WO2017116150A1 - 약제학적 복합제제 - Google Patents

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WO2017116150A1
WO2017116150A1 PCT/KR2016/015439 KR2016015439W WO2017116150A1 WO 2017116150 A1 WO2017116150 A1 WO 2017116150A1 KR 2016015439 W KR2016015439 W KR 2016015439W WO 2017116150 A1 WO2017116150 A1 WO 2017116150A1
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candesartan
tablets
microcrystalline cellulose
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박우일
강경환
김우경
채아름
김수원
정현우
이재영
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention relates to tablets containing candesartan or candesartan cilexetil and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, in order to significantly improve the stability and dissolution of the active ingredient. It relates to tablets using.
  • the present invention also relates to a method of preparing said tablet.
  • Drugs used as therapeutic agents for hypertension include thiazide diuretics, alpha blockers, beta blockers, alpha-beta blockers, angiotensin-converting enzymes (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, renin inhibitors. , Vasodilators, etc. are being developed.
  • ACE angiotensin-converting enzymes
  • angiotensin II receptor blocker is candesartan, which has the following chemical formula:
  • the candesartan has a problem in that its bioavailability is limited in the body at the time of oral administration because of its low water solubility despite its high therapeutic ability against hypertension.
  • candesartan cilexetil having the following chemical formula has been developed:
  • the candesartan cilexetil is marketed under the trade names Blopress, Atacand, Amias, Ratacand, etc. by AstraZeneca and Takeda, and is a prodrug for increasing the bioavailability of the candesartan compound. Nevertheless, the problem remains that the absolute bioavailability is about 40% when the candesartan cilexetil is used as a solution and the absolute bioavailability is only about 15% when used in the formulation of tablets.
  • the pharmaceutical compositions disclosed in WO 2005/084648 include water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, maltodextrin, xanthan gum and the like with candesartan cilexetil.
  • WO 2010/060564 filed by BAYER, proposes nifedipine or a combination of nisoldipine and candesartan cilexetil as calcium channel blocker.
  • International publications WO 2007/081232, WO 2010/150921 and the like disclose amlodipine as a calcium channel blocker which can be used in combination with candesartan.
  • candesartan or candesartan cilexetil decomposes over time upon storage due to interaction with other active ingredients or some additives constituting the co-formulation.
  • candesartan cilexetil is stable to temperature, humidity and light when in the solid state alone, but to increase the bioavailability of candesartan cilexetil or to obtain a synergistic effect on the treatment of hypertension
  • various degradation products such as decetyl candesartan are produced as analogues.
  • candesartan or candesartan cilexetil is low in water solubility, the elutability of the active agent may be further lowered depending on the type and nature of other active ingredients or additives included in the composite formulation. . As such, if the active ingredient has low elution in the gastrointestinal tract of the body, it does not increase or maintain the concentration of the drug in the blood within the expected time, and eventually does not obtain the therapeutic or prophylactic effect of the desired degree of disease.
  • the present inventors pay attention to a combination preparation containing candesartan or candesartan cilexetil and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the stability and dissolution of the tablet without inhibiting the synergistic effect of the active ingredient.
  • Various studies have been conducted to improve sex at the same time.
  • the present invention relates to a tablet comprising a candesartan or candesartan cilexetil as a first active ingredient, and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a second active ingredient, as a specific type of solubilizer. It provides a tablet comprising a hydroxystearate.
  • the candesartan used in the present invention is a compound belonging to an angiotensin II receptor blocker drug used as a therapeutic agent for hypertension, and the chemical formula thereof is as described above.
  • the candesartan cilexetil used in the present invention is a prodrug of candesartan for increasing the solubility of the candesartan and increasing the bioavailability, and the chemical structure thereof is as described above.
  • Amlodipine used in the present invention is a compound belonging to a calcium channel blocker drug used as a therapeutic agent for hypertension, angina pectoris, etc., and has the following chemical formula:
  • the pharmaceutically acceptable salts used in the present invention include acid addition salts or base addition salts which can be prepared by conventional methods in the art.
  • acid addition salts formed from inorganic or organic acids such as acetic acid, aspartic acid, benzoic acid, besylic acid, carbonate acid, sulfate acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, phosphoric acid, aspartic acid, or sodium
  • potassium Metal salts formed by reaction with alkali metal ions such as salts, or salts formed by reaction with ammonium ions may be considered, but are not limited thereto.
  • the macrogol-15-hydroxystearate is a compound used as a solubilizer in the present invention, and has a molecular formula C 47 H 94 O 19 and a molecular weight of 963.23786 g / mol.
  • the first active ingredient is candesartan cilexetil.
  • the second active ingredient is amlodipine besylate.
  • Tablets according to the present invention are conventional plasticizers, excipients, disintegrants, fillers, extenders, binders, lubricants, colorants, wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, surfactants, diluents, antioxidants, etc. Various additives of may be further contained as necessary. It should be noted, however, that the tablets according to the invention do not contain sugar alcohols (eg, mannitol, sorbitol, erythritol, etc.).
  • sugar alcohols eg, mannitol, sorbitol, erythritol, etc.
  • active ingredients known in the art for treating or preventing hypertension such as thiazide diuretics, alpha blockers, beta blockers, alpha-beta blockers, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptors Blockers, calcium channel blockers, renin inhibitors, vasodilators and the like may be further included in the tablets of the present invention so long as they do not inhibit the synergistic effects or cause side effects of the co-formulations of the present invention.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the weight ratio of the candesartan or candesartan cilexetil to macrogol-15-hydroxystearate is from 1: 0.03 to 1: 2.
  • the weight ratio is from 1: 0.05 to 1: 0.5, in particular 1: 0.2. If the weight ratio is less than 1: 0.03, there is a problem that the dissolution rate of the tablet is greatly reduced.
  • the weight ratio is greater than 1: 2, due to excessive agglomeration and entanglement of the granules, it is difficult to form the tablets, resulting in poor tabletting and poor dissolution rate and stability.
  • Tablets according to the invention may be compressed tablets, monolayer tablets, multi-layer tablets, nucleated tablets, dragees, film coated tablets, gelatin coated tablets, enteric tablets, cheongjeong tablets, Sokbung tablets, and the like, but is not limited thereto.
  • the tablet is a monolayer tablet, a multilayer tablet or a nucleated tablet.
  • the tablet is most advantageous is a two-layered tablet.
  • the tablet is a bilayer tablet consisting of a first layer and a second layer, wherein the first layer contains candesartan or candesartan cilexetil and macrogol-15-hydroxystearate
  • the second layer contains amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tablets according to the invention are preferably administered orally.
  • Dosages and intervals of the tablets according to the invention are appropriately taken into account in consideration of various factors such as the age, sex, weight and health of the patient, the severity of the disease to be treated or prevented (eg hypertension), the time of onset, the duration of treatment You can choose.
  • a physician or pharmacist skilled in the art may determine the dosage in the range of 1 mg to 1.0 g per day, and the dosage may be administered once a day or divided into several times. .
  • the first active ingredient candesartan or candesartan cilexetil
  • the second active ingredient amlodipine or a pharmaceutically acceptable thereof
  • Possible salts can be prepared and administered in dosage combinations of 16 mg / 10 mg, 16 mg / 5 mg, 8 mg / 5 mg, 8 mg / 2.5 mg and the like.
  • Tablets according to the invention can be stored for a period of more than six weeks and three years, it is also possible to store for more than three years if stored at room temperature.
  • the preparation method of the tablet according to the present invention can be classified into three types as follows.
  • the method for preparing a tablet according to the invention comprises the following steps:
  • step b) preparing a first lubricant by adding silicified microcrystalline cellulose and a lubricant to the first granules prepared in step a);
  • the method for preparing a tablet according to the present invention comprises the following steps:
  • step b) preparing a first lubricant by adding a lubricant to the first granules prepared in step a);
  • the method for preparing a tablet according to the present invention comprises the following steps:
  • a tablet according to the invention is a combination preparation containing candesartan or candesartan cilexetil as the first active ingredient and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the second active ingredient.
  • the tablet according to the present invention has an effect of remarkably improving the property that candesartan active ingredient having low water solubility and low bioavailability is eluted from the tablet in the environment of the gastrointestinal or digestive tract of the body. Accordingly, it can be maintained at a constant level without dropping the concentration of the drug in the blood, it is possible to achieve the desired effect of treating or preventing diseases such as hypertension.
  • the tablets according to the present invention have good tabletting and productivity, they are suitable for producing on the industrial scale a complex preparation for treating or preventing hypertension, which is excellent in all of the efficacy, stability and dissolution of the active ingredient. Do.
  • hydroxypropyl cellulose and 3 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 16 g of candesartan cilexetil, 65 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of pregelatinized starch were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain pulverized granules (1).
