CN108472257A - 药物组合制剂 - Google Patents

药物组合制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108472257A
CN108472257A CN201680076678.5A CN201680076678A CN108472257A CN 108472257 A CN108472257 A CN 108472257A CN 201680076678 A CN201680076678 A CN 201680076678A CN 108472257 A CN108472257 A CN 108472257A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
candesartan
mixture
active constituent
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680076678.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108472257B (zh
Inventor
柳济万
朴雨逸
姜璟焕
金雨卿
蔡阿凌
金水原
丁炫宇
李宰永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58543052&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN108472257(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shin Poong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN108472257A publication Critical patent/CN108472257A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108472257B publication Critical patent/CN108472257B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂，所述片剂使用特定的增溶剂以显著改善活性成分的稳定性和溶解性能。另外，本发明涉及制备该片剂的方法。

Description

药物组合制剂
技术领域
本发明涉及包含坎地沙坦(candesartan)或坎地沙坦西来替昔酯(candesartancilexetil)以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂，所述片剂使用特定的增溶剂以显著改善活性成分的稳定性和溶解性能。另外，本发明涉及制备该片剂的方法。
背景技术
根据多份报告，全球高血压患者的人数将持续增加，到2025年将达到约15亿。高血压是最常见的疾病之一，在韩国30岁以上的成年人中发生约30％或更多。据报道，高血压发生各种并发症，如血管硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、中风等。
为了治疗这样的高血压，建议非药物治疗，例如减肥、运动疗法、如低盐饮食的饮食疗法、不吸烟、减少酒精等。然而，大多数患者通常难以仅通过改变他们的生活方式和习惯的非药物治疗来将他们的血压调节至期望的程度。为此，药物治疗通常与非药物治疗配合。对于收缩压为140～159mmHg或者舒张压为90～99mmHg的1期高血压患者，建议同时开始改变生活方式和药物治疗。对于收缩压为160mmHg或更高或者舒张压为100mmHg或更高的2期高血压患者，建议给予至少两种药物，以尽快将血压降至期望水平，并因此抑制他们发生由高血压引起的并发症。
已经开发的用于治疗高血压的药物，包括噻嗪类利尿剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、血管舒张药等。
所述血管紧张素II受体阻滞剂包括例如具有以下化学结构的坎地沙坦：
坎地沙坦在治疗高血压方面具有高功效。但是，由于其水溶性低，当口服给药时存在体内生物利用度不好的问题。
因此，为了增加坎地沙坦化合物的溶解度并由此提高生物利用度，开发了具有以下化学结构的坎地沙坦西来替昔酯：
坎地沙坦西来替昔酯是由阿斯利康公司(AstraZeneca)和武田制药(TakedaPharmaceuticals)以商品名Blopress、Atacand、Amias和Ratacand销售的。它是增加坎地沙坦化合物生物利用度的前药。然而，由于当坎地沙坦西来替昔酯用作溶液时绝对生物利用度约为40％，而当坎地沙坦西来替昔酯用作片剂时绝对生物利用度约为15％，因此仍然存在问题。
相应地，已经进行了各种研究以解决坎地沙坦或其前药形式坎地沙坦西来替昔酯的问题。
例如，国际专利公开WO 2005/084648公开了一种药物组合物，其包含坎地沙坦西来替昔酯和水溶性聚合物如聚乙烯醇、麦芽糖糊精、黄原胶等。由拜耳(BAYER)提交的国际专利公开WO 2010/060564公开了一种坎地沙坦西来替昔酯和硝苯地平或尼索地平的活性成分组合作为钙通道阻滞剂。国际专利公开WO 2007/081232、WO 2010/150921等公开了氨氯地平作为钙通道阻滞剂与坎地沙坦组合使用。
然而，据报道，由于与组合制剂中包含的其他活性成分或添加剂的相互作用，当储存坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯时其随时间分解。例如，在单独以固态存在时，坎地沙坦西来替昔酯对温度、湿度和光具有高稳定性。相反，当与其他为了增加坎地沙坦西来替昔酯的生物利用度或获得治疗高血压的协同作用而添加的活性成分一起存在时，坎地沙坦西来替昔酯产生作为杂质的各种分解产物，如去乙基坎地沙坦(desethyl candesartan)。
因此，当长期贮存组合制剂中包含活性成分坎地沙坦和其它活性成分的药物组合物时，由坎地沙坦西来替昔酯和/或其它活性成分的分解引起的增加的杂质水平对药物组合物的稳定性具有不利影响，并且还降低了药物的功效。
