KR20100048137A

KR20100048137A - 혈압 강하용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100048137A
Application number: KR1020080107163A
Authority: KR
Inventors: 이규현; 박홍준; 신창용; 명창선
Original assignee: 현대약품 주식회사
Priority date: 2008-10-30
Filing date: 2008-10-30
Publication date: 2010-05-11

Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 칸데사르탄, 로자탄, 올메사탄, 발사르탄, 이베사탄, 및 텔미사르탄으로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 II 수용체 차단제; 라미프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및 암로디핀, 라시디핀, 실니디핀, 및 레르카니디핀으로 이루어진 군에서 선택된 칼슘 채널 차단제로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 특정한 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 및 칼슘 채널 차단제 등 각 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 혈압 강하, 상승 작용

Description

혈압 강하용 약학 조성물{ANTI-HYPERTENSIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 혈압 강하용 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 복수의 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

고혈압은 가장 일반적인 심혈관계 질환의 하나로서, 통상 혈압이 140/90mmHg인 경우 고혈압으로 진단된다. 최근 들어, 고혈압 등 성인병 환자가 급격히 증가하고 있으며, 특히, 이러한 고혈압으로 인한 손상이 급성 심장병 또는 심근 경색 등을 초래할 수 있으므로, 보다 효과적인 고혈압 치료제의 개발이 계속적으로 요구되고 있다.

한편, 이제까지 개발된 고혈압 치료제는 그 작용 기전에 따라, 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin II Receptor Blocker; ARB), 안지오텐신 전환 효소 억제제(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor; ACEI) 또는 칼슘 채널 차단제(Calcium Chanel Blocker; CCB) 등의 약물로 구분될 수 있다. 이 중에서도, ARB 또는 CCB 등에 속하는 약물들이 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타냄에 따라, 최근 들어 보다 높은 빈도로 사용되고 있다.

그러나, 이들 약물 역시 그 혈압 강하 효과에 한계가 있으며, 특히, 이러한 각 약물을 일정 함량 이상으로 투여할 경우 여러 부작용이 나타낼 수 있다. 따라서, 우수한 혈압 강하 효과를 얻으면서도 각각의 약물에 따른 부작용을 최소화하기 위한 시도가 다양하게 이루어지고 있다.

특히, 각 약물에 따른 부작용은 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량에 직접적으로 관련되기 때문에, 어떠한 특정 약물 2종 이상을 조합 또는 배합하여 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량을 충분히 줄이면서도, 이들 2종 이상의 약물의 상승 작용에 의해 보다 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 얻을 수 있는 약물 개발에 대한 지속적인 연구가 필요하다.

이에, 본 발명은 2 가지 이상의 활성 성분이 갖는 상승 작용을 통해 각 활성 성분의 함량이 상대적으로 작으면서도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타내는 혈압 강하용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 칸데사르탄, 로자탄, 올메사탄, 발사르탄, 이베사탄, 및 텔미사르탄으로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 II 수용체 차단제; 라미프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및 암로디핀, 라시디핀, 실니디핀, 및 레르카니디핀으로 이루어진 군에서 선택된 칼슘 채널 차단제로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물을 제공한다.

이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물 및 기타 용도로 사용되는 약학 조성물에 대해 설명하기로 한다.

본 명세서 전체에서, "약학 조성물"이라 함은 명시적인 다른 기재가 없는 한, 한번에 복용 또는 투여되는 정제, 캡슐 또는 주사제와 같은 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 2회 이상으로 나누어 투여되는 복수의 단위 투여 형태도 포괄하여 지칭할 수 있는 것으로 해석된다. 예를 들어, "안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조성물"이라 함은 이들 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각이 하나씩의 활성 성분을 포함하는 두 개의 단위 투여 형태를 함께 지칭할 수도 있는 것으로 해석된다. 즉, 이들 두 개의 단위 투여 형태가 동시 또는 일정 시간 이하의 간격을 두고 투여되어, 이들 단위 투여 형태 각각에 포함된 2가지 활성 성분의 유효량이 체내에서 함께 존재해 상승 작용을 일으키는 경우, 위 두 개의 단위 투여 형태를 포괄하여 위 "안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조성물"의 범주에 속하는 것으로 지칭될 수 있다.

