ES2634090T3 - Composición farmacéutica para tratar la hipertensión y síndrome metabólico y uso de la misma - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica, caracterizada por que la composición farmacéutica comprende los siguientes principios activos: 1) un antagonista del receptor de angiotensina II; 2) una sal farmacéuticamente aceptable de pioglitazona; y 3) una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina en la que el antagonista del receptor de angiotensina II es losartán, la sal farmacéuticamente aceptable de pioglitazona es clorhidrato de pioglitazona y la sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina es rosuvastatina cálcica.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para tratar la hipertension y slndrome metabolico y uso de la misma Campo tecnico
La presente invencion se refiere al campo farmaceutico, y especlficamente se refiere a una composicion farmaceutica y al uso de la misma en la preparacion de un medicamento para tratar la hipertension y el slndrome metabolico.
Antecedentes de la tecnica
La hipertension deteriora principalmente los vasos sangulneos de los humanos, produciendo angioesclerosis arterial y arteriactia, que generalmente se denominan “arterioesclerosis”. Cuando se combina la hipertension con diabetes mellitus, el dano a los vasos sangulneos se volverla acelerado y mas grave y las condiciones de los pacientes empeorarlan rapidamente, a los que debera aplicarse tratamiento activo. La hipertension es una de las enfermedades cardiovasculares mas comunes y esta estrechamente relacionada con alguna de las enfermedades humanas mas fatales, tales como enfermedad cardiaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares, etc. Aunque la incidencia de la hipertension en China no es tan alta como en palses occidentales, aumenta ano a ano. Con la mejora del nivel de vida y la degradacion del medio ambiente, el numero de pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares tales como hipertension, hiperlipemia e hipercolesterolemia se mantiene en aumento. De acuerdo con el informe, el numero de pacientes de hipertension en China ha alcanzado 150 millones al final de 2003 y aumenta a una velocidad de 5 millones al ano. Se ha puesto gran atencion en todo el mundo a las investigaciones de hipertension, desde la patogenia hasta la prevencion cllnica y el tratamiento de la enfermedad.
Los antagonistas del receptor de angiotensina II son la primera eleccion entre los farmacos antihipertensores, que tienen un nuevo mecanismo antihipertensor. Exhibe efectos antihipertensores estables, buenos efectos curativos, accion a largo plazo y buena conformidad. Los farmacos de sartan incluyen losartan, irbesartan, candesartan, tasosartan, eprosartan, temisartan, valsartan, etc., en los que el losartan es la primera generacion de inhibidores del receptor de angiotensina II no peptldicos para la administracion oral desarrollados por Merck & Co., Inc., y se encuentra el primero entre los farmacos de sartan en el mundo. El losartan se lanzo por primera vez en Suecia en junio, 1994 y alcanzo la proteccion administrativa en China en 1996. El receptor de angiotensina II (AngII) tiene cuatro subtipos, AT1, AT2, AT3 y AT4, entre los que el receptor aT1 es el subtipo abrumadoramente predominante en los vasos sangulneos, la corteza adrenal y el rinon de los humanos. Las medicinas actualmente usadas en el tratamiento cllnico son inhibidores selectivos del receptor AT1 tales como losartan, que pueden bloquear diversos efectos farmacologicos producidos por AngII endogena y exogena (incluyendo la promotion de la vasocnostriccion, la liberation de aldosterona, etc.), selectivamente actuan en los receptores AT1 sin afectar a las funciones de otros receptores de hormonas o canales ionicos importantes en cardiovascular, o que inhiben la enzima convertidora de angiotensina (quininasa II) que degrada la bradiquinina, o que afectan a los procesos metabolicos de AngII y bradiquinina. Como una primera eleccion de farmaco antihipertensor, el losartan tiene las ventajas de potentes efectos, actuation a largo plazo, buen cumplimiento, junto con efectos renoprotectores pero pocos efectos adversos de tos seca.
La rosuvastatina calcica es un farmaco de estatina sintetizado que se desarrollo por Shionogi Co., Ltd. (Shionogi Company, Osaka) y se asigno a AstraZeneca UK Limited en abril de 1998. La rosuvastatina es un inhibidor de la 3- hidroxil-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, y puede usarse en el tratamiento de ateroma, hiperlipemia, hipercolesterolemia familiar y enfermedades similares. La formula molecular de rosuvastatina calcica se muestra como sigue:
imagen1
En vista de los resultados de los ensayos cllnicos y los datos de comparacion entre estatinas, la rosuvastatina calcica es de hecho una “super estatina”, que tiene efectos antilipemicos extremadamente buenos, y es con mucha diferencia el farmaco antilipemico mas potente.
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La solicitud de patente china CN1738617 desvela el uso de una composicion que comprende telmisartan y atorvastatina en la preparation de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares o renales.
De acuerdo con el informe de “Effect of Valsartan and Atorvastatin on Intima-Media Thickness of Common Carotid Artery in Patients with Hypertension”, Acta Academiae Medicinae Qingdao Universitatis, Artlculo 2, 2005, el valsartan combinado con atorvastatina es mas eficaz que el valsartan solo revirtiendo el grosor de la Intima-media carotldeo en pacientes con hipertension primaria.
