JP6797924B2 - 薬剤学的複合製剤 - Google Patents

薬剤学的複合製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6797924B2
JP6797924B2 JP2018534575A JP2018534575A JP6797924B2 JP 6797924 B2 JP6797924 B2 JP 6797924B2 JP 2018534575 A JP2018534575 A JP 2018534575A JP 2018534575 A JP2018534575 A JP 2018534575A JP 6797924 B2 JP6797924 B2 JP 6797924B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tablet
candesartan
layer
tablets
granules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018534575A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019500392A (ja
Inventor
リュ，ジー‐マン
パク，ウ‐イル
カン，ギョン‐ファン
キム，ウ‐ギョン
チェ，ア‐ルム
キム，ソ‐ウォン
ジュン，ヒョン‐ウ
イ，ジェ‐ヨン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58543052&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6797924(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2019500392A publication Critical patent/JP2019500392A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6797924B2 publication Critical patent/JP6797924B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、前記活性成分の安定性および溶出性を有意的に向上させるために特定可溶化剤を使用した錠剤に関する。また、本発明は、前記錠剤を製造する方法に関する。
高血圧症（hypertension）を患っている患者数は、全世界的に絶えず増加して２０２５年には約１５億人に達するという予測も出ており、韓国でも３０歳以上の成人の約３０％以上で発見されるほど非常に一般的な疾病の一つである。高血圧症は、動脈硬化症、粥状硬化症、冠動脈疾患、心不全、脳卒中等、全身にわたって様々な合併症を起こすものと知られている。
このような高血圧症の非薬物的治療法として、体重減少、運動療法、減塩食のような食餌療法、禁煙、節酒等が提案されている。しかし、ほとんどの患者は、生活習慣を変える非薬物的治療法だけで血圧を所望の程度に調節するのに困難を経験することが一般的であるため、薬物治療が並行されることが通常である。収縮期血圧が１４０〜１５９ｍｍＨｇであるか拡張期血圧が９０〜９９ｍｍＨｇである第１期高血圧患者は、生活習慣矯正と薬物治療を同時に始めることが勧められる。収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上であるか拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上である第２期高血圧患者は、高血圧により合併症が発生することを防ぐために、可能な限り早く血圧を所望の水準まで下げることができるように２つ以上の薬物を同時に投与することも勧められる。
前記高血圧症の治療剤として使用される薬物には、チアジド系利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（Angiotensin-converting enzyme：ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、血管拡張薬等が開発されている。
前記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の代表的な例は、カンデサルタンであって、下記のような化学構造式を有する。
Figure 0006797924
前記カンデサルタンは、高血圧症に対して高い治療能を示すにもかかわらず、水溶性が低いため、経口投与時に体内で生体利用効率（bioavailability）が制限的であるという問題点がある。
従って、カンデサルタン化合物の溶解度を増加させ、これによって生体利用効率を増加させるために、下記のような化学構造式を有するカンデサルタンシレキセチルが開発された。
Figure 0006797924
前記カンデサルタンシレキセチルは、AstraZeneca社およびTakeda社でBlopress、Atacand、Amias、Ratacand等の商標名で市販され、カンデサルタン化合物の生体利用効率を高めるためのプロドラッグである。それにもかかわらず、前記カンデサルタンシレキセチルが溶液で使用される時の絶対的生体利用効率は約４０％であり、錠剤の剤形で使用される時の絶対的生体利用効率は約１５％に過ぎないという問題点が依然として残っている。
このように、カンデサルタンまたはそのプロドラッグ形態であるカンデサルタンシレキセチルが有する問題点を克服するために、様々な側面で研究されてきている。
例えば、国際公開公報ＷＯ２００５／０８４６４８号（特許文献１）に開示されている薬学組成物は、カンデサルタンシレキセチルと共にポリビニルアルコール、マルトデキストリン、キサンタンガム等のような水溶性ポリマーを含む。ＢＡＹＥＲ社で特許出願した国際公開公報ＷＯ２０１０／０６０５６４号（特許文献２）は、カルシウムチャネル遮断薬としてニフェジピンまたはニソルジピンとカンデサルタンシレキセチルの複合製剤を提案する。国際公開公報ＷＯ２００７／０８１２３２号（特許文献３）、ＷＯ２０１０／１５０９２１号（特許文献４）等には、カンデサルタンと共に複合製剤として使用できるカルシウムチャネル遮断薬としてアムロジピンが開示されている。
しかし、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルは、複合製剤を構成する他の活性成分または一部の添加剤との相互作用により保管時に時間が経過するにつれて分解される現象が観察されると報告されている。例えば、カンデサルタンシレキセチルは、固体状態で単独である時には、温度、湿度および光に対して安定性を示すが、カンデサルタンシレキセチルの生体利用効率を高めるか、または高血圧治療能に対する相乗的効果を得るために添加される他の活性成分と共に存在するとき、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）のような様々な分解産物が類縁物質として生成される。
