JP2023501344A - ｓＧＣ刺激剤による糖尿病性腎症の処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤である化合物Ｉの一定の投薬量を単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、糖尿病性腎症を有する対象を処置する方法に関する。TIFF2023501344000023.tif6155

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１９年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２/９２７４５４号および２０２０年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／９９３９７２号の合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下での出願日の利益を主張するものであり、これらの出願各々の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤の特定の投薬レジメンを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、糖尿病性腎症（ＤＮ）を有する対象を処置する方法に関する。

糖尿病性腎症
[0003]糖尿病性腎臓病（ＤＫＤ）としても公知の糖尿病性腎症（ＤＮ）は、１型および２型真性糖尿病の一般的および重篤な微小血管合併症であり、病的な尿蛋白の排出（例えばアルブミン排出）、糸球体病変、高血圧および腎機能の進行性喪失を特徴とする。

[0004]診断は、糖尿病患者のアルブミン尿の存在（＞３０ｍｇ／ｇの尿中アルブミン対クレアチニン比［ＵＡＣＲ］）および／または推定糸球体濾過率の低下（＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）に基づく（Ｆｉｎｅｂｅｒｇ Ｄ、Ｊａｎｄｅｌｅｉｔ－Ｄａｈｍ ＫＡ、Ｃｏｏｐｅｒ ＭＥ（２０１３）「Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｎａｔ Ｒｅｖ ＥｎｄｏｃｒＩｎｏｌ Ｄｅｃ、９（１２）、７１３～２３頁）。腎臓病：グローバル転帰の改善（ＫＤＩＧＯ）診療ガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ． ＫＤＩＧＯ ２０１２ 「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ ２０１３、３（１）、１～１５０頁）は、腎臓病分類システムを提供し、アルブミン尿およびｅＧＦＲのレベルに基づき患者をリスク層別化する。

[0005]ＤＮは、米国および他の先進国において末期腎臓病（ＥＳＲＤ、透析または腎移植の形態での腎置換療法を必要とする）の主な原因である。ＤＮはまた、重篤な有害心血管イベントの主なリスク因子および糖尿病患者の死亡率の単一の最も強力な予測因子である。糖尿病患者の推定２０％～４０％がＤＮを発症し、より高い比率が中年のアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系およびアメリカ先住民において見られる。糖尿病の有病率の増加と共に、ＤＮの有病率は、米国においておよび世界的に増加している。米国においてＤＮを有する人の推定数は、１９８８～１９９４年の３９０万人から２００５～２００８年には６９０万人に増加した。

[0006]ＤＮの現在の標準治療は、血糖および血圧（ＢＰ）制御、ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）および／またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の使用によるレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の薬理学的遮断による処置を含む。ＲＡＡＳ阻害剤は、臨床治験において、アルブミン尿を減少させ、ＥＳＲＤおよび腎置換療法（透析または腎移植のいずれか）への進行を遅延させることが示された。しかし、現在の標準治療は、ＥＳＲＤへの進行を防げず、ＤＮの有病率は、ＲＡＡＳ阻害剤および血糖降下薬の使用の増加により低下しなかった。ＥＳＲＤを処置する費用およびＤＮと心血管疾患との強い関連性により、ＤＮ患者の治療負担は、患者と健康管理システムの両方において非常に重い。近年、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）およびフィネレノン（非ステロイド系抗鉱質コルチコイド）を含む、発展性のある新しい治療法が、臨床治験において腎転帰に対する有望な効果を示したが、これらの薬剤は、疾患の進行を遅延させるだけであり、実質的なリスクは残る。結果として、ＤＫＤのための追加の治療法、特に新しい作用機序を有する薬剤が依然として緊急に必要とされる。

[0007]本発明の第１の態様において、ＤＮおよび関連症状の処置を必要とするヒト患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者において前記ＤＮおよび関連症状を処置する方法が本明細書に開示される。

[0008]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを糖尿病患者に単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者のアルブミン尿を改善する方法である。

[0009]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲ値を有する糖尿病患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者のアルブミン尿を改善する方法である。

[0010]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、糖尿病患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の腎機能を保持する方法である。

[0011]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の臨床的悪化を遅延または予防する方法である。

[0012]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の生存を増加させる方法である。

[0013]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の代謝パラメータを改善する方法である。

[0014]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の心血管（ＣＶ）イベントのリスクを低減する方法である。

[0015]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の代謝転帰を改善する方法である。

[0016]特定の実施形態において、本明細書に開示される発明は、ＤＮ患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを単独でまたは組合せ療法のいずれかで投与することによって、前記患者の血圧を低下させる方法である。

[0017]本発明の第２の態様において、ＤＮおよび関連症状の処置を必要とするヒト患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉを投与することによる、前記患者における前記ＤＮおよび関連症状の処置のための薬物の製造のための化合物Ｉの使用が本明細書に開示される。

[0018]本発明の第３の態様において、ＤＮおよび関連症状の処置を必要とするヒト患者における前記ＤＮおよび関連症状の処置での使用のための化合物Ｉであって、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉが前記患者に投与される、化合物Ｉが本明細書に開示される。

[0019]本発明の別の態様において、他の治療剤との組合せ療法での化合物ＩによるＤＮおよび関連症状の処置のための方法および使用が、本明細書に開示される。

[0020]図１Ａおよび１Ｂは、２つの集団における主要有効性転帰尺度（ＵＡＣＲの変化）の結果を示すグラフである。図１Ａは、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する患者の亜集団の結果を示し、図１Ｂは全患者の結果を示す。これらの図は、プラセボを与えた群、２０ｍｇの化合物Ｉで処置した群および４０ｍｇの化合物Ｉで処置した群について、患者数の累積％をＹ軸に、および１２週目のベースラインからのＵＡＣＲの変化％をＸ軸に示す。 図１Ａおよび１Ｂは、２つの集団における主要有効性転帰尺度（ＵＡＣＲの変化）の結果を示すグラフである。図１Ａは、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する患者の亜集団の結果を示し、図１Ｂは全患者の結果を示す。これらの図は、プラセボを与えた群、２０ｍｇの化合物Ｉで処置した群および４０ｍｇの化合物Ｉで処置した群について、患者数の累積％をＹ軸に、および１２週目のベースラインからのＵＡＣＲの変化％をＸ軸に示す。

定義および一般用語
[0021]別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明における使用のための方法および材料が本明細書に記載され、当技術分野で公知の他の好適な方法および材料も使用できる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。

[0022]本明細書で使用する用語「対象」および「患者」は互換可能に用いられる。対象または患者は、ヒト患者またはヒト対象である。
[0023]用語「例えば」および「など」ならびにその文法的等価物について、別段明示的に示されない限り、語句「限定されない」または「および限定されない」が続くことが理解される。

[0024]本明細書で使用する「インスリン感受性」は、身体がインスリンの作用にどの程度感受性があるかを指す。インスリン感受性は、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を用いて決定され得、これはβ細胞機能およびインスリン抵抗性を基底（空腹時）グルコースおよびインスリンまたはＣ－ペプチド濃度から評価する方法である。これはまた、末梢組織でのインスリンの作用効率も評価する。健康なヒトの正常なＨＯＭＡ－ＩＲ値は０．５～１．４の範囲である。１．０未満は、人がインスリン感受性であることを意味し、これは最適である。１．９を超える値は、初期のインスリン抵抗性を示す。２．９を超えるレベルは、インスリン抵抗性の上昇を示す。

[0025]本明細書で使用する用語「治療有効量」または「医薬有効量」は、医師または他の臨床医により求められている、ヒトの薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。化合物の治療または医薬有効量は、疾患、障害もしくは症候群、またはその症状、徴候もしくは原因のうちの１つもしくは複数を改善する、緩和する、和らげる、遅延させる、低減する、軽減するまたは治療するのに必要な少なくとも最小量である。別の実施形態において、疾患、障害または症候群の特定の臨床マーカーの異常レベルを正常な値またはレベルに戻すのに必要とされる量である。有効量は、１日を通して１回または複数回投与で投与され得る。

[0026]化合物または医薬品に関して用語「投与する」、「投与している」または「投与」は、化合物を処置を必要とする患者の体内に導入することを意味する。化合物Ｉが１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、「投与」およびその変形は各々、患者への化合物Ｉおよび他の治療剤の同時および／または逐次の導入を包含することが理解される。

[0027]障害、疾患、状態、症状または症候群に関して用語「処置する」、「処置している」または「処置」は、障害、疾患、状態または症候群の原因および／または結果を抑制または改善すること（すなわち、症状、生理的、物理的、心理的、情緒的もしくは任意の他の臨床徴候、所見もしくは測定値を抑制または改善すること、または病理学的評価を改善すること）を指す。本明細書で使用する用語「処置する」、「処置」および「処置している」はまた、１つまたは複数の治療法の投与に起因する、疾患の進行（すなわち、疾患の公知のまたは予想される進行）、重症度および／もしくは持続期間の遅延もしくは改善もしくは予防、または１つもしくは複数の症状、臨床徴候、所見もしくは測定値の進行の遅延もしくは改善もしくは予防、または病理学的評価のネガティブな進行の予防もしくは減速（すなわち、状態の「治療」なしで「管理」）を指す。

[0028]一部の実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、ＤＮ患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの改善（例えば［ＵＡＲＣ］の低下、コレステロールの低下、血漿グルコースの低下など）または少なくとも１つの症状もしくは影響の改善（例えば心血管リスクの低下）を指す。

[0029]他の実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、物理的に、例えば少なくとも１つの臨床的に識別可能な生理学的パラメータ（例えば［ＵＡＲＣ］）の安定化、または少なくとも１つの測定可能な症状または影響（例えば腎機能、ＥＳＫＤへの進行の遅延）の安定化のいずれかによる、ＤＮの進行の阻害または遅延を指す。

[0030]本明細書で使用する、用語「組合せ」（「組合せ療法」の文のように）または「共投与」は、１つより多くの治療法の使用を指すために互換可能に用いられ得る。該用語の使用は、治療法が対象に投与される順序を制限しない。

ＮＯ－ｓＧＣ－ｃＧＭＰ経路
[0031]体内において、酸化窒素（ＮＯ）は、様々な酸化窒素合成（ＮＯＳ）酵素によりおよび無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３つの異なるアイソフォームが同定された：活性化マクロファージ細胞に見出される誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与する構成型ニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ Ｉ）；ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する構成型内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ ＩＩＩ）。実験的および臨床的証拠は、ＮＯ濃度の低下、ＮＯバイオアベイラビリティの低下および／または内因的に産生されたＮＯに対する応答性の低下が発症に寄与することを示した。

[0032]ｓＧＣは、インビボにおけるＮＯに対する一次受容体酵素である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性とＮＯ非依存性機序の両方を介して活性化され得る。この活性化に応答して、ｓＧＣはグアノシン５'－三リン酸（ＧＴＰ）をセカンドメッセンジャーの環状グアノシン３'，５'－一リン酸（ｃＧＭＰ）に変換する。次に、ｃＧＭＰレベルの上昇は、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。

[0033]過去１０年間で、ｓＧＣ受容体を活性化することができる２クラスの化合物が同定された：ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤である。ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激剤は、ＮＯ非依存性、ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤と比較した場合、いくつかの重要な識別特性を示した。これらは、その活性の、還元された補欠分子ヘム部分の存在に対する決定的な依存性、およびＮＯと組み合わせた場合の強い相乗的な酵素活性化を含む。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ－１は、同定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。それ以降、ｓＧＣに対する効力および特異性が改善されたさらなるｓＧＣ刺激剤が開発されてきた。