Aunque la combination de los sartanos y las estatinas mencionados podrla traer efectos tanto antihipertensores como antilipemicos como se describe en los anteriores solicitud de patente y documento, estos efectos no son suficientes para pacientes hipertensos quienes pueden tener el riesgo de enfermedades cardiovasculares, ya que la hipertension cronica puede resultar en danos a organos clave tales como el sistema cardiovascular y el rinon. En consecuencia, el objeto del tratamiento antihipertensor no es solamente reducir la presion sangulnea al nivel deseado, sino tambien rectificar los factores de riesgo coexistentes tales como enfermedades cardiovasculares. Mientras tanto, debe seleccionarse un medicamento adecuado para mejorar trastornos metabolicos y la prognosis de los pacientes. Por lo tanto, se desea en el tratamiento cllnico encontrar una terapia de combinacion multifarmaco que pueda tratar enfermedades hipertensoras, mientras que controle eficazmente la incidencia de enfermedades cardiovasculares asociadas y mejorar mas potentemente la supervivencia y la prognosis de los pacientes hipertensos.
Sumario de la invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar una nueva composicion farmaceutica para tratar hipertension o slndrome metabolico, controlando eficazmente la incidencia de enfermedades cardiovasculares asociadas y mas potentemente mejorar la supervivencia y la prognosis de pacientes hipertensos. Mientras se reduce la presion reducida al nivel deseado, se rectifican los factores de riesgo coexistentes tales como enfermedades cardiovasculares, se mejoran los trastornos metabolicos y la prognosis de los pacientes y se aumenta la tasa de supervivencia de los pacientes hipertensos.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende los siguientes principios activos
1) losartan;
2) una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona; y
3) una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina.
En una realization de la presente invencion, la relation en peso de losartan, una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona y una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina es 1: (0,01 ~4) : (0,01 ~3,5), en la que, el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona se calcula como pioglitazona y el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina se calcula como rosuvastatina.
Preferentemente, la relacion en peso de losartan, una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona y una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina es 1: (0,02~1) : (0,02~1), en la que, el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona se calcula como pioglitazona y el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina se calcula como rosuvastatina.
En la presente invencion, la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona en la composicion farmaceutica de la presente invencion es clorhidrato de pioglitazona.
En la presente invencion, la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina en la composicion farmaceutica de la presente invencion es rosuvastatina calcica.
En vista del reciente progreso de la investigation cllnica en la terapia antihipertensiva y la tendencia del desarrollo de enfermedades hipertensas, la presente invencion introduce de forma inventiva la pioglitazona, un farmaco anti- diabetico, en la terapia antihipertensiva existente y logra efectos de tratamiento extraordinarios. Los experimentos demuestran que la composicion farmaceutica del losartan, la pioglitazona y la rosuvastatina de acuerdo con la presente invencion no solamente exiben significativos beneficios antihipertensores, sino tambien reducen eficazmente el dano de organos clave tales como el sistema cardiovascular y el rinon provocados por la hipertension cronica, rectifican eficazmente los factores de riesgo tales como enfermedades cardiovasculares, mejora los trastornos metabolicos y la prognosis de los pacientes y logra efectos sinergicos buenos e inesperados en el tratamiento y el control de diversas complicaciones cardiovasculares provocadas por la hipertension. Los resultados de determination de hipertrofia cardiaca y el grosor de la Intima-media carotldeo en ratas demuestran que la composicion farmaceutica proporcionada por la presente invencion puede revertir la hipertrofia cardiaca y controlar eficazmente la incidencia de enfermedades cardiovasculares, lo que demuestra sus ventajas en la prevention y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los resultados de determinacion de la microalbumina urinaria en ratas demuestran que la composicion farmaceutica de la presente invencion tiene efectos renoprotectores y puede
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retrasar eficazmente el dano al rinon de pacientes con hipertension.
Como tambien se describe en el presente documento, se ha confirmado por una gran cantidad de investigaciones experimentales que la administracion combinada de uno de irbesartan, candesartan, tasosartan, eprosartan, temisartan y valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos con pioglitazona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y rosuvastatina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma tambien puede revertir la hipertrofia cardiaca en ratas, exhibiendo efectos antihipertensores remarcables, reduciendo eficazmente el dano a los organos clave tales como el sistema vascular y el rinon provocados por la hipertension cronica, rectificando eficazmente los factores de riesgo tales como las enfermedades cardiovasculares, reduciendo la microalbumina urinaria y protegiendo el rinon del dano provocado por la hipertension. Mientras tanto, tambien puede mejorar los trastornos metabolicos y exhibir ciertos efectos en el tratamiento del slndrome metabolico.
En consecuencia, la presente invention proporciona un uso de la composition farmaceutica de la presente invention para preparar un medicamento para tratar la hipertension o el slndrome metabolico.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar hipertension o slndrome metabolico, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de la composicion farmaceutica de la presente invencion a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de hipertension de o slndrome metabolico.
La frase “slndrome metabolico” se refiere a una afeccion patologica en la que coexisten varios trastornos metabolicos en un unico paciente. En la presente invencion, slndrome metabolico incluye obesidad (obesidad abdominal), resistencia a insulina, regulation de glucosa danada, diabetes mellitus, hipertension, dislipidemia, microalbuminuria e hiperuricemia, etc. La composicion farmaceutica de la presente invencion puede reducir eficazmente el colesterol total (TC, por sus siglas en ingles), el colesterol lipldico de alta densidad (HDLC, por sus siglas en ingles), la hemoglobina glicada (HbAIC, por sus siglas en ingles), la glucosa en sangre en ayunas (FBG, por sus siglas en ingles), la insulina en ayunas (FINS, por sus siglas en ingles) y el fibrinogeno (Fg) en pacientes con slndrome metabolico, controlar eficazmente los slntomas asociados de las enfermedades cardiovasculares y reducir la tasa de invalidez y la tasa de fatalidad.