또한, 본 명세서 전체에서 "안지오텐신 II 수용체 차단제"는 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin II Receptor Blocker; ARB) 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 특히, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 칸데사르탄, 로자탄, 올메사탄, 발사르탄, 이베사탄, 및 텔미사르탄으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 될 수 있다.

본 명세서 전체에서 "안지오텐신 전환 효소 억제제"는 안지오텐신 전환 효소 억제제(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor; ACEI) 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 특히, 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제는 라미프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 될 수 있다.

본 명세서 전체에서 "칼슘 채널 차단제"는 칼슘 채널 차단제(Calcium Chanel Blocker; CCB) 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 특히, 상기 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 라시디핀, 실니디핀, 및 레르카니디핀으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 될 수 있다.

한편, 발명의 일 구현예에 따라, 안지오텐신 II 수용체 차단제와, 안지오텐 신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제 중에서 특정 약물 2종 이상의 조합을 통해 보다 우수한 상승 효과를 나타내는 혈압 강하용 약학 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명자들의 실험 결과, 놀랍게도 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제 중 2 가지 이상의 활성 성분을 조합 또는 배합하여 사용함에 따라, 이들 활성 성분의 조합이 특히 우수한 상승 작용을 일으켜 각각의 활성 성분의 사용시보다 동일 함량 또는 투여량 하에서 현저한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 칸데사르탄, 로자탄, 올메사탄, 발사르탄, 이베사탄, 및 텔미사르탄으로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 II 수용체 차단제; 라미프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및 암로디핀, 라시디핀, 실니디핀, 및 레르카니디핀으로 이루어진 군에서 선택된 칼슘 채널 차단제 중에서 2종 이상을 조합 또는 배합하여 사용하면, 다른 종류의 다양한 ARB 약물, ACEI 약물, CCB 약물 등을 조합 또는 배합하는 경우에 비해서도, 특히 우수한 상승 작용을 일으킬 수 있으며, 이에 따라 각각의 활성 성분을 보다 낮은 함량 또는 투여량으로 사용하면서도, 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 상기 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물을 사용하면, 각 활성 성분의 함량을 줄이면서도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어, 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용을 줄이면서 보다 효과적으로 고혈압 등을 치료 또는 예방할 수 있다.

또한, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 유효량과, 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 상기 칼슘 채널 차단제의 유효량을 포함할 수 있다. 특히, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 0.5 내지 300 mg 및 상기의 안지오텐신 전환 효소 억제제의 0.15 내지 40 mg을 포함하거나, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 0.5 내지 300 mg 및 상기 칼슘 채널 차단제의 0.1 내지 20 mg을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 각 활성 성분을 이러한 함량으로 포함하여 1일 또는 1회에 투여 또는 복용되는 단일 투여 형태로 될 수 있다.

위 약학 조성물에 포함된 이들 약물에 대한 상용 고용량(즉, 약학적으로 허용되는 1회당 높은 투여 용량)은, 예를 들어, 60 kg 정도 체중의 일반 성인을 기준으로 이베사탄 등의 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제가 최대 300 mg 이하이고, 리시노프릴 등의 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제가 최대 40 mg 이하이며, 그리고 실니디핀 등의 상기 칼슘 채널 차단제가 최대 20 mg 이하인 것으로 알려져 있다.

그런데, 상술한 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은, 이러한 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제의 활성 성분을 2종 이상 조합 또는 배합하여 나타나는 우수한 상승 작용으로 인해, 이들 각 활성 성분을 상용 고용량 이하의 함량으로 사용하더라도(특히, 이들 활성 성분 중 1종 이상을 상용 고용량의 1/2 이하, 더 나아가 1/4의 함량으로 사용하더라도), 각 활성 성분을 상용 고용량으로 사용한 것과 유사하거나 그 이상의 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이들 활성 성분을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물을 사용하면, 각 활성 성분의 함량 또는 투여량을 크게 줄이면서도 동등하거나 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어, 보다 효과적인 고혈압 등의 치료에 크게 기여할 수 있다.

