CN113616651B - 一种复方降压药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗难治性高血压的药物组合物，该药物组合物由2.5～10mg氨氯地平、1～2.5mg吲达帕胺和2.5～10mg阿米洛利组成。本发明的药物组合物针对难治性高血压患者，尤其是低肾素难治性高血压患者提供一种有效的降压药物。本发明全新的复方降压制剂组方合理，在一定比例范围内不仅起到协同降压效果，还减少了药物的不良反应，提高了患者的顺应性，易于被患者接受。

Description

一种复方降压药物组合物及其应用

技术领域

本发明提供一种全新的降压药物组合物，由氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利组成。属于药学领域。

背景技术

在改善生活方式的基础上，联合应用了合理且足量3种降压药物(包括利尿剂)治疗一定时间(≥1个月)后血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制，称为难治性高血压【难治性高血压诊断治疗中国专家共识，中华高血压杂志，2013，21(4)，321-326】。难治性高血压(resistant hypertension，RH)的危险因素包括种族、体质指数、年龄、慢性肾脏疾病和糖尿病等。RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基本病因，也有中枢及局部的神经体液机制等。高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压难以控制的基本原因。在此基础上，循环和组织中的肾素血管紧张素醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活以及中枢或局部组织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高会启动炎症因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化的发生和进展，加重了血管结构和功能的异常，从而使增高的血压难以获得控制。

RH的治疗很多需要对症治疗，例如阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、库欣综合征等对应治疗外，RH的药物治疗并不理想，例如多项观察性研究表明，大部分RH患者的药物治疗不是最佳方案，一项以社区为基础的研究结果显示，一半RH患者并未使用最佳治疗方案，而使用最佳治疗方案的患者具有更高心血管疾病风险或罹患糖尿病或慢性肾脏疾病(MESSERLI F H.Vasoldilatory:a common side effect ofantihypertensive therapy[J].CurrCardiol Rep,2002,4(6):479-482)。通常的三药联合方案推荐肾素血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin system inhibitor,RASI)[血管紧张素转换酶抑制剂(angio-tensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)])+钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯(需要评估肾功能和潜在高血钾的风险)，或联合β受体阻滞剂、αβ受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第五种降压药物的选择。对于RH的治疗,目前国内外尚没有任何一个单一降压药或复方降压药物被批准用于RH的治疗。RH的治疗药物目前还在研制阶段，国内已经公开的治疗RH的专利中的药物大都含有中药成分，中药作用机理复杂，通常情况下显效缓慢，治疗周期较长，而RH患者如果血压长期处于高位会产生较大危害，与中药治疗特点不符。

吲达帕胺是一种利尿剂，通过抑制肾脏远曲小管始端的Na⁺-Cl^-同向转运体，减少Na⁺、Cl^-和水的重吸收，通过排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量而达到消肿。导致水肿的原因有充血性心力衰竭、急性肺气肿、肾病综合征、急慢性肾炎等，吲达帕胺是治疗这些疾病的辅助药物。在降压方面吲达帕胺主要用于治疗轻、中度高血压、老年高血压并发心力衰竭等疾病。作为利尿剂的典型不良反应，吲达帕胺也容易导致服药患者血钾水平过低。

氨氯地平作为钙离子通道拮抗剂，可以直接舒张血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周阻力，能够有效地针对老年人动脉管腔变窄、硬度增加、大动脉弹性减低和自身顺应性降低、弹性扩张能力下降的血管特点。

