CN105301164B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品分析领域，特别涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法，方法为高效液相色谱，填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱Welch Ultimate®C18，规格为4.6×250mm，5μm；流动相：2.3g/L乙酸铵溶液为流动相A，甲醇为流动相B；检测波长238nm，柱温：30℃，梯度洗脱程序，采用本发明方法，主峰与相邻杂质峰能完全分离，各主要降解杂质峰之间也能完全分离，且主峰纯度高，检出率高于其他方法。
Description
技术领域
本发明药品分析领域，特别涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法。
背景技术
现有苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质检测可以参照的方法包括欧洲药典(EP)苯磺酸氨氯地平原料药有关物质方法，美国药典(USP)苯磺酸氨氯地平片有关物质方法，中国药典(Ch.P.2015)苯磺酸氨氯地平片有关物质方法及WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准中有关物质方法。
欧洲药典方法(EP)条件为：色谱柱：C18(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-2.3g/L乙酸铵溶液(75：25)；流速：1.5ml/min；检测波长：237nm；柱温：30℃；进样量：20μl；供试品贮备液：用流动相制成含供试品1mg/ml的溶液。供试液：用流动相将供试品贮备液稀释制成0.05mg/ml的溶液。对照液a：用流动相将供试品贮备液稀释制成1μg/ml的溶液。系统适用性溶液：用流动相制成含氨氯地平杂质B和G各10μg/ml的混合溶液。峰鉴别溶液：称取氨氯地平峰鉴别对照品(内含主成分、杂质D、E及F)5mg，用流动相稀释至10ml。杂质A对照品溶液：用乙腈将氨氯地平杂质A制成1mg/ml的溶液后再用流动相稀释成1μg/ml的溶液。对照品溶液：用流动相制成含对照品0.05mg/ml的溶液。杂质定位：主峰保留时间约为20min，各已知杂质相对保留时间分别为G≈0.21，B≈0.25，D≈0.5，F≈0.8，E≈1.3。根据各已知杂质相对保留时间、系统适用性溶液、峰鉴别溶液和杂质A对照品溶液来共同对各已知杂质进行定位。系统适应性要求：杂质B与G的分离度不低于2.0。限度：杂质D(乘以校正因子1.7)不得过0.3％，杂质A不得过0.15％，杂质E不得过0.15％，杂质F(乘以校正因子0.7)不得过0.15％，总杂不得过0.8％(0.1％以下杂质忽略不计)。各已知杂质化学名称如下：杂质A为3-ethyl5-methyl(4RS)-4-(2-chlorophenyl)-2-[[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate，杂质B为3-ethyl5-methyl(4RS)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[[2-[[2-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]-ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate，杂质D为3-ethyl5-methyl2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate，杂质E为diethyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-Dicarboxylate，杂质F为dimethyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate，杂质G为dimethyl4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate美国药典方法(USP)：色谱柱：3.9×150mm，5μm ODS柱；流动相：甲醇-乙腈-0.7％三乙胺溶液(取三乙胺7.0ml，加水稀释至1000ml，用磷酸调节pH至3.0±0.1)(35：15：:50)；流速：1.0ml/min；检测波长：237nm；进样量：50μl。供试品溶液：用流动相制成含供试品0.4mg/ml的溶液。
对照溶液：用流动相制成含苯磺酸氨氯地平0.02mg/ml和氨氯地平USP杂质A0.002mg/ml的溶液。系统适应性溶液：同对照溶液。系统适应性要求：主峰保留时间约为18min，主峰与氨氯地平USP杂质A的分离度不小于8.5；主峰与氨氯地平USP杂质A的拖尾因子均不大于2.0；主峰峰面积的RSD不大于1.0％，氨氯地平USP杂质A峰面积的RSD不大于5.0％。限度：氨氯地平USP杂质A(相对保留时间0.50)不得过1.0％，乳糖加合物(相对保留时间0.80)不得过0.5％，葡萄糖/半乳糖加合物(相对保留时间0.90)不得过0.5％，其他任意单杂不得过0.20％。USP杂质A为3-Ethyl,5-methyl[2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate]。
