KR20110033867A - 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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즈취안 자오
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루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 1) 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 2) 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 3) 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또 해당 약학적 조성물의 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압 및 대사증후군 질환을 치료함과 동시에 이로 인한 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하여 고혈압 환자의 생존 및 예후를 개선할 수 있다. 혈압을 목표 혈압까지 강하할 경우 고혈압 동반질환인 심혈관 질환 등 위험 인자를 조정하여 대사장애 및 환자의 예후를 개선함으로써 고혈압 환자의 생존율을 높일 수 있다.

Description

고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING HYPERTENSION AND METABOLIC SYNDROME AND USE THEROF}
본 발명은 의약학 분야에 관한 것으로서, 특히 약학적 조성물 및 이를 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 사용하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
고혈압은 주로 인체 내의 혈관을 손상시키는 질환으로, 동맥 혈관을 경화시키고, 혈관 통로를 좁아지게 하고, 이는 일반적으로 "동맥경화증"으로 불린다. 만약 고혈압에 당뇨병까지 합병되면, 혈관에 대한 손상이 더욱 가속화되어 병세가 급속히 악화되기 때문에, 적극적인 치료가 필요하다. 고혈압은 가장 흔히 볼 수 있는 심혈관 질환으로서, 관상동맥 질환 및 뇌혈관 질환 등과 같은 가장 치명적인 인간 질환의 일부와 밀접한 관계를 갖고 있다. 중국의 고혈압 발병율은 서방 국가에 비하면 낮지만 매년마다 상승되어 가는 추세를 나타내고 있다. 최근 생활 수준의 향상 및 환경 악화 등에 따라, 고혈압, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 같은 심혈관 질환의 환자도 증가되고 있다. 관련자료의 통계에 따르면 2003년 말까지 중국의 고혈압 환자는 1억 5천만 명에 달하며, 또한 매년 500만 명의 속도로 증가되는 추세이다. 세계 각국은 모두 고혈압증의 발병원인으로부터 임상예방에 이르기까지의 연구를 아주 중요시하고 있다.
안지오텐신 Ⅱ(angiotensin Ⅱ) 수용체 길항제는 항고혈압 치료제 중에 제일 먼저 선택되는 것으로, 새로운 강압 메커니즘을 갖는다. 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 안정한 항고혈압 효과를 나타내고, 양호한 치료 효과를 가지며, 작용 시간이 길뿐 아니라 환자의 적응성(compliance)도 우수하다. 사르탄(sartan)계 약물은 로사르탄(losartan), 이르베사르탄(irbesartan), 칸데사르탄(candesartan), 타소사르탄(tasosartan), 에프로사르탄(eprosartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan) 등을 포함하고 있다. 그 중 로사르탄(losartan)은 머크 사(Merck & Co., Inc.)에서 개발한 제1세대 경구 투여용 비펩티드계 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 전 세계의 사르탄계 약물 중 1위를 차지하고 있다. 로사르탄은 1994년 6월에 처음으로 스웨덴 시장에서 출시되었고，1996년에는 중국행정부문의 보호를 받게 되었다. 안지오텐신 Ⅱ(AngⅡ) 수용체는 AT1, AT2, AT3 및 AT4의 네 가지 아형을 갖는다. 인체의 심혈관, 부신피질 및 신장에 있어서 AT1 수용체는 절대적인 우세를 차지하고 있다. 임상 치료에 사용되고 있는 약물은 선택성을 갖는 AT1수용체 억제제로서 로사르탄을 예로 들 수 있다. 로사르탄은 내생성 및 외생적 안지오텐신 Ⅱ에 의해 일으키게 되는 각종 약리 작용(혈관 수축을 촉진시키고 알도스테론 방출 등 작용을 포함)을 차단할 수 있을 뿐만 아니라 선택적으로 AT1 수용체에 작용할 수 있으며 기타 호르몬 수용체 또는 심혈관중의 중요한 이온 통로의 기능에 영향주지 않으며 브라디키닌을 분해시키는 안지오텐신 전환효소(키니나아제Ⅱ)에 대해서도 억제하지 않으므로 안지오텐신 Ⅱ 및 브라디키닌의 대사과정에 영향주지 않는다. 항고혈압의 일선 치료제인 로사르탄은 약효과 우수하고, 작용시간이 길며, 내성(耐性)이 우수하며, 마른 기침과 같은 반작용이 아주 적게 발생하는 장점을 구비하고 있는 동시에 신장에 대한 보호 작용 기제도 갖고 있다.
로수바스타틴(Rosuvastatin) 칼슘은 일본 시오노기 사(Shionogi Company, 오사카)에서 연구 개발해 낸 합성 스타틴계 약물로서 1998년 4월에 영국 아스트라제네카(AstraZeneca）제약 회사에 양도되었다. 로수바스타틴 칼슘은 선택성 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소A(HMG-CoA) 환원효소 억제제로서, 죽종, 고지혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 이와 유사한 질환에 대한 치료에 사용될 수 있다. 로수바스타틴 칼슘의 분자식은 하기와 같다.