특히, 이하의 실시예를 통해서도 뒷받침되는 바와 같이, 상술한 바와 같은 각 활성 성분의 함량 범위를 충족하는 경우, 이러한 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제의 2종 이상의 활성 성분이 보다 우수한 상승 작용을 일으켜 각 활성 성분의 동일 함량 또는 동일 투여량 하에서 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 이들 활성 성분을 상술한 특정 함량 범위로 포함함에 따라, 이들 활성 성분의 보다 감소된 함량 또는 투여량 하에서도, 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있으며, 이로 인해 각 활성 성분의 과용에 의한 부작용을 줄이고 고혈압 등의 치료 또는 예방에 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.

한편, 상술한 활성 성분의 우수한 상승 작용의 관점에서, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 및 칼슘 채널 차단제 중 2종 이상의 활성 성분을 각각 다음과 같은 함량으로 포함함이 더욱 바람직하다:

1) 칸데사르탄 0.5 내지 16 mg, 바람직하게는 2 내지 14 mg, 좀더 바람직하게는 4 내지 12 mg,

2) 로자탄 3.0 내지 100 mg, 바람직하게는 12.5 내지 87.5 mg, 좀더 바람직하게는 25 내지 75 mg,

3) 올메사탄 1.25 내지 40 mg, 바람직하게는 5 내지 35 mg, 좀더 바람직하게는 10 내지 30 mg,

4) 발사르탄 5 내지 160 mg, 바람직하게는 20 내지 140 mg, 좀더 바람직하게는 40 내지 120 mg,

5) 이베사탄 9.0 내지 300 mg, 바람직하게는 37.5 내지 262.5 mg, 좀더 바람직하게는 75 내지 225 mg,

6) 텔미사르탄 2.5 내지 80 mg, 바람직하게는 10 내지 70 mg, 좀더 바람직하게는 20 내지 60 mg,

7) 라미프릴 0.15 내지 5 mg, 바람직하게는 0.62 내지 4.38 mg, 좀더 바람직하게는 1.25 내지 3.75 mg,

8) 리시노프릴 1.25 내지 40 mg, 바람직하게는 5 내지 35 mg, 좀더 바람직하게는 10 내지 30 mg,

9) 페린도프릴 0.25 내지 8 mg, 바람직하게는 1 내지 7 mg, 좀더 바람직하게는 2 내지 6 mg,

10) 암로디핀 0.3 내지 10 mg, 바람직하게는 1.25 내지 8.75 mg, 좀더 바람직하게는 2.5 내지 7.5 mg,

11) 라시디핀 0.1 내지 4 mg, 바람직하게는 0.5 내지 3.5 mg, 좀더 바람직하게는 1 내지 3 mg,

12) 실니디핀 0.6 내지 20 mg, 바람직하게는 2.5 내지 17.5 mg, 좀더 바람직하게는 5 내지 15 mg,

13) 레르카니디핀 0.6 내지 20 mg, 바람직하게는 2.5 내지 17.5 mg, 좀더 바람직하게는 5 내지 15 mg을 포함.

즉, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 상술한 1) 내지 13)의 함량으로 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제의 활성 성분 2종 이상을 포함하는 경우, 이들 활성 성분이 가장 우수한 상승 작용을 일으켜 각 활성 성분의 동일 함량 또는 동일 투여량 하에서 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 가장 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 각 활성 성분을 이러한 함량으로 2종 이상 조합 또는 배합하여 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물은 각 활성 성분의 함량이 줄어들어 이에 따른 부작용 등의 위험성이 크게 줄어들면서도, 이들 활성 성분의 우수한 상승 작용에 의해 뛰어난 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다.

한편, 상술한 바와 같은, 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여 등을 위한 다양한 제형으로 제제화될 수 있고, 이들 제형은 당업자에게 자명한 방법 및 구성으로 얻어질 수 있다. 다만, 상기 약학 조성물은 통상적인 혈압 강하용 약학 조성물과 마찬가지로 캡슐 또는 정제 등과 같이 경구 복용을 위한 경구적 제형으로 제제화됨이 바람직하다.

또한, 상기 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은 각 제형의 형태에 따라 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.

그리고, 상기 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 복용량 또는 복용 회수가 당업자에게 자명하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 II 수용체 차단제의 0.5 내지 300 mg과 함께, 안지오텐신 전환 효소 억제제의 0.15 내지 40 mg 또는 칼슘 채널 차단제의 0.1 내지 20 mg을 포함하는 상기 약학 조성물이 경구적 제형으로서 1일당 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 각 활성 성분의 복용량 또는 투여량이 각 활성 성분의 지나치게 높은 함량을 포함해 부작용을 초래하지 않을 정도로 되어야 함은 당업자에게 자명하다.