[0034]ｓＧＣ刺激の結果としてのｃＧＭＰ濃度の上昇は、動物モデルにおいて血管拡張、血小板の凝集および粘着の阻害、抗高血圧効果、抗再構築効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果、抗線維化効果、ならびにニューロンシグナル伝達効果をもたらす。したがって、ｓＧＣ刺激剤は、腎臓病を含む疾患および障害の範囲を処置および／または予防するために用いられ得る。ｓＧＣ刺激剤はまた、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態を伴うものなどの、ＮＯのバイオアベイラビリティおよび／またはそれへの感受性の望ましくない低下を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置にも有用であり得る。ＮＯ非依存的にｓＧＣを刺激する化合物は、とりわけアルギニン、ＮＯドナーまたはＰＤＥ５阻害剤などの、異常なＮＯ経路を標的とするか、または代わりにＮＯ経路のアップレギュレーションから恩恵を受ける他の代替的な治療法と比べ大きな利点をもたらす。

プラリシグアト（ＩＷ－１９７３）
[0035]化合物Ｉ（プラリシグアト、ｐｒｌ、ＩＷ－１９７３、ＩＷＰ－１２１）は、多次元薬理、ならびに腎髄質および皮質を含む、動物モデルの複数の組織層への広範な分布を特徴とする新規なｓＧＣ刺激剤である（Ｔｏｂｉｎ ＪＶら（２０１８）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＷ－１９７３， ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕａｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ， Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ， ａｎｄ Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ」、３６５、６６４～６７５頁；Ｂｕｙｓ ＥＳら（２０１８）「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓＧＣ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｄｉｖｅｒｓｅ ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｒｏａｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、７８、７２～８１頁）。

[0036]本発明は、特定の投薬レジメンでＤＮ患者の集団に投与されたｓＧＣ刺激剤化合物Ｉが、ＤＮに関連する当該臨床マーカーにポジティブな影響を与える能力を示すという驚くべき知見に基づくものである。

[0037]また本発明は、特定の投薬レジメンでＤＮ患者の集団に投与されたｓＧＣ刺激剤化合物Ｉが、プラセボと比較した場合、前記患者のアルブミン尿を改善するという驚くべき知見に基づくものである。特定の実施形態において、患者は、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有する。特定の実施形態において、患者は、４５～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有する。

[0038]また本発明は、特定の投薬レジメンで３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有するＤＮ患者の亜集団に投与されたｓＧＣ刺激剤化合物Ｉが、プラセボと比較した場合、前記患者のアルブミン尿の減少に対して優れた効果を有するという驚くべき知見に基づくものである。

[0039]また本発明は、特定の投薬レジメンでＤＮ患者の集団に投与されたｓＧＣ刺激剤化合物Ｉが、プラセボと比較した場合、前記患者の代謝パラメータを改善するという驚くべき知見に基づくものである。

[0040]また本発明は、特定の投薬レジメンでＤＮ患者の集団に投与されたｓＧＣ刺激剤化合物Ｉが、プラセボと比較した場合、前記患者の血圧を低下させるという驚くべき知見に基づくものである。糖尿病患者の血圧の低下は、以前にヒト患者において本発明者らにより観察されたが、ＤＮ患者は、他の血圧薬による処置に抵抗性である場合が多いことが公知である（Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ Ｐら、「Ｔｈｅ ｄｏｕｂｌｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｌａｎｃｅｔ．２０１５年１０月１７日；３８６（１０００３）：１５８８～９８）。

治療法
[0041]ＤＮまたはＤＫＤの診断は、糖尿病患者のアルブミン尿の存在（＞３０ｍｇ／ｇの尿中アルブミン対クレアチニン比［ＵＡＣＲ］）および／または推定糸球体濾過率の低下（＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）に基づく。最近の研究およびメタ分析は、尿中のアルブミン損失の低減（ＵＡＣＲ判定により測定される）とＤＫＤを含む慢性腎臓病における介入のための腎機能低下の遅延との間の関係性を支持した（Ｃｈｅｒｎｅｙ ＤＺＩら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｕｒｉｎａｒｙ ａｌｂｕｍｉｎ－ｔｏ－ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＥＭＰＡ－ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、５（８）、６１０～６２１、２０１７；Ｃｏｒｅｓｈ Ｊ．ら、「Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ－ｌｅｖｅｌ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７（２）、１１５～１２７、２０１９；Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ ＨＪＬら、「Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ ａｓ ａ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ」Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７（２）、１２８～１３９、２０１９）。したがって、初期段階の臨床治験におけるアルブミン尿の減弱は、腎機能の保持、ならびにＥＳＫＤまたは腎置換療法（透析または移植の形態で）への進行および死への進行の遅延または予防を含む、糖尿病患者における長期的な腎利点の予測因子であり得る。

[0042]実験項に記載される研究の目標は、２型真性糖尿病（Ｔ２Ｄ）および中等度から重度のアルブミン尿を有し、ＲＡＡＳ阻害剤の安定した用量を受けている患者におけるプラリシグアトの忍容性および安全性を評価し、アルブミン尿が１２週間の処置後減少するか否かを決定することであった。本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、処置開始時、２００ｍｇ／ｇより高く、５０００ｍｇ／ｇより低いＵＡＣＲ値を有する。本発明の方法および使用の他の実施形態において、患者は、処置開始時、２００ｍｇ／ｇより高いＵＡＣＲ値を有する。本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、処置開始時、５０００ｍｇ／ｇより低いＵＡＣＲ値を有する。本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、３０ｍｇ／ｇ～３００ｍｇ／ｇまたは３０ｍｇ／ｇ～２００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲ値を有する。本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、処置開始時、ＡＣＥｉまたはＡＲＢの安定したレジメンを受けている。

[0043]推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は、腎機能レベルの尺度である。本明細書で使用するｅＧＦＲは、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）クレアチニン式により測定される（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ、Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ、Ｚｈａｎｇ ＹＬ、Ｃａｓｔｒｏ ＡＦ、Ｆｅｌｄｍａｎ ＨＩら（２００９）「Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ” Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」１５０（９）：６０４～１２）。

[0044]本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、処置開始時、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する。他の実施形態において、患者は、処置開始時、４５より高く６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２までのｅＧＦＲを有する。さらに他の実施形態において、患者は、処置開始時、６０より高く７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２までのｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、患者は、処置開始時、７５～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する。

[0045]本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、顕著なインスリン抵抗性を示す２．９以上のＨＯＭＡ－ＩＲレベルを有する。
[0046]上の方法および使用の一部の実施形態において、ｓＧＣ刺激剤は、疾患、障害または状態の症状が前記患者において完全に発症する前に投与される。上の方法および使用の他の実施形態において、ｓＧＣ刺激剤は、疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状が前記患者において発症した後に投与される。

[0047]当業者は、常套手段（例えば臨床検査、理学検査、認知力検査、画像ツールなどを含むが、これらに限定されない）を使用して、測定可能な臨床または病理学的パラメータまたは評価の改善を決定することができる。

[0048]本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、高血圧の病歴を有する。これらの実施形態の一部において、患者は少なくとも１つの抗高血圧薬を受けている。他の実施形態において、患者は、処置開始前、＞１４０／９０ｍｍＨｇの座位血圧［ＢＰ］を有する。他の実施形態において、患者は、処置開始前、＞１３０／８５ｍｍＨｇの座位血圧［ＢＰ］を有する。他の実施形態において、患者は、１つまたは複数の抗高血圧薬の安定したレジメンを受けている。

[0049]本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、処置開始前、≧１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧および／または≧９０ｍｍＨｇの拡張期血圧を有する。本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、処置開始前、≧１３０ｍｍＨｇの収縮期血圧および／または≧８５ｍｍＨｇの拡張期血圧を有する。

[0050]本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、１４０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、１３０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、１２０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。他の実施形態において、患者は、１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。他の実施形態において、患者は、１００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。他の実施形態において、患者は、９５ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースレベルを有する。さらに他の実施形態において、患者は２型真性糖尿病を有すると診断された。他の実施形態において、患者は前糖尿病を有すると診断された。これらの実施形態の一部において、患者は、糖尿病または前糖尿病について処置されている。さらに他の実施形態において、患者は、≧５．６％のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。さらに他の実施形態において、患者は、≧６．５％のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。さらに他の実施形態において、患者は、≧７．０％のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。さらに他の実施形態において、患者は、１２％以下のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。さらに他の実施形態において、患者は、７．０～８．５％のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。さらに他の実施形態において、患者は、７．５～８．５％のヘモグロビンＡｌｃ値を有する。一部の実施形態において、患者は、１つまたは複数の抗高血糖薬の安定したレジメンを受けている。

[0051]本発明の方法および使用の特定の実施形態において、患者は、胴囲１０２ｃｍ（４０インチ）以上の男性および８８ｃｍ（３５インチ）以上の女性である。
[0052]本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、＞２５ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。他の実施形態において、患者は、３０ｋｇ／ｍ^２より高いＢＭＩを有する。さらに他の実施形態において、ＢＭＩは４０ｋｇ／ｍ^２より高い。

[0053]本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は脂肪肝疾患を有する。一部の実施形態において、患者は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する。他の実施形態において、患者はＮＡＳＨを有する。

[0054]本明細書に記載される本発明の方法および使用の特定の実施形態において、ヒト患者はＤＮを有する。一部の実施形態において、ヒト患者は成人である。他の実施形態において、ヒト患者は５０～７５歳である。他の実施形態において、患者は５５～７０歳である。

[0055]本発明の方法および使用の一部の実施形態において、患者は、アフリカ系アメリカ人、先住アメリカ人またはアジア系アメリカ人である。一部の実施形態において、患者は、アフリカ系アメリカ人である。他の実施形態において、患者は先住アメリカ人である。さらに他の実施形態において、患者はアジア系アメリカ人である。さらにさらなる実施形態において、患者はアジア人である。さらに他の実施形態において、患者はアフリカ人である。さらに他の実施形態において、患者は黒人である。さらに他の実施形態において、患者は白人である。さらに他の実施形態において、患者はラテン系である。さらに他の実施形態において、患者は非ラテン系である。

[0056]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇまたは３０ｍｇ～４０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。

[0057]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。
[0058]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１５ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。

[0059]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に２０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。
[0060]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に２５ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。

[0061]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に３０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。
[0062]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に４０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉを投与するステップを含む。

[0063]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に５ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に５ｍｇの第１の経口用量および５ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0064]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に７．５ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に７．５ｍｇの第１の経口用量および７．５ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0065]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１０ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に１０ｍｇの第１の経口用量および１０ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0066]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１２．５ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に１２．５ｍｇの第１の経口用量および１２．５ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0067]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に２０ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に２０ｍｇの第１の経口用量および２０ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0068]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１５ｍｇの経口用量の化合物Ｉを１日２回投与するステップを含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に１５ｍｇの第１の経口用量および１５ｍｇの第２の経口用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量が、５時間～１５時間、８時間～１５時間または１０時間～１５時間離れている。別の実施形態において、第１の用量および第２の用量は、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間離れている。

[0069]一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇ～２０ｍｇの初回用量を１日１回患者に７～１４日間投与し、次いで２０ｍｇ～４０ｍｇの維持用量を１日１回に増加するステップを含む。

[0070]一部の実施形態において、患者が臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量は無限に続く。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１０ｍｇ～２０ｍｇの初回経口用量を１日１回７日～１４日間投与し、その後患者に２０ｍｇ～４０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、患者が、最小限の望ましくない副作用で臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量の投与は無限に続く。