Figure pct00001
임상검증 결과 및 동종 스타틴계 약물과의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘은 항지질혈증 효과가 아주 뛰어나며, 지금까지 치료 효과가 제일 강력한 항지질혈증 약물로서 "슈퍼-스타틴"이라 불리기에 손색이 없다.
중국 특허 출원 CN 200480002407.2는 텔미사르탄 및 아토르바스타틴의 심혈관, 심폐 또는 신장 질환의 예방용 또는 치료용 약제 제조에서의 용도를 개시하였다.
청도대학 의학원 학보 2005년 2호의 <발사르탄과 아토르바스타틴의 고혈압 환자의 경동맥 내막-중막 두께에 대한 영향("Effect of Valsartan and Atorvastatin on Intima-Media Thickness of Common Artery in Patients with Hypertension")>으로부터, 발사르탄과 아토르바스타틴을 병용 시의 효과가 발사르탄만 사용하였을 시보다 원발성 고혈압증 환자의 경동맥 내막-중막 두께에 대한 회복 효과가 현저함을 알 수 있다.
상기 특허 출원 및 문헌에서 설명한 바와 같이 사르탄계와 스타틴계를 병용할 경우 항고혈압 효과를 나타냄과 동시에 항지질혈 효과를 수득할 수 있지만, 이러한 효과는 심혈관 질환의 발병율이 높은 고혈압환자에게 충분하지 않고, 이는 만성 고혈압이 심혈관계 및 신장과 같은 주요 기관에 손상을 야기할 수 있기 때문이다. 따라서, 항고혈압 치료의 목적은 혈압을 목표 혈압까지 강하하는 것뿐만 아니라 이와 공존하는 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하는 것이다. 한편, 적합한 약물을 선택 사용하여 대사 장애 및 환자의 예후를 개선해야 하는 것이다. 따라서 고혈압 질환을 치료함과 동시에 고혈압으로 인한 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하여 고혈압 환자의 생존 및 예후를 개선시킬 수 있는 멀티약물 치료방법을 얻는 것은 이미 임상치료에 있어서 조속히 해결해야 할 기술적 과제로 되고 있다.
본 발명의 목적은 고혈압 또는 대사증후군을 치료함과 동시에 이와 관련된 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하고 고혈압 환자의 생존 및 예후를 개선할 수 있는 새로운 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 항고혈압 치료에 의해 혈압을 목표 혈압까지 저하시킬 때, 공존하는 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하여, 대사 장애 및 환자의 예후를 개선함으로써 고혈압 환자의 생존율을 높이는 것이다.
본 발명은 하기 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
1) 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 피오글리타존(pioglitazone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
3) 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 로사르탄, 이베르사르탄, 칸데사르탄, 타소사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄으로부터 선택된 수용체 길항제이다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 몰수비는 1:(0.01~4.3):(0.004~1.54)이다.
본 발명의 약학적 조성물 중 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 몰수비는 1:(0.01~1.5):(0.005~0.5)인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기 활성 성분을 포함하고 있다.
1) 로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2) 피오글리타존(pioglitazone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
3) 로수바스타틴(Rosuvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중 로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.01~4):(0.01~3.5)이며, 그 중 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로사르탄을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 한다.
바람직하게는, 로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.02~1):(0.02~1)이며，그 중 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로사르탄을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 한다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 염산피오글리타존인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘인 것이 바람직하다.
고혈압 치료의 임상 연구의 최신 진착 상황 및 고혈압 질환 발전 측면에서, 본 발명은 현재의 항고혈압 치료법에 당뇨병 치료에 사용되는 피오글리타존을 창조적으로 도입하여 탁월한 치료 효과를 성취한다. 실험을 통해, 본 발명에 따르는 로사르탄, 피오글리타존 및 로수바스타틴의 약학적 조성물은 항고혈압 면에서 현저한 우세를 나타내고 있을 뿐만 아니라 만성 고혈압으로 인해 유발된 심혈관계, 및 신장과 같은 주요 기관에 대한 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 심혈관 질환 등 위험 인자를 효과적으로 조정하여 대사장애 증상 및 환자의 예후를 개선하고, 고혈압으로 인해 유발되는 각종 심혈관 합병증을 치료 및 제어하는 면에서 양호하고 예상치 못한 시너지 효과를 얻을 수 있음을 증명하였다. 본 발명은 래트의 심장비대, 경동맥 내막-중막 두께(IMT, intima media thickness)에 대한 측정을 통하여 본 발명에서 제공한 약학적 조성물은 심장비대를 되돌릴 수 있고, 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어할 수 있음을 증명하였으며, 이는 상기 약학적 조성물의 심혈관 질환 예방 및 치료 면에서의 이점을 증명하였다. 또한 본 발명은 래트의 소변 미량 알부민(urinary microalbumin)에 대한 측정 결과를 통하여 본 발명의 약학적 조성물은 신장에 대해 일정한 보호 작용을 함으로써 고혈압 환자의 신장 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
대규모 실험 연구를 걸쳐, 이베르사르탄, 칸데사르탄, 타소사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄으로부터 선택되는 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용할 시에도 래트의 심장비대를 되돌리고 뚜렷한 항혈압 효과를 나타내며, 만성 고혈압으로 인해 유발되는 심혈관계 및 신장과 같은 주요 기관에 대한 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 심혈관 질환 등 위험 인자를 효과적으로 조정할 수 있을 뿐만 아니라, 소변 미세알부민을 하강시켜 고혈압으로 인한 신장 손상을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 동시에, 상기 병용은 대사장애 증상을 개선시킬 수 있고, 대사증후군 치료에도 일정한 치료 효과가 있음을 증명하였다.