La frase “cantidad eficaz” se refiere a una dosificacion de la composicion farmaceutica que podrla producir efectos deseados de tratamiento en un paciente.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede formularse en una formulation farmaceutica solida, tales como comprimidos, capsulas, granulos, plldoras, plldoras de goteo, etc., dependiendo de las propiedades del farmaco y los requerimientos de administracion convenientes para los pacientes. Dichos comprimidos incluyen comprimidos generales, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos de azucar, comprimidos recubiertos con pellcula, comprimidos recubiertos entericos, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, comprimidos multi-capa, comprimidos desintegrantes, comprimidos dispersables, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, comprimidos de implante, comprimidos solubles, comprimidos de liberation sostenible, etc. La formulacion farmaceutica solida se emplea en la presente invencion ya que tiene las ventajas de transporte y uso adecuados, via de administracion sencilla y factible y buena conformidad de los pacientes.
En una realization de la presente invencion, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede estar en forma de comprimidos, capsulas o granulos.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede formularse siguiendo tecnicas tradicionales con la adicion de aditivos tradicionales tales como excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manosa, sorbitol, almidon, dextrina, celulosa cristalina, goma arabiga, dextrano, etc.), lubricantes (estearato magnesico, estearato calcico, polvos de talco, gel de sllice micronizada, acido borico, dodecilsulfato sodico, etc.), aglutinantes (hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etc.), agentes desintegrantes (hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, carboximetil celulosa, carboximetil almidon, polivinilpirrolidona reticulada, etc.), emulsionantes (bentonita, hidroxido magnesico, hidroxido de aluminio, dodecilsulfato sodico, etc.), estabilizantes (p-hidroxibenzoato de metilo, alcohol bencllico, alcohol feniletllico, fenol, acido sorbico, acido deshidroacetico, etc.), agentes saborizantes (sacarosa, sabores, aspartamo, ciclodextrina, etc.), diluyentes, etc.
Tambien descrito en el presente documento, la composicion farmaceutica puede formularse tambien en comprimidos de liberacion sostenida de acuerdo con los requerimientos de los pacientes, de tal manera que se regule la presion sangulnea eficazmente y de forma segura, manteniendo una concentration de farmaco en plasma relativamente estable y actuation a mas largo plazo mediante la liberacion lenta, y teniendo las ventajas de toxicidad y efectos secundarios reducidos y administracion adecuada.
Los comprimidos de liberacion sostenida preparados a partir de la composicion farmaceutica usan derivados de celulosa o pollmero de vinilo como la matriz de liberacion sostenida, en los que la matriz puede ser una o mas de
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metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, carboxietil celulosa, celulosa microcristalina, almidon, polivinilpirrolidona y resina acrllica.
Las ventajas de la composition farmaceutica de acuerdo con la presente invention radican en los siguientes aspectos:
1. La presente invencion introduce de forma inventiva una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona, un farmaco anti-diabetico, en la terapia antihipertensiva existente y logra efectos antihipertensores sinergicos muy buenos. La administration combinada de sartanos, antagonistas del receptor de angiotensina II o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
junto con pioglitazona, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y rosuvastatina o una sal farmaceuticamente aceptada del mismo exhibe buenos efectos antihipertensores sinergicos en investigaciones experimentales y observaciones cllnicas.
2. La composicion farmaceutica reduce significativamente la invidencia y el grado de efectos adversos. La administracion tri-farmaco de un farmaco antihipertensor + un farmaco antihiperglucemico + un farmaco antilipemico resulta en un efecto sinergico significativo en el tratamiento de la hipertension, que reduce significativamente la dosificacion de administracion y reduce significativamente la incidencia y el grado de efectos adversos igualmente.
3. La administracion a largo plazo de la composicion farmaceutica de la presente invencion da lugar a efectos beneficiosos en la tasa de supervivencia a largo plazo de pacientes hipertensos. Es el problema cllnico mas significativo objeto de la presente invencion para proporcionar efectos positivos en la prognosis de los pacientes. Los farmacos antihipertensores tradicionales no tienen buena prevention y los efectos de tratamiento en las complicaciones provocadas por la hipertension, tales como acciones cerebrales, dano renal, enfermedad cardiaca coronaria, etc., mientras que la composicion farmaceutica de la presente invencion puede tratar la hipertension, mientras controla eficazmente la incidencia de enfermedades cardiovasculares asociadas, mejora ademas la supervivencia y la prognosis de pacientes con hipertension, reduce la presion sangulnea al nivel deseado en el tratamiento antihipertensor, rectifica los factores de riesgo coexistentes tales como enfermedades cardiovasculares, mejora trastornos metabolicos y la prognosis de los pacientes y aumenta la tasa de supervivencia de pacientes hipertensos.
4. La composicion farmaceutica de la presente invencion tiene diversas aplicaciones. Debido al efecto sinergico, la presente invencion es adecuada para diversos tipos de pacientes de hipertension, especialmente pacientes con hipertension propensa a ictus y dano renal combinado con hipertension. Adicionalmente, la presente invencion tambien exhibe buenos efectos en la enfermedad cardiaca coronaria y angina combinadas con hipertension, enfermedad vascular periferica, hipertension senil, hipertension gestacional e hipertension resistente.
5. La composicion farmaceutica de la presente invencion logra los efectos deseados en el tratamiento del slndrome metabolico, que tiene alta morbilidad en la sociedad actual.
Descripcion detallada
En lo sucesivo en el presente documento, la invencion se explicara con mas detalle con los siguientes ejemplos. Cualquier cambio y modification que sean obvios para aquellos expertos en la materia se destinan a incluirse dentro del alcance de la presente invencion.