  • microcrystalline cellulose 79 g was added to the ground granules (1), followed by post-mixing in a double-cone mixer, and then 1 g of magnesium stearate was added to prepare a lubricant (1).
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2).
  • 13.87 g of amlodipine besylate, 71.13 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2).
  • the mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • a lubricant (2) To the milled granules 2, 64 g of microcrystalline cellulose and 15 g of pregelatinized starch were added and mixed in a double-cone mixer, followed by addition of 1 g of magnesium stearate to prepare a lubricant (2).
  • the lubricant (1) and the lubricant (2) were tableted in a two-layer tablet using a punch having a diameter of 9.4 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (one layer weight: 180 g, two layer weight: 180 g) .
  • the bilayer tablet obtained above was coated with Opadry (10.0 g / T) using a coating machine (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • hydroxypropyl cellulose and 3 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 16 g of candesartan cilexetil, 65 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of pregelatinized starch were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain pulverized granules (1).
  • microcrystalline cellulose 79 g was added to the ground granules (1), followed by post-mixing in a double-cone mixer, and then 1 g of magnesium stearate was added to prepare a lubricant (1).
  • hydroxypropyl cellulose 2.5 g was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2). 6.935 g of amlodipine besylate, 35.565 g of microcrystalline cellulose, and 5 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2). The mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • the lubricant (1) and the lubricant (2) were tableted into two-layer tablets using a punch having a diameter of 8.5 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (one layer weight: 180 g, two layer weight: 90 g) .
  • the bilayer tablet obtained above was coated with Opadry (7.5 g / T) using a coater (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • hydroxypropyl cellulose and 1.5 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 8 g of candesartan cilexetil, 32.5 g of microcrystalline cellulose and 5 g of pregelatinized starch were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain pulverized granules (1).
  • microcrystalline microcrystalline cellulose was added to the milled granules (1), followed by post-mixing in a double-cone mixer, and then 0.5 g of magnesium stearate was added to prepare a lubricant (1).
  • hydroxypropyl cellulose 2.5 g was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2). 6.935 g of amlodipine besylate, 35.565 g of microcrystalline cellulose, and 5 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2). The mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • the lubricant (1) and the lubricant (2) were compressed into tablets using a punch having a diameter of 7.5 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (1 layer weight: 90 g, 2 layer weight: 90 g) .
  • the bilayer tablet obtained above was coated with Opadry (5.0 g / T) using a coater (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • hydroxypropyl cellulose and 1.5 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 8 g of candesartan cilexetil, 32.5 g of microcrystalline cellulose and 5 g of pregelatinized starch were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain pulverized granules (1).
  • microcrystalline microcrystalline cellulose was added to the milled granules (1), followed by post-mixing in a double-cone mixer, and then 0.5 g of magnesium stearate was added to prepare a lubricant (1).
  • hydroxypropyl cellulose 2.5 g was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2).
  • 3.468 g of amlodipine besylate, 39.032 g of microcrystalline cellulose, and 5 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2).
  • the mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • the lubricant (1) and the lubricant (2) were compressed into tablets using a punch having a diameter of 7.5 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (1 layer weight: 90 g, 2 layer weight: 90 g) .
  • the bilayer tablet obtained above was coated with Opadry (5.0 g / T) using a coater (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • hydroxypropyl cellulose and 3 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 16 g of candesartan cilexetil, 65 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of pregelatinized starch were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain pulverized granules (1).
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2).
  • 13.87 g of amlodipine besylate, 71.13 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2).
  • the mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • the lubricant was tableted into monolayer tablets using a punch having a diameter of 9.4 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (tablet weight: 360 g / T).
  • the monolayer tablet obtained above was coated with Opadry (10.0 g / T) using a coater (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • hydroxypropyl cellulose and 3 g of macrogol-15-hydroxystearate were dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (1).
  • 16 g of candesartan cilexetil, 65 g of microcrystalline cellulose, 10 g of pregelatinized starch, and 79 g of silicified microcrystalline cellulose were uniformly mixed in a high speed mixer to prepare a mixture (1).
  • the mixture (1) was granulated with spraying the binding solution (1) and dried.
  • the granules were granulated to 20 mesh in a semi-dried state, completely dried, and then granulated to 30 mesh to obtain ground granules (1).
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water and ethanol to prepare a binding solution (2).
  • 13.87 g of amlodipine besylate, 135.13 g of microcrystalline cellulose, and 25 g of pregelatinized starch were mixed in a double-cone mixer to prepare a mixture (2).
  • the mixture (2) was granulated with spraying the binding solution (2) and dried. Granulated at 20 mesh in a semi-dried state, dried completely, and then granulated at 30 mesh to obtain pulverized granules (2).
  • a lubricant 2 was prepared by adding 1 g of magnesium stearate to the ground granules 2.
  • the lubricant (1) and the lubricant (2) were tableted in a two-layer tablet using a punch having a diameter of 9.4 mm with a tableting machine (manufactured by Ichihashi seiki, Autotab-200TR) (one layer weight: 180 g, two layer weight: 180 g) .
  • the bilayer tablet obtained above was coated with Opadry (10.0 g / T) using a coating machine (Hi-coater, manufactured by Freund).
  • Table 1 shows the compositions and weights of the tablets prepared in Examples 1 to 6, respectively.
  • Example 1 (two-layered tablet)
  • Example 2 (two-layered tablet)
  • Example 3 (two-layered tablet)
  • Example 4 (two-layered tablet)
  • Example 5 (single layer)
  • Example 6 Two-layered tablet (1st granules)
  • a two-layered tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 3 g of polyethylene glycol-6000 was used instead of 3 g of macrogol-15-hydroxystearate as a solubilizer.
  • a bilayer tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that 3 g of beta-cyclodextrin was used instead of 3 g of macrogol-15-hydroxystearate as a solubilizer.
  • a two-layered tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 3 g of d- ⁇ -tocopheryl polyethyleneglycol-1000 succinate was used instead of 3 g of macrogol-15-hydroxystearate as a solubilizer.
  • a two-layered tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 3 g of sodium lauryl sulfate was used instead of 3 g of macrogol-15-hydroxystearate as a solubilizer.
  • a two-layered tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 3 g of microcrystalline cellulose was added instead of using a solubilizer.
  • Table 2 shows the compositions and weights of the tablets prepared in Example 1 and Comparative Examples 1 to 5, respectively.
  • Example 1 (two-layered tablet) Comparative Example 1 (two-layered tablet) Comparative Example 2 (two-layered tablet) Comparative Example 3 (two-layered tablet) Comparative Example 4 (two-layered tablet) Comparative Example 5 (two-layered tablet)
  • Two-layered tablet (1st granules) Candesartan cilexetil 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00 Microcrystalline cellulose 65.00 65.00 65.00 65.00 68.00
  • candesartan active ingredient When the candesartan active ingredient is prepared and stored together with other active ingredients or additives, it is often observed to decompose over time.
  • Representative analogues produced by decomposition from the active ingredient candesartan include decetyl candesartan, and unknown analogues are also detected.
  • amlodipine impurity A (USP)
  • UDP amlodipine impurity A
  • UDP 3-ethyl-5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -6-methylpyridine-3,5-dicar Carboxylate fumarate.
  • the tablet according to the present invention has an increase in the amount of the flexible material when stored for a long period of time due to the nature of the combination, the stability of the tablet can be confirmed by measuring the amount of such a flexible material.
  • the coating tablets prepared in Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6 and Comparative Examples 1, 2, 3, 4, and 5 were placed in an HDPE body / LDPE cap bottle, and were subjected to the conditions of 50 ° C. and RH75%. Store for 6 weeks.
  • the tablets were completely disintegrated by adding 20 coated tablets to a 200 mL flask and shaking with 20 mL of water. Subsequently, 95 mL of diluent A was added to extract ultrasonically with occasional shaking, 75 mL of water was added to the mixture, and the mixture was left at room temperature to cool the solution. Dilution B was then added to bring the volume of the total solution to 200 mL. The solution thus prepared was filtered through a membrane filter and used as a sample solution.
  • the test was performed according to the Korea Pharmacopoeia General Test Method Liquid Chromatograph Method to calculate the peak areas A T and A S of the sample solution and the standard solution.
  • solvent peaks and additives, and peaks derived from benzene sulfonate were excluded from the calculation.
  • the peak derived from the additive was prepared from the placebo sample except for the main component, and was excluded from the calculation by checking the peak.
  • the analogue derived from candesartan cilexetil was calculated at a wavelength of 215 nm and the analogue derived from amlodipine besylate was calculated at a wavelength of 238 nm. Unknown analogs were calculated at wavelengths of 215 nm and 238 nm, respectively.
  • UV absorbance photometer (wavelength 215 nm and 238 nm)
  • Mobile Phase A 4 mL of triethylamine was added to 1000 mL of water, then the pH was adjusted to 3.0 with phosphoric acid.