따라서 본 발명은 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 본 발명의 약학적 조성물로 고혈압 또는 대사증후군 질환을 치료하는 치료방법을 제공하며, 상기 치료방법에는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고 있다.
본 발명은 또 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료에 사용되는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 고혈압 및 대사증후군 질환을 치료함과 동시에 이로 인한 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하여 고혈압 환자의 생존 및 예후를 개선할 수 있다. 혈압을 목표 혈압까지 강하할 경우 고혈압 동반질환인 심혈관 질환 등 위험 인자를 조정하여 대사장애 및 환자의 예후를 개선함으로써 고혈압 환자의 생존율을 높일 수 있다.
용어 "대사증후군"이란, 한 사람에 여러 가지 대사 이상이 동시에 존재하는 병리적 현상을 가리킨다. 본 발명에서 대사증후군은 비만(특히 복부 비만), 인슐린 내성, 내당능장애(impaired glucose regulation), 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 미세알부민뇨 또는 고요산혈증 등을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 대사증후군 환자의 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDLC), 당화혈색소(HbaAIC), 공복시 혈당(FBG), 공복시 인슐린(FINS) 및 피브리노겐(Fg) 함량을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 이와 관련된 심혈관 질환을 효과적으로 제어시킬 수 있고, 환자율 및 사망률을 하강시킬 수 있다.
용어 "유효량"이란, 본 발명의 약학적 조성물의 사용량이 환자의 체내에서 원하는 약효를 발휘할 수 있는 약제량을 가리킨다.
본 발명의 약학적 조성물은 약물의 특성 및 환자의 투약 편의에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 환제 및 점적 환제 등과 같은 고체 약제로 제조된다. 그 중 정제는 일반 정제, 코팅 정제, 당의정(糖衣錠), 필름 코팅정제, 장용정(腸溶錠), 발포성 정제, 저작정(咀嚼錠), 다층 정제, 붕해 정제, 분산 정제, 설하정(sublingual tablets), 구강정(buccal tablets), 이식정(implant tablet), 용해성 정제 및 서방정(徐放錠) 등을 포함한다. 본 발명은 고체 약제 형태를 채용하고 있어 휴대와 사용이 편의하고 투약 경로가 간단하여 실시하기 쉬운 장점을 가지며 환자가 쉽게 복종할 수 있다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물의 형태는 정제, 캡슐제 또는 과립제이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적 약제 제조기술에 의해 부형제(락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만노오스, 소르비톨, 전분, 덱스트린, 결정셀룰로오스, 아라비아 검, 덱스트란 등), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석 파우더, 마이크로 실리카겔, 붕산, 도데실 황산나트륨 등), 접착제(하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등), 붕해제(저치환된 하이드록시 프로필 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈 등), 유화제(벤토나이트, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 도데실 황산나트륨 등), 안정화제(메틸 파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 페놀, 소르브산, 데하이드로아세트산 등), 향미제(수크로오스, 향료, 아스파탐, 시클로덱스트린 등) 및 희석제 등과 같은 첨가제를 첨가하여 제조될 수 있다.
게다가, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 환자의 수요에 따라 서방정(徐放錠)으로 제조될 수 있고, 이로써 혈압을 효율적이고 안전하게 조절하고, 서서히 방출됨으로 안정된 혈액 농도와 더욱 오랜 작용 시간을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 독성 및 부작용이 감소되고, 복용이 더욱 편리한 장점을 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물로 제조된 서방정(徐放錠)은 셀룰로오스 유도체 또는 비닐 중합체를 지속방출 기질로 사용하며 이러한 지속방출 기질은 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 아크릴 수지 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 이점은 하기 방면에서 구현되고 있다.
1. 본 발명은 현재의 항고혈압 치료법에 항당뇨 약물인 피오글리타존 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 창조적으로 도입하여 항고혈압 효과 면에서 매우 양호한 시너지 효과를 성취한다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 사르탄계 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에, HMG-CoA 환원효소 억제제인 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 병용은 실험 연구 및 임상 관찰 면에서 양호한 시너지 항고혈압 효과를 나타낸다.