[0071]一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、５ｍｇ～２０ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで１０ｍｇ～４０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、５ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで１０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、７．５ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで１５ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで２０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１５ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで３０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、２０ｍｇの初回用量を１日２回患者に７～１４日間、次いで４０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、患者が、最小限の望ましくない副作用で臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量の投与は無限に続く。

[0072]一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回総経口一日用量を３～１４日間、次いで２０ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間投与し、さらに次いで４０ｍｇの維持用量に増加するステップを含む。一部の実施形態において、１５ｍｇまたは２５ｍｇ、各々３～１４日間への漸増が追加されてもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回総経口一日用量を３～１４日間、次いで１５ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間、次いで２０ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間投与し、さらに次いで４０ｍｇの維持用量に増加するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回総経口一日用量を３～１４日間、次いで１５ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間、次いで２０ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間、次いで２５ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間投与し、さらに次いで４０ｍｇの維持用量に増加するステップを含む。一部の実施形態において、患者が、最小限の望ましくない副作用で臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量の投与は無限に続く。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回総経口一日用量を３～１４日間、次いで１５ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間、次いで２０ｍｇ維持総経口一日用量を投与するステップを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０ｍｇの初回総経口一日用量を３～１４日間、次いで１５ｍｇの総経口一日用量を３～１４日間、次いで２０ｍｇの総経口一日用量、次いで３０ｍｇの総維持経口用量を投与するステップを含む。

[0073]他の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１５～４０ｍｇの初回経口一日用量を１日１回患者に投与し、次いで患者が低血圧を経験した場合、７．５ｍｇ～２０ｍｇの維持一日用量、１日１回に減少するステップを含む。一部の実施形態において、患者が、最小限の望ましくない血圧低下作用で臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量は無限に続く。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１５ｍｇ～４０ｍｇの初回経口一日用量を１日１回投与し、その後患者が低血圧を経験した場合、患者に７．５ｍｇ～２０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む。一部の実施形態において、患者が、最小限の望ましくない血圧低下作用で臨床的利点を経験し続ける限り、維持用量の投与は無限に続く。

[0074]一部の実施形態において、患者が、強ＣＹＰ３Ａ阻害剤を化合物Ｉと同時に服用している場合、化合物Ｉの観察されたＡＵＣおよびＴ_１／２は、強ＣＹＰ３Ａ阻害剤を同時に服用していない患者に対して観察されたＡＵＣおよびＴ_１／２と比較して倍増する（治験番号ＮＣＴ０３４９９１０６、ｈｔｔｐｓ／／ｃｌｉｎｉｃａｌｃｅｎｔｒａｌｓ．ｇｏｖを参照のこと）。これらの実施形態について、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、強ＣＹＰ３Ａ阻害剤を同時に服用していない患者において全用量で得られるのと同じ結果を得るための、半用量の化合物Ｉの使用を含む。

[0075]強ＣＹＰ３Ａ阻害剤の例は、アゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、プロテアーゼ阻害剤およびジルチアゼムを含むが、これらに限定されない。
[0076]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つなど）の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ＭＲアンタゴニスト（ＭＲＡ）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）および利尿薬から各々独立して選択される。特定の実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、血管拡張薬、中枢作用剤およびアルドステロンアンタゴニストから各々独立して選択される。一実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、ＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤である。

[0077]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つなど）の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）から各々独立して選択される。別の実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、カンデサルタン、ロサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から独立して選択される。別の実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリル、ロサルタン、メトプロロールおよびスピロノラクトンからなる群から各々独立して選択される。別の実施形態において、１つまたは複数の抗高血圧薬は、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリルおよびロサルタンからなる群から各々独立して選択される。一実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。別の実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリルおよびロサルタンからなる群から選択される。

[0078]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に２つ以上（３つ、４つ、５つなど）の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む。特定の実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）であり、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、利尿薬である。特定の実施形態において、利尿薬は、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドから選択される。

[0079]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に３つ以上（４つ、５つ、６つなど）の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む。特定の実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）であり、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、利尿薬であり、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、カルシウムチャネル遮断薬およびβ遮断薬から選択される。特定の実施形態において、利尿薬は、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドから選択される。

[0080]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に４つ以上（５つ、６つなど）の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む。特定の実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）であり、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、利尿薬であり、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、カルシウムチャネル遮断薬およびβ遮断薬から選択され、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、血管拡張薬、中枢作用剤およびアルドステロンアンタゴニストから選択される。特定の実施形態において、利尿薬は、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドから選択される。特定の実施形態において、血管拡張薬は、ヒドラジンおよびミノキシジルから選択される。特定の実施形態において、中枢作用剤は、クロニジンである。特定の実施形態において、アルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンから選択される。

[0081]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つなど）の血糖降下薬（抗高血糖または抗糖尿病薬）を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、１つまたは複数の血糖降下薬は、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、インスリンは、化合物Ｉによる処置中本明細書に記載される方法により処置される患者に与えられないまたは投与されない。一部の実施形態において、患者は、化合物Ｉに加えて経口抗高血糖剤により処置されている。

[0082]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に本明細書に記載される抗高血圧薬および本明細書に記載される血糖降下薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、方法および使用は、患者に、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリル、ロサルタン、メトプロロールおよびスピロノラクトンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の抗高血圧薬、ならびにインスリン、メトホルミンおよびグリピジドからなる群から独立して選択される１つまたは複数の血糖降下薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。別の実施形態において、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つは、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリルおよびロサルタンからなる群から選択される。

[0083]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法は、患者に１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つなど）の抗高脂血症薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、１つまたは複数の抗高脂血症薬は、コレステロール低下薬から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の抗高脂血症薬は、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびニコチン酸からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、１つまたは複数のコレステロール低下薬は、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される。

[0084]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者に１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つなど）のネプリライシン阻害剤を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、ネプリライシン阻害剤は、サクビトリルまたはサクビトリルとバルサルタンとの組合せである。

[0085]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者のアルブミン尿の改善に適応される。一部の実施形態において、アルブミン尿の改善は、患者のＵＡＣＲの低下により測定される。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０％～４０％、２０％～４０％、２０％～３０％または３０％～４０％のＵＡＣＲの低下をもたらす。特定の実施形態において、患者は３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有し、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、１０％～４０％、２０％～４０％、２０％～３０％または３０％～４０％のＵＡＣＲの低下をもたらす。

[0086]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者の臨床的悪化を遅延または予防するために適応される。一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、ＥＳＫＤへの進行の遅延もしくは予防、または腎置換療法（透析または腎移植）の必要性の遅延もしくは予防に適応される。他の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、腎原因による入院の減少をもたらす。一部の実施形態において、腎原因は尿毒症である。他の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、腎機能の悪化の遅延または予防をもたらす。特定の実施形態において、腎機能の悪化は、血清クレアチニン値の倍増により定義される。特定の実施形態において、腎機能の悪化は、１～４年の期間でのｅＧＦＲの４０％以上の低下と定義される。一部の実施形態において、期間は１年（速い悪化）である。他の実施形態において、悪化の期間は２年である。他の実施形態において、悪化の期間は３年である。他の実施形態において、悪化の期間は４年（緩やかな悪化）である。

[0087]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者の生存の増加をもたらす。他の実施形態において、これらは死までの時間の遅延をもたらす。

[0088]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、糖尿病患者の血圧（ＢＰ）低下に適応される。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者のＭＡＰの低下をもたらす。特定の実施形態において、ＭＡＰの低下は１ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇ、１ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇまたは３ｍｍＨｇ～４ｍｍＨｇの範囲である。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者の収縮期血圧の低下をもたらす。特定の実施形態において、収縮期血圧の低下は１ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇ、１ｍｍＨｇ～８ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇまたは４ｍｍＨｇ～５ｍｍＨｇの範囲である。特定の実施形態において、ＢＰ測定は、座位ＢＰ測定である。一実施形態において、ＢＰ測定は、自動診察室装置による座位ＢＰ測定である。他の実施形態において、ＢＰ測定は、携帯式モニタリング装置による２４時間平均ＢＰ測定である。特定の実施形態において、ＢＰ測定は、収縮期血圧、拡張期血圧および／またはＭＡＰについてのＢＰ測定である。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者の座位ＢＰ（例えば収縮期血圧、拡張期血圧および／またはＭＡＰ）の低下をもたらす。特定の実施形態において、座位ＢＰ（例えば収縮期血圧、拡張期血圧および／またはＭＡＰ）の低下は、１ｍｍＨｇ～１０ｍｍＨｇ、１ｍｍＨｇ～８ｍｍＨｇ、１ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇ、２ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ～６ｍｍＨｇ、４ｍｍＨｇ～５ｍｍＨｇまたは３ｍｍＨｇ～４ｍｍＨｇの範囲である。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、上記のように患者のＵＡＣＲを低下させ、観察されるＵＡＣＲの低下の少なくとも一部は、患者の血圧の変化と無関係である。特定の実施形態において、ＵＡＣＲの低下は、患者のＭＡＰの有意な低下と関連していない。特定の実施形態において、ＵＡＣＲの低下は、患者の拡張期血圧の有意な低下と関連していない。特定の実施形態において、ＵＡＣＲの低下は、患者の収縮期血圧の有意な低下と関連していない。特定の実施形態において、ＵＡＣＲの低下は、患者の座位ＢＰ（例えば収縮期血圧、拡張期血圧および／またはＭＡＰ）の有意な低下と関連していない。本明細書で使用する「有意な」低下は、５ｍｍＨｇを超える、４ｍｍＨｇを超える、３ｍｍＨｇを超える、２ｍｍＨｇを超えるまたは１ｍｍＨｇを超える血圧の低下を指す。

[0089]特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、ＣＶイベントのリスクの低減を含む、患者の代謝転帰の改善に適応される。患者の特定の代謝転帰の可能性は、空腹時血漿グルコース、ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）、空腹時血漿インスリン、ＨＯＭＡ－ＩＲ、血清総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロールおよびトリグリセリドなどの様々な代謝パラメータの高く上昇した値に関係していることが公知である。一部の実施形態において、本発明の方法および使用は、１つまたは複数の代謝パラメータの低下をもたらす。一部の実施形態において、低下は、空腹時血漿グルコース、ＨｂＡｌｃ、血清総コレステロールおよび血清ＬＤＬ－コレステロールから選択される１つまたは複数のパラメータの低下である。特定の実施形態において、患者の空腹時血漿グルコースの低下は、１％～３０％、１％～２０％、１％～１０％または１％～５％の範囲である。特定の実施形態において、ＨｂＡｌｃの低下は、０．１％～１％、０．１％～６％、０．２％～０．４％または０．３％～０．４％の範囲である。特定の実施形態において、血清総コレステロールの低下は、１ｍｇ／ｄＬ～３０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～１０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～８ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ～８ｍｇ／ｄＬまたは４ｍｇ／ｄＬ～６ｍｇ／ｄＬの範囲である。特定の実施形態において、血清ＬＤＬ－コレステロールの低下は、１ｍｇ／ｄＬ～３０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～２０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～１０ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬ～８ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ～７ｍｇ／ｄＬまたは３ｍｇ／ｄＬ～６ｍｇ／ｄＬの範囲である。

[0090]一部の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、ＣＶイベントリスクの低減に適応される。特定の実施形態において、本明細書に記載される本発明の方法および使用は、患者の代謝転帰の改善をもたらす。