中国药典方法(Ch.P.2015)：色谱柱为Phenomenex Luna C18(4.6×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱，进样量为20μl，其他色谱条件同美国药典方法(USP)。供试品溶液：用流动相制成含供试品1mg/ml的溶液。对照溶液：用流动相将供试品溶液稀释制成10μg/ml的溶液。系统适应性溶液：取苯磺酸氨氯地平对照品5mg，加浓过氧化氢溶液5ml，置70℃加热10～30min。系统适应性要求：主峰保留时间约为18min，主峰与氨氯地平杂质Ⅰ峰(相对保留时间约为0.5)的分离度应大于4.5，理论板数按氨氯地平峰计不低于3000。限度：氨氯地平杂质Ⅰ(乘以校正因子2)不得过1.0％，其他任意单杂不得过0.5％，总杂不得过1.5％(0.03％以下杂质忽略不计)。氨氯地平杂质Ⅰ为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯，3-乙酯。
WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准方法：色谱柱：C18；流动相：甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75：25)；流速：1.0ml/min；检测波长：238nm；进样量：20μl。供试品溶液：用流动相制成含供试品0.25mg/ml的溶液。系统适应性要求：理论板数按左旋氨氯地平计应不低于500。限度：除去溶剂峰，按面积归一化法计，总杂不得过1.0％。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法，主峰与相邻杂质峰能完全分离。
一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法，包括：
1)高效液相色谱；
2)填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
3)色谱柱：WelchC18；
4)流动相：2.3g/L乙酸铵溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
5)检测波长：238nm；
6)柱温：25-30℃；
7)梯度洗脱程序：
0-5分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由55:45线性变化为40:60,并维持该体积比20分钟；
20-30分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由40:60线性变化为25:75,并维持该体积比至50分钟；
50分钟后流动相A与流动相B以体积比55:45运行10分钟；
8)供试品前处理：取供试品细粉适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平5μg的溶液，作为对照溶液。
9)限度：
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质D校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍，其他任一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积；
所述杂质D为欧洲药典苯磺酸氨氯地平原料药有关物质方法项下的杂质D，中国药典苯磺酸氨氯地平有关物质方法项下的杂质Ⅰ，美国药典方法苯磺酸氨氯地平片有关物质方法项下的杂质A，四者是同一种物质，相对保留时间0.61；
所述杂质D校正后峰面积＝峰面积×校正因子2.3；
除去相对保留时间0.2之前的色谱峰，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
系统适应性理论板数按左旋氨氯地平峰计算≥4000，左旋氨氯地平峰与相邻杂质峰的分离度≥1.5。
所述8)供试品前处理过程中避光操作。
所述8)样品前处理中样品溶剂为甲醇2.3g/L乙酸铵溶液(60:40)。
所述C18色谱柱厂家及型号为Welch规格为4.6×250mm，5μm。
所述色谱分析时进样量为20μl。
所述柱温30℃。
本发明有益效果如下：采用本发明方法条件，主峰与相邻杂质峰能完全分离，各主要降解杂质峰之间也能完全分离，且主峰纯度高，杂质检出率高于其他方法。
附图说明
图1：欧洲药典方法色谱图-已知杂质A与D不能完全分离图谱；
图2：本发明方法图谱-各已知杂质与主成分完全分离图谱；
图3：美国药典方法图谱-考察杂质个数与含量图谱；
图4：本发明方法图谱-考察杂质个数与含量图谱；
图5：WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准方法-主要降解杂质与主成分不能完全分离图谱；
图6：本发明方法-主要降解杂质与主成分良好分离图谱；
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法，包括：
1)高效液相色谱；
2)填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
3)色谱柱：WelchC18；
4)流动相：2.3g/L乙酸铵溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
5)检测波长：238nm；
6)柱温：30℃；
7)梯度洗脱程序：
0-5分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由55:45逐渐过渡为40:60,并维持该体积比20分钟；
20-30分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由40:60逐渐过渡为25:75,并维持该体积比至50分钟；
50分钟后流动相A与流动相B以体积比55:45运行10分钟；
8)供试品前处理：取供试品细粉适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平5μg的溶液，作为对照溶液。
9)限度：
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质D校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍，其他任一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积；
所述杂质D为欧洲药典苯磺酸氨氯地平原料药有关物质方法项下的杂质D，相对保留时间0.61；
所述杂质D校正后峰面积＝峰面积×校正因子2.3；
除去相对保留时间0.2之前的色谱峰，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
系统适应性理论板数按左旋氨氯地平峰计算≥4000，左旋氨氯地平峰与相邻杂质峰的分离度≥1.5。
所述8)供试品前处理过程中避光操作。
所述8)样品前处理中样品溶剂为甲醇2.3g/L乙酸铵溶液(60:40)。
所述C18色谱柱厂家及型号为Welch规格为4.6×250mm，5μm。
所述色谱分析时进样量为20μl。
本发明发明与其他方法的对比：
欧洲药典方法(EP)：杂质D为苯磺酸左旋氨氯地平片的主要降解杂质，在该色谱条件下杂质A与杂质D分离度达不到要求，影响杂质D峰面积的正常积分，对检测结果造成较大影响，详见附图1。
美国药典方法(USP)：采用该色谱条件检测出来的有关物质个数及杂质含量明显少于自建方法。详见附图3。
中国药典方法(Ch.P.2015)：因色谱条件与美国药典方法(USP)相同，不足之处同美国药典方法(USP)。详见附图3。
WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准方法：供试品溶液浓度过低，检测灵敏度较低，提高浓度后有降解杂质产生时主峰与相邻杂质峰不能达到基线分离，详见附图5。
本发明方法图谱见附图2、4、6，采用主峰与相邻杂质峰能完全分离，各主要降解杂质峰之间也能完全分离，且主峰纯度高，检出的杂质含量高于其他方法。
具体几种方法检测结果对比结果建表1、表2、表3。
表1-分离度对比表
表2-峰纯度对比表
| 方法 | 峰纯度 |
| 欧洲药典方法 | 1000 |
| 981 | |
| 美国药典方法或中国药典方法 | 1000 |
| 本发明方法 | 1000 |
| 峰纯度要求 | 应≥990 |
表3-有关物质含量对比表
由表1-3可知，采用本发明方法检测的结果准确，采用本发明方法检测的杂质个数及杂质含量大于药典方法的检测结果。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片有关物质的检测方法，其特征在于，包括：
1）高效液相色谱；
2）填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
3）色谱柱：Welch Ultimate® C18；
4）流动相：2.3g/L乙酸铵溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
5）检测波长：238nm；
6）柱温：25-30℃；
7）梯度洗脱程序：
0-5分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由55:45线性变化为40:60，并维持该体积比至20分钟；
20-30分钟时间段，流动相A与流动相B的体积比由40:60线性变化为25:75，并维持该体积比至50分钟；
50分钟后流动相A与流动相B以体积比55:45运行10分钟；
8）供试品前处理：取供试品细粉适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中含左旋氨氯地平5μg的溶液，作为对照溶液；
9）限度：
除去相对保留时间0.2之前的色谱峰，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计；
系统适应性理论板数按左旋氨氯地平峰计算≥4000，左旋氨氯地平峰与相邻杂质峰的分离度≥1.5；所述8）供试品前处理过程中避光操作；
所述C18色谱柱规格为4.6×250mm，5μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述8）供试品前处理中使用的溶剂为甲醇-2.3g/L乙酸铵溶液，所述甲醇与2.3g/L乙酸铵溶液体积比为60:40。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：色谱分析时进样量为20µl。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述柱温为30℃。
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