2. 본 발명의 약학적 조성물은 반작용(adverse effect)의 발생률과 정도를 현저히 경감시킨다. 본 발명은 항고혈압 약물 + 항혈당 약물 + 항지질혈증 약물의 3개 약물 병용 투여는 고혈압 치료 면에서 상당한 시너지 효과를 얻을 수 있을 뿐 아니라, 약제 사용량을 현저히 감소시키는 동시에, 반작용의 발생률과 정도를 현저히 감소시킨다.
3. 본 발명의 약학적 조성물을 장기적으로 사용하면 고혈압 환자의 장기적 생존율에 유익한 효과를 야기한다. 본 발명이 해결하는 제일 의의가 있는 임상치료의 기술적 과제는 환자의 예후에 긍정적인 영향을 주는 것이다. 일반적인 항고혈압 약물은 고혈압에 의해 야기된 뇌경색, 신장손상, 관상 동맥 심질환 등과 같은 합병증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 갖지 못하나, 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압 질환을 치료함과 동시에 이와 관련된 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어할 수 있고, 고혈압 환자의 생존 및 예후를 더욱 양호하게 개선할 수 있으며, 항고혈압 치료에 있어서 혈압을 목표 혈압으로 강하시킴과 동시에, 고혈압 동반질환인 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하여 대사장애 및 환자의 예후를 개선시킴으로써 고혈압 환자의 생존율을 높일 수 있다.
4. 본 발명의 약학적 조성물은 적용 범위가 광범위하다. 시너지 효과 때문에, 본 발명은 다양한 유형의 고혈압 환자에 적합하고, 특히 경색형 고혈압 환자 및 고혈압에 신장 손상이 합병된 환자에 적합하다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압과 관상 동맥 심장질환, 협심증, 말초 혈관 질환, 노인성 고혈압, 임신성 고혈압, 약물-내성 고혈압에도 양호한 효과를 나타낸다.
5. 본 발명의 약학적 조성물은 현재 사회에서 이환율(mordigity)이 높은 대사증후군 질환의 치료에 대해서 바람직한 효과를 나타낸다.
이하, 하기 실시예에 근거하여 본 발명을 상세하게 설명하나 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 것이 아니며 본 기술분야의 통상적 지식을 가진 자라면 본 발명의 자명한 변경과 수정도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 할 것이다. 본 발명에 기재된 모든 참증자료는 전문이 본 명세서에서 참조로서 인용된다.
주의: 하기 각 실시예에 있어서 약학적 조성물의 각 성분의 중량비 중 염산피오글리타존의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴칼슘의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 한다.
실시예 1
일반적 정제의 제조
Figure pct00002
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄, 염산피오글리타존, 전분, 덱스트린을 취하여 균일하게 혼합시킨다. 또 50% 에탄올을 혼합 분말에 첨가하여 균일하게 혼합시켜 연질재(軟質材)를 얻은 후, 18메쉬 나일론 메쉬로 습식과립을 제조하여 60℃ 정도의 온도 하에서 이를 건조시킨다. 건조된 과립의 수분 함량은 1.5% 이하로 제어되어야 한다. 20메쉬로 조립(造粒)한 후 이를 스테아르산 마그네슘과 균일하게 혼합하고 타정을 진행하여 일반적 정제를 얻었다.
실시예 2
캡슐제의 제조
Figure pct00003
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄, 염산피오글리타존, 미세결정질 셀룰로오스 및 마이크로 실리카겔을 분쇄하여 100메쉬를 통과시켜 균일하게 혼합한 후 이를 캡슐쉘에 직접 충전하여 캡슐제를 얻었다.
실시예 3
이층 정제의 제조
Figure pct00004
제조공정 a: 로수바스타틴 칼슘을 100메쉬 체로 통과시키고, 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스를 80메쉬 체로 통과시킨 다음 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스를 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 적당한 양의 95% 에탄올 중의 6% 포비돈(PVP) 용액을 첨가하여 조립(造粒)한 후, 60℃ 정도의 온도하에서 이를 건조시켰다. 건조된 과립을 16메쉬로 정립시킨 후 처방량에 해당되는 스테아르산 마그네슘을 첨가하였다.
Figure pct00005
제조공정 b: 로사르탄 및 염산피오글리타존을 100메쉬 체로 통과시키고, 호화 전분 및 만니톨을 80메쉬 체로 통과시킨 다음 처방량에 해당되는 로사르탄, 염산피오글리타존, 호화 전분 및 만니톨을 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 적당한 양의 95% 에탄올 중의 6% 포비돈(PVP) 용액을 첨가하여 조립(造粒)한 후, 60℃ 정도의 온도 하에서 이를 건조시켰다. 건조된 과립을 16메쉬로 스크린 시킨 후 처방량에 해당되는 마이크로 실리카겔을 첨가하였다.
상기 제조공정 a 및 상기 제조공정 b에서 수득한 과립성분을 이층정 타정기로 타정하여 이층 정제를 수득하였다.