另外，如上所述，坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯具有低水溶性，此外，根据组合制剂中包含的其它活性成分或添加剂的类型和性质，其固有溶解度可能变得更差。如果活性成分在胃肠道或体内的溶解变差，则难以在期望的时间内增加或维持血液中的药物水平，并且难以达到期望水平的治疗或预防疾病的效果。
发明内容
技术问题
在包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合制剂中，本发明人进行了各种研究以改善片剂的稳定性和溶解度，而没有抵消活性成分的协同作用。
令人惊讶的是，当在组合制剂中使用特定类型的增溶剂时，实验证明，两种活性成分的分解和杂质的形成显著降低，并且活性成分在体内胃肠道或消化道中的溶解得到了优化。从而实现了本发明。
技术方案
本发明提供了一种片剂，该片剂包含作为第一活性成分的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及作为第二活性成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐，并且包含15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为特定类型的增溶剂。
本发明中使用的坎地沙坦是属于作为高血压治疗剂的血管紧张素II受体阻滞剂的化合物，其化学结构如上文所述。
本发明中使用的坎地沙坦西来替昔酯是用于增加坎地沙坦的溶解度和生物利用度的坎地沙坦的前药，其化学结构也如上文所述。
本发明中使用的氨氯地平是属于作为高血压、心绞痛等的治疗剂的钙通道阻滞剂的化合物，并且具有以下化学结构：
本发明中的药学上可接受的盐包括可以通过本领域常用方法制备的酸加成盐或碱加成盐。例如，包括但不限于由无机酸或有机酸(如乙酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、磷酸等)形成的酸加成盐，与如钠、钾等碱金属离子反应形成的金属盐，或与铵离子反应形成的盐。
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯是在本发明中用作增溶剂的化合物，其分子式为C47H94O19，分子量为963.23786g/mol。
在本发明的一种优选实施方式中，所述第一活性成分是坎地沙坦西来替昔酯。
在本发明的一种优选实施方式中，所述第二活性成分是苯磺酸氨氯地平。
如果需要，本发明的片剂还可以包含可在本领域中普遍使用的各种添加剂，例如增塑剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、增重剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂等。然而，应当指出的是，根据本发明的片剂不包含任何糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等)。
可选地，如果不抵消根据本发明的组合制剂的协同作用并且不引起副作用，根据本发明的片剂可以进一步包含本领域已知的具有治疗或预防高血压作用的其它活性成分，例如噻嗪类利尿剂、α受体阻滞剂，β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、血管扩张剂等。
在本发明的一个优选实施方式中，坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.03至1:2。优选地，重量比为1:0.05至1:0.5，特别优选1:0.2。如果重量比小于1:0.03，则存在片剂的溶解速度显著变差的问题。如果重量比大于1:2，则会发生过度聚集和凝结，因此存在难以形成片剂、成片性差、并且溶解速度和稳定性降低的问题。
根据本发明的片剂包括但不限于压制片剂、单层片剂、多层片剂、有核片剂、糖衣片剂、薄膜包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶衣片剂、咀嚼片、快速崩解片等。优选地，片剂为单层片剂、多层片剂或有核片剂。特别地，根据以下实施例中所证明的稳定性和溶解性，片剂优选为双层片剂。
在本发明的一个优选实施方式中，所述片剂是包含第一层和第二层的双层片剂，其中第一层包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，第二层包含氨氯地平或其药学可接受的盐。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的片剂是口服给药的。
考虑到各种因素，包括患者的年龄、性别、体重和身体状况，待治疗或预防的疾病的严重程度(例如高血压)，疾病发病时间等，可以适当地选择根据本发明的片剂的剂量和给药间隔、治疗期间等。例如，一般熟练的医师或药剂师可以确定约1.0mg/天至约1.0g/天之间的剂量。它可以每天给药一次或每天分两次或多次给药。例如，当将本发明的片剂每日一次给予患有高血压的患者时，可以通过将第一活性成分(坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯)以及第二活性成分(氨氯地平或其药学上可接受的盐)以例如16mg/10mg、16mg/5mg、8mg/5mg或8mg/2.5mg的比例混合制备。
根据本发明的片剂可以储存6周至3年。如果保存在室温下，可以存放3年以上。
根据本发明的制备片剂的方法可以主要分为如下三种。
在第一种实施方式中，根据本发明的制备片剂的方法包括以下步骤：
a)制备包含第一活性成分和增溶剂的第一颗粒；
b)将硅化微晶纤维素和润滑剂加入步骤a)中得到的第一颗粒中以制备第一润滑的混合物；
c)制备包含第二活性成分的第二颗粒；
d)将润滑剂加入步骤c)中得到的第二颗粒中以制备第二润滑的混合物；以及
e)将第一润滑的混合物和第二润滑的混合物制片以制备双层片剂。
在第二种实施方式中，根据本发明制备片剂的方法包括以下步骤：
a)制备包含第一活性成分、增溶剂和硅化微晶纤维素的第一颗粒；
b)将润滑剂加入步骤a)中得到的第一颗粒中以制备第一润滑的混合物；