従って、カンデサルタン活性成分が他の活性成分と共に含有されている複合製剤形態の薬学組成物を長期保管する場合、カンデサルタンシレキセチルまたは他の活性成分が分解されて類縁物質の水準が高くなると、薬学組成物の安定性の側面で好ましくなく、薬効性が低下する結果をもたらす。
それだけではなく、前述したように、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルは、水溶性が低いため、複合製剤に共に含有される他の活性成分または添加剤の種類および性質によって本来持っている溶出性がさらに低下し得る。このように、活性成分が体内胃腸管内で溶出性が低下すると、期待する時間内に血中薬物の濃度を増加または維持できず、結局、所望の程度の疾病の治療または予防効果を得られなくなる。
国際公開公報ＷＯ２００５／０８４６４８号 国際公開公報ＷＯ２０１０／０６０５６４号 国際公開公報ＷＯ２００７／０８１２３２号 国際公開公報ＷＯ２０１０／１５０９２１号
本発明者らは、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含有する複合製剤に注目し、前記活性成分の相乗効果を阻害することなく錠剤の安定性および溶出性を同時に向上させるために様々な研究を進行した。
その結果、複合製剤に特定類型の可溶化剤を使用したとき、驚くべきことに２つの活性成分の分解および類縁物質の生成が顕著に減少し、人体の消化管内で活性成分の溶出性が最適化されるということが実験を通して立証され、本発明に至ることになった。
本発明は、第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル、および第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有することを特徴とする錠剤を提供する。
本発明において使用される前記カンデサルタンは、高血圧症の治療剤として使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の薬物に属する化合物であって、その化学構造式は、前述したとおりである。
本発明において使用される前記カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンの溶解度を増加させ、生体利用効率を高めるためのカンデサルタンのプロドラッグであって、その化学構造式は、前述したとおりである。
本発明において使用される前記アムロジピンは、高血圧症、狭心症等の治療剤として使用されるカルシウムチャネル遮断薬の薬物に属する化合物であって、下記のような化学構造式を有する。
Figure 0006797924
本発明において使用される前記薬学的に許容可能な塩は、当該技術の分野において常法により製造され得る酸付加塩または塩基付加塩を含む。例えば、酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、カーボネート酸、スルフェート酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、アスパレート酸等の無機酸または有機酸から形成される酸付加塩、またはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオンと反応して形成される金属塩、またはアンモニウムイオンと反応して形成される塩が考慮され得るが、これに限定されるものではない。
前記マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（macrogol-15-hydroxystearate）は、本発明において可溶化剤として使用される化合物であって、分子式Ｃ４７Ｈ９４Ｏ１９を有し、分子量は、９６３．２３７８６ｇ／ｍｏｌである。
好ましい一具現例において、前記第１活性成分は、カンデサルタンシレキセチルである。
好ましい一具現例において、前記第２活性成分は、アムロジピンベシレートである。
本発明に係る錠剤は、当業界で一般的に使用され得る通常の可塑剤、賦形剤、崩壊剤、充填剤、増量剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤等の様々な添加剤を必要に応じてさらに含有することができる。但し、このとき、本発明に係る錠剤は、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等）を含まないという点に注目すべきである。
選択的に、高血圧症の治療または予防効果を示すものと当業界に知られている他の活性成分、例えば、チアジド系利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、血管拡張薬等が本発明の複合製剤の相乗効果を阻害するか副作用を起こさない限り、本発明の錠剤にさらに含有され得る。
好ましい一具現例において、前記カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル対マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートの重量比は、１：０．０３〜１：２である。好ましくは、前記重量比は、１：０．０５〜１：０．５であり、特に１：０．２である。前記重量比が１：０．０３未満である場合は、錠剤の溶出率が大きく低下する問題点がある。また、前記重量比が１：２超である場合は、顆粒の過度な凝集および凝固現象により錠剤の成形が難しく、打錠性が不良であるだけでなく、溶出率および安定性が減少するという問題点がある。
本発明に係る錠剤は、圧縮錠剤、単層錠、多層錠、有核錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶錠、咀嚼錠、速崩壊錠等であってよく、これに限定されるものではない。好ましくは、前記錠剤は、単層錠、多層錠または有核錠である。特に、安定性および溶出性の側面で後述の実験例を通して立証されたように、前記錠剤は、二層錠であることが最も有利である。
好ましい一具現例において、前記錠剤は、第１層および第２層で構成された二層錠であり、このとき、前記第１層は、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有し、前記第２層は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
本発明に係る錠剤は、好ましくは、経口投与される。