실시예 4
분산 정제의 제조
Figure pct00006
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄 및 염산피오글리타존을 100메쉬체로 통과시키며, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스를 80메쉬체로 통과시킨 다음 균일하게 혼합하고 적당한 양의 10% 전분 페이스트를 첨가하여 조립하였다. 그 다음 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 타정을 진행하여 분산 정제를 수득하였다.
실시예 5
과립 정제의 제조
Figure pct00007
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄, 염산피오글리타존, 전분, 덱스트린, 수크로오스 분말을 취하여 균일하게 혼합시켰다. 다음, 80% 에탄올을 혼합 분말에 첨가하여 균일하게 혼합하여 연질재(軟質材)를 얻은 후 18메쉬의 나일론 메쉬 체로 습식과립을 제조하여 60℃ 정도의 온도하에서 건조시켰다. 건조된 과립을 20메쉬 체로 스크린한 후 각각 포장하여 과립 정제를 수득하였다.
실시예 6
붕해 정제의 제조
Figure pct00008
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄, 염산피오글리타존을 취하고 미세결정질 셀룰로오스를 충전제로, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈을 붕해제로, 60% 에탄올 중의 5% PVP 용액을 점착제로, 마이크로 실리카겔을 유동제로 사용하여 유동상(流動床)에서 일단계적으로 조립(造粒)한 후, 타정하여 붕해 정제를 수득하였다.
실시예 7
서방정(徐放錠)의 제조
Figure pct00009
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 로사르탄, 염산피오글리타존과 처방량에 해당되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스를 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 접착제인 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 조립(造粒)한 후 40℃~80℃의 온도 하에서 건조시켰다. 건조된 과립 중에 처방량에 해당되는 윤활제 마이크로 실리카겔을 첨가하여 균일하게 혼합한 후 타정을 진행하여 서방정을 수득하였다.
실시예 8
본 발명의 약학적 조성물의 자발성 고혈압 래트의 혈압 및 심장비대에 대한 치료 효과
1. 실험 동물 및 실험군
자발성 고혈압 래트 88마리(수컷, 체중: 300±20g, 산동신시대약업유한공사(山東 新時代藥業有限公司)신약약리학센타에서 제공)를 적응을 위해 일주일간 사양한 후, 무작위로 11마리씩 8개 군으로 나누었다.
대조군: 동일 체적의 생리식염수로 위내 투여를 진행한다;
피오글리타존군(P군): 0.5mg/(kg.d)의 피오글리타존;
로사르탄군(L군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄;
로수바스타틴군(R군): 0.5mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘;
로사르탄＋로수바스타틴군(L+R군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋0.5mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘;
피오글리타존＋로수바스타틴군(P+R군): 0.5mg/(kg.d)의 피오글리타존＋0.5mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘;
로사르탄＋피오글리타존군(L+P군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋0.5mg/(kg.d)의 피오글리타존;
본 발명의 약학적 조성물군: 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋0.5mg/(kg.d)의 피오글리타존 ＋0.5mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘;
각 군의 래트에게 하루에 한번씩 10주일간의 위내 투여를 진행하였다. 실험 과정에 있어서, 실험 물의 음식상황, 생존상황 및 행동을 매일 관찰하고 몸무게를 매일 측정하며 몸무게에 따라 약물 투여량을 조절하였다. 10주 후, 래트를 희생시켜 심장을 적출하여 좌심실 중량을 측정하고 좌심실 지수를 계산하였다.
2. 실험 방법과 실험 결과
2.1 본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 혈압에 대한 영향
온도를 18℃~22℃로, 습도를 45%~65%로 제어하며 실내는 자연 채광을 사용하였다. BP-2006A 지능형 비침투식 혈압계(北京軟隆有限公司에서 제공)로 래트가 정신이 맑은 상태일 시의 꼬리동맥 혈압을 측정한다. 약물투여 후의 1주, 3주, 5주 및 8주에 각각 혈압을 측정하여(모두 위내 약물 투여 후 2~5시간 사이에 혈압을 5회씩 측정한다), 이들의 평균값을 해당 샘플의 혈압으로 한다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 혈압에 대한 영향(x±S, n=11)(mmHg)
군 별 치료 전 치료 후 　
　 　 1주 3주 5주 8주
대조군 169±9.1 171±9.1 175±8.3 176±9.5 180±8.0
피오글리타존군 172±8.3 172±9.5 168±8.6 171±7.7 172±8.4
로사르탄군 171±11.6 168±7.9 162±8.5 155±8.1● 156±7.2●
로수바스타틴군 168±7.5 166±8.3 168±10.8 170±8.3 169±7.7●
로사르탄+로수바스타틴군 171±8.5 165±9.4 160±8.7 152±12.8● 149±8.5●●
피오글리타존+로수바스타틴군 169±8.6 166±13.7 167±9.4 168±8.9 167±11.4●
로사르탄+피오글리타존군 172±12.8 164±8.1 157±13.2● 150±9.7●● 149±7.0●●
본 발명의 약학적 조성물군 170±7.7 158±8.6● 144±7.1●●※※ 135±7.0●●▼※※# 131±7.9●●▼※※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼로사르탄+피오글리타존군과 비교하여 P＜0.05,
※※피오글리타존+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.01,
#로사르탄+로수바스타틴군을 비교하여 P＜0.05.