c)制备包含第二活性成分的第二颗粒；
d)将润滑剂加入步骤c)中得到的第二颗粒中以制备第二润滑的混合物；以及
e)将第一润滑的混合物和第二润滑的混合物制片以制备双层片剂。
在第三种实施方式中，根据本发明的制备片剂的方法包括以下步骤：
a)制备包含第一活性成分和增溶剂的第一颗粒；
b)制备包含第二活性成分的第二颗粒；
c)将硅化微晶纤维素和润滑剂加入第一颗粒和第二颗粒中以制备润滑的混合物；以及
d)将润滑的混合物制片以制备单层片剂。
有益的效果
根据本发明的片剂具有包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯作为第一活性成分以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为第二活性成分的组合制剂。
在这种情况下，如以下实施例中所证明的，通过使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为特定类型的增溶剂，两种活性成分的长期分解被抑制，并且杂质的形成也被最小化。相应地，药物的稳定性显著增加。其结果是，即使长期储存，本发明的片剂也能够完整地保存而不降低活性成分的效果。
此外，活性成分坎地沙坦的水溶性和生物利用度低，但根据本发明的片剂在体内胃肠道或消化道中从片剂溶出的性质显著改善。因此，血液中的药物水平可以维持在恒定水平，从而可以达到治疗或预防诸如高血压的疾病的期望水平的效果。
此外，根据本发明的片剂具有良好的成片性和生产效率，因此适合于大规模生产片剂形式的组合制剂，该组合制剂显示出治疗或预防高血压的良好功效，以及活性成分的良好稳定性和溶解性。
具体实施方式
以下将参照实施例更详细地解释本发明的特征，但是本发明的范围不应被解释为限于以下实施方式。另外，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离其精神的情况下可以对本发明进行各种改变和修改。
实施例1：双层片剂的制备
将6g羟丙基纤维素和3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(binding solution)(1)。将16g坎地沙坦西来替昔酯、65g微晶纤维素和10g预糊化淀粉在高速混合机中均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将79g硅化微晶纤维素加入到筛后颗粒(1)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入1g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(1)。
将5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将13.87g苯磺酸氨氯地平、71.13g微晶纤维素和10g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
将64g微晶纤维素和15g预糊化淀粉加入到筛后颗粒(2)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入1g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(2)。
使用直径为9.4mm的冲头(第一层重量：180g，第二层重量：180g)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashi seiki)将润滑的混合物(1)和润滑的混合物(2)压制成双层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(10.0g/T)包衣。
实施例2：双层片剂的制备
将6g羟丙基纤维素和3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(1)。将16g坎地沙坦西来替昔酯、65g微晶纤维素和10g预糊化淀粉在高速混合机中均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将79g硅化微晶纤维素加入到筛后颗粒(1)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入1g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(1)。
将2.5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将6.935g苯磺酸氨氯地平、35.565g微晶纤维素和5g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
将32g微晶纤维素和7.5g预糊化淀粉加入到筛后颗粒(2)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入0.5g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(2)。
使用直径为8.5mm的冲头(第一层重量：180g，第二层重量：90g)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashi seiki)将润滑的混合物(1)和润滑的混合物(2)压制成双层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(7.5g/T)包衣。
实施例3：双层片剂的制备
将3g羟丙基纤维素和1.5g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中，制备粘合溶液(1)。在高速混合机中将8g坎地沙坦西来替昔酯、32.5g微晶纤维素和5g预糊化淀粉均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将39.5g硅化微晶纤维素加入到筛后颗粒(1)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入0.5g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(1)。