[0091]特定の実施形態において、患者のアルブミン尿の改善（例えばＵＡＣＲの低下）、臨床的悪化の遅延もしくは予防、血圧の低下（例えばＭＡＰの低下、収縮期血圧の低下、座位ＢＰの低下）および／または代謝転帰の改善（例えばＣＶイベントのリスクの低減、空腹時血漿グルコース、ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）、空腹時血漿インスリン、ＨＯＭＡ－ＩＲ、血清総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下）は、患者が該方法で一定期間処置された後に観察される。特定の実施形態において、患者のアルブミン尿の改善（例えばＵＡＣＲの低下）、臨床的悪化の遅延もしくは予防、血圧の低下（例えばＭＡＰの低下、収縮期血圧の低下、座位ＢＰの低下）および／または代謝転帰の改善（例えばＣＶイベントのリスクの低減、空腹時血漿グルコース、ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）、空腹時血漿インスリン、ＨＯＭＡ－ＩＲ、血清総コレステロール、ＬＤＬ－コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下）は、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、６カ月、８カ月、１２カ月または２４カ月の処置後に観察される。

組合せ療法
[0092]化合物ＩによるＤＮおよび関連症状の処置は、化合物を単独でまたは他の治療剤との組合せ療法で用いて実行され得る。一部の特定の実施形態において、化合物Ｉは、抗高血圧薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬、腎保護薬およびネプリライシン阻害剤から独立して選択される１つまたは複数の薬物と組み合わせてＤＮの処置に用いられ得る。

[0093]ｓＧＣ刺激剤化合物Ｉは、１つまたは複数の追加の治療剤（例えば本明細書に記載される追加の治療剤）との組合せ療法で用いられ得る。治療剤が別個の投薬製剤または剤形である１つより多くの治療剤との組合せ処置については、治療剤は、別個にまたは共に（すなわち同じ時間に）投与され得る。加えて、別個に投与される場合、一方の治療剤の投与は、他方の治療剤の投与の前または後であり得る。

[0094]化合物Ｉが他の治療剤との組合せ療法で用いられる場合、他の治療剤または他の治療剤各々の治療有効量は、用いられる薬物のタイプに依存する。好適な投薬量は、承認された治療剤については公知であり、対象の状態、処置される状態のタイプおよび用いられる化合物Ｉの量に従って当業者により調整され得る。本発明の一実施形態において、化合物Ｉおよび追加の治療剤は各々、治療有効量（すなわち、各々単独で投与された場合に治療上有効である量）で投与される。他の実施形態において、化合物Ｉおよび追加の治療剤は各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。さらに別の実施形態において、化合物Ｉは、治療有効量で投与され得、追加の治療剤は、治療用量以下の用量で投与される。さらに別の実施形態において、化合物Ｉは、治療用量以下の用量で投与され得、追加の治療剤は、治療有効量で投与される。

[0095]共投与が、第１の量の化合物Ｉおよび第２の量の追加の治療剤の別個の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果があるように十分に近い時点で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の時間は、数分から数時間の範囲であり得、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および薬物動態プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定され得る。例えば化合物Ｉおよび第２の治療剤は、任意の順序で互いの２４時間以内、互いの１６時間以内、互いの８時間以内、互いの４時間以内、互いの１時間以内、互いの３０分以内、互いの５分以内に、一斉にまたは同時に投与され得る。

[0096]より具体的には、第１の治療法は、対象への第２の治療法の投与前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間または１２時間前）、その投与と同時またはその投与後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間後）に投与され得る。

[0097]化合物Ｉと組み合わせられ得る他の治療剤の例は、下記に考察されるものを含むが、これらに限定されない。
[0098]１．化合物Ｉと組み合わせて用いられ得る血糖降下薬（血糖制御薬または抗糖尿病薬とも称される）は以下を含むが、これらに限定されない：
[0099]ビグアニド。一般に、ビグアニドメトホルミンは、２型糖尿病に処方される第一薬物である。これは、身体がインスリンを効率よく使用するように、インスリンに対する体組織の感受性を改善することにより作用する。メトホルミンはまた、肝臓でのグルコース産生を低下させる。メトホルミンはそれ自体では血糖を十分に低下させない場合がある。メトホルミンおよびライフスタイルの変化が血糖レベルを制御するのに十分でない場合、下記のタイプなどの他の経口薬または注射薬が追加され得る。

[00100]スルホニル尿素。このクラスの薬物の例は、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、グリメピリドと組み合わせたアトルバスタチンカルシウム、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびトラザミドを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るスルホニル尿素は、グリブリド、グリピジドおよびグリメピリドから選択される。

[00101]α－グルコシダーゼ阻害剤。例えばアカルボース、エパルレスタット、ボグリボースおよびミグリトール。
[00102]インスリン分泌促進薬。例は、レパグリニド、ミチグリニドおよびナテグリニドを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るインスリン分泌促進薬は、レパグリニドまたはナテグリニドである。

[00103]チアゾリジンジオン。例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、硫酸ロベグリタゾンおよびバラグリタゾン。
[00104]ＤＰＰ－４阻害剤（またはＤＰＰ－ＩＶ阻害剤）。これらの薬物の例は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、メトホルミンまたは塩酸メトホルミンと組み合わせた安息香酸アログリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アトルバスタチンカルシウムおよびグリメピリド、リナグリプチンと組み合わせたエンパグリフロジン、ゲミグリプチン、塩酸ピオグリタゾンと組み合わせたリン酸シタグリプチン一水和物、ピオグリタゾンと組み合わせたシタグリプチン、アトロバスタチンカルシウムと組み合わせたシタグリプチン、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）－１－［２－（１，１－ジメチル－３－オキソ－３－ピロリジン－１－イル－プロピルアミノ）アセチル］－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボニトリル（ＤＢＰＲ－１０８）である。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るＤＰＰ－４阻害剤は、シタグリプチン、サキサグリプチンまたはリナグリプチンである。

[00105]ＧＬＰ－１受容体アンタゴニストまたはインクレチン模倣物。例は、エキセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、セマグルチド、リキシセナチド、インスリングラルギンと組み合わせたリキシセナチド、アルビグルチドおよびペガパモズチド（ＴＴ－４０１）、ＬＹ３２９８１７６（デュアルグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）およびＧＬＰ－１受容体アゴニスト）を含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るＧＬＰ－１受容体アゴニストは、エキセナチド、セマグルチドまたはリラグルチドである。特定の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。特定の実施形態において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、経口セマグルチドである。

[00106]ＳＧＬＴ２阻害剤（ＳＧＬＴ２ｉ）。例は、エンパグリフロジン、リナグリプチンと組み合わせたエンパグリフロジン、メトホルミンと組み合わせたエンパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジンＬ－プロリン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン、シタグリプチンと組み合わせたエルツグリフロジン、メトホルミンと組み合わせたエルツグリフロジン、ソタグリフロジン、カナグリフロジン、メトホルミンまたは塩酸メトホルミンと組み合わせたカナグリフロジン、ダパグリフロジン、メトホルミンまたは塩酸メトホルミンと組み合わせたダパグリフロジンおよびルセオグリフロジン、サキサグリプチンと組み合わせたダパグリフロジンを含む。一実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジン、カナグリフロジンもしくはダパグリフロジンまたはこれらの薬剤を含有する組合せ薬である。別の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。別の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。別の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はカナグリフロジンである。特定の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はカナグリフロジンまたはダパグリフロジンである。

[00107]ＳＧＬＴ１阻害剤またはＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤との組合せ。例は、ソタグリフロジンを含む。
[00108]インスリン療法。多くのタイプのインスリンが存在し、これらは各々異なる方法で作用する。選択肢は、インスリングルリシン、インスリンデグルデク、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、インスリンミクスタード（速効型（可溶性）と持効型（イソフェン）の両方のインスリンを含有するヒトインスリン）、インスリンアスパルトと組み合わせたインスリンデグルデク、インスリンヒト（ｒＤＮＡ起源）吸入粉末、組換えヒトインスリン、肝指向性ベシクルインスリン、インスリントレゴピル（ＩＮ－１０５）、リラグルチドと組み合わせたインスリンデグルデク、インスリンペグリスプロ（ＬＹ-２６０５５４１）およびノジュリンを含む。

[00109]トリミドン（Ｌｙｎキナーゼ活性剤）
[00110]２．化合物Ｉと組み合わせて用いられ得る血圧低下薬（抗高血圧薬としても公知）は以下を含むが、これらに限定されない：
[00111]利尿薬。ウォーターピルと呼ばれる場合もある利尿薬は、腎臓に作用して、身体がナトリウムおよび水分を排出し、血液容量を減少させるのに役立つ薬物である。利尿薬またはカルシウムチャネル遮断薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤単独より、黒人および高齢者に高い効果があり得る。チアジド利尿薬はしばしば、高血圧薬の第一選択であるが、唯一の選択ではない。利尿薬は、例えばクロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン、フロセミド、トラセミド、アミロライド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、トリアムテレン、アセタゾラミドおよびカルペリチドを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得る利尿薬はスピロノラクトンである。

[00112]β遮断薬。これらの薬物は、心臓の作業負荷を低減し、血管を開き、心臓をゆっくりかつ少ない力で拍動させる。単独で処方された場合、β遮断薬は、とりわけ黒人および高齢者において同様の効果がないが、他の血圧低下薬と組み合わせた場合、効果的であり得る。β遮断薬は、例えばアセブトロール、アンテノロール、メトプロロールおよびネビボロールを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るβ遮断薬はメトプロロールである。

[00113]アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤。これらの薬物は、血管を狭窄する天然の化学物質の形成を遮断することにより血管の弛緩に役立つ。ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせられ得るＡＣＥ阻害剤は、例えばスルフヒドリル含有剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボン酸塩含有剤（例えばエナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、リシノプリルおよびベナゼプリル）、リン酸塩含有剤（例えばホシノプリル）、天然由来のＡＣＥ阻害剤（例えばカソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチドＶａｌ－Ｐｒｏ－ＰｒｏおよびＩｌｅ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ）、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、テモカプリル、モエキシプリル、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、トランドラプリルおよびスピラプリルを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るＡＣＥ阻害剤はリシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、ベナゼプリル、カプトプリルおよびエナラプリルから選択される。

[00114]アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）。これらの薬物は、血管を狭窄する天然の化学物質の形成ではなく、その作用を遮断することにより血管を弛緩させるのに役立つ。ＡＲＢは、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム－ヒドロクロロチアジド、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル（またはオルメサルタン）、アジルサルタンメドキソミル、アジルサルタン、イルベサルタンと組み合わせたベシル酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピンと組み合わせたアジルサルタン、バルサルタンと組み合わせたシルニジピン、フィマサルタン、アトルバスタチンと組み合わせたイルベサルタン、トリクロルメチアジドと組み合わせたイルベサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび／またはベシル酸アムロジピンと組み合わせたロサルタンカリウム、プラトサルタン、ロサルタンカリウムと組み合わせたアトルバスタチンカルシウム、ニフェジピンおよびカンデサルタンシレキセチル、バルサルタンまたはＬＣＺ－６９６と組み合わせたサクビトリル、アンジオテンシンＡＴ２アンタゴニストおよびＴＡＫ－５９１、ならびにオルメサルタンメドキソミルを含む。特定の実施形態において、ＤＮの処置において化合物Ｉと組み合わせて用いられ得るＡＲＢは、カンデサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンから選択される。

[00115]エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）。例えばアトラセンタン、ボセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、アクテリオン－１（マシテンタン）、シクロ（Ｄ－ｔｒｐ－Ｄ－ａｓｐ－Ｌ－ｐｒｏ－Ｄ－ｖａｌ－Ｌ－ｌｅｕ）（ＢＱ－１２３）、スパルセンタンおよびテゾセンタン二ナトリウム。一部の実施形態において、ＥＲＡはボセンタンである。