상기 실험 결과로부터 로수바스타틴, 로사르탄 및 피오글리타존의 병용은 자발성 고혈압 래트의 항고혈압 효과 면에서 훌륭한 시너지 효과를 가지고 있음을 알 수 있었다. 세 종류의 약물을 병용하는 경우, 로사르탄과 로수바스타틴을 피오글리타존과 병용 투여, 피오글리타존과 로수바스타틴을 로사르탄과 병용 투여, 또는 로사르탄과 피오글리타존을 로수바스타틴과 병용 투여하는 경우 모두, 혈압 측정 데이터에서 5주 및 7주차에 우수한 시너지 효과를 수득하였다.
2.2 심장 중량, 좌심실 중량, 몸무게 및 좌심실 비대지수(좌심실 중량/몸무게) 측정
10%의 염화칼륨(2mmol/L, 1ml/마리)로 래트를 희생시킨 후 몸무게를 측정하고 심장을 적출하였다. 그 다음 큰 혈관과 심장외의 결합 조직을 떼어 내여 깨끗이 세척한 후 여과지로 수분을 흡수하고 심장 중량을 측정하였다. 다음 심방을 적출하여 좌심실 중량을 측정하여 좌심실 중량과 몸무게 비를 계산하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 심근비대에 대한 영향(x±S, n=8)(g)
군별 몸 무게 좌심실 중량 좌심실 중량/몸 무게(×10-3)
대조군 306±14 1.03±0.11 3.37±0.33
피오글리타존군 299±12 0.986±0.06 3.30±0.25
로사르탄이군 301±16 0.873±0.10 2.90±0.26●
로수바스타틴군 304±15 0.960±0.08 3.16±0.24●
로사르탄+로수바스타틴군 302±15 0.846±0.15 2.80±0.19●●
피오글리타존+로수바스타틴군 305±13 0.946±0.14 3.10±0.23
로사르탄+피오글리타존군 298±16 0.820±0.12 2.75±0.21●●
본 발명의 약학적 조성물군 303±14 0.76±0.09 2.51±0.14●●▼※※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼로사르탄+피오글리타존군과 비교하여 P＜0.05,
※※피오글리타존+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.01,
#로사르탄+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.05.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 로사르탄 및 피오글리타존의 병용은 고혈압 래트의 좌심실 심장비대를 효과적으로 되돌릴 수 있으며, 약물 삼중 병용은 자발성 고혈압 래트의 심장비대 치료 면에서 아주 뛰어난 시너지 효과를 발휘함을 알 수 있었다. 로사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 피오글리타존과 병용하여 투여, 또는 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 로사르탄과 병용하여 투여, 또는 로사르탄과 피오글리타존을 로수바스타틴 칼슘과 병용하여 투여하는 경우, 모두 우수한 시너지 효과를 얻었다.
실시예 9
본 발명의 약학적 조성물의 자발성 고혈압 흰쥐의 소변 미세알부민 및 경동맥의 내막- 중막 두께에 대한 치료 효과
1. 실험 동물 및 실험군
자발성 고혈압 래트 64마리(수컷, 체중: 300±20g, 산동신시대약업유한공사 (山東 新時代藥業有限公司)신약약리학센타에서 제공)를 적응을 위해 일주일간 사양한 후, 무작위로 8마리씩 8개 군으로 나누었다.
대조군: 동일 체적의 생리식염수로 위내 투여를 진행한다;
피오글리타존군(P군): 1.5mg/(kg.d)의 피오글리타존;
로사르탄군(L군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄
로수바스타틴군(R군): 1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘
로사르탄＋로수바스타틴군(L+R군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘
피오글리타존＋로수바스타틴군(P+R군): 1.5mg/(kg.d)의 피오글리타존＋1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘;
로사르탄＋피오글리타존군(L+P군): 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋1.5mg/(kg.d)의 피오글리타존;
본 발명의 약학적 조성물: 5mg/(kg.d)의 로사르탄＋1.5mg/(kg.d)의 피오글리타존 ＋1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘
각 군의 실험용 래트에게 하루에 한 번씩 위내 투여로 약물을 투여함과 동시에 본 실험의 모든 래트에 대해 고혈당 고지질 사료로 6개월간 사양을 진행하였다. 실험 과정에 있어서, 실험 동물의 음식상황, 생존상황 및 행동을 매일 관찰하고 몸무게를 매일 측정하여 몸무게에 따라 약물 투여량을 조절하였다.
2. 실험 방법과 실험 결과
2.1 소변 미세알부민 측정
시약:
1. 10%(v/v)의 빙초산용액(pH 2.8).