将2.5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将6.935g苯磺酸氨氯地平、35.565g微晶纤维素和5g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
将32g微晶纤维素和7.5g预糊化淀粉加入到筛后颗粒(2)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入0.5g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(2)。
使用直径为7.5mm的冲头(第一层重量：90g，第二层重量：90g)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashi seiki)将润滑的混合物(1)和经润滑的混合物(2)压制成双层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(5.0g/T)包衣。
实施例4：双层片剂的制备
将3g羟丙基纤维素和1.5g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中制备粘合溶液(1)。将8g坎地沙坦西来替昔酯、32.5g微晶纤维素和5g预糊化淀粉在高速混合机中均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将39.5g硅化微晶纤维素加入到筛后颗粒(1)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入0.5g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(1)。
将2.5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将3.468g苯磺酸氨氯地平、39.032g微晶纤维素和5g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
将32g微晶纤维素和7.5g预糊化淀粉加入到筛后颗粒(2)中，并在双锥混合机中混合。然后，加入0.5g硬脂酸镁以获得润滑的混合物(2)。
使用直径为7.5mm的冲头(第一层重量：90g，第二层重量：90g)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashi seiki)将润滑的混合物(1)和润滑的混合物(2)压制成双层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(5.0g/T)包衣。
实施例5：单层片剂的制备
将6g羟丙基纤维素和3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(1)。将16g坎地沙坦西来替昔酯、65g微晶纤维素和10g预糊化淀粉在高速混合机中均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将13.87g苯磺酸氨氯地平、71.13g微晶纤维素和10g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
在筛后颗粒(1)和筛后颗粒(2)中加入79g硅化微晶纤维素、64g微晶纤维素和15g预糊化淀粉，并在双锥混合机中混合。然后，加入2g硬脂酸镁以获得润滑的混合物。
使用直径为9.4mm的冲头(片重：360g/T)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashiseiki)将润滑的混合物压制成单层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(10.0g/T)包衣。
实施例6：双层片剂的制备
将6g羟丙基纤维素和3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(1)。将16g坎地沙坦西来替昔酯、65g微晶纤维素、10g预糊化淀粉和79g硅化微晶纤维素在高速混合机中均匀混合以制备混合物(1)。将粘合溶液(1)加到混合物(1)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(1)。
将1g硬脂酸镁加入到筛后颗粒(1)中以获得润滑的混合物(1)。
将5g羟丙基纤维素溶解于纯化水和乙醇中以制备粘合溶液(2)。将13.87g苯磺酸氨氯地平、135.13g微晶纤维素和25g预糊化淀粉预混合并在双锥混合机中混合以制备混合物(2)。将粘合溶液(2)加到混合物(2)上，造粒，然后干燥。通过在半干燥状态下用20目筛子筛分，并在干燥状态下用30目筛子筛分，获得筛后颗粒(2)。
将1g硬脂酸镁加入到筛后颗粒(2)中以获得润滑的混合物(2)。
使用直径9.4mm的冲头(第一层重量：180g，第二层重量：180g)，通过压片机(Autotab-200TR，Ichihashi seiki)将润滑的混合物(1)和润滑的混合物(2)压制成双层片剂。
通过包衣机(Hi-coater，Freund)将得到的双层片剂用欧巴代(Opadry)(10.0g/T)包衣。
下表1示出了实施例1～6中制备的片剂的组成和重量。
[表1]
比较例1
通过与实施例1相同的方法制备双层片剂，除了使用3g聚乙二醇-6000代替3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂。
比较例2
通过与实施例1相同的方法制备双层片剂，除了使用3gβ-环糊精代替3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂。
比较例3