상술한 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은, 이에 포함된 각 활성 성분의 우수한 상승 작용으로 인해, 각 활성 성분을 보다 감소된 함량으로 포함하면서도 동등하거나 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 각각의 활성 성분의 높은 함량에 따른 부작용의 위험성을 크게 줄일 수 있으면서도, 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어 고혈압 또는 관련 질병, 예를 들어, 심부전증, 만성 안정형 협십증 또는 이형협심증 등의 관동맥심질환, 허혈성 심질환, 허혈성 말초 순환계 질환, 고혈압성 신부전, 뇌졸중 또는 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 매우 바람직하게 사용될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 특정의 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제 중 2종 이상을 조합 또는 배합함에 따른 우수한 상승 작용으로 인해, 각각의 단일 활성 성분의 동일한 함량 또는 투여량 하에서도, 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 나타내는 약학 조성물이 제공될 수 있다.

따라서, 이러한 약학 조성물은 각각의 단일한 활성 성분을 보다 감소된 함량으로 포함하여 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용의 위험성을 줄이면서도, 각각의 단일 활성 성분의 함량 또는 투여량 하에서 보다 우수한 약학적 활성을 나타낼 수 있다.

그러므로, 상기 약학 조성물은 고혈압이나 관련 질병을 치료 또는 예방하는 데 매우 바람직하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실험예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1: 혈압 강하 시험

(1)시험 모델 및 방법

시험은 본태성 고혈압 동물 모델인 SHR (Spontaneously hypertensive rat, SHR/NCrlCrlj; Pinto YM, Paul M, Ganten D., Lessons from rat models of hypertension: from Goldblatt to genetic engineering. Cardiovasc. Res. 1998 Jul;39(1):77-88; Lilach O. Lerman, Alejandro R. Chade, Vincenzo Sica and Claudio Napoli, Animal models of hypertension: an overview. J. Lab. Clin. Med. 2005 Sep;146(3):160-73 등 참조)을 사용하여, Dataquest IV telemetry system (Data Sciences International, 미국; Anderson NH, Devlin AM, Graham D, Morton JJ, Hamilton CA, Reid JL, Schork NJ, Dominiczak AF., Telemetry for cardiovascular monitoring in a pharmacological study: new approaches to data analysis. Hypertension. 1999 Jan;33(1 Pt 2):248-55; Deveney AM, Kjellstrㆆm A, Forsberg T, Jackson DM., A pharmacological validation of radiotelemetry in conscious, freely moving rats. J Pharmacol Toxicol Methods. 1998 Aug;40(2):71-9 등 참조)으로 수축기혈압, 이완기혈압 및 심박수를 측정하는 방법으로 실시하였다. 구체적인 방법은 다음과 같다.

입수 후 1~2주 되어 안정화된 SHR을 마취(Pentobarbital Sodium, 50 ~ 60 mg/kg BW)하고 쥐의 복부 중앙을 절개하여 복부 대동맥 내에 센서의 Catheter를 삽입한 후 출혈 유무를 확인하고 봉합하였다. 수술 종료 후 수술에 의한 감염을 억제하기 위하여 항생제(Penicillin G Procaine 30,000 IU, Penicillin G Sodium 10,000 IU)를 근육 내 투여하였다. 삽입 수술 후 약 2~3 주 동안 동물의 회복기간을 설정하였다. 회복 후 각 개체의 혈압(수축기혈압 기준)을 Telemetry system (DataquestTM A.R.T.TM Version 3.1)으로 확인하여 안정화된 3 일간의 혈압 평균값을 Baseline 값으로 설정하고, 이후 설정된 Baseline 값과 약물투여 선정시점인 오 전 08 : 00 ~ 08 : 59의 평균값을 비교하여 ≤ ± 5 mmHg 범위에 해당되는 개체에 대하여 약물투여를 시작하였다. 혈압 및 심박수는 각 개체 당 10 초씩 1분 간격으로 24 시간 시험종료 시까지 수축기 혈압(Systolic Blood Pressure, SBP), 이완기 혈압(Diastolic BP, DBP), 평균 혈압(Mean of Arterial Pressure, MAP) 및 심박도수(Heart Rate, HR)에 대한 자료를 수집하는 방법으로 측정하였다. 약물용량은 무작위, 맹검의 Cross-over 모델로 동물에게 1일 1회 투여되고, 투여 개체 수는 8 이상으로, 아래의 약물 투여 군과 같이 형성하였다.