2. 0.303mol/L의 글리신-빙초산완충액(pH 3.0): 22.72g의 글리신을 취하여 10%의 빙초산 용액으로 1000ml까지 희석한 후 100mg의 NaN3을 첨가하여 봉합하면 실온 하에서 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
3. 브로모페놀블루（1.924mmol/L）저장 용액: 257.36mg의 BPB를 정확히 취하여 무수 알콜올로 200ml까지 용해시킨 후 4℃의 냉장고에 넣어두면 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
4. 브로모페놀블루（0.231mmol/L）현색제: 60ml의 BPB 저장 용액을 취하여 2.5ml Triton X-100를 첨가한 후 글리신-빙초산 완충액으로 이를 500ml까지 희석하여 봉합시키면 실온 하에서 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
샘플 채집 및 검출: 약물 투여 4주, 8주, 12주 및 16주차에 래트를 대사 상자에 넣고 사양하며 12시간 하룻밤동안의 뇨를 채집하여 뇨량을 정확히 기록하였다. 4ml의 뇨를 취하여 아지드화나트륨으로 처리한 후 10분 동안 원심분리(2000r/min)시켜 상청액(上淸液)을 채취하여 -20℃의 냉장고에 보존하여 단백뇨 측정 대상으로 사용하였다. 저장된 래트의 뇨 2ml를 채취하여 현색제 1ml을 각 뇨액에 첨가하여 균일하게 혼합시킨 다음(기포가 발생되는 것을 방지함) 자외선 분광광도계로 600nm 파장 하에서의 흡광도 A를 측정하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 미세단백뇨에 대한 영향(x±S)
군 별 n 흡광도A(600nm)
대조군 8 0.6851±0.117
로사르탄군 8 0.5714±0.124●
로수바스타틴군 8 0.6132±0.130
피오글리타존군 8 0.5672±0.114●
로사르탄+로수바스타틴군 8 0.5136±0.108●
피오글리타존+로수바스타틴군 8 0.4925±0.105●●
로사르탄+피오글리타존군 8 0.4968±0.104●●
본 발명의 약학적 조성물군 8 0.3554±0.101●●▼※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01,
▼로사르탄+피오글리타존군과 비교하여 P＜0.05,
※피오글리타존+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.05,
#로사르탄+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.01.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 로사르탄 및 피오글리타존의 병용은 소변 미세알부민을 강하시킬 수 있고, 고혈압에 의한 신장 손상을 방지할 수 있으며, 세 약물의 병용은 자발성 고혈압 래트의 소변 미세알부민에 대해 우수한 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 알 수 있었다. 로사르탄과 로수바스타틴을 피오글리타존과 병용 투여하는 경우, 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 로사르탄을 병용 투여하는 경우, 또는 로사르탄과 피오글리타존을 로수바스타틴 칼슘과 병용 투여하는 경우 모두, 우수한 시너지 효과를 얻었다.
2.2 경동맥 내막- 중막 두께 측정
동물을 마취하여 고정시킨 후 Even's 청색 염료(60mg/kg)를 넙다리 동맥에 주입하며 30분 후에 13.3kPa의 관류압력 조건하에서 관류액으로 사용되는 0.9% 생리 식염수를 심장 관류법으로 맑은 용액이 흘러나올 때까지 관류시켰다. 그 다음 4% 파라포름알데히드 생리 식염수를 10분 동안 관류하고 원위치에 고정(압력은 상기와 같음)시킨다. Even's 청색 염료를 취하여 경동맥 일부분을 착색한 후 포르말린 용액에 넣어 고정시켰다. 그 다음 앞, 중간, 뒤 부분의 세 부분에 대해 파라핀에 임베딩(embedding)시키고, 이를 8~10층으로 비연속 절편하여 HE 염색을 진행하였다. 염색 후, 무작위로 선택한 3개 혈관 단면을 컴퓨터 화상 처리 시스템에 입력하여 컴퓨터 화상 측정을 진행함으로써 최대 내막의 두께, 중막 두께, 내막/중막 두께의 비를 계산하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께에 대한 영향(x±S, n=8)
군별 최대 내막두께(mm) 내막/중막 두께 비
　
대조군 0.1386±0.0229 2.0638±0.4361
로사르탄군 0.0958±0.0217● 1.8325±0.3182
로수바스타틴군 0.0926±0.0126● 1.8055±0.3345
피오글리타존군 0.1153±0.0205 2.0754±0.4167
로사르탄+로수바스타틴군 0.0793±0.0209●● 1.4236±0.2824●
피오글리타존+로수바스타틴군 0.0826±0.0256●● 1.7627±0.2996●
로사르탄+피오글리타존군 0.0848±0.0142●● 1.6704±0.2578●
본 발명의 약학적 조성물군 0.0632±0.0202●●▼※# 1.2106±0.2256●●▼※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●● 대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼로사르탄+피오글리타존군과 비교하여 P＜0.05,
※피오글리타존+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.05,
# 로사르탄+로수바스타틴군과 비교하여 P＜0.01.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 로사르탄 및 피오글리타존의 병용은 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께를 효과적으로 개선할 수 있으며, 세 약물의 병용은 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께에 대해 매우 양호한 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 알 수 있었다. 로사르탄과 로수바스타틴 칼슘을 피오글리타존과 병용 투여하는 경우, 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 로사르탄과 병용 투여하는 경우, 또는 로사르탄과 피오글리타존을 로수바스타틴 칼슘과 병용 투여하는 경우, 전부 우수한 시너지 효과를 얻었다.