现有的钙离子拮抗剂与利尿剂的复方制剂仅有施维雅公司研发的氨氯地平吲达帕胺复方片(NATRIXAM)，2013年在欧洲上市，在中国没有上市。该复方片剂由1.5mg吲达帕胺、5mg(10mg)氨氯地平组成，作为氨氯地平与吲达帕胺的单药合用的替代疗法，用于原发性高血压的治疗。在专利申报方面，有些厂家也关注了钙离子拮抗剂与利尿剂的组合，比如中国专利201110187762.3公开了吲达帕胺与左旋氨氯地平的复方降压药物组合物；中国专利200810026058.8公开了苯磺酸氨氯地平与吲达帕胺的降压药物组合。氨氯地平与吲达帕胺在协同降压的同时，仍然存在着水肿、血钾偏低等副作用。比如在NATRIXAM说明书中明确写到NATRIXAM有低血钾的副作用，提示血钾偏低者慎用；杨红芳(吲达帕胺分别联用3种降压药治疗2级原发性高血压的疗效和安全性比较，中国药房，2017,28(21)，2933-2936)公开氨氯地平加入后血钾水平由4.4mmol/L降为3.8mmol/L，差异具有显著性，提示血钾水平降低是氨氯地平吲达帕胺复方片主要不良反应，另外该组合还存在较高发生率的水肿、面部潮红等副作用，限制了氨氯地平吲达帕胺复方片的应用。

发明内容

本发明的目的是针对难治性高血压，特别是低肾素型难治型高血压，提供一种更加有效和安全的降压药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种用于难治性高血压药物组合物，组成成分：

(1)2.5～10mg的氨氯地平；

(2)1～2.5mg的吲达帕胺；

(3)2.5～10mg的阿米洛利；

(4)药剂学上可接受的载体。

在本发明提供的药物组合物中，氨氯地平可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的氨氯地平作为药物成分，氨氯地平的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，氨氯地平的药用剂量选自2.5～10mg，优选5～10mg。氨氯地平的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相应换算。

在本发明提供的药物组合物中，吲达帕胺可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的吲达帕胺作为药物成分，吲达帕胺的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，吲达帕胺的药用剂量选自1～2.5mg，优选1.5～2.5mg。吲达帕胺的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相应换算。

在本发明提供的药物组合物中，阿米洛利可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的阿米洛利作为药物成分，阿米洛利的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，阿米洛利的药用剂量选自2.5～10mg，优选5～7.5mg。阿米洛利的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相应换算。

在本发明中，组合物有效成分的药用剂量是指该药药效成分在该组合物中与其他药效成分组合后使组合物发挥药效的剂量范围。优选剂量是组合物有效成分的药用剂量的优选，优选剂量的药效比药用剂量的药效效果好。通常组合物有效成分的药用剂量包括使组合物产生最大药效的最佳剂量或最佳剂量范围，此最佳剂量或最佳剂量范围将使患者更多获益。

作为一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平，1.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平，1.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

作为另一种优选，本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

作为另一种优选，本发明提供药物组合物的组成是10mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，7.5mg阿米洛利。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、缓释片、控释片、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

本发明提供的药物组合物针对难治性高血压患者，特别是低肾素型难治型高血压，提供一种更加有效和安全的降压药物组合物。本发明提供的药物组合物的药用有效成分为氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利，该组合物治疗难治性高血压降压迅速、疗效显著，尤其适用于低肾素型难治型高血压患者。首先，氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利组合后治疗难治性高血压药效显著，非单药或两两联用所能发挥的。其次，阿米洛利，作为保钾利尿剂可减轻吲达帕胺长期应用的低血钾副作用，并有助于降低氨氯地平水钠潴留引起的下肢水肿，三者在协同增效的同时，降低了单味药物的不良反应，是非常有益的组合。再次，发明人通过对氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利三者剂量的筛选，找到它们在协同增效和降低副作用方面最佳的剂量比例。本发明提供的药物组合物治疗难治性高血压，尤其是低肾素型难治性高血压，降压迅速、血压波动小、疗效显著，副作用少，尤其是药物引起的血钾代谢紊乱和水肿等副作用，患者依从性高，降压达标率显著上升。

应当理解本发明提供的药物含量不是对本发明的限制,而是对本发明的优选,通常情况下,在该含量范围内,该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，例如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1-实施例6氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利胶囊的制备(1000粒)

