CN103191073A - 一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂，将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶于无水乙醇中作为包衣液，在空白微丸上包衣，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。本发明将包合技术与包衣技术结合使用，避免了制剂生产过程中水分对药物的影响，包衣的同时制备了羟丙基倍他环糊精苯磺酸氨氯地平包合物，因此其稳定性好，同时包合物均匀分散在微丸表面，增加了溶出测定时与溶出介质的接触面积，故溶出迅速。

Description

一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种苯磺酸氨氯地平片剂及其制备方法。

背景技术

钙拮抗剂(CAS)是公认有效的抗高血压药和动脉扩张药，它通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的特异性L型钙通道而阻止Ca²⁺进入细胞内，从而舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，减低外周阻力，使血压下降。此外，钙拮抗剂还能通过降低心脏后负荷，增加冠脉血流量，有助于改善心肌缺血，缓解心绞痛。

苯磺酸氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其主要抑制心肌和血管平滑肌细胞膜的储钙能力及与钙离子结合的能力，使细胞外钙离子经慢通道内流肌细胞减少，直接舒张血管平滑肌，扩张血管小动脉，降低周围阻力，达到降压效果。其半衰期长，生物利用度高，作用作用温和，缓慢持久，副作用小，疗效显著，使用方便不影响血脂、血糖代谢，对肝肾功能无损害。苯磺酸氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，其结构式如下：

苯磺酸氨氯地平对湿、热、光稳定性差，尤其在高湿或高温状态下不稳定，制剂生产过程中有关物质显著增加。现有苯磺酸氨氯地平片均采用干法压片工艺或采用包合等方法增加制剂的稳定性，但因工艺和处方原因，在制剂生产过程或贮存过程中有关物质均有明显增加，临床上患者服用时常常产生一些副作用。

CN101161241A公开了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等为主要成分，通过采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成，缺点是制得产品稳定性差，溶出度低。CN1686121A公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片，由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁制成，崩解迅速，但是同样存在稳定性差的缺点。CN1546024A公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其主药为苯磺酸氨氯地平，辅料包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠等，缺点是加入碳酸氢钠，口感不好，稳定性差。CN102028662A公开了苯磺酸左旋氨氯地平片,以乳糖作为填充剂，以β-环糊精作为包合剂，以微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，以2.5%羟丙甲纤维素-50%乙醇水溶液作为粘合剂，采用研磨法制备包合物，然后与填充剂、崩解剂湿法制粒，压片。该工艺的缺点是采用研磨法制备包合物不利于工业化大生产，同时采用羟丙甲纤维素水溶液湿法制粒无法避免水分对药物的影响。

发明内容

为解决苯磺酸氨氯地平稳定性差的问题，发明人意外的发现，将羟丙基倍他环糊精和苯磺酸氨氯地平溶于无水乙醇中作为包衣液，在微丸上包衣，然后与药学上可接受的辅料直接压片，得到了稳定性好、溶出迅速的苯磺酸氨氯地平片。

本发明的目的是这样实现的：

一种苯磺酸氨氯地平片剂，将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶于无水乙醇中作为包衣液，在空白微丸上包衣，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。

优选地，上述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中苯磺酸氨氯地平与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-10。

进一步优选地，上述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中苯磺酸氨氯地平与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:4-6。

再进一步优选地，上述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中所述的空白微丸的成丸材料为微晶纤维素、淀粉和蔗糖中的一种或多种。

本发明所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其中所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种，优选的是微晶纤维素。所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠合交联聚维酮中的一种或多种，优选的是交联聚维酮。所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选的是硬脂富马酸钠。

本发明还提供一种上述苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中；

（2）在流化床中，将步骤（1）得到的溶液作为包衣液，包衣在空白微丸上；

（3）将含药包衣微丸与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。

优选地，上述的苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，其中所述的药学上可接受的辅料由填充剂、崩解剂和润滑剂组成，所述的填充剂是微晶纤维素，所述的崩解剂是交联聚维酮，所述的润滑剂是硬脂富马酸钠。

本发明人考虑到制备环糊精包合物，以提高药物溶出度和增加稳定性，但由于苯磺酸氨氯地平对水份敏感，故不能采用饱和水溶液法、超声波法、溶液搅拌法；研磨法不适于大生产；冷冻干燥法制备包合物太疏松，给后续加工带来困难；喷雾干燥法，喷雾后的包合物粒度小，粘度大，后续工艺较难生产。在此基础上，发明人创造性地将喷雾干燥法制备的包合物包在微丸表面，因无需单独制备包合物，将大大降低工艺复杂性。实验中发现，在包衣过程中，利用羟丙基倍他环糊精的粘性，将其作为成膜材料使用，包衣时无需加入成膜材料，又由于为溶液状态，因此包衣增塑剂、抗粘剂均不需加入，大大减少了辅料用量。

与现有技术相比，本发明有如下优越性：

（1）本发明将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，避免了制剂生产过程中水分对药物的影响，包衣的同时制备了羟丙基倍他环糊精苯磺酸氨氯地平包合物，因此其稳定性好，同时包合物均匀分散在微丸表面，增加了溶出测定时与溶出介质的接触面积，故溶出迅速。