실시예 10
대사증후군 환자에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 치료 효과
1. 일반적 자료
2007년 3월부터 2008년 6월 사이에 임진인민병원(臨沂人民醫院)에서 치료를 받은 대사증후군 환자 64명을 실험 대상으로 선택하여 무작위로 대조군과 실험군으로 나누었다.
대조군: 남성 21명, 여성 11명, 연령 61~72세. 몸무게 지수(BMI) 26-30;
실험군: 남성 19명, 여성 13명, 연령 62~70세. 몸무게 지수(BMI) 25.5-31.
치료 전, 전체 대사증후군 환자에 대해 혈액지방 분석(총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDLC)), 당화혈색소(HbAIC), 공복시 혈당(FBG), 공복시 인슐린(FINS) 및 피브리노겐(Fg)의 검측을 진행하였다.
대사증후군을 앓는 환자는 1999년 WHO에 의해 만들어진 제2형 당뇨병 및 고혈압의 진단 기준에 따라, 2000년 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 성인 치료 위원회(NCEP ATPⅢ) 지침을 참고하여 선택되었고, 원발성 고혈압증, 심부전 Ⅱ급 이상인 질환, 간장 질환, 신장 질환 및 혈액계 질환 등의 경우는 배제하였다.
2. 치료 방안
대조군 환자는 피오글리타존을 하루에 한번씩 15mg 복용하고; 실험군 환자는 실시예1의 비례에 따라 로사르탄 50mg, 피오글리타존 5mg 및 로수바스타틴 5mg을 하루에 한번씩 연속 8주간 복용한 후 상기 지표를 재검측하였다. 여기서 혈당은 헥소키나아제법으로 측정하고, 혈액 지방은 에스터라제 방법으로 측정하고, 피브리노겐은 응고법과 발색 기질법으로 측정하며, HbAIC는 칼럼 크로마토그래피(chromatographic column)법으로 측정하며, 공복시 인슐린은 화학발광 면역측정법으로 측정하였다.
통계학적 처리: SPSS소프트웨어를 사용하였고, 유의성 검정은 대응표본 t 검증(Paired Samples t-test)을 이용하였다.
3. 치료 효과
치료 전후의 Fg, FINS, HbAIC, TC/HDLC 변화(x±S)
지 표 치료 전 　 치료 후 　
　 대조군 실험군 대조군 실험군
FBG(mmol/L) 7.11±2.12 7.08±2.09 6.69±1.71 5.84±1.38※#
FINS(mlu/L) 31.5±8.13 32.3±7.96 24.36±5.28 17.85±5.13※#
HbAlC(%) 6.92±0.61 6.87±0.66 6.33±0.54 5.76±0.56※#
TC/HDLC(mmol/L) 4.25±1.31 4.19±1.27 3.84±0.81 3.11±0.65※#
Fg(mg/dl) 426.3±86.54 424.7±84.72 390.8±54.82 329.4±56.37※#
※치료 전의 실험군과 비교하여 P＜0.05, #치료 후의 대조군과 비교하면 P＜0.05.
표 5로부터, 본 발명의 약학적 조성물을 대사증후군 치료에 사용하였을 경우, 치료 후의 FBG, FINS, HbAIC, TC/HDLC, Fg수치가 치료 전에 비해 유의한 차이를 나타내고 있으며, 본 발명 약학적 조성물군과 피오글리타존만 사용하였을 경우의 치료 후 결과를 비교하면 본 발명 약학적 조성물을 사용한 군에서 FBG, FINS, HbAIC, TC/HDLC, Fg가 모두 유의한 차이를 나타내고 있음을 알 수 있었다. 이로부터 본 발명의 약학적 조성물은 대사증후군 치료 면에 있어서 치료 효과가 확실하며 치료 작용이 뚜렷함을 알 수 있었다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로서
    1) 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    2) 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    3)로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 로사르탄, 이베르사르탄, 칸데사르탄, 타소사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄으로부터 선택된 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 로사르탄인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:(0.01~4):(0.01~3.5)이며,
    그 중 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로사르탄을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:(0.02~1):(0.02~1)이며,
    그 중 로사르탄의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로사르탄을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 형태가 정제, 캡슐제 또는 과립제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 어느 한 항의 약학적 조성물의 고혈압 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도.
  9. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 질환의 치료방법.
  10. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대사증후군 질환의 치료 방법.
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