通过与实施例1相同的方法制备双层片剂，除了使用3g d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯代替3g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂。
比较例4
通过与实施例1相同的方法制备双层片剂，除了使用3g十二烷基硫酸钠代替3g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂。
比较例5
通过与实施例1相同的方法制备双层片剂，除了进一步加入3g微晶纤维素代替使用增溶剂。
下表2示出了实施例1和比较例1～5中制备的片剂的组成和重量。
[表2]
实验例1：稳定性测试
当活性成分坎地沙坦在与其它活性成分或添加剂一起制备成片剂形式储存时，经常观察到它随着时间流逝而分解。由活性成分坎地沙坦分解产生的典型杂质包括去乙基坎地沙坦，并且还检测到一些未知的杂质。
类似地，作为本发明的片剂中包含的另一种活性成分，氨氯地平或其药学上可接受的盐通过存在于组合制剂中的其他活性成分或添加剂导致降解产物。典型的杂质包括氨氯地平杂质A(USP)，并且还检测到任何未知的杂质。氨氯地平杂质A(USP)的化学名称是3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸富马酸酯(3-ethyl 5-methyl2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxyl ate fumarate)。
通常，例如本发明片剂的组合制剂在长期保存时显示杂含量增加。因此，可以通过测定杂质的量来评价片剂的稳定性。
首先，将实施例1～6和比较例1～5中制备的包衣片剂分别放入HDPE瓶体/LDPE瓶盖的瓶中。将它们在50℃/75％RH(相对湿度)的条件下储存6周。
之后，将二十粒包衣片剂加入到200mL烧瓶中，装入20mL水，并通过振荡混合以完全崩解片剂。然后将95mL稀释剂A加入到所得物中，通过超声波提取，偶尔摇动，与75mL水混合，并在室温下冷却。然后，将稀释剂B加入到所得物中以使总溶液体积为200mL。所获得的溶液通过膜过滤器过滤以制备测试溶液。
将20μL测试溶液和标准溶液置于如下的操作条件下，并进行韩国药典通用测试方法的液相色谱法以计算测试溶液和标准溶液的峰面积AT和AS。计算中排除溶剂峰、添加剂峰和苯磺酸盐衍生的峰。通过测定制备的不含主要成分的安慰剂测试溶液的峰值，从计算中排除了添加剂衍生峰。
在215nm的波长下测量衍生自坎地沙坦西来替昔酯的杂质，并且在238nm的波长下测量衍生自苯磺酸氨氯地平的杂质。任何未知的杂质分别在波长215nm和238nm处测量。
●操作条件
-检测器：紫外线(UV)吸收光度计(测量波长：215nm和238nm)
-柱：Waters Symmetry C8(4.6×250mm，5μm)
-柱温：30℃
-流动相A：将4mL三乙胺加入1000mL水中，然后用磷酸将pH调节至3.0
-流动相B：甲醇和乙腈的混合溶液(10:90)
-稀释剂A：甲醇和乙腈的混合溶液(5:45)
-稀释剂B：甲醇、乙腈和水的混合溶液(5:45:50)
-流速：1.0mL/min
下表3显示了流动相A和流动相B随时间的梯度。在36min时进行峰面积的测量。
[表3]
时间(min) 流动相A(％,v/v) 流动相B(％,v/v)
0-3 65 35
3-18 65→20 35→80
18-23 20 80
23-28 20→5 80→95
28-36 5 95
36-37 5→65 95→35
37-47 65 35
下表4显示基于100％坎地沙坦含量，衍生自坎地沙坦的已知和/或未知杂质的相对重量比。代表性地仅显示了去乙基坎地沙坦作为衍生自坎地沙坦的已知杂质。
[表4]
如表4所示，比较例2、3、4、5的片剂在50℃/75％RH的条件下储存6周时，衍生自坎地沙坦的已知和/或未知杂质的量超过可接受标准。在比较例1的片剂中，观察到衍生自坎地沙坦的已知和/或未知杂质的量符合可接受标准，但是比实施例1～6的片剂中的杂质量相对更高。
相反，实施例1～6的所有片剂中衍生自坎地沙坦的已知和/或未知杂质的量符合可接受标准。特别是，在采用颗粒外混合制备的实施例1～4的双层片剂中，衍生自坎地沙坦活性成分的杂质的量显著低。
这意味着包含在本发明片剂的组合制剂中的活性成分中的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯具有可通过特定类型的增溶剂显著改善的稳定性。因此，虽然根据本发明的片剂储存6周，但由于坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯几乎不随时间分解，所以它可以在使用中完整地保持其功效。
下表5显示了以组合制剂的含量为基准，衍生自包含坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂的未知杂质的总量的相对重量比。
[表5]
如表5所示，将比较例1～5的片剂在50℃/75％RH的条件下保存6周时，观察到衍生自含有坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂的未知杂质的总量超过可接受标准。
相反，实施例1～6的所有片剂均符合可接受标准。特别是，在采用颗粒外混合制备的实施例1～4的双层片剂中，未知杂质的总量显著低。
这意味着当使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为特定类型的增溶剂时，包含在本发明片剂的组合制剂中的两种活性成分的稳定性显著提高。因此，尽管根据本发明的片剂被储存6周，但由于两种活性成分全部几乎不随时间分解，所以其可以在使用中完整地保持其功效。
实验例2：长期稳定性测试
将实施例1制备的包衣片放入HDPE瓶体/LDPE瓶盖的瓶中，在25℃/60％RH的第一条件下储存12个月。与此同时，将它们在40℃/70％RH的第二条件下各自储存6个月。之后，通过与实验例1中相同的方法测量杂质的量。其结果示于下表6～8中。
[表6]
[表7]
[表8]
如表6～8所示，当在25℃/60％RH下储存12个月及40℃/70％储存下储存6个月时，本发明的片剂显示出比可接受标准少得多的杂质量。