(2)약물 투여군의 설정 및 투여 방법

실험 쥐에 투여되는 약물의 용량 및 약물 투여군은 다음과 같이 설정하였다.

안지오텐신 II 수용체 차단제로서 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이베사탄을 각각 사용하였다. 칸데사르탄은 사람의 상용 고용량인 16 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 C2군으로 설정하였고, C1군은 C2군의 1/4 용량으로 설정하였다. 텔미사르탄은 사람의 상용 고용량인 80 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 T2군으로 설정하였고, T1군은 T2군의 1/4 용량으로 설정하였다. 이베사탄은 사람의 상용 고용량인 300 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 I2군으로 설정하였고, I1군은 I2군의 1/4 용량으로 설정하였다.

안지오텐신 전환 효소 억제제로서 라미프릴, 리시노프릴을 각각 사용하였다. 라미프릴 역시 마찬가지 방법으로 사람의 상용 고용량인 5 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 R2군으로 설정하였고 R1군은 R2군의 1/4 용량으로 설정하였다. 리시노프릴은 사람의 상용 고용량인 40 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 Li2군으로 설정하였고, Li1군은 Li2군의 1/4 용량으로 설정하였다.

칼슘 채널 차단제로서 라시디핀을 사용하였으며, 라시디핀 역시 마찬가지 방법으로 사람의 상용 고용량인 4 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 La2군으로 설정하였고 La1군은 La2군의 1/4 용량으로 설정하였다.

사람의 용량을 쥐에 대한 용량으로의 환산은 체표면적을 기준으로 animal dose(in mg/kg) = HED(human equivalent dose, in mg/kg, 60 kg 기준)/BSA-CF(body surface area dose conversion factor)의 계산식(Guidance for Industry and Reviewers - Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers: Table 3) Conversion of Animal Doses to Human Equivalent Doses (HED) Based on Body Surface Area 등 참조)으로 산출하였다.

(3)결과 처리 및 통계 분석

시험기간 중 Telemetry System으로부터 수집된 모든 결과는 AOC(Area Over the Curve, mmHgxhour)로 처리하였고, 이는 OriginPro Version 7.5 SP6(OriginLab Corp., 미국)을 이용하였다. 이때, AOC는 약물 투여전의 시간당 혈압 측정 결과 그래프의 24시간 동안의 면적을 기준으로 하고, 약물 투여후의 시간당 혈압 측정 결과 그래프의 24시간 동안의 면적을 결과치로 산출하여, 이러한 결과치와 기준과의 차이값으로 정의된다. 이는 각각의 투여군에서 약물 투여에 따라 24시간 동안 어느 정도의 혈압 강하 효과가 나타나는지를 평가하기 위한 것이다.

그리고, 모든 시험결과는 평균치(Mean)와 표준오차(Standard Error Mean, SEM)로 나타내었다.

이러한 측정 결과 산출된 각 약물 투여군의 투여 약물의 종류 및 약물 용량을 하기 표 1에 나타내었으며, 이와 함께, 각 약물 투여군에서 얻어진 AOC 결과치, 즉, 약물 투여에 따른 24시간 동안의 혈압 강하 정도를 하기 표 1에 나타내었다.

AOC 결과치(mm Hg x Hour)
약물 투여군(약물 종류 및 용량)	평균	표준오차
실시예 1(C1R1)	448.10	15.700
실시예 2(T1La1)	482.96	55.027
실시예 3(I1Li1)	460.15	69.235
비교예 1(C2)	325.45	16.124
비교예 2(R2)	434.57	26.572
비교예 3(T2)	473.33	43.960
비교예 4(La2)	306.52	53.372
비교예 5(I2)	352.34	23.463
비교예 6(Li2)	376.32	39.508

상기 표 1을 참조하면, 실시예 1 vs 비교예 1, 실시예 2 vs 비교예 3, 실시예 3 vs 비교예 5의 비교를 통해, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이베사탄 등의 안지오텐신 II 수용체 차단제와, 라미프릴, 리시노프릴 등의 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제인 라시디핀을 2종 이상으로 조합 또는 배합하여 투여한 경우, 안지오텐신 II 수용체 차단제 각각을 단독으로 투여하였을 때에 비해, 안지오텐신 II 수용체 차단제 각각을 1/4 용량으로 훨씬 낮은 함량을 투여하였음에도 불구하고 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타남이 확인된다.