[00116]鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）。例えばスピロノラクトン、スピロノラクトンと組み合わせた塩酸アミロライド、アパラレノンまたはＭＴ－３９９５、エプレレノンおよびフィネレノン（ＢＡＹ－９４－８８６２）。一部の実施形態において、ＭＲＡはフィネレノンである。

[00117]カルシウムチャネル遮断薬。これらの薬物は、血管の筋肉を弛緩させるのに役立つ。カルシウムチャネル遮断薬は、ＡＣＥ阻害剤単独より、黒人および高齢者に高い効果があり得る。一部は心拍数を下げる。ＤＮの処置のために化合物Ｉと組み合わせられ得るカルシウムチャネル遮断薬は、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、イスラジピン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレンおよびフェンジリンを含む。

[00118]レニン阻害剤。アリスキレンは、血圧を上昇させる一連の化学的段階を開始する腎臓で産生される酵素レニンの産生を減速する。これは、このプロセスを開始するレニンの能力を低下させることにより作用する。卒中を含む重篤な合併症のリスクにより、アリスキレンは、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢなしで服用できない。

[00119]α遮断薬。これらの薬物は、血管への神経インパルスを減少させ、血管を狭窄する天然の化学物質の影響を低減する。α遮断薬は、ドキサゾシン、プラゾシンなどを含む。

[00120]α－β遮断薬。血管への神経インパルスを減少させることに加えて、α－β遮断薬は、心拍を遅くして、血管に送り出されなければならない血液の量を減少させる。α－β遮断薬は、カルベジロールおよびラベタロールを含む。

[00121]中枢作用剤。これらの薬物は、脳が神経系にシグナルを伝達して、心拍数を増加させ、血管を狭窄するのを防ぐ。例はクロニジン、グアンファシンおよびメチルドパを含む。

[00122]血管拡張薬。これらの薬物は、動脈壁の筋肉に直接作用して、筋肉の硬直および動脈の狭窄を防ぐ。血管拡張薬の例は、ニトログリセリンなどのＮＯ－ドナー、ならびにヒドララジンおよびミノキシジルを含む。

[00123]アルドステロンアンタゴニスト。これらの薬物は、高血圧に寄与し得る塩および体液の貯留をもたらし得る天然の化学物質の影響を遮断する。例はフィネレノン、スピロノラクトンおよびエプレレノンがある。

[00124]３．化合物Ｉと組み合わせて用いられ得る抗高脂血症薬は、以下を含むが、これらに限定されない：
[00125]スタチン。スタチンの例は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを含むが、これらに限定されない。スタチンと別の薬剤との組合せも使用できる。例は、アムロジピン／アトルバスタチン、アスピリン／プラバスタチン、エゼチミブ／シンバスタチン、ナイアシン／シンバスタチン、ロバスタチン／ナイアシン、シンバスタチン／シタグリプチンおよびアトルバスタチン／エゼチミブを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、スタチンはアトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。

[00126]フィブラートまたはフィブリン酸誘導体。例は、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびクロフィブラートを含むが、これらに限定されない。

[00127]ナイアシン（またはニコチン酸）。
[00128]胆汁酸封鎖剤。例は、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチランおよびコレスチポールを含むが、これらに限定されない。

[00129]エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロールまたはオルリスタット。
[00130]ＰＣＳＫ９阻害剤。例は、アリロクマブおよびエボロクマブを含むが、これらに限定されない。

[00131]４．ネプリライシン阻害剤（エンドペプチダーゼ阻害剤またはＮＥＰ阻害剤またはエンケファリナーゼ阻害剤としても公知である）。例えばサクビトリル、またはサクビトリルとバルサルタンとの組合せ。化合物Ｉと組み合わせられ得る開発中の他のネプリライシン阻害剤は、ＴＤ－１４３９およびＴＤ－０７１４を含む。一部の実施形態において、ネプリライシン阻害剤は、サクビトリルまたはサクビトリルと他の薬剤との組合せである。

[00132]５．腎保護薬。例はバルドキソロン、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリルなど）、ＡＲＢ（ロサルタンまたはイルベサルタンなど）、ＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジンなど）、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、ＭＲＡ（フィネレノンなど）、ＥＲＡ（アトラセンタンなど）およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（セロンセルチブなど）を含むが、これらに限定されない。

[00133]本発明が良く理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のためにすぎず、本発明の範囲を何らかの方式で限定するものとして解釈されるべきではない。実施例に提供されるすべての参考文献は本明細書に参照により組み込まれる。

実施例１
[00134]レニンアンジオテンシン系阻害剤で処置される、アルブミン尿を有する２型糖尿病患者におけるＩＷ－１９７３の安全性および有効性を評価するための多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第２相研究
用語の略記および定義のリスト
ＡＢＰＭ 携帯式血圧モニタリング
ＡＣＥｉ アンジオテンシン変換酵素阻害剤
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＯＢＰ 自動診察室血圧
ＡＲＢ アンジオテンシン受容体遮断薬
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 血漿濃度時間曲線下面積
ＢＩＤ １日２回
ＢＭＩ 肥満度指数（ｋｇ／ｍ^２）
ＢＰ 血圧
ＢＵＮ 血中尿素窒素
ＣＢＣ 全血球数
ｃＧＭＰ 環状グアノシン３’，５’－一リン酸
ＣＫＤ－ＥＰＩ 慢性腎臓病疫学共同研究
ＣＬ／Ｆ 経口投与後の見かけの全身クリアランス
ＣＭＨ コクラン－マンテル－ヘンツェル
ＣＹＰ３Ａ チトクロムＰ４５０ ３Ａ
ＤＢＰ 拡張期血圧
ＤＭＣ データモニタリング委員会
ＤＮ 糖尿病性腎症
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＥＣＧ 心電図
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＥＤＣ 電子データ収集
ｅＧＦＲ 推定糸球体濾過率（ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）
ｅＮＯＳ 内皮一酸化窒素合成酵素
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＥｕｒｏＱＯＬ ５次元アンケート
ＥＳＲＤ 末期腎臓病
ＦＤＡ 食品医薬品局
ＦＰＧ 空腹時血漿グルコース
ＦＰＩ 空腹時血漿インスリン
ＧＣＰ 優良臨床試験基準
ＧＧＴ γグルタミルトランスフェラーゼ
ＧＩ 胃腸
ＧＬＰ 優良試験所基準
ｈ 時間
ＨｂＡ１ｃ ヘモグロビンＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）
ＨＢｓＡＧ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＤＰＥ 高密度ポリエチレン
ｈＥＲＧ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＭＡ－ＩＲ インスリン抵抗性を定量化するための恒常性モデル評価
ＨＰＦ 高倍率視野
ＨＲ 心拍数
ＩＣ_５０ 最大阻害濃度の半分
ＩＣＦ 同意説明文書
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＲＢ 制度審査委員会
ＩＴＴ 処置企図
ＩＵＤ 子宮内避妊具
ＩＷＲＳ 双方向Ｗｅｂ自動応答システム
ＫＤＩＧＯ 腎臓病：グローバル転帰の改善
ＫＤＱＯＬ－ＳＦ 腎臓病の生活の質－短い形式
ｋｇ キログラム
ｋｇ／ｍ^２ キログラム／平方メートル（肥満度指数）
ＬＤＨ 乳酸デヒドロゲナーゼ
Ｌ－ＮＡＭＥ Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル
ＬＳ 最小二乗
ｍ 分
ＭＡＤ 複数回漸増用量
ＭＡＰ 平均動脈圧
ＭＣＨ 平均血球ヘモグロビン
ＭＣＨＣ 平均血球ヘモグロビン濃度
ＭＣＶ 平均血球容積
ＭｅｄＤＲＡ 医薬規制用語集
ＭＥＭＳ 薬物イベントモニタリングシステム
ｍｇ ミリグラム
ＭＩ 心筋梗塞
ｍＬ ミリリットル
ｍｍＨｇ 水銀柱ミリメートル
ＭＭＲＭ 混合効果モデル反復測定
ＭＰＶ 平均血小板容積
ｍｓｅｃ ミリ秒
ＮＯ 一酸化窒素
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド
ＮＹＨＡ ニューヨーク心臓協会
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ｐｄ 投与後
ＰＤ 薬力学
ＰＤＥ ホスホジエステラーゼ
ＰＧＩＣ 患者のグローバルな変化の評価
ＰＧＩＳ 患者のグローバルな重症度の評価
ＰＩＤ 患者識別
ＰＫ 薬物動態
ＰＫＧ プロテインキナーゼＧ
ＰＰ プロトコルごと
ＰＲＮ 必要になったら［すなわち、必要に応じて］
ＰＴ 優先用語
ＱＤ １日１回
ＱＴｃＦ フリデリシア式により補正したＱＴ間隔
ＲＡＡＳ レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＢＰ 収縮期血圧
Ｓｃｒ 血清クレアチニン
ｓＧＣ 可溶性グアニル酸シクラーゼ
ＳＯＣ 器官別大分類
ｔａｕ 投与間隔
ＴＥＡＥ 処置下で発症した有害事象
ＵＡＣＲ 尿中アルブミン対クレアチニン比

転帰尺度
[00135]本臨床研究（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０３２１７５９１）の主要目的は、レニン－アンジオテンシン系阻害剤（ＥＲＡまたはＡＲＢ）の安定したレジメンを受けているアルブミン尿を有する２型真性糖尿病成人患者に約１２週間毎日投与した場合の腎機能に対する経口ＩＷ－１９７３の安全性および忍容性を評価すること、ならびにその効果を評価することであった。

[00136]主要安全性および忍容性尺度は、処置下で発症した有害事象（ＴＥＡＥ）および研究薬に関連するＴＥＡＥの発生率であった。
[00137]本治験の主要有効性エンドポイントは、８週目および１２週目の尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＲＣ）のベースラインからの変化であった。ＵＡＣＲを、尿検査から尿中クレアチニン［ｇ／ｄＬ］の濃度で割った尿中アルブミン［ｍｇ／ｄＬ］の濃度として決定した。早朝第一尿検体を採取した。変動性を低減するために、ＵＡＣＲの測定は、各時点での２回の早朝第一尿検査の平均であった。

[00138]本臨床研究の他の副次的目的は、レニン－アンジオテンシン系阻害剤（ＲＡＡＳ阻害剤、すなわち、ＡＣＥｉおよびＡＲＢ）の安定したレジメンを受けているアルブミン尿を有する２型真性糖尿病成人患者（すなわち、ＤＮ患者）に約１２週間毎日投与した場合の、経口ＩＷ－１９７３の薬物動態（ＰＫ）濃度の評価、ならびに血行動態および代謝作用に対する経口ＩＷ－１９７３の効果の探索を含んでいた。

[00139]本臨床治験の実施中に得られた臨床検査室評価は、全血球数、血清化学パネル、尿検査、凝固パネル、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ：慢性腎臓病疫学共同研究［ＣＫＤ－ＥＰＩ］クレアチニン式により決定される）、ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）、インスリン抵抗性を推定するための恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、血小板機能検査（ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）を使用、施設の一部で）、妊娠尿検査、ならびに肝炎、ヒト免疫不全ウイルスおよび薬物乱用のスクリーニングを含んでいた。

[00140]測定された血行動態およびバイタルサインは、自動診察室血圧（ＡＯＢＰ）による座位および立位ＢＰ（収縮期および拡張期）および脈拍測定、携帯式ＢＰ（収縮期および拡張期）および脈拍モニタリング、呼吸数、口腔温を含んでいた。ＢＰおよび脈拍の起立（立位引く座位）測定値を計算した。