本発明に係る錠剤の投与量および投与間隔は、患者の年齢、性別、体重および健康状態、治療または予防しようとする疾患（例えば、高血圧症）の重症度、発病時点、治療期間等の様々な因子を考慮して適切に選択できる。例えば、当該技術の分野における熟練した医師または薬剤師は、１日１ｍｇ〜１．０ｇの範囲で投与量を決定することができ、前記投与量を１日１回で投与するか、または数回に分けて投与することも可能である。一例として、高血圧症を患っている患者に本発明に係る錠剤を１日１回投与する場合、第１活性成分（カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル）と第２活性成分（アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩）を１６ｍｇ／１０ｍｇ、１６ｍｇ／５ｍｇ、８ｍｇ／５ｍｇ、８ｍｇ／２．５ｍｇ等の服量配合で錠剤を製造して投与することができる。
本発明に係る錠剤は、６週以上３年の期間の間保管することができ、室温で保管する場合、３年以上保管することも可能である。
本発明に係る錠剤の製造方法は、下記のように大きく３つに分類できる。
第一の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分および前記可溶化剤を含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記ａ）ステップで製造された第１顆粒にケイ化微結晶セルロースおよび滑沢剤を添加して第１滑沢物を製造するステップ；
ｃ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｄ）前記ｃ）ステップで製造された第２顆粒に滑沢剤を添加して第２滑沢物を製造するステップ；および
ｅ）前記第１滑沢物および第２滑沢物を打錠して二層錠を製造するステップ。
第二の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分、前記可溶化剤およびケイ化微結晶セルロースを含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記ａ）ステップで製造された第１顆粒に滑沢剤を添加して第１滑沢物を製造するステップ；
ｃ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｄ）前記ｃ）ステップで製造された第２顆粒に滑沢剤を添加して第２滑沢物を製造するステップ；および
ｅ）前記第１滑沢物および第２滑沢物を打錠して二層錠を製造するステップ。
第三の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分および前記可溶化剤を含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｃ）前記第１顆粒および第２顆粒にケイ化微結晶セルロースおよび滑沢剤を添加して滑沢物を製造するステップ；および
ｄ）前記滑沢物を打錠して単層錠を製造するステップ。
本発明に係る錠剤は、第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルを含有し、第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する複合製剤である。
このとき、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用することで、後述の実験を通して立証されたように、長期間２つの活性成分が分解されることを抑制し、類縁物質が生成されることを最小化させて、薬物の安定性を極大化させることができる。従って、本発明に係る錠剤は、長期にわたって保管されても、活性成分の薬効性を損傷させることなくまともに維持することができる。
また、本発明に係る錠剤は、水溶性が低く、生体利用効率が低いカンデサルタン活性成分が体内胃腸管または消化管の環境で錠剤から溶出される性質を顕著に改善させる効果がある。これによって、血中薬物の濃度を落とすことなく一定の水準に維持させることができるので、高血圧等の疾病の治療または予防効果を所望の程度に達成できる。
さらに、本発明に係る錠剤は、打錠性および生産性が良好であるので、活性成分の薬効性、安定性、溶出性のいずれにも優れた高血圧症治療または予防用複合製剤を錠剤の形態で産業的な規模で生産するに適している。
本発明は、下記の実施例に基づいてより詳細に説明されるが、これは、本発明の権利範囲を制限しようとするものではない。また、当該技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の趣旨を害しない範囲内で本発明に対して様々な変形および修正を加えることができるだろう。
（実施例１）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０ｍｅｓｈで造粒し、完全に乾燥した後、３０ｍｅｓｈで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース７９ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース７１．１３ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをＤｏｕｂｌｅ−ｃｏｎｅ ｍｉｘｅｒで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０ｍｅｓｈで造粒し、完全に乾燥した後、３０ｍｅｓｈで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース６４ｇおよび前糊化デンプン１５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：１８０ｇ）。
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
（実施例２）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース７９ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート６．９３５ｇ、微結晶セルロース３５．５６５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径８．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（７．５ｇ／Ｔ）でコーティングした。