（2）本发明在包衣过程中，利用羟丙基倍他环糊精的粘性，将其作为成膜材料使用，包衣时无需加入成膜材料，又由于为溶液状态，因此包衣增塑剂、抗粘剂均不需加入，大大减少了辅料的用量。

（3）微丸包衣的同时，制备了环糊精包合物，工艺简单。发明人创造性的将包合技术与微丸包衣技术结合在一起，且包衣中不需要加入成膜材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，增加了用药的安全性。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

（1）将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在3000mL无水乙醇中；

（2）在流化床中，进风温度30℃，将上述溶液包衣在微晶纤维素微丸上；

（3）将含药包衣微丸和乳糖、羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

实施例2

制备工艺：

（1）将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在5000mL无水乙醇中；

（2）在流化床中，进风温度30℃，将上述溶液包衣在淀粉微丸上；

（3）将含药包衣微丸和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

实施例3

制备工艺：

（1）将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在4000mL无水乙醇中；

（2）在流化床中，进风温度30℃，将上述溶液包衣在微晶纤维素微丸上；

（3）将含药包衣微丸和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

苯磺酸氨氯地平过100目筛，与微晶纤维素微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠混合均匀，直接压片。

对比实施例2

制备工艺：

（1）将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在4000mL无水乙醇中；

（2）在流化床中，进风温度30℃，将上述溶液喷雾干燥；

（3）将喷雾干燥的包合物和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠混合均匀，直接压片。

对比实施例3

制备工艺

（1）将苯磺酸氨氯地平溶解在4000mL无水乙醇中；

（2）在流化床中，进风温度30℃，将上述溶液包衣在微晶纤维素微丸上；

（3）将含药微丸和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠混合均匀，直接压片。

实施例4苯磺酸氨氯地平片的稳定性和溶出度研究

1、有关物质检查

分别取实施例1-3及对比实施例1-3制备的苯磺酸氨氯地平片，用流动相制成200μg/ml的氨氯地平溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相制成2μg/ml的氨氯地平溶液，作为对照品溶液。精密量取20μl，注入色谱仪，供试品溶液中各杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积（1.0%）。有关物质测定结果见表1。

2、溶出度检查

分别取实施例1-3及对比实施例1-3制备的苯磺酸氨氯地平片，照溶出度测定法(《中国药典>2010年版二部附录X c第二法)，以盐酸溶液(0.9→1000mL)为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的苯磺酸氨氯地平标准品适量，加盐酸溶液制成每1 ml含10g氨氯地平的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各适量，照分光光度法(《中国药典>2010年版二部附录Ⅵ A)，在237nm的波长处分别测定吸收度，计算溶出度。溶出度测定结果加表2。

表1 实施例有关物质测定结果

实施例	0天	40℃，75%RH加速6个月
			实施例1	0.12%	0.25%
实施例2	0.13%	0.30%
			实施例3	0.11%	0.22%
对比实施例1	0.14%	1.59%
			对比实施例2	0.12%	0.32%
对比实施例3	0.13%	2.35%

从表1中可以看出：本发明实施例1-3制备的苯磺酸氨氯地平片稳定性好，加速6个月后有关物质略有增加；对比实施例1未采用羟丙基倍他环糊精包合技术，有关物质增加明显；对比实施例2制备了包合物，故稳定性也较好；对比实施例3将苯磺酸氨氯地平包裹在微丸表面，与周围环境接触面积大，稳定性最差。

表2实施例溶出度测定结果

实施例	0天	40℃，75%RH加速6个月
			实施例1	96.1%	97.2%
实施例2	95.8%	95.7%
			实施例3	98.2%	99.4%
对比实施例1	48.2%	46.5%
			对比实施例2	72.3%	70.9%
对比实施例3	64.3%	63.9%

从表1中可以看出：本发明实施例1-3制备的苯磺酸氨氯地平片在15min内溶出完全；对比实施例1未制备包合物，故溶出最差；对比实施例2尽管制备了包合物，但未包裹在微丸表面，与药液接触面积小，故尽管稳定性好，但溶出较差；对比实施例3将原料包裹在微丸表面，由于未制备包合物，对溶出提高有限。

Claims (10)

1.一种苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶于无水乙醇中作为包衣液，在空白微丸上包衣，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：苯磺酸氨氯地平与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-10。

3.根据权利要求2所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：苯磺酸氨氯地平与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:4-6。

4.根据权利要求1-3任一项所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的空白微丸的成丸材料为微晶纤维素、淀粉和蔗糖中的一种或多种。

5.根据权利要求1-3任一项所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

6.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种，优选的是微晶纤维素。

7.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠合交联聚维酮中的一种或多种，优选的是交联聚维酮。

8.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选的是硬脂富马酸钠。

9.根据权利要求1-3任一项所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中；

（2）在流化床中，将步骤（1）得到的溶液作为包衣液，包衣在空白微丸上；

（3）将含药包衣微丸与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。

10.根据权利要求9所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料由填充剂、崩解剂和润滑剂组成，所述的填充剂是微晶纤维素，所述的崩解剂是交联聚维酮，所述的润滑剂是硬脂富马酸钠。