  • Mobile phase B mixed liquid of methanol and acetonitrile (10:90)
  • Diluent B a mixture of methanol, acetonitrile and water (5:45:50)
  • Table 3 below shows the gradient of mobile phase A and mobile phase B over time. The measurement of the peak area was performed at 36 minutes.
  • Mobile phase A (%, v / v)
  • Mobile phase B (%, v / v) 0-3 65 35 3-18 65 ⁇ 20 35 ⁇ 80 18-23 20 80 23-28 20 ⁇ 5 80 ⁇ 95 28-36 5 95 36-37 5 ⁇ 65 95 ⁇ 35 37-47 65 35
  • Table 4 shows the relative weight ratios of the known and / or unknown flexible substances derived from candesartan when the content of candesartan is 100%. Only one kind of decetyl candesartan is known as a known analogue derived from candesartan.
  • Example 1 At the start of the experiment 0.20 0.55 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.58 1.76
  • Example 2 At the start of the experiment 0.19 0.57 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.60 1.71
  • Example 3 At the start of the experiment 0.18 0.56 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.55 1.70
  • Example 4 At the start of the experiment 0.18 0.58 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.57 1.72
  • Example 5 At the start of the experiment 0.20 0.54 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.75 2.22
  • Example 6 At the start of the experiment 0.21 0.56 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.80 2.31 Comparative Example 1 At the start of the experiment 0.21 0.60 50 °C, RH75%,
  • the tablets of Comparative Examples 2, 3, 4, and 5 have a known amount of known and / or unknown analogs derived from candesartan when stored for 6 weeks under conditions of 50 ° C. and RH75%. The threshold was exceeded.
  • the amount of known and / or unknown analog derived from candesartan met the reference value, but a relatively high value was observed when compared with Examples 1-6.
  • the tablets of Examples 1 to 6 all met the baseline amounts of known and / or unknown analogs derived from candesartan.
  • the amount of the flexible substance derived from the candesartan active ingredient showed a significantly low value.
  • candesartan or candesartan cilexetil among the active ingredients constituting the co-formulation of tablets according to the present invention is significantly improved in stability by certain types of solubilizers. Therefore, the tablets according to the present invention can be used to maintain the original efficacy without being degraded well over time candesartan or candesartan cilexetil over 6 weeks.
  • Table 5 shows the total weight of the unknown analogs derived from the combination preparation containing candesartan and amlodipine as a weight ratio relative to the content of the combination preparation.
  • Example 1 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.10
  • Example 2 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.11
  • Example 3 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.10
  • Example 4 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.10
  • Example 5 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.19
  • Example 6 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.18 Comparative Example 1 At the start of the experiment 0.03 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.20 Comparative Example 2 At the start of the experiment 0.02 50 °C, RH75%, 6 weeks storage 0.23 Comparative Example 3 At the start of the experiment 0.12 50 °C, RH75%,
  • the tablets of Comparative Examples 1 to 5 are all sum of the unknown flexible substances derived from the combination preparation containing candesartan and amlodipine when stored for 6 weeks under the conditions of 50 °C, RH75% It was observed that the threshold was exceeded.
  • Example 1 The coated tablet prepared in Example 1 was placed in an HDPE body / LDPE cap bottle and stored for 12 months at 25 ° C. under a first condition of RH60% for 6 months under a second condition of 40 ° C. and RH70%. Stored. Then, the production amount of the flexible material was measured in the same manner as that performed in Experimental Example 1, and the results are shown in Tables 6 to 8 below.
  • Example 1 At the start of the experiment 0.03 25 °C, RH60%, 12 months storage 0.05 40 °C, RH70%, 6 months storage 0.10
  • the tablet of the present invention is not only stored for 12 months under conditions of 25 ° C and RH60%, but also when stored for 6 months under conditions of 40 ° C and RH70%. The value was significantly lower than the reference value.
  • solubilizers used in the tablets of the present invention inhibit the degradation of the two active ingredients constituting the combination even when stored for a prolonged period of up to 12 months. Minimize the formation of lead and significantly improve the storage stability.
  • Phosphate buffer solution pH 6.5
  • polysorbate 20 a test solution for the coated tablets prepared in Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6 and Comparative Examples 1, 2, 3, 4, 5
  • 900 mL was tested at 75 revolutions per minute at 37.0 ⁇ 0.5 °C according to the method of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle).
  • UV absorbance photometer (wavelength 238 nm)
  • -Phosphate buffer pH 6.5: To 24 mL of 1 mol / L sodium dihydrogen phosphate solution, add 17.3 mL of 0.5 mol / L sodium dihydrogen phosphate solution and water to make a total volume of 1000 mL, add phosphoric acid or sodium hydroxide solution To adjust the pH from 6.45 to 6.55.
  • Mobile phase Dissolve 1.42 g of disodium hydrogen phosphate anhydride in 1000 mL of water, adjust the pH to 6.0 by adding dilute phosphoric acid, and then add 4.32 g of sodium 1-octanesulfonate, and acetonitrile to 500 mL of the solution thus obtained. Add 500 mL of a mixture of methanol and methanol (900: 100), mix, and filter.
  • Example 1 Dissolution Rate of Candesartan in 15 Minutes medium Minimum value Value
  • Example 1 78.4 76.2 80.8
  • Example 2 80.1 76.5 83.1
  • Example 3 81.0 77.1 82.1
  • Example 4 80.8 78.2 82.9
  • Example 5 75.0 72.7 78.6
  • Example 6 79.1 75.4 81.2
  • Comparative example Comparative Example 1 68.4 67.1 69.2 Comparative Example 2 58.0 55.2 59.8 Comparative Example 3 60.8 55.6 65.0 Comparative Example 4 56.0 49.1 66.2 Comparative Example 5 35.2 30.7 37.7
  • the canesartan active ingredient having low water solubility and low bioavailability when the tablet of the present invention is eluted from the tablet in the gastrointestinal tract of the body is improved. Accordingly, the concentration of drug in the blood can be maintained at a constant level, and the effect of treating hypertension can be achieved to a desired degree.
  • Table 10 below shows the composition and weight of the tablets according to Comparative Examples 6 to 11 specifically.
  • the dissolution rate of the candesartan active ingredient was measured according to the procedure described in Experiment 3 for the coated tablets prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 6 to 11. Six tablets were tested for each Example and Comparative Example, and the average, minimum and maximum values of the dissolution rate (%) are shown in Table 11 below.
  • the tablets containing sugar alcohols such as mannitol have a weak dissolution rate of the candesartan active ingredient compared to the tablets containing no sugar alcohols (Examples 1 to 6). 20-30% lower.
  • tablets containing a sugar alcohol such as mannitol have a hardness of about 20 to 40% compared to tablets containing no sugar alcohol (Examples 1 to 6). It was confirmed that the degree was lowered. If the hardness is not sufficiently secured, the wear of the tablet is increased in the manufacturing process of the tablet, especially the coating process, and the possibility of defects in coating is increased. This is disadvantageous in terms of not being able to guarantee homogenization of the quality of the tablets and of poor productivity.
  • the preferred embodiment according to the present invention does not include sugar alcohol.
  • a co-formulation according to the invention was prepared, containing 16 mg of candesartan cilexetil and 10 mg of amlodipine and containing macrogol-15-hydroxystearate as a solubilizer.
  • the combination preparation thus prepared was administered once orally to 46 healthy adult males aged 19 to 45 years.

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제에 있어서, 상기 활성성분의 안정성 및 용출성을 유의적으로 향상시키기 위하여 특정 가용화제를 사용한 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

약제학적 복합제제
본 발명은 활성성분으로서 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제에 있어서, 상기 활성성분의 안정성 및 용출성을 유의적으로 향상시키기 위하여 특정 가용화제를 사용한 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
고혈압증(hypertension)을 앓고 있는 환자수는 전세계적으로 꾸준히 증가하여 2025년에는 약 15억 명에 이를 것이라는 예측도 나오고 있으며, 우리나라에서도 30세 이상 성인의 약 30% 이상에서 발견될 정도로 아주 흔한 질병 중 하나이다. 고혈압증은 동맥경화증, 죽상경화증, 관상동맥 질환, 심부전, 뇌졸중 등 전신에 걸쳐 다양한 합병증을 일으키는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 고혈압증의 비약물적 치료법으로서 체중 감소, 운동요법, 저염식과 같은 식이요법, 금연, 절주 등이 제안되고 있다. 그러나, 대부분의 환자들은 생활습관을 바꾸는 비약물적 치료법만으로 혈압을 원하는 정도로 조절하는데 어려움을 겪는 것이 일반적이기 때문에, 약물치료가 병행되는 것이 통상적이다. 수축기 혈압이 140~159mmHg이거나 이완기 혈압이 90~99mmHg인 1기 고혈압 환자는 생활습관 교정과 약물치료를 동시에 시작하는 것이 권고된다. 수축기 혈압이 160mmHg 이상이거나 이완기 혈압 100mmHg 이상인 2기 고혈압 환자는 고혈압으로 인해 합병증이 발생하는 것을 막기 위해 가능한한 빨리 혈압을 원하는 수준까지 낮출 수 있도록 2가지 이상의 약물을 동시에 투여하는 것도 권고된다.