（実施例３）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース３ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート１．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル８ｇ、微結晶セルロース３２．５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース３９．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート６．９３５ｇ、微結晶セルロース３５．５６５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径７．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：９０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（５．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
（実施例４）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース３ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート１．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル８ｇ、微結晶セルロース３２．５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース３９．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート３．４６８ｇ、微結晶セルロース３９．０３２ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径７．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：９０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（５．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
（実施例５）単層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース７１．１３ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（１）および粉砕顆粒（２）にケイ化微結晶セルロース７９ｇ、微結晶セルロース６４ｇおよび前糊化デンプン１５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム２ｇを添加して滑沢物を製造した。
前記滑沢物を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して単層錠に打錠した（錠剤重量：３６０ｇ／Ｔ）。
前記で得られた単層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
（実施例６）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇ、前糊化デンプン１０ｇおよびケイ化微結晶セルロース７９ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
前記粉砕顆粒（１）にステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース１３５．１３ｇおよび前糊化デンプン２５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
前記粉砕顆粒（２）にステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：１８０ｇ）。
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
下記表１は、実施例１乃至６でそれぞれ製造された錠剤の組成および重量をまとめて示したものである。
Figure 0006797924
Figure 0006797924
（比較例１）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにポリエチレングリコール−６０００ ３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
（比較例２）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにベータ−シクロデキストリン３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
（比較例３）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール−１０００スクシネート３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
（比較例４）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにラウリル硫酸ナトリウム３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
（比較例５）
可溶化剤を使用する代わりに微結晶セルロース３ｇをさらに加えることを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
下記表２は、実施例１、比較例１乃至５でそれぞれ製造された錠剤の組成および重量をまとめて示したものである。
Figure 0006797924
（実験例１）安定性試験
カンデサルタン活性成分は、他の活性成分または添加剤と共に錠剤に製造されて保管されるとき、時間が経過するにつれて分解される現象がしばしば観察される。カンデサルタン活性成分から分解されて生成される代表的な類縁物質には、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）があり、未知の類縁物質も共に検出される。
本発明に係る錠剤に含有されるまた他の活性成分であるアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩の場合にも同様に複合製剤内に存在する他の活性成分または添加剤の影響を受けて分解産物を生成する。このとき、代表的な類縁物質には、アムロジピン不純物Ａ（ＵＳＰ）があり、未知の類縁物質も共に検出される。前記アムロジピン不純物Ａ（ＵＳＰ）の化合物名は、３−エチル−５−メチル２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートフマレートである。
本発明に係る錠剤は、複合製剤という特性上、長期保管する場合、類縁物質の量が増加するようになるが、このような類縁物質の量を測定することで錠剤の安定性を確認することができる。
まず、前記実施例１、２、３、４、５、６および比較例１、２、３、４、５で製造したコーティング錠をHDPE body/LDPE cap bottleに入れて、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管した。
次いで、コーティング錠をそれぞれ２０錠ずつ２００ｍＬフラスコに入れて水２０ｍＬを加えて振盪混和することで、錠剤を完全に崩壊させた。次いで、希釈液Ａ９５ｍＬを加えて時々振りながら超音波で抽出し、水７５ｍＬを加えて混合した後、常温に放置して溶液を冷ました。次いで、希釈液Ｂを加えて溶液の総体積が２００ｍＬとなるようにした。このように製造された溶液をメンブレンフィルタでろ過し、検液として使用した。
検液および標準液２０μＬに対して下記の操作条件を適用し、大韓民国薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法に従って試験し、検液および標準液のピーク面積ＡＴおよびＡＳを算出した。但し、溶媒ピークおよび添加剤、ベンゼンスルホナートに由来するピークは、計算から除いた。添加剤に由来するピークは、主成分を除くプラシーボ検液を製造し、ピークを確認して、計算から除いた。
カンデサルタンシレキセチルに由来した類縁物質は２１５ｎｍの波長で計算し、アムロジピンベシレートに由来した類縁物質は２３８ｎｍの波長で計算した。未知の類縁物質は、２１５ｎｍおよび２３８ｎｍの波長でそれぞれ計算した。
●操作条件
−検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２１５ｎｍおよび２３８ｎｍ）
−カラム：Waters Symmetry C8（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
−カラム温度：３０℃
−移動相Ａ：トリエチルアミン４ｍＬを水１０００ｍＬに加えた後、リン酸でｐＨを３．０に調整する。
−移動相Ｂ：メタノールおよびアセトニトリルの混合液（１０：９０）
−希釈液Ａ：メタノールおよびアセトニトリルの混合液（５：４５）
−希釈液Ｂ：メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液（５：４５：５０）
−流量：１．０ｍＬ／分
下記表３は、時間による移動相Ａおよび移動相Ｂの勾配（gradient）を示したものである。ピーク面積の測定は、３６分に遂行された。
Figure 0006797924
下記表４は、カンデサルタンの含量を１００％としたとき、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の含量を相対的な重量比で示したものである。カンデサルタンに由来した既知の類縁物質は、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）の１種だけを代表的に示した。
Figure 0006797924
前記表４から確認できるように、比較例２、３、４および５の錠剤は、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管したとき、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を超えていた。比較例１の錠剤は、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を満たしていたが、実施例１乃至６と比較する時には、相対的に高い値が観察された。
これに対して、実施例１乃至６の錠剤はいずれもカンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を満たしていた。特に、後混合方法によって製造した実施例１乃至４の二層錠の場合、カンデサルタン活性成分に由来した類縁物質の量が顕著に低い値を示した。
これは、本発明に係る錠剤の複合製剤を構成する活性成分のうちカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルが特定類型の可溶化剤により安定性が有意的に向上したことを意味する。従って、本発明に係る錠剤は、６週間保管しても、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルが時間が経過するにつれてよく分解されず、本来の効能を維持して使用することができる。
下記表５は、カンデサルタンおよびアムロジピンを含有する複合製剤に由来した未知の類縁物質の総和を複合製剤の含量に対する相対的な重量比で示したものである。
Figure 0006797924
前記表５から確認できるように、比較例１乃至５の錠剤は、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管したとき、カンデサルタンおよびアムロジピンを含有する複合製剤に由来した未知の類縁物質の総和がいずれも基準値を超えるということが観察された。
これに対して、実施例１乃至６の錠剤は、いずれも基準値を満たしていた。特に、後混合方法によって製造した実施例１乃至４の二層錠の場合、未知の類縁物質の総和が顕著に低い値を示した。
これは、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートが使用されるとき、本発明に係る錠剤の複合製剤を構成する２つの活性成分の安定性が有意的に向上したということを意味する。従って、本発明に係る錠剤は、６週間保管しても、２つの活性成分のいずれも時間が経過するにつれてよく分解されず、本来の効能を維持して使用することができる。
（実験例２）長期安定性試験
実施例１で製造したコーティング錠をHDPE body/LDPE cap bottleに入れて、２５℃、ＲＨ６０％の第１条件下で１２ヶ月間保管し、これと並行して４０℃、ＲＨ７０％の第２条件下で６ヶ月間保管した。その後、前記実験例１で遂行されたものと同様の方式で類縁物質の生成量を測定し、その結果は、下記表６乃至８に示した。
Figure 0006797924
Figure 0006797924
Figure 0006797924
前記表６乃至８から確認できるように、本発明の錠剤は、２５℃、ＲＨ６０％の条件下で１２ヶ月間保管した場合だけではなく、４０℃、ＲＨ７０％の条件下で６ヶ月間保管した場合にも、類縁物質の量は、基準値より顕著に低い値を示した。