또한, 마찬가지로 실시예 1 vs 비교예 2, 실시예 2 vs 비교예 4, 실시예 3 vs 비교예 6의 비교를 통해, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이베사탄 등의 안지오텐신 II 수용체 차단제와, 라미프릴, 리시노프릴 등의 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제인 라시디핀을 2종 이상으로 조합 또는 배합하여 투여한 경우, 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 칼슘 채널 차단제 각각을 단독으로 투여하였을 때에 비해, 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 칼슘 채널 차단제 각각을 1/4 용량으로 훨씬 낮은 함량을 투여하였음에도 불구하고 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타남이 확인된다.

따라서, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이베사탄 등의 안지오텐신 II 수용체 차단제와, 라미프릴, 리시노프릴 등의 안지오텐신 전환 효소 억제제, 라시디핀 등의 칼슘 채널 차단제를 2종 이상으로 조합 또는 배합하여 포함하는 약학 조성물을 사용함에 따라, 이들 활성 성분의 우수한 상승 작용에 의해 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타날 수 있음이 확인되며, 이에 따라, 각 활성 성분의 함량 또한 보다 감소시켜 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용의 위험성 또한 크게 줄일 수 있음이 확인된다.

제조예 1: 이베사탄 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물(정제)의 제조

하기 표 2의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 먼저, 솔비톨을 함유하는 이베사탄 과립과, 락토오스 일수화물을 함유하는 리시노프릴 차단제 분무 건조 과립을 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 및 기타 부형제를 가하고, 타정하여 정제를 얻었다.

성분	정제(mg)
이베사탄	150
리시노프릴	20
락토오스 일수화물	197
NaOH	3.36
메글루민	12
포비돈	52
솔비톨	184
마그네슘 스테아레이트	7.5

제조예 2: 텔미사르탄 및 라시디핀을 포함하는 약학 조성물(정제)의 제조

하기 표 3의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 먼저, 솔비톨을 함유하는 텔미사르탄 과립과, 유당을 함유한 라시디핀 분무 건조 과립을 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 및 기타 부형제를 가하고, 타정하여 정제를 얻었다.

성분	정제(mg)
텔미사르탄	40
라시디핀	2
유당	90.75
NaOH	3.36
메글루민	12
포비돈	52
솔비톨	184
마그네슘 스테아레이트	7.5

Claims

칸데사르탄, 로자탄, 올메사탄, 발사르탄, 이베사탄, 및 텔미사르탄으로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 II 수용체 차단제;

라미프릴, 리시노프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 군에서 선택된 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및

암로디핀, 라시디핀, 실니디핀, 및 레르카니디핀으로 이루어진 군에서 선택된 칼슘 채널 차단제

로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 차단제의 유효량과 안지오텐신 전환 효소 억제제의 유효량을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 차단제의 유효량과 칼슘 채널 차단제의 유효량을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 차단제의 0.5 내지 300 mg 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 0.15 내지 40 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 차단제의 0.5 내지 300 mg 및 칼슘 채널 차단제의 0.1 내지 20 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 칸데사르탄 0.5 내지 16 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 로자탄 3.0 내지 100 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 올메사탄 1.25 내지 40 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 발사르탄 5 내지 160 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 이베사탄 9.0 내지 300 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 텔미사르탄 2.5 내지 80 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴 0.15 내지 5 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 리시노프릴 1.25 내지 40 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 페린도프릴 0.25 내지 8 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 암로디핀 0.3 내지 10 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라시디핀 0.1 내지 4 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 실니디핀 0.6 내지 20 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 레르카니디핀 0.6 내지 20 mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 경구적 제형으로 제제화된 혈압 강하용 약학 조성물,
제 1 항에 있어서, 고혈압, 심부전증, 관동맥심질환, 허혈성 심질환, 허혈성 말초 순환계 질환, 고혈압성 신부전, 뇌졸중 또는 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 혈압 강하용 약학 조성물.