상기 고혈압증의 치료제로서 사용되는 약물에는, 티아지드계 이뇨제, 알파 차단제, 베타 차단제, 알파-베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소(Angiotensin-converting enzyme: ACE) 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 레닌 저해제, 혈관 확장제 등이 개발되고 있다.
상기 안지오텐신 II 수용체 차단제의 대표적인 예는 칸데사르탄으로서, 다음과 같은 화학구조식을 갖는다:
Figure PCTKR2016015439-appb-I000001
상기 칸데사르탄은 고혈압증에 대해 높은 치료능을 나타냄에도 불구하고 수용성이 낮기 때문에 경구 투여시에 체내에서 생체이용률(bioavailability)이 제한적이라는 문제점이 있다.
따라서, 칸데사르탄 화합물의 용해도를 증가시키고 이에 따라 생체이용률을 증가시키기 위해, 다음과 같은 화학구조식을 갖는 칸데사르탄 실렉세틸이 개발되었다:
Figure PCTKR2016015439-appb-I000002
상기 칸데사르탄 실렉세틸은 AstraZeneca사 및 Takeda사에서 Blopress, Atacand, Amias, Ratacand 등의 상표명으로 시판되며, 칸데사르탄 화합물의 생체이용률을 높이기 위한 프로드럭이다. 그럼에도 불구하고, 상기 칸데사르탄 실렉세틸이 용액으로 사용될 때 절대적 생체이용률은 약 40%이며, 정제의 제형으로 사용될 때 절대적 생체이용률은 약 15%에 불과하다는 문제점이 여전히 남아 있다.
이와 같이 칸데사르탄 또는 이의 프로드럭 형태인 칸데사르탄 실렉세틸이 갖는 문제점을 극복하기 위하여, 다양한 측면에서 연구되어오고 있다.
예를 들어, 국제공개공보 WO 제2005/084648호에 개시되어 있는 약학 조성물은 칸데사르탄 실렉세틸과 함께 폴리비닐 알코올, 말토덱스트린, 잔탄검 등과 같은 수용성 폴리머를 포함한다. BAYER사에서 특허출원한 국제공개공보 WO 제2010/060564호는 칼슘 채널 차단제로서 니페디핀 또는 니솔디핀과 칸데사르탄 실렉세틸의 복합제제를 제안한다. 국제공개공보 WO 제2007/081232호, WO 제2010/150921호 등에는 칸데사르탄과 함께 복합제제로 사용할 수 있는 칼슘 채널 차단제로서 암로디핀이 개시되어 있다.
그러나, 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸은 복합제제를 구성하는 다른 활성성분 또는 일부 첨가제들과의 상호작용으로 인해 보관시에 시간이 경과함에 따라 분해되는 현상이 관찰되는 것으로 보고되고 있다. 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸은 고체 상태로 단독으로 있을 때에는 온도, 습도 및 빛에 대해 안정성을 나타내지만, 칸데사르탄 실렉세틸의 생체이용률을 높이거나 또는 고혈압 치료능에 대한 상승적 효과를 얻기 위해 첨가되는 다른 활성성분과 함께 존재할 때 데세틸 칸데사르탄(desethyl candesartan)과 같은 다양한 분해산물들이 유연물질로서 생성된다.
따라서, 칸데사르탄 활성성분이 다른 활성성분과 함께 함유되어 있는 복합제제 형태의 약학 조성물을 장기간 보관하는 경우, 칸데사르탄 실렉세틸 또는 다른 활성성분이 분해되어 유연물질의 수준이 높아진다면 약학 조성물의 안정성 측면에서 바람직하지 않으며 약효성이 저하되는 결과를 가져온다.
뿐만 아니라, 전술한 바와 같이 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸은 수용성이 낮기 때문에, 복합제제에 함께 함유되는 다른 활성성분 또는 첨가제의 종류 및 성질에 따라 본래 갖고 있는 용출성이 더욱 저하될 수 있다. 이와 같이 활성성분이 체내 위장관내에서 용출성이 저하된다면, 기대하는 시간내에 혈중 약물의 농도를 증가시키거나 유지하지 못하고, 결국 원하는 정도의 질병의 치료 또는 예방 효과를 얻지 못하게 된다.
본 발명자들은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 복합제제에 주목하고, 상기 활성성분의 상승효과를 저해하지 않으면서 정제의 안정성 및 용출성을 동시에 향상시키기 위해 다양한 연구들을 진행하였다.
그 결과, 복합제제에 특정 유형의 가용화제를 사용하였을 때, 놀랍게도 2개의 활성성분의 분해 및 유연물질의 생성이 현저하게 감소되고, 인체의 소화관내에서 활성성분의 용출성이 최적화된다는 것이 실험을 통해 입증되었으며, 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 제1활성성분으로서 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸, 및 제2활성성분으로서 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제에 있어서, 특정 유형의 가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 정제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 상기 칸데사르탄은 고혈압증의 치료제로 사용되는 안지오텐신 II 수용체 차단제 약물에 속하는 화합물로서, 그 화학구조식은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 상기 칸데사르탄 실렉세틸은 칸데사르탄의 용해도를 증가시키고 생체이용률을 높이기 위한 칸데사르탄의 프로드럭으로서, 그 화학구조식은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 상기 암로디핀은 고혈압증, 협심증 등의 치료제로 사용되는 칼슘 채널 차단제 약물에 속하는 화합물로서, 다음과 같은 화학구조식을 갖는다:
Figure PCTKR2016015439-appb-I000003
본 발명에서 사용되는 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다. 예를 들어, 아세트산, 아르파르트산, 벤조산, 베실산, 카르보네이트산, 설페이트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 인산, 아스파레이트산 등의 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 산 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속 이온과 반응하여 형성되는 금속염, 또는 암모늄 이온과 반응하여 형성되는 염이 고려될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(macrogol-15-hydroxystearate)는 본 발명에 있어서 가용화제로 사용되는 화합물로서, 분자식 C47H94O19를 가지며 분자량은 963.23786 g/mol이다.
바람직한 일구현예에서, 상기 제1활성성분은 칸데사르탄 실렉세틸이다.
바람직한 일구현예에서, 상기 제2활성성분은 암로디핀 베실레이트이다.
본 발명에 따른 정제는 당업계에서 일반적으로 사용될 수 있는 통상의 가소제, 부형제, 붕해제, 충진제, 증량제, 결합제, 활택제, 착색제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 희석제, 항산화제 등의 다양한 첨가제들을 필요에 따라 추가로 함유할 수 있다. 단, 이때 본 발명에 따른 정제는 당 알코올(예컨대, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 등)을 포함하지 않는다는 점에 주목해야 한다.
선택적으로, 고혈압증의 치료 또는 예방 효과를 나타내는 것으로 당업계에 알려져 있는 다른 활성성분들, 예컨대 티아지드계 이뇨제, 알파 차단제, 베타 차단제, 알파-베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 레닌 저해제, 혈관 확장제 등이 본 발명의 복합제제의 상승효과를 저해하거나 부작용을 일으키지 않는 한, 본 발명의 정제에 추가로 함유될 수 있다.
바람직한 일구현예에서, 상기 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 대 마크로골-15-하이드록시스테아레이트의 중량비는 1:0.03 내지 1:2이다. 바람직하게는, 상기 중량비는 1:0.05 내지 1:0.5이고, 특히 1:0.2이다. 상기 중량비가 1:0.03 미만인 경우에는 정제의 용출률이 크게 저하되는 문제점이 있다. 또한, 상기 중량비가 1:2 초과인 경우에는 과립의 과도한 뭉침 및 엉김 현상으로 인해 정제의 성형이 어려워 타정성이 불량할 뿐만 아니라 용출률 및 안정성이 감소된다는 문제점이 있다.
본 발명에 따른 정제는 압축정제, 단층정, 다층정, 유핵정, 당의정, 필름코팅정, 젤라틴코팅정, 장용정, 저작정, 속붕해정 등일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 정제는 단층정, 다층정 또는 유핵정이다. 특히, 안정성 및 용출성의 측면에서 후술하는 실험예를 통해 입증된 바와 같이, 상기 정제는 이층정인 것이 가장 유리하다.