[00141]測定されたバイオマーカーは、シグナル伝達分子の血漿および／または血清血液ならびに尿レベルを含んでいた。これらを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＥＬＩＳＡまたはＭＳＤ多重アッセイのいずれかにより評価した。

[00142]本治験実施中に行われた他の測定は、有害事象の記録、心電図（ＥＣＧ）、理学的検査、同時薬の記録を含んでいた。
[00143]ＩＷ－１９７３の血漿濃度を、薬物動態の決定のために測定した。血漿濃度は、先行研究と一致し、用量比例的曝露を示し、処置後４週間以内に定常状態に達した。

[00144]スパースＰＫデータに基づく集団ＰＫアプローチを使用して、ＩＷ－１９７３の曝露（ＡＵＣ）および経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を決定した。曝露に対する患者の人口統計（例えば年齢、人種）の影響を評価した。加えて、曝露－効果（例えば血行動態、探索的バイオマーカー、有効性および安全性のパラメータ）の関係性を探索した。ＩＷ－１９７３ＰＫに対する同時薬の効果も評価した。

[00145]プラリシグアト濃度を、以前に記載された、有効な液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて測定した（Ｈａｎｒａｈａｎ ＪＰら、「Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ－Ｄｏｓｅ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ， Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕａｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ｐｒａｌｉｃｉｇｕａｔ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ」Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２０１９、８（５）：５６４～５７５）。集団ＰＫ分析を、ＮＯＮＭＥＭ７．４（Ｉｃｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ、ＭＤ）を用いて実施して、健康な対象における３回の第１相研究および安定した２型真性糖尿病（Ｔ２Ｄ）および高血圧を有する患者における２回の第２ａ相研究からのデータで確立された既存のモデルを更新した。曝露に対する患者人口統計、腎機能および同時薬の影響を評価し、曝露（ＡＵＣ）および経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）の推定値を決定した。

研究設計
[00146]本多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究は、プラセボに対してＩＷ－１９７３の２つの用量レベルを評価した。研究集団は、２型真性糖尿病、アルブミン尿および腎機能障害を有する成人患者からなった。患者は抗高血糖薬を少なくとも１２週間服用していなければならず、そのレジメン（すなわち、薬物および用量）は無作為化訪問前の少なくとも２８日間安定していなければならない。加えて、患者は、無作為化訪問前の少なくとも２８日間、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の安定したレジメンを受けていなければならなかった。さらなる詳細については、下記の包含基準を参照のこと。合計１５６人の患者（１群当たり約５０人の患者）を、ベースライン推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）により３群に層別化し（３０～４５、＞４５～６０および＞６０～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）、約１：１：１で１日合計２０ｍｇのＩＷ－１９７３、４０ｍｇのＩＷ－１９７３またはプラセボに無作為化した。

[00147]研究は３つの期間からなった（下記の研究模式図を参照のこと）。
[00148]スクリーニング期間：スクリーニング期間は、スクリーニング訪問時の同意説明文書（ＩＣＦ）の署名から開始し、最大４５日間続いた。スクリーニング訪問時（－４５日目～－１５日目に行われ得る）、患者は、その適格性を決定するために予備スクリーニング手順を経た。適格な患者は、２４時間携帯式血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）を含むベースラインおよび適格性評価のためのベースライン訪問（７日目±３日）のために診療所に戻った。スクリーニング期間の終了は、処置期間の開始と一致した。

[00149]処置期間：処置期間は、無作為の１日目から開始し（０日目はなかった）、８７日目（±３）の処置訪問終了後に終了した。患者をベースラインｅＧＦＲにより３群のうちの１つに層別化し（すなわち、３０～４５、＞４５～６０および＞６０～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）、約１：１：１の比で２０ｍｇのＩＷ－１９７３、４０ｍｇのＩＷ－１９７３またはプラセボを約１２週間受けるように無作為化した。

[00150]１日目～７日目（±１）の投与は、ＢＩＤ（１日２回）、朝と夜であり、８日目（±１）以降の投与は、ＱＤ（１日１回）、朝２錠であった。１日目の無作為化訪問時、患者は診療所で研究薬の朝用量を受け、規定時間での採血および採尿を含む、安全性、有効性および薬物動態（ＰＫ）の評価を経た。患者は、投与後少なくとも６時間は診療所に滞在し、すべての研究手順後、責任医師の判断で診療所を離れることができた。８日目（±１）の１週目訪問時、患者は診療所に戻り、診療所で研究薬の最初のＱＤ用量を受けた。患者は、規定時間での採血および採尿を含む、安全性、有効性およびＰＫの評価を経た。患者は、投与後少なくとも６時間は診療所に滞在し、すべての研究手順後、責任医師の判断で診療所を離れることができた。４週目（２９日目±３）、８週目（５７日目±３）および処置終了（８７日目±３）訪問時、患者は、該当する場合、研究薬の投与；安全性、有効性およびＰＫの評価；ならびに研究薬の供給のために診療所に戻った。

[00151]経過観察期間：経過観察期間は、処置訪問の終了直後に開始し、２８（±３）日間続いた。１１５日目（±３）の経過観察訪問時、患者は最後の研究評価のために診療所に戻った。

停止基準
[00152]下記の表に含まれる任意の事象が、研究中に報告され、研究薬に関連する有害事象と重篤な有害事象の両方であると判断された場合、個々の停止基準またはデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）審査を、下記に記載されるように発動した。これらのＡＥの包含は、ＩＷ－１９７３による臨床経験、リオシグアトの処方情報（ＦＤＡ承認ｓＧＣ刺激剤）および本研究の患者集団に基づいた。

[00153]個別基準で、患者は、表の１つまたは複数のＳＡＥが報告された場合、研究薬の投与を中止した。責任医師またはスポンサーの判断で、懸念される任意のＡＥは同様に、患者の治験中止の基準となる可能性があった。研究レベルで、独立のＤＭＣが治験安全性データを審査した。委員会は、蓄積されたＡＥデータを審査し、治験の継続、修正して継続または終了を推奨することができた。ＤＭＣはまた、ＳＡＥが上記表の同じ分類からのものであるか否かについての特別審査を実施する必要があった。

投薬レジメン
[00154]２つの投薬レジメンを研究した（週ごとの投薬レジメンを要約する下記の表を参照のこと）
[00155]１０ｍｇＢＩＤで１週間、次いで治験の残りの期間を２０ｍｇＱＤ、すなわち２０ｍｇの総１日投薬量；または
[00156]２０ｍｇＢＩＤで１週間、次いで治験の残りの期間を４０ｍｇＱＤ、すなわち４０ｍｇの総１日投薬量。

[00157]責任医師の判断に基づき、患者１人当たりで、用量は、半分、すなわち、１日２錠から１日１錠（朝）まで減少できた。各患者の用量は、１回だけ減少でき、減少後は増加できなかった。

研究薬
化合物Ｉを、１０ｍｇ経口錠剤形の倍数（１０ｍｇ用量）または２０ｍｇ経口錠剤形の倍数（４０ｍｇ用量）として投与した。プラセボを、マッチングプラセボ錠の倍数として投与した。化合物Ｉを、ＷＯ２０１７０９５６９７に記載されるように噴霧乾燥分散錠剤として製剤化した。

研究薬投与
[00158]患者は研究薬を最大９０日間毎日受けた。患者の合計参加期間は、スクリーニング、処置および経過観察期間を含む１３１～１６３日間であった。１週目に、患者は研究薬をＢＩＤ（２×／日）、朝１錠および約１２時間後夜１錠、好ましくは各日ほぼ同じ時間に服用した。１週目訪問（８日目±１）以降、患者は、研究薬をＱＤ（１×／日）、朝２錠、好ましくは各日ほぼ同じ時間に服用した。患者は、研究薬を水と共に、食事と共にまたは食事なしで服用するよう指示された。

包含基準
[00159]患者は、本研究の登録に適格であるためには以下の基準すべてを満たさなければならなかった：
[00160]１．患者が、いずれかの研究特異的手順を実施する前に同意説明文書（ＩＣＦ）に署名した。

[00161]２．患者が、スクリーニング訪問時２５～７５歳の外来の男性または女性である。
[00162]３．患者が、スクリーニング訪問の≧６カ月前に医師またはナースプラクティショナーにより診断された２型糖尿病を有し、無作為化訪問前の≧１２週間、≧１つの抗高血糖薬を受けており、無作為化訪問前の≧２８日間、≧１つの抗高血糖薬の安定したレジメン（すなわち、同じ薬物および同じ用量）を受けていた。（スクリーニング期間を通じて短時間作用性インスリンの変更は適格性に影響を与えなかった。）
[00163]４．患者が、無作為化訪問前の≧２８日間、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の安定したレジメン（すなわち、同じ薬物および用量）を受けており、経過観察訪問中そのレジメンを続けることが予想される（注意：これらの薬物は、医学的に必要な場合は研究中変更することが可能であった）。

[00164]５．患者が高血圧のための薬物を受けている場合、レジメン（薬物および用量）が、ランダム訪問前の≧２８日間安定でなければならず、経過観察訪問まで安定した状態を保つことが予想される（注意：抗高血圧のための薬物は、医学的に必要な場合は研究中変更が可能であった）。

[00165]６．患者が以下を有する：
[00166]ａ．スクリーニングおよびベースライン訪問時、慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）クレアチニン式による３０～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）。

[00167]ｂ．スクリーニングおよびベースライン訪問時、＞２００ｍｇ／ｇおよび＜５０００ｍｇ／ｇの尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）（ベースライン訪問時、２回の早朝第一尿検査の平均を使用して、適格性を決定する）。

[00168]ｃ．スクリーニングおよびベースライン訪問時、＞３．０ｇ／ｄＬの血清アルブミン。
[00169]ｄ．スクリーニングおよびベースライン訪問時、≦１２％のヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）。

[00170]ｅ．スクリーニングおよびベースライン訪問時、３回の座位自動診察室血圧（ＡＯＢＰ）測定の平均に基づき１１０～１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＢＰ）。
[00171]７．女性患者が、閉経後（≧１２カ月連続で月経がない）；外科的に生殖不能（すなわち、両側卵巣摘出、子宮摘出または卵管不妊手術［結紮、クリップ、バンドまたは焼灼］）でなければならず、異性との性交を完全に絶つことに同意しなければならず、または異性と性的関係を持つ場合、提案された避妊法のうちの１つを署名日から使用することに同意しなければならない。

[00172]８．男性患者が、精管切除により外科的に生殖不能でなければならず（スクリーニング訪問の≧６０日前に行われるか、または精子分析により確認される）、異性との性交を完全に絶つことに同意しなければならず、または異性と性的関係を持つ場合、２つの非常に効果的な避妊法の組合せをスクリーニング訪問から研究薬の最終投与から６０日後まで使用することに同意しなければならない。

[00173]９．患者が、何らかの主なライフスタイル（例えば食事、運動）をスクリーニング訪問から経過観察訪問まで変更しないことに同意しなければならない。

除外基準：
[00174]以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加に適格でなかった。

[00175]１．患者が、二次性高血圧（すなわち、腎動脈硬化症、原発性アルドステロン症または褐色細胞腫）の病歴を有する。
[00176]２．患者が、スクリーニング訪問時、＜２０または＞４５ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。

[00177]３．患者が、スクリーニングまたはベースライン訪問時、上昇（検査室により定義された正常上限の＞１．５×）レベルのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を有する。

[00178]４．患者が、スクリーニングまたはベースライン訪問時、＜９ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベルを有する。
[00179]５．患者が、重篤な徐脈（心拍数１分間当たり＜５０拍）を示す１２誘導心電図（ＥＣＧ）を有するか、またはＱＴｃＦが、スクリーニングまたはベースライン訪問時、男性患者で≧４５０ｍｓｅｃであるか、もしくは女性患者で４７０≧ｍｓｅｃである。（注意：初回ＥＣＧで、ＱＴｃＦが限界を超えた場合、ＥＣＧを２回以上繰り返し、３つのＱＴｃＦ値の平均を使用して、スクリーニングおよびベースライン訪問時の患者の適格性を決定した）

[00180]６．患者が、血小板機能不全、血友病、フォン・ヴィルブランド病、凝固障害、他の出血性素因または胃腸管（ＧＩ）起源からなどの有意な非外傷性出血エピソードを有する。

[00181]７．患者が、チャイルドピューＡ、Ｂ、Ｃと定義される肝障害を有する。
[00182]８．患者が、責任医師の意見で、本臨床研究を終了するまたはそれに参加する患者の能力を制限する、有意な共存症（例えば悪性腫瘍、進行性肝疾患、肺高血圧症、肺線維症、酸素補給を必要とする肺疾患）または検査室値で臨床的に有意な異常を含む他の有意な状態を有するか、スクリーニング訪問前の３カ月間に心血管、腎または代謝原因で入院したか、または１年未満の平均余命を有する。

[00183]９．患者が、責任医師の意見で、有意なＧＩ吸収不良を引き起こし得る慢性ＧＩ疾患の病歴を有する。
[00184]１０．公知の非糖尿病性腎臓病（例えば公知の多発性嚢胞腎、巣状分節性糸球体硬化症またはＦＳＧＳ）または腎機能低下の非糖尿病性病因を有する患者。糖尿病性腎症に併発した同時高血圧関連腎硬化症は許容される。

[00185]１１．患者が、事前に透析、腎移植を受けていたか、または腎移植が計画されている。（事前の透析は、疾病にまたは緊急入院時に適応される一過性で短期の透析を含まない。この「一過性」の透析は、無作為化の＞３カ月前に行われなくてはならず、持続期間＜７日でなければならず、現在のｅＧＦＲが安定しており、適格範囲内［＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２］でなければならない。）
[00186]１２．患者が、スクリーニング訪問前の３カ月以内に、以下のうちの１つと定義される臨床的に活動性、症候性または不安定冠動脈疾患または心疾患を有する：ａ．心筋梗塞（ＭＩ）、不安定狭心症または心不全による入院。ｂ．機能検査陽性である新しく発症した狭心症または狭窄を示す冠血管造影図。ｃ．冠動脈再建術。

[00187]１３．患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全の文書化された病歴を有する。先の簡易的／過渡的なＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの名称は排他的ではないが、但し、無作為化時、状態がクラスＩＩまたはそれより良好であり、≧３カ月間、より重篤なクラスへの悪化がなく安定している。

[00188]１４．患者が、スクリーニング訪問時、陽性肝炎パネル（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］および抗Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体を有する。

[00189]１５．患者が、スクリーニング訪問から４週間以内にウイルスまたは細菌感染症の病歴を有する。
[00190]１６．患者が、スクリーニング訪問前の１２週間に全身麻酔による手術を受けたか、または研究中に全身麻酔による手術が予定もしくは計画されている。

[00191]１７．患者が、スクリーニング訪問の前年に、活動性アルコール依存症または薬物中毒の病歴を有するか、またはスクリーニング訪問時に、合法的に処方されたものではない薬物に対して薬物スクリーニングで陽性である。

[00192]１８．患者が、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の特異的阻害剤、ＰＤＥ５の非特異的阻害剤（ジピリダモールおよびテオフィリンを含む）、勃起障害の処置のための任意のサプリメント、リオシグアト、または任意の形態の硝酸塩もしくは一酸化窒素（ＮＯ）ドナーを服用している。これらの薬物およびサプリメントは、無作為化の７日前から研究期間を通じて禁止される。

[00193]患者が、強チトクロムＰ４５０ ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤を服用しており、例は、アゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、プロテアーゼ阻害剤およびジルチアゼムを含む。これらの薬物および過剰なグレープフルーツの摂取は、無作為化の１４日前から治験期間を通じて禁止される。

[00194]１９．研究中および研究薬の最終投与後少なくとも６０日間、妊娠を希望し得るか、および／または現在もしくは将来のインビトロ受精のために卵子提供もしくは卵子採取を受けることを計画し得る女性患者。

[00195]２０．研究中および研究薬の最終投与後少なくとも６０日間、精子提供を控えることを望まない男性患者。
[00196]２１．患者が、活性またはプラセボ薬製品に含有される非有効成分のいずれかに対して臨床的に有意な過敏症またはアレルギーの病歴を有する。

[00197]２２．患者が、研究で化合物Ｉを事前に受けたか、治験薬をスクリーニング訪問前の３０日間またはその治験薬の５半減期（いずれか長い方）に受けたか、または研究中のいずれかの時点で別の治験薬を受けることを計画している。

[00198]２３．女性患者が、スクリーニング訪問時に妊娠または授乳中である。授乳は、スクリーニング訪問から経過観察訪問まで許可されない。
[00199]２４．患者が、治験評価スケジュールを固守できないか、または責任医師の臨床的判断で、患者がその他の点で治験に好適でない。

研究集団／人口統計
[00200]１５６人の患者を本治験に登録し、５４人がプラセボを受け、５０人が２０ｍｇの総経口一日用量を受け、５２人が４０ｍｇの総経口一日用量を受けた。全体で、患者の８１%～９４％が、群に応じた治験を終了した。薬物を受けた患者の年齢中央値は６６歳であった。薬物を受けた患者の約６５％が男性であった。薬物を受けた患者の約７０％が白人であり、３０％が黒人であった。白人患者の約６０％がラテン系民族であった。薬物を受けた患者のＢＭＩ中央値は３２．５であった。

[00201]下記の表１は、人種、民族、ＢＭＩおよび体重ごとに研究集団を要約する。研究集団は、黒人／アフリカ系アメリカ人の代表が顕著であり、該集団は、一般集団と比較して２型真性糖尿病および腎症の影響を過度に受ける。同様にラテン系参加者の代表も顕著であった。集団は、６０歳代半ばの年齢中央値を有し、主に男性であり、３０代前半のＢＭＩ中央値を有し、これは、大規模なＤＫＤ集団およびこの適応症の他の第２相研究に特有の特徴である。

[00202]

[00203]治験に登録された集団の残りのベースライン人口統計特性を下記の表に要約する。

同時薬／組合せ療法
[00204]ベースラインで、プロトコルごとに、すべての参加者は、ＡＣＥｉまたはＡＲＢおよび少なくとも１つの抗高血糖薬の安定したレジメンを受けていた。加えて、ほとんどの参加者はまた、現在の標準治療と一致する血圧および脂質制御の安定した医療レジメンも受けていた。これらの参加者は実世界集団を代表し、参加者の＞７１％がこれらの標準治療薬のうちの≧５つを受けていた。下記の表は、ベースラインで患者が受けていた同時薬の概要を示す。

[00205]ベースラインでの同時薬

トップライン評価／結果
Ａ）処置意図（ＩＴＴ）集団
[00206]主要有効性エンドポイント：
[00207]主要有効性エンドポイントについては、ＵＡＣＲを１２週間にわたって低下させるプラリシグアトの傾向が見られ、プラリシグアト組合せ群においてベースラインからの低下が２８％であり、ベースラインからのプラセボ調整後の低下は１５％であった。傾向対プラセボでは、統計的有意性が得られなかった。ＵＡＣＲの同様の低下が、プラリシグアト２０ｍｇおよび４０ｍｇ用量群において見られた。ＵＡＣＲの変化により測定されたアルブミン尿に対する効果を、下記の表に要約する（８～１２週目の組合せの結果）。

[00208]下記の表は、１２週目の変化についての結果を要約する。

[00209]図１Ａおよび１Ｂは、２つの集団における主要有効性転帰尺度（ＵＡＣＲの変化）についての結果を示し、図１Ａは、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する患者の亜集団の結果を示し、図１Ｂは全患者の結果を示す。２つの図の比較から分かるように、１２週目で、より低いレベルのｅＧＦＲを有する患者（すなわち、高度障害性腎機能を有する患者）の群は、対ベースラインとプラセボに対する比較の両方でより明白な効果を示す。

[00210]応答者分析において応答の改善傾向を示した集団の他の亜群は、男性、非ヒスパニック系民族の患者、ＢＭＩ＜３０を有する患者および特定のコホートに対する中央値を下回る平均動脈圧（ＭＡＰ）を有する患者を含む。

[00211]血圧／血行動態効果：
[00212]プラリシグアトによる処置は、１２週間の処置後の２４時間平均血圧の一貫した低下を伴った。プラセボに対してＭＡＰの－３．２～－４．０ｍｍＨｇの平均変化は、本治験において様々なコホートで観察された。収縮期血圧の－４．０～－４．４ｍｍＨｇの平均変化は、本治験において様々なコホートで観察された。これらの差は統計的に有意であった。これらの結果を下記の２つの表に要約する。

[00213]媒介分析は、ＵＡＣＲに対して観察された効果の約２／３以上が、血圧の変化と無関係であり、これで説明できないことを示唆した。
[00214]代謝転帰：
[00215]いくつかの代謝パラメータの改善が本治験において観察された。１２週間のプラリシグアトによる処置は、プラセボと比較して平均ＨｂＡｌｃレベルの約０．３％の低下を伴い、２型糖尿病および糖尿病性腎臓病患者の血糖制御の改善を示唆した。プラリシグアトによる処置はまた、プラセボと比較して、１２週間にわたる平均血清コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの適度な低下を伴った。全体で、ポジティブな代謝転帰は、空腹時血漿グルコースの低下、ＨｂＡｌｃの低下、総血清コレステロールおよび血清ＬＤＬコレステロールの低下を含む。これらの結果を下記の表に要約する。

Ｂ）ｍＩＴＴ集団の識別
[00216]日常的なデータ検証中、１施設（２３人の無作為化研究参加者を含む）を、複数の異常についてフラグを立てた。

[00217]第１に、統計分析計画（ＳＡＰ）で事前定義されるように、プラリシグアトで処置した参加者における８～１２週目の血漿中のプラリシグアトのＢＱＬ（定量下限レベル）値に、大きなプロトコル偏差としてフラグを立て、該施設は、このような事例の最も高い発生率を有するとして認められた。

[00218]第２に、データ検証中、処置と訪問と地理的地域との間の交互作用の調査は、ＵＳ南東部が、残りの地域と区別され、さらにこの地域差が、完全にこの施設からのデータから引き起こされることを示した。

[00219]第３に、トップラインデータの品質チェック中、その後の研究訪問でのデータの変動の増加が認められ、さらなる調査は、この施設がこの変動の主な寄与因子であることを明らかにした。

[00220]この施設からの参加者は、あり得ない頻度の高応答者を有していた。研究全体で高応答者は１３人であった。これら１３人の高応答者のうち、９人はこの施設からのものであり、そのうちの６人がプラリシグアトを受けたが、２人のみが予想された薬物濃度を有していた。これに対して、４人の他の高応答者は、研究の残り４２施設からのものであった。高応答者のこのように過度の発生が、偶然にも２３人の施設参加者の間で起こり得る尤度は、１０，０００中１未満である。