表1组方配比

配比组成

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

氨氯地平

2.5g

5g

5g

10g

10g

10g

吲达帕胺

1g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

阿米洛利

2.5g

5g

7.5g

2.5g

5g

7.5g

MCC(PH102)

106g

99.6g

97.1g

95.1g

92.6g

90.1g

无水磷酸氢钙

30g

30g

30g

30g

30g

30g

羧甲淀粉钠

2g

2g

2g

2g

2g

2g

10％聚维酮K30乙醇溶液

适量

适量

适量

适量

适量

适量

硬脂酸镁

2g

2g

2g

2g

2g

2g

制备工艺：

1)按处方称取氨氯地平、吲达帕胺，阿米洛利分别过80目筛，备用；2)将氨氯地平、吲达帕胺，阿米洛利与微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，并过筛；3)将无水磷酸氢钙加入第2)步混合物中，混合均匀；4)用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒。5)将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，灌装胶囊即得。

实施例7-实施例12制备氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利片(1000片)

表2组方配比

配方组成

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11

实施例12

氨氯地平

5g

5g

5g

10g

10g

10g

吲达帕胺

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

2.5g

阿米洛利

2.5g

5g

7.5

5g

7.5g

10g

预胶化淀粉

30g

30g

30g

30g

30g

30g g

微晶纤维素

149g

147.5g

174g

144.5g

143g

141.5

羧甲淀粉钠

4g

4g

4g

4g

4g

4g

10％聚维酮K-30

适量

适量

适量

适量

适量

适量

硬脂酸镁

2g

2g

2g

2g

2g

2g

制备工艺：

将氨氯地平、吲达帕胺和阿米洛利混合，加入羧甲淀粉钠、预胶化淀粉混合，过筛，再加入微晶纤维素混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，压片制成1000片即得。

实施例13：氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方制剂对DOCA-盐高血压大鼠的降血压及血钾影响。

动物模型制备：雄性SD大鼠，200-220g，普通日粮饲料喂养，检疫7天后，检测基础血压，随机选择16只大鼠作假手术，采用普通饲料继续喂养至实验结束。其余大鼠进行造模，戊巴比妥钠麻醉，背位固定，腹部剪毛，常规消毒，切开左侧腹腔，结扎左肾动静脉，摘除左肾，逐层缝合，腹腔注射青霉素钠10万单位/只，每日1次，连续2天，右腹皮下埋植DOCA硅胶管(100mg/只)，缝合(葛顺娜等，DOCA-salt高血压大鼠模型的建立.中国药理学通报,2010；26(6)：832-835)。术后进常规饲养，同时饲1％盐水。假手术大鼠前期麻醉、切开腹腔、找出左肾操作均同模型组，但不进行结扎与摘除左肾操作，直接洒入青霉素后进行缝合，右侧腹部埋入不含药粉的硅胶管，之后2天也进行青霉素抗感染注射，正常饮水。造模4周后进行血压测量，血压稳定在140mmHg以上者为造模成功。

分组及给药：将造模成功的大鼠根据血压情况进行分组，随机分成模型组和给药组，每组13-14只，做假手术的大鼠剔除偏差较大的保留14只作为假手术对照组，给药体积为1ml/100g体重，连续给药12周。

检测指标：(1)检测分组后给药前大鼠血清肾素(REN)、醛固酮(ALD)水平；(2)给药前和给药4周、给药12周血压测定；(3)血钾水平测定。

统计方法：

1.试验数据以表示。组间比较采用t检验，P<0.05有显著性统计学差异，P<0.01有非常显著性统计学差异。

2.对实验结果采用金正均Q值法分析,评价药物组合间是否存在协调增效的作用。

金正均Q值法[金正均，张笑文，等概率和曲线与Q5e-估计合并用药效果的一种新方法，上海第二医学院学报，1981]又称概率相加法，根据在量效曲线区内，两种药物联用的药理作用及两种药物单用的药理作用，用如下公式计算Q＝E_A+B/(E_A+E_B-E_A×E_B)，式中分子代表“实测合并效应”，分母代表“期望合并效应”，Q为两者之比。Q值<0.85时认为两种药物联用为拮抗作用，0.85<Q值<1.15时认为是相加作用，Q值>1.15时认为是协同作用。为满足药理作用关系的分析，将血压值转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：E_i＝(1-P_i/P_模型组)×100％，P_i为各组的血压值，P_模型组为模型组的血压值。