Nota: Como para cada componente de la composicion farmaceutica en los siguientes ejemplos, el porcentaje en peso de clorhidrato de pioglitazona se calcula como pioglitazona y el porcentaje en peso de la rosuvastatina calcica se calcula como rosuvastatina.
Ejemplo 1: Comprimidos comunes
Rosuvastatina calcica Losartan
Clorhidrato de pioglitazona
Almidon
Dextrina
Etanol al 50 %
Estearato magnesico
5 g 50 g 5 g 140 g 120 g
Cantidad apropiada 1,0 g
Proceso de fabrication: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan, clorhidrato de pioglitazona, almidon y dextrina se pesaron y se mezclaron uniformemente. Al polvo mixto, se anadio una cantidad apropiada de etanol al 50 %, y se mezclo uniformemente para obtener un material blando, que se dejo pasar a traves de un tamiz de nailon de malla 18 para preparar granulos humedos. Los granulos humedos se secaron a aproximadamente 60 °C. El contenido de humedad de los granulos secos debe controlarse por debajo del 1,5 %. Los granulos secos se
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granularon adicionalmente con un tamiz de malla 20, se mezclaron presionaron para obtener el producto final.
uniformemente con estearato magnesico y se
Ejemplo 2: Capsulas
Rosuvastatina calcica
1 g
Losartan
50 g
Clorhidrato de pioglitazona
1 g
Celulosa microcristalina
300 g
Gel de sllice micronizada
12 g
Proceso de fabricacion: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan, clorhidrato de pioglitazona, celulosa microcristalina y gel de sllice micronizada se pesaron y se pulverizaron, se tamizaron con un tamiz de malla 100, se mezclaron uniformemente y despues se cargaron directamente en capsulas para obtener el producto final.
Ejemplo 3: Comprimidos de doble capa
Rosuvastatina calcica
25 g
Manitol
10 g
Lactosa
40 g
Celulosa microcristalina
20 g
Solucion de PVP al 6 % en etanol al 95 % 120 g
Estearato magnesico
2 g
Proceso de fabricacion a: Se tamizo la rosuvastatina calcica con un tamiz de malla 100 y el manitol, la lactosa y la celulosa microcristalina se tamizaron con un tamiz de malla 80. Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, manitol, lactosa y celulosa microcristalina se pesaron y se mezclaron uniformemente, a lo que se anadio una cantidad apropiada de solucion de polivinilpirrolidona (PVP) al 6 % en etanol al 95 % para preparar granulos. Los granulos se secaron a 60 °C y los granulos secos se tamizaron con un tamiz de malla 16. Se anadio la cantidad prescrita de estearato magnesico a los granulos secos.
Losartan
25 g
Clorhidrato de pioglitazona
25 g
Almidon pregelatinizado
50 g
Manitol
50 g
Solucion de PVP al 6 % en etanol al 95 % 100 g
Gel de sllice micronizada
5 g
Proceso de fabricacion b: Se tamizo el losartan y el clorhidrato de pioglitazona con un tamiz de malla 100 y el almidon pregelatinizado y el manitol se tamizaron con un tamiz de malla 80. Las cantidades prescritas de losartan, clorhidrato de pioglitazona, almidon pregelatinizado y manitol se pesaron y se mezclaron uniformemente, a lo que se anadio una cantidad apropiada de solucion de PVP al 6 % en etanol al 95 % para preparar granulos. Los granulos se secaron a 60 °C y los granulos secos se tamizaron con un tamiz de malla 16. Se anadio la cantidad prescrita de gel de sllice micronizada a los granulos secos.
Los granulos fabricados a partir de los procesos de fabricacion a y b se prensaron con una maquina de prensado de
doble capa para obtener comprimidos de doble capa.
Ejemplo 4: Comprimidos dispersables

Rosuvastatina calcica 25 g

Losartan 50 g

Clorhidrato de pioglitazona 25 g

Carboximetilcelulosa calcica 15 g

Polivinilpirrolidona reticulada 15 g

Celulosa microcristalina 140 g
Suspension de almidon al 10 % Cantidad apropiada
Estearato magnesico 6 g
Proceso de fabricacion: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan y clorhidrato de pioglitazona se tamizaron con un tamiz de malla 100 y la carboximetilcelulosa calcica, la polivinilpirrolidona reticulada y la celulosa microcristalina con un tamiz de malla 80. Los componentes anteriores se mezclaron uniformemente y se anadio una 5 cantidad apropiada de suspension de almidon al 10 % para preparar granulos. Se anadio estearato magnesico a los granulos y la mezcla se presiono para obtener el producto final.
Ejemplo 5: Granulos
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Rosuvastatina calcica Losartan
Clorhidrato de pioglitazona
Almidon
Dextrina
Polvo de sacarosa Etanol al 80 %
35 g 10 g 40 g 200 g 50 g 50 g
Cantidad apropiada
Proceso de fabricacion: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan, clorhidrato de pioglitazona, almidon, dextrina y polvo de sacarosa se pesaron y se mezclaron uniformemente. Al polvo mixto se anadio una cantidad apropiada de etanol al 80 % y se mezclo uniformemente para preparar un material blando, que se dejo pasar a traves de un tamiz de nailon de malla 18 para para preparar granulos humedos. Los granulos humedos se secaron a aproximadamente 60 °C, se finalizo con un tamiz de malla 20 y se envaso para obtener el producto final.
Ejemplo 6: Comprimidos desintegrantes
Rosuvastatina calcica Losartan
Clorhidrato de pioglitazona Carboximetilcelulosa sodica reticulada Celulosa microcristalina Polivinilpirrolidona
Solucion de PVP al 5 % en etanol al 60 % Gel de sllice micronizada
1 g
100 g
1 g
10 g 100 g 20 g
Cantidad apropiada 5 g
20 Proceso de fabricacion: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan y clorhidrato de pioglitazona se pesaron, se granularon en un lecho fluidizado con celulosa microcristalina como una carga, carboximetilcelulosa sodica reticulada y polivinilpirrolidona como agentes desintegrantes, solucion de PVP al 5 % en etanol al 60 % como un aglutinante y gel de sllice micronizada como un deslizante y despues se presiono para obtener el producto final.
25 Ejemplo 7: Comprimidos de liberacion sostenida
Rosuvastatina calcica
10 g
Losartan
50 g
Clorhidrato de pioglitazona
15 g
Hidroxipropilmetil celulosa
80 g
Polivinilpirrolidona
100 g
Lactosa
85 g
Gel de sllice micronizada
100 g
Proceso de fabricacion: Las cantidades prescritas de rosuvastatina calcica, losartan y clorhidrato de pioglitazona se mezclaron uniformemente con cantidades prescritas de hidroxipropilmetil celulosa y lactosa. Despues se anadio 30 polivinilpirrolidona como un aglutinante para preparar granulos, que se secaron de 40 °C a 80 °C para obtener granulos secos. La cantidad prescrita de sllice micronizada se anadio como un lubricante a los granulos secos, se mezclo uniformemente y se presiono para obtener el producto final.
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Ejemplo 8: Efectos del tratamiento de la composicion farmaceutica de la presente invencion en la presion sangufnea y la hipertrofia cardiaca en ratas espontaneamente hipertensas
1. Animales experimentales y grupos animales
Ochenta y ocho ratas espontaneamente hipertensas (machos, peso corporal (300 ± 20) g, proporcionadas por Pharmacological Center for New Medicine of Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd.) se alimentaron durante una semana para su aclimatacion y despues se dividieron aleatoriamente en ocho grupos con once animales en cada grupo.
Grupo control modelo: administracion intragastrica del mismo volumen de solucion salina fisiologica;
Grupo P: 0,5 mg/(kgd) de pioglitazona;
Grupo L: 5 mg/(kgd) de losartan;
Grupo R: 0,5 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo L + R: 5 mg/(kgd) de losartan + 0,5 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo P + R: 0,5 mg/(kgd) de pioglitazona + 0,5 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo L+ P: 5 mg/(kgd) de losartan + 0,5 mg/(kgd) de pioglitazona;
Composicion farmaceutica de la presente invencion: 5 mg/(kgd) of losartan + 0,5 mg/(kgd) de pioglitazona + 0,5 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
A cada grupo se dio administracion intragastrica una vez al dla cada dla durante diez semanas. Durante el experimento, se grabaron la dieta, el estado de supervivencia y los comportamientos de los animales y los animales se pesaron una vez al dla cada dla y las dosis de administracion se ajustaron de acuerdo con los pesos corporales. Los animales se sacrificaron despues de diez semanas y sus corazones se tomaron para determinar los pesos de los ventrlculos izquierdos y se calcularon Indices de ventrlculos izquierdos.
2. Metodos experimentales y resultados
2.1. Efectos de la composicion farmaceutica de la presente invencion en la presion sangulnea de ratas espontaneamente hipertensas
La temperatura se controlo entre 18 °C y 22 °C, la humedad se controlo entre el 45 % y el 65 % y se uso luz natural interior. Se midio la presion sangulnea arterial de la cola de una rata consciente con un Monitor de Presion sangulnea no invasivo inteligente BP-2006A (proporcionado por Beijing Softron Co., Ltd.). Las presiones sanguineas se midieron cinco veces entre dos y cinco horas despues de la administracion intragastrica en la primera semana, la tercera semana, la quinta semana y la octava semana, respectivamente. El valor promedio de las presiones sanguineas se uso como la presion sanguinea de la muestra.
Tabla 1: Efectos de la composicion farmaceutica de la presente invencion en la presion sanguinea de ratas ______________________espontaneamente hipertensas (X±S, n = 11) (mmHg)______________________
Grupos
Antes del tratamiento
Despues del tratamiento
Primera semana Tercera semana Quinta semana Octava semana
Grupo control modelo
169±9,1 171 ±9,1 175±8,3 176±9,5 180±8,0
Grupo P
172±8,3 172±9,5 168±8,6 171 ±7,7 172±8,4
Grupo L
171±11,6 168±7,9 162±8,5 155±8,1 * 156±7,2*
Grupo R
168±7,5 166±8,3 168±10,8 170±8,3 169±7,7*
Grupo L + R
171 ±8,5 165±9,4 160±8,7 152±12,8* 149±8,5**
Grupo P + L
169±8,6 166±13,7 167±9,4 168±8,9 167±11,4*
Grupo L + P Composicion
172±12,8 164±8,1 157±13,2* 150±9,7** 149±7,0**
farmaceutica de la presente invencion
170±7,7 158±8,6* 144±7,1 135±7,0"t # 131±7,9**t #
• p<0,05, en comparacion con el grupo control modelo, •• p<0,01, en comparacion con el grupo control modelo, ▼ p<0,05, en comparacion con el grupo L + P, ** p<0,01, en comparacion con el grupo P + R,
# p<0,05, en comparacion con el grupo L + R._____________________________________________________
Los resultados indicaron que la combinacion de rosuvastatina, losartan y pioglitazona tienen un efecto sinergico disminuyendo las presiones sanguineas de ratas espontaneamente hipertensas. Como se muestra a partir de los datos de las presiones sanguineas medidas en la quinta semana y la septima semana, la administracion combinada de los tres farmacos exhibio buenos efectos sinergicos, sin importar la administracion de losartan y rosuvastatina en combinacion con pioglitazona, de pioglitazona y rosuvastatina en combinacion con losartan o de losartan y pioglitazona en combinacion con rosuvastatina.
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2.2. Mediciones del peso del corazon, el peso del ventrlculo izquierdo, el peso corporal y el Indice de hipertrofia del ventrlcuio izquierdo (peso del ventrlculo izquierdo/peso corporal):
Despues de sacrificarse con cloruro potasico al 10 % (2 mmol/l, 1 ml/rata), se pesaron las ratas. Se saco el corazon y las aortas y los tejidos conectivos fuera del corazon se retiraron. El corazon se limpio lavandolo, se seco con un papel de filtro y se peso. El ventrlculo izquierdo se peso despues de que se retiraran los atrios y se calculo una relacion del peso de ventrlculo izquierdo al peso de ventrlculo derecho.
Tabla 2: Efectos de la composicion farmaceutica de la presente invencion en la hipertrofia cardiaca de ratas ________________________espontaneamente hipertensas (X±S, n = 8) (g)________________________
Grupos
Peso corporal Peso del ventrlculo izquierdo Peso del ventrlculo izquierdo/ peso corporal (* 10-3)
Grupo control modelo
306±14 1,03±0,11 3,37±0,33
Grupo P
299±12 0,986±0,06 3,30±0,25
Grupo L
301±16 0,873±0,10 2,90±0,26*
Grupo R
304±15 0,960±0,08 3,16±0,24*
Grupo L + R
302±15 0,846±0,15 2,80±0,19"
Grupo P + L
305±13 0,946±0,14 3,10±0,23
Grupo L + P
298±16 0,820±0,12 2,75±0,21"
Composicion farmaceutica de la presente invencion
303±14 0,76±0,09 2,51±0,14"t**#
• p<0,05, en comparacion con el grupo control modelo, •• p<0,01, en comparacion con el grupo control modelo, ▼ p<0,05, en comparacion con el grupo L + P, ** p<0,01, en comparacion con el grupo P + R, # p<0,05, en comparacion con el grupo L + R.
Los resultados indicaron que la combinacion de rosuvastatina, losartan y pioglitazona podrlan revertir eficazmente la hipertrofia del ventrlculo izquierdo en ratas espontaneamente hipertensas y la combinacion triple de rosuvastatina, losartan y pioglitazona tiene un buen efecto sinergico en el tratamiento de la hipertrofia cardiaca en ratas espontaneamente hipertensas. Los buenos efectos sinergicos se lograron mediante la administracion de losartan y rosuvastatina en combinacion con pioglitazona, de pioglitazona y rosuvastatina en combinacion con losartan o de losartan y pioglitazona en combinacion con rosuvastatina.
Ejemplo 9: Efectos de tratamiento de la composicion farmaceutica de la presente invencion en la microalbumina urinaria y el grosor de la mtima-media carotldeo de las arterias carotidas en ratas espontaneamente hipertensas
1. Animales experimentales y grupos animales
Sesenta y cuatro ratas espontaneamente hipertensas (machos, peso corporal (300 ± 20) g, proporcionadas por Pharmacological Center for New Medicine of Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd.) se alimentaron durante una semana para su aclimatacion y despues se dividieron aleatoriamente en ocho grupos con ocho ratas en cada grupo.
Grupo control modelo: administracion intragastrica del mismo volumen de solucion salina fisiologica;
Grupo P: 1,5 mg/(kgd) de pioglitazona;
Grupo L: 5 mg/(kgd) de losartan;
Grupo R: 1 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo L + R: 5 mg/(kgd) de losartan + 1 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo P + R: 1,5 mg/(kgd) de pioglitazona + 1 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
Grupo L + P: 5 mg/(kgd) de losartan + 1,5 mg/(kgd) de pioglitazona;
Composicion farmaceutica de la presente invencion: 5 mg/(kgd) of losartan + 1,5 mg/(kgd) de pioglitazona + 1 mg/(kgd) de rosuvastatina calcica;
A cada grupo se dio administracion intragastrica una vez al dla cada dla y se alimentaron con dieta de alto azucar y altas grasas durante seis meses. Durante el experimento, se grabaron la dieta, el estado de supervivencia y los comportamientos de los animales y los animales se pesaron una vez al dla cada dla y las dosis de administracion se ajustaron de acuerdo con los pesos corporales.
2. Metodos experimentales y resultados 2.1. Mediciones de la microalbumina urinaria Reactivos:
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1. Solucion de acido acetico glacial al 10 % (v/v) (pH 2,8).
2. 0,303 mol/l de solucion tampon de glicina-acido acetico glacial (pH 3,0): 22,72 g de glicina se pesaron y se diluyeron con solucion de acido acetico glacial al 10 % en 1000 ml, a lo que se anadieron 100 mg de NaN3. La solucion tampon puede mantenerse durante un ano a temperatura ambiente despues de sellarse.
3. Solucion madre de azul de bromofenol (1,924 mmol/l): 257,36 mg de BPB se pesaron de forma precisa y se disolvieron en 200 ml con etanol absoluto. La solucion madre puede mantenerse durante un ano en un refrigerador a 4 °C.
4. Agente desarrollador del azul de bromofenol (0,231 mmol/l): a 60 ml de solucion madre de BPB, se anadieron 2,5 ml de Triton X-100 y despues se diluyo a 500 ml con solucion tampon de glicina-acido acetico glacial. El agente desarrollador puede mantenerse durante un ano a temperatura ambiente despues de sellarse.
Recogida y deteccion de muestras: las ratas se sacaron y se alimentaron en una jaula metabolica en la cuarta semana, la octava semana, la doceava semana y la dieciseisava semana, respectivamente, y se realizo una recogida urinaria de doce horas durante la noche. Las cantidades urinarias se grabaron de forma precisa. Se muestrearon 4 ml de orina, se trataron con azida sodica y se centrifugaron a 2000 r/min durante 10 min. Se recogio el sobrenadante y se almaceno en un congelador a -20 °C antes de la medicion de la albumina urinaria. Se muestrearon 2 ml de orina almacenada y se anadio 1 ml de agente desarrollador y se mezclo uniformemente (evitando la generacion de burbujas de aire). La absorbancia A se determino con un espectrofotometro UV a 600 nm.
Tabla 3: Efectos de la composicion farmaceutica de la presente invencion en microalbumina urinaria en ratas _____________________________espontaneamente hipertensas (X+S)_____________________________
Grupos
n Absorbancia A (600 nm)
Grupo control modelo
8 0,6851±0,117
Grupo P
8 0,5714±0,124*
Grupo L
8 0,6132±0,130
Grupo R
8 0,5672±0,114*
Grupo L + R
8 0,5136±0,108*
Grupo P + L
8 0,4925±0,105"
Grupo L + P
8 0,4968±0,104"
Composicion farmaceutica de la presente invencion
8 0,3554±0,101**t#
• p<0,05, en comparacion con el grupo control modelo, ** p<0,01, en comparacion con el grupo control modelo, ▼ p<0,05, en comparacion con el grupo L + P, ** p<0,01, en comparacion con el grupo P + R,
# p<0,05, en comparacion con el grupo L + R._____________________________________________________
Los resultados indicaron que la combination de rosuvastatina, losartan y pioglitazona podrlan disminuir la microalbumina urinaria y proteger el rinon del dano provocado por la hipertension y la combinacion triple de rosuvastatina, losartan y pioglitazona tiene un buen efecto sinergico en la microalbumina urinaria en ratas espontaneamente hipertensas. Los buenos efectos sinergicos se lograron mediante la administration de losartan y rosuvastatina en combinacion con pioglitazona, de pioglitazona y rosuvastatina en combinacion con losartan o de losartan y pioglitazona en combinacion con rosuvastatina.
2.2. Mediciones del grosor de la Intima-media carotldeo
Despues de que el animal se anestesiara y se fijara, se inyecto tinte azul de Even (60 mg/kg) a traves de la arteria femoral. Despues de 30 minutos, se realizo la perfusion de miocardio con un 0,9 % de solucion salina fisiologica como un perfundido a una presion de perfusion de 13,3 kPa hasta que el efluente se volvio transparente. Despues, se perfundio paraformaldehldo al 4 % en solucion salina fisiologica durante 10 minutos para la fijacion in situ (la presion de perfusion fue la misma que anteriormente). La section de la arteria carotida tenida con azul de Even se tomo y se fijo adicionalmente con solucion de formalina, y se muestrearon tres partes, es decir, las partes frontal, media y trasera y se embebieron en parafina, y despues se rebanaron discontinuamente para obtener 8 a 10 capas, que se tineron con HE. Se seleccionaron aleatoriamente tres secciones vasculares y se metieron en un sistema de procesamiento de imagenes de ordenador para realizar una medicion de imagen computarizada, calculando de esta manera el grosor de la Intima-media.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tabla 4: Efectos de la composicion farmaceutica de la presente invencion en el grosor de la Intima-media en ratas
espontaneamente hipertensas (X+S, n = 8)
Grupos
Grosor de la Intima maximo (mm) Relation de grosor de la Intima a media
Grupo control modelo
0,1386±0,0229 2,0638±0,4361
Grupo P
0,0958±0,0217* 1,8325±0,3182
Grupo L
0,0926±0,0126* 1,8055±0,3345
Grupo R
0,1153±0,0205 2,0754±0,4167
Grupo L + R
0,0793±0,0209" 1,4236±0,2824*
Grupo P + L
0,0826±0,0256" 1,7627±0,2996"
Grupo L + P
0,0848±0,0142" 1,6704±0,2578"
Composicion farmaceutica de la presente invencion
0,0632±0,202**t# 1,2106±0,2256**t#
• p<0,05, en comparacion con el grupo control modelo, ** p<0,01, en comparacion con el grupo control modelo, ▼ p<0,05, en comparacion con el grupo L + P, ** p<0,01, en comparacion con el grupo P + R, # p<0,05, en comparacion con el grupo L + R.
Los resultados indicaron que la combination de rosuvastatina, losartan y pioglitazona podrlan mejorar eficazmente el grosor de la Intima media en ratas espontaneamente hipertensas y la combinacion triple de rosuvastatina, losartan y pioglitazona tiene un buen efecto sinergico en el grosor de la Intima-media carotldeo de la carotida en ratas espontaneamente hipertensas. Los buenos efectos sinergicos se lograron mediante la administration de losartan y rosuvastatina en combinacion con pioglitazona, de pioglitazona y rosuvastatina en combinacion con losartan o de losartan y pioglitazona en combinacion con rosuvastatina.