従って、本発明の錠剤で使用される特定類型の可溶化剤、即ち、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートは、１２ヶ月に達する長期間保管する場合にも、複合製剤を構成する２つの活性成分の分解を抑制し、類縁物質の生成を最小化させ、保存安定性を有意的に向上させる。
（実験例３）溶出試験
前記実施例１、２、３、４、５、６および比較例１、２、３、４、５で製造したコーティング錠に対して、試験液として０．３５％ポリソルベート２０が含有されたリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）９００ｍＬを使用し、大韓民国薬局方溶出試験法第２法（Paddle）によって３７．０±０．５℃で毎分７５回転で試験した。
サンプル採取地点で溶出液１０ｍＬを取り、メンブレンフィルタでろ過して検液として使用した。各実施例および比較例に対して６錠ずつ試験し、溶出率（％）の平均値、最小値および最大値を下記表９に示した。
●操作条件
−検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２３８ｎｍ）
−カラム：Waters Symmetry C18（３．９×１５０ｍｍ、５μｍ）
−カラム温度：３０℃
−リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）：１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム溶液２４ｍＬに０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸一水素ナトリウム溶液１７．３ｍＬおよび水を加えて総体積１０００ｍＬとし、リン酸または水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨを６．４５〜６．５５に調整する。
−移動相：リン酸水素二ナトリウム無水物１．４２ｇを水１０００ｍＬに溶解させ、希リン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、１−オクタンスルホン酸ナトリウム４．３２ｇを加え、これによって得られた溶液５００ｍＬにアセトニトリルとメタノールの混合液（９００：１００）５００ｍＬを加えて混合した後、ろ過する。
−希釈液：メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液（５：５５：４０）
−流量：１．０ｍＬ／分
−ピーク面積の測定時間：１０分
Figure 0006797924
前記表９から確認できるように、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用したとき、他の可溶化剤を同一量で使用するか、または可溶化剤を使用しない時よりカンデサルタン活性成分の溶出率が顕著に増加した。
これは、本発明の錠剤を使用するとき、水溶性が低く、生体利用効率が低いカンデサルタン活性成分が体内胃腸管内で錠剤から溶出される性質が改善されるということを意味する。これによって、血中薬物の濃度を一定の水準に維持させることができ、高血圧治療効果を所望の程度に達成できるようにする。
（実験例４）
本実験では、錠剤内糖アルコールの包含有無による錠剤の溶出率、硬度、打錠性、生産性等の効果上の差を確認しようとした。このために、前記実施例１乃至６と同様に錠剤を製造し、糖アルコールとしてマンニトールを含む比較例６乃至１１を準備した。このとき、比較例６乃至１１は、これに相応する実施例１乃至６と錠剤の総重量が互いに同一であるようにして、これによる実験誤差を最小化させるために、比較例６乃至１１でさらに含まれたマンニトールの含量だけ微結晶セルロースまたは微結晶セルロース＋ケイ化微結晶セルロースの含量を減少させた。
下記表１０は、比較例６乃至１１による錠剤の組成および重量を具体的に示す。
Figure 0006797924
Figure 0006797924
実施例１乃至６および比較例６乃至１１で製造したコーティング錠に対して、前記実験例３に記載されている過程によってカンデサルタン活性成分の溶出率を測定した。各実施例および比較例に対して６錠ずつ試験し、溶出率（％）の平均値、最小値および最大値を下記表１１に示した。
Figure 0006797924
前記表１１から見られるように、マンニトールのような糖アルコールを含有する錠剤（比較例６乃至１１）は、糖アルコールを含有しない錠剤（実施例１乃至６）に比べてカンデサルタン活性成分の溶出率が約２０〜３０％低いということが確認された。
次に、実施例１乃至６および比較例６乃至１１で製造したコーティング錠に対してそれぞれ硬度を測定し、その結果を下記表１２に示した。
Figure 0006797924
前記表１２から見られるように、マンニトールのような糖アルコールを含有する錠剤（比較例６乃至１１）は、糖アルコールを含有しない錠剤（実施例１乃至６）に比べて錠剤の硬度が約２０〜４０％程度低下するということが確認された。硬度が十分に確保されないと、錠剤の製造工程、特にコーティング工程で錠剤の摩損が増加し、コーティング時に不良の可能性が高くなる。このような点は、錠剤の品質の均質化を保障することができず、生産性が良好ではないという側面で不利である。
従って、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用する本発明に係る錠剤に糖アルコールが含まれる場合、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル活性成分の溶出率が低下するという点、錠剤の硬度が低下して打錠性および生産性に不利であるという点があるので、本発明に係る好ましい一具現例では、糖アルコールが含まれない。
（実験例５）安全性試験
本実験では、本発明に係る複合製剤がヒトに対して安全性を有するか否かを確認しようとした。
カンデサルタンシレキセチル１６ｍｇおよびアムロジピン１０ｍｇを含有し、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有する、本発明に係る複合製剤を製造した。このように製造された複合製剤を１９歳以上４５歳以下の健常な成人男性４６人に１錠単回経口投与した。
その結果、めまいのような反応が一部の対象体で観察されたが、臨床学的に有意な異常反応は発生しなかった。これは、本発明に係る複合製剤がヒトに対して安全性があるということを示す。

Claims (8)

  1. 第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル、および第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、
    可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有することを特徴とする錠剤。
  2. 前記第１活性成分は、カンデサルタンシレキセチルであることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
  3. 前記錠剤は、糖アルコールを含まないことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
  4. 前記カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル対マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートの重量比が、１：０．０３〜１：２であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
  5. 前記錠剤は、単層錠、多層錠または有核錠であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
  6. 前記多層錠は、二層錠であることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。
  7. 前記二層錠は、第１層および第２層で構成され、
    前記第１層は、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有し、前記第２層は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
  8. 前記錠剤の保管期間が、６週〜３年であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
JP2018534575A 2015-12-28 2016-12-28 薬剤学的複合製剤 Active JP6797924B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0187679 2015-12-28
KR1020150187679A KR101710441B1 (ko) 2015-12-28 2015-12-28 안정성 및 용출성이 향상된 정제
PCT/KR2016/015439 WO2017116150A1 (ko) 2015-12-28 2016-12-28 약제학적 복합제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019500392A JP2019500392A (ja) 2019-01-10
JP6797924B2 true JP6797924B2 (ja) 2020-12-09

Family

ID=58543052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018534575A Active JP6797924B2 (ja) 2015-12-28 2016-12-28 薬剤学的複合製剤

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20190015339A1 (ja)
EP (1) EP3398589B1 (ja)
JP (1) JP6797924B2 (ja)
KR (1) KR101710441B1 (ja)
CN (1) CN108472257B (ja)
CA (1) CA3009468A1 (ja)
CO (1) CO2018007821A2 (ja)
ES (1) ES2868602T3 (ja)
MX (1) MX2018007976A (ja)
MY (1) MY194591A (ja)
PE (1) PE20181374A1 (ja)
PH (1) PH12018501392A1 (ja)
RU (1) RU2736942C2 (ja)
WO (1) WO2017116150A1 (ja)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
ITMI20012366A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
WO2005084648A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
GB0600709D0 (en) 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
AU2007293727A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
DK2165702T3 (da) * 2008-09-17 2012-03-05 Helm Ag Stabile og let opløselige sammensætninger af candesartancilexetil fremstillet ved vådgranulering
KR20100048137A (ko) * 2008-10-30 2010-05-11 현대약품 주식회사 혈압 강하용 약학 조성물
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
KR20090065510A (ko) * 2009-03-13 2009-06-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형
EP2446885B1 (en) 2009-06-26 2017-09-06 Teijin Pharma Limited Therapeutic agent for hypertension or normal high blood pressure
KR101171375B1 (ko) * 2010-01-20 2012-08-13 한올바이오파마주식회사 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
CN101966181A (zh) * 2010-07-08 2011-02-09 王丽燕 包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂及其新应用
KR101168136B1 (ko) * 2011-08-08 2012-07-24 보령제약 주식회사 혈압 강하용 약제학적 조성물
CN102349902B (zh) * 2011-08-19 2013-05-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物及其制备方法
CN102688236B (zh) * 2012-06-06 2014-03-26 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法
KR101302883B1 (ko) * 2012-07-23 2013-09-05 삼일제약주식회사 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
MX351059B (es) * 2012-08-17 2017-09-29 Laboratorios Senosiain S A De C V Star Composicion farmaceutica oral en forma de microesferas y proceso de elaboracion.
PL236001B1 (pl) * 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję

Also Published As

Publication number Publication date
EP3398589A1 (en) 2018-11-07
ES2868602T3 (es) 2021-10-21
RU2018126354A3 (ja) 2020-05-12
JP2019500392A (ja) 2019-01-10
WO2017116150A1 (ko) 2017-07-06
US20190015339A1 (en) 2019-01-17
RU2736942C2 (ru) 2020-11-23
MY194591A (en) 2022-12-05
KR101710441B1 (ko) 2017-02-28
EP3398589A4 (en) 2019-08-28
PE20181374A1 (es) 2018-08-28
RU2018126354A (ru) 2020-01-31
CN108472257B (zh) 2020-12-04
CN108472257A (zh) 2018-08-31
BR112018013121A2 (pt) 2018-12-11
EP3398589B1 (en) 2021-01-27
CO2018007821A2 (es) 2018-08-10
CA3009468A1 (en) 2017-07-06
PH12018501392A1 (en) 2019-02-27
MX2018007976A (es) 2019-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2749903C (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
AU2005300787B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
JP5344620B2 (ja) オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの固形製剤
JP2020094064A (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
KR101302883B1 (ko) 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN108289850B (zh) 含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
KR20210084053A (ko) 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
JP2019529486A (ja) カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤
KR101414814B1 (ko) 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
TWI681773B (zh) 包含氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）之固體藥學組成物
JP6797924B2 (ja) 薬剤学的複合製剤
CN102836161A (zh) 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂
KR102531045B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
EP2317987B1 (en) Eprosartan acid compositions
JP2016514125A (ja) バルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを含む複合製剤及びその製造方法
BR112018013121B1 (pt) Comprimido compreendendo candesartan ou candesartan cilexetil e anlodipino
AU2021390901A9 (en) Stable oral formulation containing 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
TW202302091A (zh) 包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－甲酸的口服複合調合物
CN115666564A (zh) 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂
TR202019859A1 (tr) Emoksi̇pi̇n ve donepezi̇l i̇çeren farmasöti̇k formülasyonlar
TW201922242A (zh) 包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180629

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191227

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201027

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201118

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6797924

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250