바람직한 일구현예에서, 상기 정제는 제1층 및 제2층으로 구성된 이층정이며, 이때 상기 제1층은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 함유하며, 상기 제2층은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명에 따른 정제의 투여량 및 투여간격은 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강상태, 치료 또는 예방하려는 질환(예컨대, 고혈압증)의 중증도, 발병 시점, 치료 기간 등의 다양한 인자들을 고려하여 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 당해 기술분야의 숙련된 의사 또는 약사는 1일 1 mg 내지 1.0 g의 범위에서 투여량을 결정할 수 있으며, 상기 투여량을 1일 1회로 투여하거나 또는 수회로 나누어 투여하는 것도 가능하다. 일례로서, 고혈압증을 앓는 환자에게 본 발명에 따른 정제를 1일 1회 투여할 경우, 제1활성성분(칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸)과 제2활성성분(암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 16mg/10mg, 16mg/5mg, 8mg/5mg, 8mg/2.5mg 등의 복용량 배합으로 정제를 제조하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 6주 이상 3년의 기간 동안 보관할 수 있으며, 실온에서 보관할 경우 3년 이상 보관하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 정제의 제조방법은 다음과 같이 크게 3가지로 분류해볼 수 있다.
첫번째 측면에서, 본 발명에 따른 정제를 제조하기 위한 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 제1활성성분 및 상기 가용화제를 함유하는 제1과립을 제조하는 단계;
b) 상기 a) 단계에서 제조된 제1과립에 규화미결정셀룰로오스 및 활택제를 첨가하여 제1활택물을 제조하는 단계;
c) 상기 제2활성성분을 함유하는 제2과립을 제조하는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 제조된 제2과립에 활택제를 첨가하여 제2활택물을 제조하는 단계; 및
e) 상기 제1활택물 및 제2활택물을 타정하여 이층정을 제조하는 단계.
두번째 측면에서, 본 발명에 따른 정제를 제조하기 위한 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 제1활성성분, 상기 가용화제 및 규화미결정셀룰로오스를 함유하는 제1과립을 제조하는 단계;
b) 상기 a) 단계에서 제조된 제1과립에 활택제를 첨가하여 제1활택물을 제조하는 단계;
c) 상기 제2활성성분을 함유하는 제2과립을 제조하는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 제조된 제2과립에 활택제를 첨가하여 제2활택물을 제조하는 단계; 및
e) 상기 제1활택물 및 제2활택물을 타정하여 이층정을 제조하는 단계.
세번째 측면에서, 본 발명에 따른 정제를 제조하기 위한 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 제1활성성분 및 상기 가용화제를 함유하는 제1과립을 제조하는 단계;
b) 상기 제2활성성분을 함유하는 제2과립을 제조하는 단계;
c) 상기 제1과립 및 제2과립에 규화미결정셀룰로오스 및 활택제를 첨가하여 활택물을 제조하는 단계; 및
d) 상기 활택물을 타정하여 단층정을 제조하는 단계.
본 발명에 따른 정제는 제1활성성분으로서 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하고 제2활성성분으로서 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 복합제제이다.
이때, 특정 유형의 가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 사용함으로써, 후술하는 실험을 통해 입증된 바와 같이 장기간 동안 2개의 활성성분이 분해되는 것을 억제하고 유연물질이 생성되는 것을 최소화시켜 약물의 안정성을 극대화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 장기간에 걸쳐 보관되더라도 활성성분의 약효성을 손상시키지 않고 온전하게 유지할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 정제는 수용성이 낮고 생체이용률이 낮은 칸데사르탄 활성성분이 체내 위장관 또는 소화관의 환경에서 정제로부터 용출되는 성질을 현저하게 개선시키는 효과가 있다. 이에 따라, 혈중 약물의 농도를 떨어뜨리지 않고 일정한 수준으로 유지시킬 수 있으므로, 고혈압 등 질병의 치료 또는 예방 효과를 원하는 정도로 달성할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 정제는 타정성 및 생산성이 양호하므로, 활성성분의 약효성, 안정성, 용출성이 모두 우수한 고혈압증 치료 또는 예방용 복합제제를 정제의 형태로 산업적인 규모로 생산하는 데에 적합하다.
본 발명은 하기의 실시예에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
실시예 1: 이층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 6g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 16g, 미결정셀룰로오스 65g 및 전호화전분 10g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1)에 규화미결정셀룰로오스 79g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 1g을 첨가하여 활택물(1)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 13.87g, 미결정셀룰로오스 71.13g 및 전호화전분 10g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(2)에 미결정셀룰로오스 64g 및 전호화전분 15g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 1g을 첨가하여 활택물(2)을 제조하였다.
상기 활택물(1) 및 활택물(2)을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 9.4mm의 펀치를 이용하여 이층정으로 타정하였다(1층 중량: 180g, 2층 중량: 180g).
상기에서 수득된 이층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(10.0g/T)로 코팅하였다.
실시예 2: 이층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 6g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 16g, 미결정셀룰로오스 65g 및 전호화전분 10g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1)에 규화미결정셀룰로오스 79g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 1g을 첨가하여 활택물(1)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 2.5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 6.935g, 미결정셀룰로오스 35.565g 및 전호화전분 5g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(2)에 미결정셀룰로오스 32g 및 전호화전분 7.5g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 0.5g을 첨가하여 활택물(2)을 제조하였다.
상기 활택물(1) 및 활택물(2)을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 8.5mm의 펀치를 이용하여 이층정으로 타정하였다(1층 중량: 180g, 2층 중량: 90g).
상기에서 수득된 이층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(7.5g/T)로 코팅하였다.
실시예 3: 이층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 3g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 1.5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 8g, 미결정셀룰로오스 32.5g 및 전호화전분 5g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1)에 규화미결정셀룰로오스 39.5g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 0.5g을 첨가하여 활택물(1)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 2.5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 6.935g, 미결정셀룰로오스 35.565g 및 전호화전분 5g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(2)에 미결정셀룰로오스 32g 및 전호화전분 7.5g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 0.5g을 첨가하여 활택물(2)을 제조하였다.
상기 활택물(1) 및 활택물(2)을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 7.5mm의 펀치를 이용하여 이층정으로 타정하였다(1층 중량: 90g, 2층 중량: 90g).
상기에서 수득된 이층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(5.0g/T)로 코팅하였다.
실시예 4: 이층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 3g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 1.5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 8g, 미결정셀룰로오스 32.5g 및 전호화전분 5g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1)에 규화미결정셀룰로오스 39.5g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 0.5g을 첨가하여 활택물(1)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 2.5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 3.468g, 미결정셀룰로오스 39.032g 및 전호화전분 5g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(2)에 미결정셀룰로오스 32g 및 전호화전분 7.5g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 0.5g을 첨가하여 활택물(2)을 제조하였다.
상기 활택물(1) 및 활택물(2)을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 7.5mm의 펀치를 이용하여 이층정으로 타정하였다(1층 중량: 90g, 2층 중량: 90g).
상기에서 수득된 이층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(5.0g/T)로 코팅하였다.
실시예 5: 단층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 6g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 16g, 미결정셀룰로오스 65g 및 전호화전분 10g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 13.87g, 미결정셀룰로오스 71.13g 및 전호화전분 10g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1) 및 분쇄 과립(2)에 규화미결정셀룰로오스 79g, 미결정셀룰로오스 64g 및 전호화전분 15g을 첨가하여 Double-cone mixer에서 후혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘 2g을 첨가하여 활택물을 제조하였다.
상기 활택물을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 9.4mm의 펀치를 이용하여 단층정으로 타정하였다(정제 중량: 360g/T).
상기에서 수득된 단층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(10.0g/T)로 코팅하였다.
실시예 6: 이층정의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 6g 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(1)을 제조하였다. 칸데사르탄 실렉세틸 16g, 미결정셀룰로오스 65g, 전호화전분 10g 및 규화미결정셀룰로오스 79g을 High speed mixer에서 균일하게 혼합하여 혼합물(1)을 제조하였다. 상기 혼합물(1)에 결합액(1)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(1)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(1)에 스테아르산마그네슘 1g을 첨가하여 활택물(1)을 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 5g을 정제수와 에탄올에 용해시켜 결합액(2)을 제조하였다. 암로디핀 베실레이트 13.87g, 미결정셀룰로오스 135.13g 및 전호화전분 25g을 Double-cone mixer에서 배산 혼합하여 혼합물(2)을 제조하였다. 상기 혼합물(2)에 결합액(2)을 분무하면서 과립화시킨 후 건조하였다. 반건조 상태에서 20 mesh로 제립하고, 완전히 건조한 후 30 mesh로 정립하여 분쇄 과립(2)을 수득하였다.
상기 분쇄 과립(2)에 스테아르산마그네슘 1g을 첨가하여 활택물(2)을 제조하였다.
상기 활택물(1) 및 활택물(2)을 타정기(Ichihashi seiki사제, Autotab-200TR)로 직경 9.4mm의 펀치를 이용하여 이층정으로 타정하였다(1층 중량: 180g, 2층 중량: 180g).