[00221]ゼロかそれに近い血漿薬物濃度と組み合わせて、この施設からの高応答者の予想よりはるかに高い割合に基づき、本明細書においてｍＩＴＴ集団（または修正された処置意図集団）と称される、この施設の参加者を除去したＩＴＴ集団に基づく分析は、本研究におけるプラリシグアトの効果のより良好な推定を提供すると考えられた。ｍＩＴＴまたはＩＴＴ集団いずれの分析も、ＵＡＣＲの低下および重要な心血管リスク因子の改善を示す。

[00222]ＵＡＣＲ：８から１２週目にかけてのベースラインからの平均パーセント変化（ｍＩＴＴ集団およびＩＴＴ集団）
[00223]ｍＩＴＴおよびＩＴＴ集団の８から１２週目にかけてのＵＡＣＲのベースラインからの平均パーセント変化の主要有効性分析を、下記の表に要約する。ｍＩＴＴ集団では、プラリシグアト組合せ処置群のベースラインからのプラセボ調整後の平均パーセント低下は２０％であり、名目ｐ値は０．０３０であった。ＩＴＴ集団では、プラリシグアト組合せ処置群のプラセボ調整後の平均パーセント低下は１５％であり、ｐ値は０．１７４であった。

[00224]ＵＡＣＲ：１２週目のベースラインからの平均パーセント変化（ｍＩＴＴ集団）
[00225]１２週目のＵＡＣＲについては、プラリシグアト組合せ処置群のプラセボ調整後の平均パーセント低下が２３％であり、名目ｐ値は０．０７であった。下記の表を参照のこと。

[00226]大幅に低下したｅＧＦＲを有する患者は、ＥＳＲＤへの進行のリスクが高いため、特に関心のある１つの亜群は、これらの患者である。ｅＧＦＲのベースラインレベルにより層別化したｍＩＴＴ集団の参加者の１２週間の処置期間にわたるＵＡＣＲのベースラインからの平均パーセント変化を決定した。かなり深刻（３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）およびさほど深刻でない（＞４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ）ｅＧＦＲの低下を有する参加者はいずれも、ＵＡＣＲのベースラインからの有意義な平均低下を有していた。興味深いことに、プラセボ補正後の平均低下（３０～４０％）の程度は、ベースラインで腎低下の程度が高い参加者において大きく、プラリシグアトがＤＫＤのより進行した段階でも有意義な臨床利益を提供できることを示唆した。重要なことに、プラリシグアトは肝臓で代謝され、腎排出はごくわずかであり、腎代謝がないことは、ＤＫＤ患者のこの亜群に特に有利であり得る。

[00227]媒介分析から、ｍＩＴＴ集団については、ＵＡＣＲの変化に対する処置の効果全体のわずか４～１７％が、収縮期血圧の変化によって媒介されることが決定された。同様に、ＩＴＴ集団については、ＵＡＣＲの変化全体のわずか８～２５％が、収縮期血圧の変化によって媒介される。一般的であるがあまり包括的でない血圧の尺度である１２週目のトラフカフ収縮期血圧を媒介物として使用した場合、ＵＡＣＲの変化全体のわずか３％がＳＢＰの変化によって媒介される。

[00228]代謝転帰
[00229]コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの一貫したプラセボ調整後の低下はまた、ｍＩＴＴ集団のプラリシグアト用量群のいずれに対しても認められた。注目すべきことに、研究参加者の約７５％が、標準治療脂質低下薬レジメンを取り入れており、ベースライン総コレステロールレベル中央値が＜１７０ｍｇ／ｄＬであったが、これらの改善は、明白であった。

[00230]

Claims (87)

1. 糖尿病性腎症（ＤＮ）の処置を必要とするヒト患者に、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉ：
   

   

   を投与することによって、糖尿病性腎症を処置する方法。
2. 方法が、患者の尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を低下させる、請求項１に記載の方法。
3. 方法が、患者の血圧を低下させる、請求項１または２に記載の方法。
4. 方法が、患者の平均動脈圧（ＭＡＰ）を低下させる、請求項３に記載の方法。
5. 方法が、患者の収縮期血圧を低下させる、請求項３または４に記載の方法。
6. 方法が、患者の血圧の有意な低下をもたらさない、請求項１または２に記載の方法。
7. 方法が、患者の１つまたは複数の代謝パラメータを改善する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. １つまたは複数の代謝パラメータが、空腹時血漿グルコース、ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）、空腹時血漿インスリン、ＨＯＭＡ－ＩＲ、血清総コレステロールおよびＬＤＬ－コレステロールから選択される、請求項７に記載の方法。
9. 方法が、患者の心血管イベントのリスクを低減する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 方法が、患者の代謝転帰を改善する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
11. アルブミン尿の改善を必要とする糖尿病ヒト患者に１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉ：
    

    

    を投与することによって、アルブミン尿を改善する方法。
12. 方法が、患者の尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を低下させる、請求項１１に記載の方法。
13. 方法が、患者の血圧の有意な低下をもたらさない、請求項１１に記載の方法。
14. 患者が、処置開始時、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有する、請求項１１、１２または１３に記載の方法。
15. 患者が、処置開始時、４５～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ値を有する、請求項１１、１２または１３に記載の方法。
16. 患者が、血糖制御のためのＧＬＰ－１阻害剤を服用している、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 方法が、患者の腎機能を保持する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 方法が、患者の臨床的悪化を遅延または予防する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 方法が、患者の生存を増加させる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. １０ｍｇ～２０ｍｇの経口一日用量の化合物Ｉが、前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. ２０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉが、前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
22. １５ｍｇ～３０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉが、前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
23. ２０ｍｇ～３０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉが、前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
24. ３０ｍｇ～４０ｍｇの経口一日用量の化合物Ｉが、前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
25. 患者に、１０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
26. 患者に、１５ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
27. 患者に、２０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
28. 患者に、２５ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
29. 患者に、３０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
30. 患者に、４０ｍｇの単回経口一日用量の化合物Ｉが投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
31. 患者に、５ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
32. 方法が、患者に５ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび５ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項３１に記載の方法。
33. 患者に、７．５ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
34. 方法が、患者に７．５ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび７．５ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項３３に記載の方法。
35. 患者に、１０ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
36. 方法が、患者に１０ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび１０ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項３５に記載の方法。
37. 患者に、１２．５ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
38. 方法が、患者に１２．５ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび１２．５ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項３７に記載の方法。
39. 患者に、１５ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
40. 方法が、患者に１５ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび１５ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項３９に記載の方法。
41. 患者に、２０ｍｇの経口用量の化合物Ｉが１日２回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
42. 方法が、患者に２０ｍｇの第１の経口用量の化合物Ｉおよび２０ｍｇの第２の経口用量の化合物Ｉを投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量が、５時間～１５時間離れている、請求項４１に記載の方法。
43. 方法が、患者に５ｍｇ～２０ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に１０ｍｇ～４０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
44. 方法が、患者に５ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に１０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 方法が、患者に７．５ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に１５ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
46. 方法が、患者に１０ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に２０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
47. 方法が、患者に１２．５ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に２５ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
48. 方法が、患者に１５ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に３０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
49. 方法が、患者に２０ｍｇの初回経口用量を１日２回７日～１４日間投与し、その後、前記患者に４０ｍｇの維持用量を１日１回投与するステップを含む、請求項４３に記載の方法。
50. 方法が、患者に１つまたは複数の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. １つまたは複数の抗高血圧薬が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、血管拡張薬、中枢作用剤およびアルドステロンアンタゴニストから独立して選択される、請求項５０に記載の方法。
52. 抗高血圧薬のうちの少なくとも１つが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、請求項５１に記載の方法。
53. 抗高血圧薬のうちの少なくとも１つが、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリルおよびロサルタンからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
54. 抗高血圧薬のうちの少なくとも１つが、利尿薬である、請求項５１に記載の方法。
55. 利尿薬が、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドから選択される、請求項５４に記載の方法。
56. 方法が、患者に２つ以上の抗高血圧薬を投与するステップをさらに含み、前記抗高血圧薬のうちの少なくとも１つが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）から選択され、抗高血圧薬のうちの少なくとも１つが、利尿薬である、請求項５０に記載の方法。
57. 利尿薬が、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドから選択される、請求項５６に記載の方法。
58. 方法が、患者に１つまたは複数の血糖降下薬を投与するステップをさらに含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. １つまたは複数の血糖降下薬が、ビグアニド、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤（単独でまたはＳＧＬＴ１阻害剤と組み合わせて）およびインスリン療法から独立して選択される、請求項５８に記載の方法。
60. 血糖降下薬のうちの少なくとも１つが、ＧＬＰ－１受容体アゴニストである、請求項５９に記載の方法。
61. ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、セマグルチドである、請求項６０に記載の方法。
62. ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、経口セマグルチドである、請求項６１に記載の方法。
63. １つまたは複数の血糖降下薬が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、エンパグリフロジン、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンからなる群から独立して選択される、請求項５８に記載の方法。
64. 方法が、患者に１つまたは複数の抗高血圧薬および１つまたは複数の血糖降下薬を投与するステップをさらに含む、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 方法が、患者に、リシノプリル、リシノプリルとヒドロクロロチアジドとの組合せ、エナラプリル、ロサルタン、クロルタリドン、メトプロロールおよびスピロノラクトンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の抗高血圧薬、ならびにインスリン、メトホルミン、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、エンパグリフロジン、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の血糖降下薬を投与するステップをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
66. 方法が、患者に１つまたは複数の抗高脂血症薬を投与するステップをさらに含む、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. １つまたは複数の抗高脂血症薬が、コレステロール低下薬である、請求項６６に記載の方法。
68. １つまたは複数の抗高脂血症薬が、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびニコチン酸からなる群から独立して選択される、請求項６６に記載の方法。
69. １つまたは複数のコレステロール低下薬が、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から独立して選択される、請求項６７に記載の方法。
70. 方法が、患者に１つまたは複数のネプリライシン阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
71. ネプリライシン阻害剤が、サクビトリルまたはサクビトリルとバルサルタンとの組合せである、請求項７０に記載の方法。
72. 方法が、患者に１つまたは複数の腎保護薬を投与するステップをさらに含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 腎保護薬が、バルドキソロン、イルベサルタン、ロサルタン、カプトプリル、フィネレノン、カナグリフロジンおよびアトラセンタンからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
74. 患者が、処置開始時、２００ｍｇ／ｇより高く、５０００ｍｇ／ｇより低い尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
75. 患者が、３０～３００ｍｇ／ｇの尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
76. 患者が、３０～２００ｍｇ／ｇの尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を有する、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
77. 患者が、処置開始時、３０～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。
78. 患者が、処置開始時、３０～４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する、請求項１～１３または１６～７７のいずれか一項に記載の方法。
79. 患者が、処置開始時、４５～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する、請求項１～１３または１６～７７のいずれか一項に記載の方法。
80. 患者が、処置開始時、６０～７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する、請求項１～１３または１６～７７のいずれか一項に記載の方法。
81. 患者が、処置開始時、７５～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する、請求項１～１３または１６～７７のいずれか一項に記載の方法。
82. 患者が、処置開始時、１１０～１６０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有する、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
83. 患者が、処置開始時、６．５％～１２％のヘモグロビンＡｌｃレベルを有する、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
84. 患者が、処置開始時、３．０ｇ／ｄＬを超える血清アルブミンレベルを有する、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
85. 血糖降下薬のうちの少なくとも１つが、ＳＧＬＴ２阻害剤である、請求項５８に記載の方法。
86. ＳＧＬＴ２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンから選択される、請求項８５に記載の方法。
87. 糖尿病性腎症（ＤＮ）の処置を必要とするヒト患者における前記糖尿病性腎症を処置する方法における使用のための化合物Ｉであって、１０ｍｇ～４０ｍｇの総経口一日用量の化合物Ｉが前記患者に投与される、化合物Ｉ。