因此，即使片剂长期储存，本发明片剂中使用的特定增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯抑制组合制剂中包含的两种活性成分的分解，使杂质的形成最小化，并且显著提高了储存稳定性。
实验例3：溶解测试
根据韩国药典中的浆法，通过在37.0±0.5℃和75rpm下使用含0.35％聚山梨酯20的900mL磷酸盐缓冲液(pH6.5)的溶解试验评价实施例1～6和比较例1～5中制备的包衣片。
取10mL溶解介质，然后通过膜过滤器过滤以制备测试溶液。分别测试了六个实施例和比较例的片剂，并且下表9显示了溶出率(％)的平均值、最小值和最大值。
●操作条件
-检测器：紫外线(UV)吸收光度计(测量波长：238nm)
-柱：Waters Symmetry C18(3.9×150mm，5μm)
-柱温：30℃
-磷酸缓冲液(pH6.5)：在24mL 1mol/L磷酸二氢钠溶液中加入17.3mL0.5mol/L的磷酸氢钠溶液和水，使总量为1000mL。通过加入氢氧化钠或磷酸将其pH调节至6.45～6.55。
-流动相：将1.42g无水磷酸氢二钠溶解于1000mL水中，加入稀释的磷酸将pH调节为6.0。之后，加入4.32g 1-辛磺酸钠。向500mL所得溶液中加入500mL乙腈和甲醇的混合溶液(900:100)，然后过滤。
-稀释剂：甲醇、乙腈和水的混合溶液(5:55:40)
-流速：1.0mL/min
-峰值区域的测量时间：10min
[表9]
如表9所示，与以相同量使用不同种类的增溶剂或不使用任何增溶剂时相比，当使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂时，坎地沙坦活性成分的溶出率显著增加。
这意味着虽然活性成分坎地沙坦的水溶性和生物利用度低，但在根据本发明的片剂中其在胃肠道中的从片剂溶解的性质得到改善。因此，片剂使血液中的药物水平保持在恒定水平，且高血压的治疗效果达到期望水平。
实验例4
通过评估片剂的溶出率、硬度、成片性和生产效率来评估片剂中糖醇的影响。除了含有作为糖醇的甘露糖醇之外，通过采用与实施例1～6相同的方法制备比较例6～11的片剂。为了使实验误差最小化，使比较例6～11和对应的实施例1～6的总重量相等，减少微晶纤维素或微晶纤维素+硅化微晶纤维素的量，且该减少量与比较例6～11中进一步加入的甘露糖醇的量相同。
下表10显示比较例6～11中制备的片剂的组成和重量。
[表10]
如实验例3一样对实施例1～6和比较例6～11制备的包衣片剂中坎地沙坦活性成分的溶出率进行测定，分别测试六个实施例和比较例的片剂，且下表11显示了溶出率(％)的平均值、最小值和最大值。
[表11]
如表11所示，坎地沙坦活性成分在包含糖醇(如甘露糖醇)的片剂(比较例6～11)中的溶出率比不包含任何糖醇的片剂(实施例1～6)中的溶出率低约20％～30％。
接下来，分别在实施例1～6和比较例6～11中制备的包衣片剂上测量硬度，结果示于表12中。
[表12]
如表12所示，与不含糖醇的片剂(实施例1～6)相比，包含糖醇(如甘露糖醇)的片剂(比较例6～11)的硬度低约20～40％。如果片剂没有足够的硬度，则其制造过程中脆性和包衣缺陷的可能性增加，特别是在其包衣过程中。这意味着片剂的质量一致性不能保证，生产效率也不好。
因此，如果本发明的使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂的片剂中包含糖醇，则有效成分坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯的溶出率和片剂的硬度降低，且在成片性和生产效率方面不利。因此，优选本发明的片剂中不包含任何糖醇。
实验例5：安全性研究
进行了研究以评估本发明的组合制剂在人体内的安全性。
制备本发明的组合制剂，其包含16mg坎地沙坦西来替昔酯和10mg氨氯地平并包含15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为增溶剂。所获得的单剂量的片剂对46名19～45岁的健康成年男性口服给药。
结果，观察到一些受试者发生了例如头晕的不良事件，但是没有出现临床显著的严重药物不良反应。这意味着根据本发明的组合制剂对于人类是安全的。

Claims (8)

1.一种片剂，该片剂包含作为第一活性成分的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及作为第二活性成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐，其特征在于，该片剂包含作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
2.根据权利要求1的所述片剂，其中，所述第一活性成分为坎地沙坦西来替昔酯。
3.根据权利要求1的所述片剂，其中，该片剂不包含任何糖醇。
4.根据权利要求1的所述片剂，其中，坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.03至1:2。
5.根据权利要求1的所述片剂，其中，该片剂为单层片剂、多层片剂或有核片剂。
6.根据权利要求5的所述片剂，其中，所述多层片剂为双层片剂。
7.根据权利要求6的所述片剂，其中，所述双层片剂由第一层和第二层组成，所述第一层包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，所述第二层包含氨氯地平或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的所述片剂，其中，该片剂的储存期为6周至3年。
CN201680076678.5A 2015-12-28 2016-12-28 药物组合制剂 Active CN108472257B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0187679 2015-12-28
KR1020150187679A KR101710441B1 (ko) 2015-12-28 2015-12-28 안정성 및 용출성이 향상된 정제