상기에서 수득된 이층정을 코팅기(Freund사제, Hi-coater)를 이용하여 오파드라이(10.0g/T)로 코팅하였다.
하기 표 1은 실시예 1 내지 6에서 각각 제조된 정제의 조성 및 중량을 정리하여 나타낸 것이다.
조성 중량(g)
실시예 1(이층정) 실시예 2(이층정) 실시예 3(이층정) 실시예 4(이층정) 실시예 5(단층정) 실시예 6(이층정)
이층정 (제1층 과립부)
칸데사르탄 실렉세틸 16.00 16.00 8.00 8.00 - 16.00
미결정셀룰로오스 65.00 65.00 32.50 32.50 - 65.00
전호화전분 10.00 10.00 5.00 5.00 - 10.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.00 6.00 3.00 3.00 - 6.00
마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3.00 3.00 1.50 1.50 - 3.00
규화미결정셀룰로오스 - - - - - 79.00
이층정 (제1층 후혼합부)
규화미결정셀룰로오스 79.00 79.00 39.50 39.50 - -
스테아르산마그네슘 1.00 1.00 0.50 0.50 - 1.00
이층정 (제2층 과립부)
암로디핀 베실레이트 13.87 6.935 6.935 3.468 - 13.87
미결정셀룰로오스 71.13 35.565 35.565 39.032 - 135.13
전호화전분 10.00 5.00 5.00 5.00 - 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 5.00 2.50 2.50 2.50 - 5.00
이층정 (제2층 후혼합부)
미결정셀룰로오스 64.00 32.00 32.00 32.00 - -
전호화전분 15.00 7.50 7.50 7.50 - -
스테아르산마그네슘 1.00 0.50 0.50 0.50 - 1.00
당 알코올(예: 만니톨) - - - - - -
단층정 (제1과립부)
칸데사르탄 실렉세틸 - - - - 16.00 -
미결정셀룰로오스 - - - - 65.00 -
전호화전분 - - - - 10.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - 6.00 -
마크로골-15-하이드록시스테아레이트 - - - - 3.00 -
단층정 (제2과립부)
암로디핀 베실레이트 - - - - 13.87 -
미결정셀룰로오스 - - - - 71.13 -
전호화전분 - - - - 10.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - 5.00 -
단층정 (후혼합부)
미결정셀룰로오스 - - - - 64.00 -
규화미결정셀룰로오스 - - - - 79.00 -
전호화전분 - - - - 15.00 -
스테아르산마그네슘 - - - - 2.00 -
코팅부
오파드라이 10.00 7.50 5.00 5.00 10.00 10.00
총 중량 370.0 277.5 185.0 185.0 370.0 370.0
비교예 1
가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g 대신 폴리에틸렌글리콜-6000 3g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이층정을 제조하였다.
비교예 2
가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g 대신 베타-사이클로덱스트린 3g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이층정을 제조하였다.
비교예 3
가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g 대신 d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜-1000 숙시네이트 3g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이층정을 제조하였다.
비교예 4
가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3g 대신 라우릴황산나트륨 3g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이층정을 제조하였다.
비교예 5
가용화제를 사용하는 대신 미결정셀룰로오스 3g을 더 추가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이층정을 제조하였다.
하기 표 2는 실시예 1, 비교예 1 내지 5에서 각각 제조된 정제의 조성 및 중량을 정리하여 나타낸 것이다.
조성 중량(g)
실시예 1(이층정) 비교예 1(이층정) 비교예 2(이층정) 비교예 3(이층정) 비교예 4(이층정) 비교예 5(이층정)
이층정 (제1층 과립부)
칸데사르탄 실렉세틸 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00
미결정셀룰로오스 65.00 65.00 65.00 65.00 65.00 68.00
전호화전분 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00
마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3.00 - - - - -
폴리에틸렌글리콜-6000 - 3.00 - - - -
베타-사이클로덱스트린 - 3.00 - - -
d-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜-1000 숙시네이트 - - 3.00 - -
라우릴황산나트륨 - - - - 3.00 -
이층정 (제1층 후혼합부)
규화미결정셀룰로오스 79.00 79.00 79.00 79.00 79.00 79.00
스테아르산마그네슘 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
이층정 (제2층 과립부)
암로디핀 베실레이트 13.87 13.87 13.87 13.87 13.87 13.87
미결정셀룰로오스 71.13 71.13 71.13 71.13 71.13 71.13
전호화전분 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
히드록시프로필셀룰로오스 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
이층정 (제2층 후혼합부)
미결정셀룰로오스 64.00 64.00 64.00 64.00 64.00 64.00
전호화전분 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
스테아르산마그네슘 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
코팅부
오파드라이 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
총 중량 370.0 370.0 370.0 370.0 370.0 370.0
실험예 1: 안정성 시험
칸데사르탄 활성성분은 다른 활성성분 또는 첨가제들과 함께 정제로 제조되어 보관될 때, 시간이 경과함에 따라 분해되는 현상이 종종 관찰된다. 칸데사르탄 활성성분으로부터 분해되어 생성되는 대표적인 유연물질에는 데세틸 칸데사르탄(desethyl candesartan)이 있으며, 미지의 유연물질도 함께 검출된다.
본 발명에 따른 정제에 함유되는 또다른 활성성분인 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경우에도 마찬가지로 복합제제 내에 존재하는 다른 활성성분 또는 첨가제들의 영향을 받아 분해산물을 생성한다. 이때, 대표적인 유연물질에는 암로디핀 불순물 A (USP)가 있으며, 미지의 유연물질도 함께 검출된다. 상기 암로디핀 불순물 A (USP)의 화합물명은 3-에틸-5-메틸 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트 푸마레이트이다.
본 발명에 따른 정제는 복합제제라는 특성상 장기간 보관할 경우 유연물질의 양이 증가하게 되는데, 이와 같은 유연물질의 양을 측정함으로써 정제의 안정성을 확인할 수 있다.
먼저 상기 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 비교예 1, 2, 3, 4, 5에서 제조한 코팅정을 HDPE body/LDPE cap bottle에 넣고, 50℃, RH75%의 조건하에서 6주 동안 보관하였다.
이어서, 코팅정을 각각 20정씩 200 mL 플라스크에 넣고 물 20 mL를 첨가하여 진탕혼화함으로써, 정제를 완전히 붕해시켰다. 이어서, 희석액A 95 mL를 첨가하여 가끔 흔들어주면서 초음파로 추출하고, 물 75 mL를 첨가하여 혼합한 후 상온에 방치하여 용액을 식혔다. 이어서, 희석액B를 첨가하여 총 용액의 부피가 200 mL가 되도록 하였다. 이와 같이 제조된 용액을 멤브레인 필터로 여과하여, 검액으로 사용하였다.
검액 및 표준액 20 μL에 대해 다음의 조작 조건을 적용하여, 대한민국약전 일반시험법 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 검액 및 표준액의 피크면적 AT 및 AS를 산출하였다. 단, 용매 피크 및 첨가제, 벤젠 설포네이트에서 유래되는 피크는 계산에서 제외하였다. 첨가제에서 유래하는 피크는 주성분을 제외한 플라시보 검액을 제조하고 피크를 확인하여 계산에서 제외하였다.
칸데사르탄 실렉세틸에서 유래된 유연물질은 215 nm의 파장에서 계산하고, 암로디핀 베실레이트에서 유래된 유연물질은 238 nm의 파장에서 계산하였다. 미지의 유연물질은 215 nm 및 238 nm의 파장에서 각각 계산하였다.
● 조작 조건
- 검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장 215 nm 및 238 nm)
- 컬럼: Waters Symmetry C8 (4.6 × 250 mm, 5 μm)
- 컬럼 온도: 30℃
- 이동상 A: 트리에틸아민 4 mL를 물 1000 mL에 첨가한 후, 인산으로 pH를 3.0으로 조정함.
- 이동상 B: 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합액 (10:90)
- 희석액 A: 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합액 (5:45)
- 희석액 B: 메탄올, 아세토니트릴 및 물의 혼합액 (5:45:50)
- 유량: 1.0 mL/분
하기 표 3은 시간에 따른 이동상 A 및 이동상 B의 구배(gradient)를 나타낸 것이다. 피크면적의 측정은 36분에 수행되었다.
시간(분) 이동상 A (%, v/v) 이동상 B (%, v/v)
0 - 3 65 35
3 - 18 65 → 20 35 → 80
18 - 23 20 80
23 - 28 20 → 5 80 → 95
28 - 36 5 95
36 - 37 5 → 65 95 → 35
37 - 47 65 35
하기 표 4는 칸데사르탄의 함량을 100%로 하였을 때 칸데사르탄에서 유래된 기지 및/또는 미지 유연물질의 함량을 상대적인 중량비로 나타낸 것이다. 칸데사르탄에서 유래된 기지 유연물질은 데세틸 칸데사르탄(desethyl candesartan) 1종만 대표적으로 나타내었다.