Ejemplo 10: Efectos de tratamiento de la composicion farmaceutica de la presente invencion en pacientes que padecian slndrome metabolico
1. Information general
Sesenta y cuatro pacientes con slndrome metabolico se seleccionaron de aquellos que recibieron tratamiento en el Hospital de Linyi People de marzo de 2007 a junio de 2008 y se dividieron aleatoriamente en un grupo control y un grupo experimental.
Grupo control: veintiun hombres y once mujeres, cuyas edades estaban entre 61 y 72 y cuyos Indices de masa corporal (IMC) estaban entre 26 y 30;
Grupo experimental: diecinueve hombres y trece mujeres, cuyas edades estaban entre 62 y 70 y cuyos Indices de masa corporal (IMC) estaban entre 25,5 y 31;
Antes del tratamiento, todos los pacientes se sometieron a analisis de llpidos sangulneos (incluyendo colesterol total (TC), colesterol lipldico de alta densidad (HDLC)) y detection de hemoglobina glicada (HbAIC), glucosa en sangre en ayunas (FBG), insulina en ayunas (FINS) y fibrinogeno (Fg).
Los pacientes que padeclan slndrome metabolico se seleccionaron de acuerdo con la normativa diagnostica para la diabetes mellitus tipo II y la hipertension realizada por WHO en 1999 y con referencia a la normativa diagnostica para el slndrome metabolico realizada por el US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) en 2000, mientras que se excluyeron casos de hipertension primaria, fallo cardiaco (por encima de grado II), enfermedades en el hlgado, el rinon y el sistema sangulneo y similares.
2. Estrategia de tratamiento:
Los pacientes en el grupo control fueron administrados con 15 mg de pioglitazona una vez al dla cada dla durante ocho semanas y los pacientes en el grupo experimental fueron administrados con 50 mg de losartan, 5 mg de pioglitazona y 5 mg de rosuvastatina, es decir, las proporciones como se describen en el Ejemplo 1, una vez al dla cada dla. Despues de ocho semanas de tratamiento continuo, todos los parametros anteriores se re-determinaron, en los que se determino la glucosa en sangre con el metodo de la hexoquinasa, el llpido sangulneo se determino con el metodo de la esterasa, el fibrinogeno se determino con el metodo de coagulation y el ensayo de sustrato cromogenico, HbAIC se determino con cromatografla y la insulina en ayunas se determino con inmunoensayo de quimioluminiscencia.
Analisis estadlstico: se empleo el software SPSS y se realizo un ensayo de significancia usando un ensayo de la t de muestra pareada.
3. Resultados del tratamiento:
Tabla 5: Cambios de Fg, FINS, HbAIC y TD7HDLC antes y despues del tratamiento (X±S)
Antes del tratamiento Despues del tratamiento
Parametros
Grupo control Grupo experimental Grupo control Grupo experimental
FBG (mmol/l)
7,11 ±2,12 7,028±2,09 6,69±1,71 5,84±1,38#
FINS (mIU/l)
31,5±8,13 32,3±7,96 24,36±5,28 17,85±5,13*#
HbAIC (%)
6,92±0,61 6,87±0,66 6,33±0,54 5,76±0,56*#
TC/HDLC (mmol/l)
4,25±1,31 4,19±1,27 3,84±0,81 3,11±0,65*#
Fg (mg/dl)
426,3±86,54 424,7±84,72 390,8±54,82 329,4±56,37#
* p<0,05, en comparacion con el grupo experimental antes del tratamiento, control despues del tratamiento.
y # p<0,05, en comparacion con el grupo
Puede verse a partir de la Tabla 5 que los valores de FBG, FINS, HbAICm TC/HDLC y Fg en los pacientes que padeclan slndrome metabolico antes y despues del tratamiento con la composicion farmaceutica de la presente 10 invencion muestran diferencias significativas. En comparacion con el grupo de pioglitazona, los valores de FBG, FINS, HbAICm TC/HDLC y Fg despues del tratamiento con la composicion farmaceutica de la presente invencion tambien muestran diferencias significativas. Estos resultados indicaron que la composicion farmaceutica de la presente invencion tiene un efecto de tratamiento confiable y significativo en el slndrome metabolico.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica, caracterizada por que la composicion farmaceutica comprende los siguientes principios activos:
    1) un antagonista del receptor de angiotensina II;
    2) una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona; y
    3) una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina
    en la que el antagonista del receptor de angiotensina II es losartan, la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona es clorhidrato de pioglitazona y la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina es rosuvastatina calcica.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que la relacion en peso de losartan, una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona y una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina es 1: (0,01~4) : (0,01~3,5), en donde el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona se calcula como pioglitazona y el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina se calcula como rosuvastatina.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que la relacion en peso de losartan, una sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona y una sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina es 1: (0,02~1) : (0,02~1), en donde el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de pioglitazona se calcula como pioglitazona y el peso de la sal farmaceuticamente aceptable de rosuvastatina se calcula como rosuvastatina.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la composicion farmaceutica esta en una forma de dosificacion solida.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada por que la forma de dosificacion solida se selecciona de comprimidos, capsulas o granulos.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de hipertension o de slndrome metabolico.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de enfermedad cardiaca coronaria y angina combinadas con hipertension, arterioesclerosis provocada por hipertension y dano renal provocado por hipertension.
  8. 8. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de hipertension o de slndrome metabolico.
  9. 9. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedad cardiaca coronaria y angina combinadas con hipertension, arterioesclerosis provocada por hipertension y dano renal provocado por hipertension.
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