PCT/KR2016/015439 WO2017116150A1 (ko) 2015-12-28 2016-12-28 약제학적 복합제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108472257A true CN108472257A (zh) 2018-08-31
CN108472257B CN108472257B (zh) 2020-12-04

Family

ID=58543052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680076678.5A Active CN108472257B (zh) 2015-12-28 2016-12-28 药物组合制剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20190015339A1 (zh)
EP (1) EP3398589B1 (zh)
JP (1) JP6797924B2 (zh)
KR (1) KR101710441B1 (zh)
CN (1) CN108472257B (zh)
CA (1) CA3009468A1 (zh)
CO (1) CO2018007821A2 (zh)
ES (1) ES2868602T3 (zh)
MX (1) MX2018007976A (zh)
MY (1) MY194591A (zh)
PE (1) PE20181374A1 (zh)
PH (1) PH12018501392A1 (zh)
RU (1) RU2736942C2 (zh)
WO (1) WO2017116150A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101528224A (zh) * 2006-09-05 2009-09-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含坎地沙坦西酯的药用组合物
CN101966181A (zh) * 2010-07-08 2011-02-09 王丽燕 包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂及其新应用
CN102349902A (zh) * 2011-08-19 2012-02-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法
KR101302883B1 (ko) * 2012-07-23 2013-09-05 삼일제약주식회사 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
WO2014027334A2 (es) * 2012-08-17 2014-02-20 Laboratorios Senosiain, S.A. De C.V. Composicion farmacéutica oral en forma de microesferas y proceso de elaboración

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
ITMI20012366A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
WO2005084648A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
RS53141B (en) * 2004-11-05 2014-06-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh TWO-LAYER TABLE CONTAINING TELMISARTAN AND AMLODIPINE
GB0600709D0 (en) 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
DK2165702T3 (da) * 2008-09-17 2012-03-05 Helm Ag Stabile og let opløselige sammensætninger af candesartancilexetil fremstillet ved vådgranulering
KR20100048137A (ko) * 2008-10-30 2010-05-11 현대약품 주식회사 혈압 강하용 약학 조성물
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
KR20090065510A (ko) * 2009-03-13 2009-06-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형
KR20120096920A (ko) 2009-06-26 2012-08-31 데이진 화-마 가부시키가이샤 고혈압증 또는 정상 고치 혈압증의 치료약
KR101171375B1 (ko) * 2010-01-20 2012-08-13 한올바이오파마주식회사 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
KR101168136B1 (ko) * 2011-08-08 2012-07-24 보령제약 주식회사 혈압 강하용 약제학적 조성물
CN102688236B (zh) * 2012-06-06 2014-03-26 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法
PL236001B1 (pl) * 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101528224A (zh) * 2006-09-05 2009-09-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含坎地沙坦西酯的药用组合物