조건 칸데사르탄에서 유래된 대표적인 기지 유연물질: 데세틸 칸데사르탄 ※ 기준: 2.0% 미만 칸데사르탄에서 유래된 총 유연물질 (기지 및 미지 모두 포함) ※ 기준: 4.7% 미만
실시예 1 실험 개시시 0.20 0.55
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.58 1.76
실시예 2 실험 개시시 0.19 0.57
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.60 1.71
실시예 3 실험 개시시 0.18 0.56
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.55 1.70
실시예 4 실험 개시시 0.18 0.58
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.57 1.72
실시예 5 실험 개시시 0.20 0.54
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.75 2.22
실시예 6 실험 개시시 0.21 0.56
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.80 2.31
비교예 1 실험 개시시 0.21 0.60
50℃, RH75%, 6주 보관시 1.24 3.41
비교예 2 실험 개시시 0.21 0.61
50℃, RH75%, 6주 보관시 3.15 4.56
비교예 3 실험 개시시 0.21 0.66
50℃, RH75%, 6주 보관시 2.12 3.78
비교예 4 실험 개시시 0.22 0.58
50℃, RH75%, 6주 보관시 2.27 4.97
비교예 5 실험 개시시 0.24 0.67
50℃, RH75%, 6주 보관시 3.38 5.23
상기 표 4에서 확인할 수 있듯이, 비교예 2, 3, 4 및 5의 정제는 50℃, RH75%의 조건하에서 6주 동안 보관하였을 때 칸데사르탄에서 유래된 기지 및/또는 미지 유연물질의 양이 기준치를 초과하였다. 비교예 1의 정제는 칸데사르탄에서 유래된 기지 및/또는 미지 유연물질의 양이 기준치를 충족시켰으나, 실시예 1 내지 6와 비교할 때에는 상대적으로 높은 값이 관찰되었다.
반면, 실시예 1 내지 6의 정제는 모두 칸데사르탄에서 유래된 기지 및/또는 미지 유연물질의 양이 기준치를 충족시켰다. 특히, 후혼합 방법에 따라 제조한 실시예 1 내지 4의 이층정의 경우, 칸데사르탄 활성성분에서 유래된 유연물질의 양이 현저하게 낮은 값을 나타내었다.
이것은 본 발명에 따른 정제의 복합제제를 구성하는 활성성분 중 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸이 특정 유형의 가용화제에 의해 안정성이 유의적으로 향상되었음을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 6주 동안 보관하더라도 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸이 시간이 경과함에 따라 잘 분해되지 않고 본래 효능을 유지하여 사용할 수 있다.
하기 표 5는 칸데사르탄 및 암로디핀을 함유하는 복합제제에서 유래된 미지 유연물질의 총합을 복합제제의 함량에 대한 상대적인 중량비로 나타낸 것이다.
조건 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제에서 유래된 개개의 미지 유연물질 ※ 기준: 0.2% 미만
실시예 1 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.10
실시예 2 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.11
실시예 3 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.10
실시예 4 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.10
실시예 5 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.19
실시예 6 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.18
비교예 1 실험 개시시 0.03
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.20
비교예 2 실험 개시시 0.02
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.23
비교예 3 실험 개시시 0.12
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.50
비교예 4 실험 개시시 0.02
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.25
비교예 5 실험 개시시 0.02
50℃, RH75%, 6주 보관시 0.24
상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 비교예 1 내지 5의 정제는 50℃, RH75%의 조건하에서 6주 동안 보관하였을 때 칸데사르탄 및 암로디핀을 함유하는 복합제제에서 유래된 미지 유연물질의 총합이 모두 기준치를 초과한다는 것이 관찰되었다.
반면, 실시예 1 내지 6의 정제는 모두 기준치를 충족시켰다. 특히, 후혼합 방법에 따라 제조한 실시예 1 내지 4의 이층정의 경우, 미지 유연물질의 총합이 현저하게 낮은 값을 나타내었다.
이것은 특정 유형의 가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 사용될 때 본 발명에 따른 정제의 복합제제를 구성하는 2개의 활성성분의 안정성이 유의적으로 향상되었다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 6주 동안 보관하더라도 2개의 활성성분들 모두 시간이 경과함에 따라 잘 분해되지 않고 본래 효능을 유지하여 사용할 수 있다.
실험예 2: 장기 안정성 시험
실시예 1에서 제조한 코팅정을 HDPE body/LDPE cap bottle에 넣고, 25℃, RH60%의 제1조건하에서 12개월 동안 보관하였으며, 이와 병행하여 40℃, RH70%의 제2조건하에서 6개월 동안 보관하였다. 그 후, 상기 실험예 1에서 수행된 것과 동일한 방식으로 유연물질의 생성량을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 6 내지 8에 나타내었다.
조건 칸데사르탄에서 유래된 대표적인 기지 유연물질: 데세틸 칸데사르탄 ※ 기준: 2.0% 미만 칸데사르탄에서 유래된 총 유연물질 (기지 및 미지 모두 포함) ※ 기준: 4.7% 미만
실시예 1 실험 개시시 0.20 0.55
25℃, RH60%, 12개월 보관시 0.38 0.80
40℃, RH70%, 6개월 보관시 0.70 1.69
조건 암로디핀에서 유래된 대표적인 기지 유연물질: 암로디핀 불순물 A (USP) ※ 기준: 0.5% 미만 암로디핀에서 유래된 총 유연물질 (기지 및 미지 모두 포함) ※ 기준: 0.7% 미만
실시예 1 실험 개시시 0.09 0.15
25℃, RH60%, 12개월 보관시 0.08 0.24
40℃, RH70%, 6개월 보관시 0.21 0.40
조건 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제에서 유래된 개개의 미지 유연물질 ※ 기준: 0.2% 미만
실시예 1 실험 개시시 0.03
25℃, RH60%, 12개월 보관시 0.05
40℃, RH70%, 6개월 보관시 0.10
상기 표 6 내지 8에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 정제는 25℃, RH60%의 조건하에서 12개월 동안 보관한 경우 뿐만 아니라 40℃, RH70%의 조건하에서 6개월 동안 보관한 경우에도 유연물질의 양은 기준치보다 현저하게 낮은 값을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 정제에서 사용되는 특정 유형의 가용화제, 즉 마크로골-15-하이드록시스테아레이트는 12개월에 이르는 장기간 동안 보관하는 경우에도 복합제제를 구성하는 2개의 활성성분의 분해를 억제하고 유연물질의 생성을 최소화시키며 보존 안정성을 유의적으로 향상시킨다.
실험예 3: 용출 시험
상기 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 비교예 1, 2, 3, 4, 5에서 제조한 코팅정에 대해 시험액으로 0.35% 폴리소르베이트 20이 함유된 인산염완충액(pH 6.5) 900 mL를 사용하여 대한민국약전 용출시험법 제2법(Paddle)에 따라 37.0±0.5℃에서 매분 75 회전으로 시험하였다.
샘플 채취 지점에서 용출액 10 mL를 취하고 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 사용하였다. 각 실시예 및 비교예에 대해 6정씩 시험하였으며, 용출률(%)의 평균값, 최소값 및 최대값을 하기 표 9에 나타내었다.
● 조작 조건
- 검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장 238 nm)
- 컬럼: Waters Symmetry C18 (3.9 × 150 mm, 5 μm)
- 컬럼 온도: 30℃
- 인산염완충액(pH 6.5): 1 mol/L 인산이수소나트륨용액 24 mL에 0.5 mol/L 인산일수소나트륨용액 17.3 mL 및 물을 첨가하여 총 부피 1000 mL로 만들고, 인산 또는 수산화나트륨시액을 첨가하여 pH를 6.45 ~ 6.55로 조정함.
- 이동상: 인산수소이나트륨무수물 1.42 g을 물 1000 mL에 용해시키고 묽은 인산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정한 후 1-옥탄설폰산나트륨 4.32 g을 첨가하고, 이에 따라 수득된 용액 500 mL에 아세토니트릴과 메탄올의 혼합액(900:100) 500 mL를 첨가하여 혼합한 후 필터함.
- 희석액: 메탄올, 아세토니트릴 및 물의 혼합액 (5:55:40)
- 유량: 1.0 mL/분
- 피크면적의 측정 시간: 10분
15분 후 칸데사르탄의 용출률(%)
평균값 최소값 최대값
실시예 실시예 1 78.4 76.2 80.8
실시예 2 80.1 76.5 83.1
실시예 3 81.0 77.1 82.1
실시예 4 80.8 78.2 82.9
실시예 5 75.0 72.7 78.6
실시예 6 79.1 75.4 81.2
비교예 비교예 1 68.4 67.1 69.2
비교예 2 58.0 55.2 59.8
비교예 3 60.8 55.6 65.0
비교예 4 56.0 49.1 66.2
비교예 5 35.2 30.7 37.7
상기 표 9에서 확인할 수 있듯이, 가용화제로 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 사용하였을 때 다른 가용화제를 동일량으로 사용하거나 가용화제를 사용하지 않을 때보다 칸데사르탄 활성성분의 용출률이 현저하게 증가하였다.
이는 본 발명의 정제를 사용할 때 수용성이 낮고 생체이용률이 낮은 칸데사르탄 활성성분이 체내 위장관내에서 정제로부터 용출되는 성질이 개선된다는 것을 의미한다. 이에 따라, 혈중 약물의 농도를 일정한 수준으로 유지시킬 수 있으며, 고혈압 치료 효과를 원하는 정도로 달성할 수 있도록 해준다.
실험예 4
본 실험에서는 정제내 당 알코올의 포함 유무에 따른 정제의 용출율, 경도, 타정성, 생산성 등의 효과상 차이를 확인하고자 하였다. 이를 위해, 상기 실시예 1 내지 6과 동일하게 정제를 제조하되, 당 알코올로서 만니톨을 포함하는 비교예 6 내지 11을 준비하였다. 이때, 비교예 6 내지 11은 이에 상응하는 실시예 1 내지 6과 정제의 총 중량이 서로 동일하도록 하여 이로 인한 실험 오차를 최소화시키기 위해, 비교예 6 내지 11에서 추가로 포함된 만니톨의 함량만큼 미결정셀룰로오스 또는 미결정셀룰로오스+규화미결정셀룰로오스의 함량을 감소시켰다.
하기 표 10은 비교예 6 내지 11에 따른 정제의 조성 및 중량을 구체적으로 나타낸다.
조성 중량(g)
비교예 6(이층정) 비교예 7(이층정) 비교예 8(이층정) 비교예 9(이층정) 비교예 10(단층정) 비교예 11(이층정)
이층정 (제1층 과립부)
칸데사르탄 실렉세틸 16.00 16.00 8.00 8.00 - 16.00
미결정셀룰로오스 13.00 13.00 6.50 6.50 - 13.00
전호화전분 10.00 10.00 5.00 5.00 - 10.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.00 6.00 3.00 3.00 - 6.00
마크로골-15-하이드록시스테아레이트 3.00 3.00 1.50 1.50 - 3.00
규화미결정셀룰로오스 - - - - - 16.00
만니톨 52.00 52.00 26.00 26.00 - 115.00
이층정 (제1층 후혼합부)
규화미결정셀룰로오스 16.00 16.00 8.00 8.00 - -
스테아르산마그네슘 1.00 1.00 0.50 0.50 - 1.00
만니톨 63.00 63.00 31.50 31.50 - -
이층정 (제2층 과립부)
암로디핀 베실레이트 13.87 6.935 6.935 3.468 - 13.87
미결정셀룰로오스 14.00 7.00 7.00 8.00 - 27.00
전호화전분 10.00 5.00 5.00 5.00 - 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 5.00 2.50 2.50 2.50 - 5.00
만니톨 57.13 28.565 28.565 31.032 - 108.13
이층정 (제2층 후혼합부)
미결정셀룰로오스 13.00 6.50 6.50 6.50 - -
전호화전분 15.00 7.50 7.50 7.50 - -
스테아르산마그네슘 1.00 0.50 0.50 0.50 - 1.00
만니톨 51.00 25.50 25.50 25.50 - -
단층정 (제1과립부)
칸데사르탄 실렉세틸 - - - - 16.00 -
미결정셀룰로오스 - - - - 13.00 -
전호화전분 - - - - 10.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - 6.00 -
마크로골-15-하이드록시스테아레이트 - - - - 3.00 -
만니톨 - - - - 52.00 -
단층정 (제2과립부)
암로디핀 베실레이트 - - - - 13.87 -
미결정셀룰로오스 - - - - 14.00 -
전호화전분 - - - - 10.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - 5.00 -
만니톨 - - - - 57.13 -
단층정 (후혼합부)
미결정셀룰로오스 - - - - 13.00 -
규화미결정셀룰로오스 - - - - 16.00 -
전호화전분 - - - - 15.00 -
스테아르산마그네슘 - - - - 2.00 -
만니톨 - - - - 114.00 -
코팅부
오파드라이 10.00 7.50 5.00 5.00 10.00 10.00
총 중량 370.0 277.5 185.0 185.0 370.0 370.0
실시예 1 내지 6 및 비교예 6 내지 11에서 제조한 코팅정에 대해 상기 실험예 3에 기재되어 있는 과정에 따라 칸데사르탄 활성성분의 용출률을 측정하였다. 각 실시예 및 비교예에 대해 6정씩 시험하였으며, 용출률(%)의 평균값, 최소값 및 최대값을 하기 표 11에 나타내었다.
15분 후 칸데사르탄의 용출률(%)
평균값 최소값 최대값 평균값 최소값 최대값
실시예 1 78.4 76.2 80.8 비교예 6 59.7 55.0 63.9
실시예 2 80.1 76.5 83.1 비교예 7 52.6 48.7 54.6
실시예 3 81.0 77.1 82.1 비교예 8 60.8 55.8 65.4
실시예 4 80.8 78.2 82.9 비교예 9 51.0 47.7 53.3
실시예 5 75.0 72.7 78.6 비교예 10 50.7 48.6 53.0
실시예 6 79.1 75.4 81.2 비교예 11 50.6 47.9 53.1
상기 표 11에서 볼 수 있듯이, 만니톨과 같은 당 알코올을 함유하는 정제(비교예 6 내지 11)는 당 알코올을 함유하지 않는 정제(실시예 1 내지 6)에 비해 칸데사르탄 활성성분의 용출률이 약 20~30% 낮다는 것이 확인되었다.
다음으로, 실시예 1 내지 6 및 비교예 6 내지 11에서 제조한 코팅정에 대해 각각 경도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
경도 (단위: kp)
실시예 1 18~19kp 비교예 6 12~13kp
실시예 2 16~17kp 비교예 7 9~10kp
실시예 3 15~16kp 비교예 8 10~11kp
실시예 4 16~17kp 비교예 9 9~10kp
실시예 5 15~16kp 비교예 10 12~13kp
실시예 6 16~17kp 비교예 11 12~13kp
상기 표 12에서 볼 수 있듯이, 만니톨과 같은 당 알코올을 함유하는 정제(비교예 6 내지 11)는 당 알코올을 함유하지 않는 정제(실시예 1 내지 6)에 비해 정제의 경도가 약 20~40% 정도 저하된다는 것이 확인되었다. 경도가 충분히 확보되지 않으면 정제의 제조 공정, 특히 코팅 공정에서 정제의 마손이 증가되고 코팅시 불량 가능성이 높아진다. 이러한 점은 정제의 품질의 균질화를 보장할 수 없고 생산성이 양호하지 않다는 측면에서 불리하다.
따라서, 가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 사용하는 본 발명에 따른 정제에 당 알코올이 포함되는 경우, 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 활성성분의 용출률이 저하된다는 점, 정제의 경도가 저하되어 타정성 및 생산성에 불리하다는 점이 있으므로, 본 발명에 따른 바람직한 일구현예에서는 당 알코올이 포함되지 않는다.
실험예 5: 안전성 시험
본 실험에서는 본 발명에 따른 복합제제가 인간에 대해 안전성을 갖는지 여부를 확인하고자 하였다.
칸데사르탄 실렉세틸 16 mg 및 암로디핀 10 mg을 함유하며 가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 함유하는, 본 발명에 따른 복합제제를 제조하였다. 이와 같이 제조된 복합제제를 19세 이상 45세 이하의 건강한 성인 남성 46명에게 1정 단회 경구투여하였다.
그 결과, 어지럼증과 같은 반응이 일부 대상체에서 관찰되었으나, 임상학적으로 유의한 이상반응은 발생하지 않았다. 이는 본 발명에 따른 복합제제가 인간에 대해 안전성이 있다는 것을 보여준다.

Claims (8)

  1. 제1활성성분으로서 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸, 및 제2활성성분으로서 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제에 있어서,
    가용화제로서 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1활성성분은 칸데사르탄 실렉세틸인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 당 알코올을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 대 마크로골-15-하이드록시스테아레이트의 중량비가 1:0.03 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 단층정, 다층정 또는 유핵정인 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 다층정은 이층정인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 이층정은 제1층 및 제2층으로 구성되며,
    상기 제1층은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄 실렉세틸 및 마크로골-15-하이드록시스테아레이트를 함유하며, 상기 제2층은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 정제의 보관 기간이 6주 내지 3년인 것을 특징으로 하는 정제.
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