结果：

(1)模型大鼠血清醛固酮(ALD)和肾素(REN)水平

DOCA-高盐摄入所造成的高血压模型，相较与假手术组，造模组大鼠血清肾素及醛固酮水平均较低(P<0.01)。见表3。

表3：大鼠给药前ALD和REN水平

注：与假手术组比较，^#P<0.05，^##P<0.01

(2)氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方制剂对大鼠血压的影响

与假手术组比较，模型组4周、12周血压显著升高。与模型组比较，氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方药组均能显著降低大鼠的血压。氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方药的联合除最低剂量组(0.5+0.25+0.25)mg/kg外，其他三组均能较氨氯地平+吲达帕胺、氨氯地平+阿米洛利、吲达帕胺或阿米洛利对照组进一步显著降低血压，血压均值低于140mmHg。可见氨氯地平+吲达帕胺与阿米洛利之间在降血压作用上具有协同增效的作用，组合物中阿米洛利剂量大于0.5mg/kg降压效果无进一步增加。氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪、氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯也有降压作用，但是氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方药(0.5+0.25+0.5，1+0.25+0.5，1+0.25+0.75)组血压下降效果强于氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪、氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯组，并且氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方药(1+0.25+0.5，1+0.25+0.75)组较氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪、氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯血压显著降低，表现出统计学差异，表明该组药物与氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪、氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯相比，具有更加显著的降压效果。见表4。

表4：氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方制剂对大鼠血压影响(n＝13-14)

与假手术组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与模型组比较^*P<0.05，^**P<0.01；与相应剂量氨氯地平+吲达帕胺组或氨氯地平+阿米洛利组比较，^&□P<0.05；与相应剂量阿米洛利组或吲达帕胺组比较，^△P<0.05,^△△P<0.01；与氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪或氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯组比，^$P<0.05。

如表5、表6所示，与同剂量二种二联+单药相比，除氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利(0.5+0.25+0.25)组有Q值为1.149和1.143外，其余氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利联合用药组4周、12周对DOCA盐高血压大鼠收缩压影响的Q值均＞1.15，说明本发明的药物组合物三种成分除低剂量呈现部分相互协同作用外，其他剂量组相互之间是协同作用，表明三种药物配伍合理，可增强药物对DOCA盐高血压大鼠的降压作用。

表5：氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方制剂对大鼠血压影响4周的Q值分析

表6：氨氯地平/吲达帕胺/阿米洛利复方制剂对大鼠血压影响12周的Q值分析

(3)氨氯地平吲达帕胺阿米洛利复方制剂对大鼠血钾水平影响

给药12周后，相比于模型和假手术组，氨氯地平吲达帕胺组和吲达帕胺组血钾水平较低(P<0.05)；单用保钾利尿剂阿米洛利组和氨氯地平+阿米洛利组血钾水平升高(P<0.05)。氨氯地平+吲达帕胺与阿米洛利不同剂量的组合对比研究发现，氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利(0.5+0.25+0.5)、(1+0.25+0.5)和(1+0.25+0.75)mg/kg的剂量比例组合具有最佳的平衡血钾的作用。氨氯地平+阿米洛利+氢氯噻嗪、氨氯地平+吲达帕胺+螺内酯组有轻微的升高血钾的作用。见表7。

表7：氨氯地平吲达帕胺阿米洛利复方制剂对大鼠血钾水平的影响(n＝13-14)

以上实验研究表明：氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利组合在氨氯地平5～10mg+吲达帕胺0.25mg+阿米洛利5～7.5mg(以上通过大鼠按体表面积换算成成人的每日用量)具有显著的协同增效和平衡血钾的作用，是增效减毒的最佳剂量配比。

实施例14：氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利对低肾素型难治性高血压患者降压疗效和安全性的临床试验

(一)试验方法

【入选标准】受试者满足如下所有标准，并无排除标准所规定的任何一项者可被入选：(1)性别不限，年龄在40～75岁；(2)合理使用3种或3种以上足量降压药物一个月以上，坐位血压(3次测量平均值)符合以下标准：舒张压≥90mmHg或收缩压≥140mmHg，且舒张压<110mmHg和收缩压<180mmHg；(3)血浆肾素活性(PRA)＜0.65ng/mL/h；(4)自愿参加并签署知情同意书。

【排除标准】排除符合以下任何一项者。

(1)妊娠和哺乳期妇女；(2)对药物中成分有过敏史者；(3)有明确过敏体质者；(4)白大衣性高血压；(5)服药依从性差者；(6)已知患严重的内科疾病；(7)存在明显的实验室检查或体征异常者，根据研究者的判断，这种异常显示患者存在严重疾病，或根据研究者的判断，有可能影响对药物疗效或不良事件的观察和评价，不适合参加研究者。

将受试者随机分为试验组和对照组，各组降压治疗方案见下述，分别于第4周末和第8周末测定患者血压，以收缩压和舒张压均达标(SBP<140mmHg,DBP<90mmHg)计算各组达标率，安全性指标包括低血钾，水肿等发生情况。

降压治疗方案：

对照组：继续原来的降压药物组合方案(3种或3种以上的药物治疗)；

试验组：停用原来的降压组合药物，改用氨氯地平5-10mg+吲达帕胺1.5mg缓释片+阿米洛利5mg。

(二)试验结果：

共有160例低肾素型高血压患者进入本项研究并完成8周降压治疗。

对照组高血压患者继续原方案(3种或3种以上降压药物组合)治疗4周和8周，分别有0人和3人血压达标；但是试验组患者停止原方案，接受氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利的药物组合方案，治疗4周和8周后分别有12人和57人血压达标，见表8。

表8：氨氯地平吲达帕胺阿米洛利降压方案对患者血压达标率及不良反应发生率的影响

注：与对照组比较，**P<0.01，^#P>0.05。

在不良反应方面，对照组患者出现下肢轻度水肿5例，面部潮红3例，低血钾伴乏力9例；氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利组患者出现下肢轻度水肿4例，低血钾5例，面部潮红6例。两组间不良事件发生率差别不明显，两组的不良反应均较轻微，可耐受，不影响治疗。

从上述研究结果可见，通过肾素分型，即选择低肾素型的高血压患者，本试验达到精准用药目的，实验组给予氨氯地平+吲达帕胺+阿米洛利的新治疗药物组合，三者协同增效，加强利尿，获得更强的降低血容量作用，从而使血压达标率显著提高，临床上推荐用于低肾素型的难治性高血压。

Claims (9)

1.一种治疗难治性高血压的药物组合物，组成成分是：

（1）5~10mg氨氯地平；

（2）1.5~2.5mg吲达帕胺；

（3）5~7.5mg阿米洛利。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是5mg氨氯地平，1.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是5mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是10mg氨氯地平，1.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是10mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，5mg阿米洛利。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是10mg氨氯地平，2.5mg吲达帕胺，7.5mg阿米洛利。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物添加药剂学上可接受的载体制成口服剂型，所述口服剂型是普通片剂、缓释片、咀嚼片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、粉剂及颗粒剂。

8.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗难治性高血压的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的难治性高血压是低肾素型难治性高血压。