CN101966181A (zh) * 2010-07-08 2011-02-09 王丽燕 包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂及其新应用
CN102349902A (zh) * 2011-08-19 2012-02-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法
KR101302883B1 (ko) * 2012-07-23 2013-09-05 삼일제약주식회사 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
WO2014027334A2 (es) * 2012-08-17 2014-02-20 Laboratorios Senosiain, S.A. De C.V. Composicion farmacéutica oral en forma de microesferas y proceso de elaboración

Also Published As

Publication number Publication date
EP3398589A1 (en) 2018-11-07
MY194591A (en) 2022-12-05
WO2017116150A1 (ko) 2017-07-06
BR112018013121A2 (pt) 2018-12-11
JP2019500392A (ja) 2019-01-10
MX2018007976A (es) 2019-03-28
RU2018126354A3 (zh) 2020-05-12
CO2018007821A2 (es) 2018-08-10
US20190015339A1 (en) 2019-01-17
EP3398589A4 (en) 2019-08-28
JP6797924B2 (ja) 2020-12-09
PE20181374A1 (es) 2018-08-28
CN108472257B (zh) 2020-12-04
KR101710441B1 (ko) 2017-02-28
EP3398589B1 (en) 2021-01-27
PH12018501392A1 (en) 2019-02-27
CA3009468A1 (en) 2017-07-06
RU2736942C2 (ru) 2020-11-23
ES2868602T3 (es) 2021-10-21
RU2018126354A (ru) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9872914B2 (en) Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof
US20230090391A1 (en) Omecamtiv mecarbil tablet
JP2020094064A (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物
US8765776B2 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
US9457094B2 (en) Pharmaceutical composition containing fimasartan and hydrochlorothiazide
CN108289850B (zh) 含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂
KR101769293B1 (ko) 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제
US9248102B2 (en) Tablet containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide
EP2491933A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR101414814B1 (ko) 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
KR101823071B1 (ko) 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법
CN108472257A (zh) 药物组合制剂
KR20090094287A (ko) 용출성이 개선된 의약 조성물
JP6556920B2 (ja) 固定容量配合剤
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
WO2022132067A1 (en) Stable bilayer tablet compositions
JP6668666B2 (ja) イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法
CA2642414A1 (en) Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition
TW202302091A (zh) 包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－甲酸的口服複合調合物
WO2002011726A1 (fr) Preparation solide hautement absorbable
TR2022013349A2 (tr) Li̇nagli̇pti̇n i̇hti̇va eden farmasöti̇k kompozi̇syonlar
JP2021161103A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含有するフィルムコーティング錠

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1260405

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant