结果如表16所示。

表16吲达帕胺缓释片对比例与实施例检测结果

由表16中实验结果可知，本发明所提供的吲达帕胺缓释片通过粉末直接压片的制备方法，制得的片剂片面外形美观、颗粒流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好。

通过实施例和对比例所制备的吲达帕胺缓释片的质量特性进行对比，充分说明了本发明提供的吲达帕胺缓释片药物组合物及其制备方法的优越性。通过在处方中采用特定比例的辅料及加入VA64，防止了药物突释，保证药物稳定释放，避免血药浓度过高，导致低血钾症；工艺中采用将原料药微粉化，控制粒径小于50μm，通过减小药物粒径来提高其释放度，从而提高药物的生物利用度；同时采用粉末直接压片的工艺，以避免骨架材料因粘合剂而形成粘团，制得的片剂片面外形美观、压缩成形性好、工艺简单可行。通过对处方及工艺的优化，提高了药物释放稳定性及药物生物利用度，保证了药物质量。且本发明所提供的吲达帕胺缓释片的制备工艺简单易行，重复性好，质量可控，适用于工业化生产。

Claims

1.一种吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于，按组合物重量计包含以下组分：0.5％～5％吲达帕胺、50％～80％填充剂、2％～10％共聚维酮VA64、10％～30％的骨架材料、0.2％～2％的润滑剂，

其中填充剂为微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉的组合物，该组合物中微晶纤维素∶乳糖∶预胶化淀粉的重量比为6∶1～2∶1～6；

骨架材料为羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K15M的混合物，该混合物中羟丙基甲基纤维素K4M∶羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为5∶1～1∶1。

2.根据权利要求1所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其中按组合物重量计包含60％－80％的填充剂，4％－6％的共聚维酮VA64；20％－30％骨架材料，0.2％－1％的润滑剂。

3. 根据权利要求2所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述吲达帕胺需微粉化至50μm以下。

4. 根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：填充剂中微晶纤维素∶乳糖∶预胶化淀粉的重量比为6∶1∶3～4；羟丙基甲基纤维素K4M∶羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为3∶1。

5. 根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释药物组合物，其特征在于：所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂醇富马酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物。

6. 根据权利要求书1－5任意一项权利要求所述的吲达帕胺缓释药物组合物的制备方法，其特征在于：采用以下顺序的步骤制备：

(1)取处方量的活性成分吲达帕胺超微粉碎至50μm以下；

(2)其余辅料，包括填充剂、共聚维酮VA64、骨架材料及润滑剂过60-80目不锈钢筛网；

(3)取粉碎后吲达帕胺与填充剂，按等量递加法混合均匀后，加入共聚维酮VA64、骨架材料及润滑剂，混合均匀后，压片。