KR20100046923A

KR20100046923A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100046923A
Application number: KR1020080105967A
Authority: KR
Inventors: 이규현; 박홍준; 신창용; 명창선
Original assignee: 현대약품 주식회사
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2008-10-28
Publication date: 2010-05-07

Abstract

본 발명은 라미프릴과 함께 텔미사르탄 또는 발사르탄을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 이들 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 라미프릴 및 텔미사르탄을 포함하는 약학 조성물은 혈관의 손상 및 병적인 비대화를 억제하거나, 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제하기 위한 신규한 용도에도 사용될 수 있다.

라미프릴, 텔미사르탄, 발사르탄, 혈압 강하, 혈관 손상, 심장 손상, 상승 작용

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 복수의 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있으며, 혈관의 손상 및 병적인 비대화를 억제하거나 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제하는 신규한 용도에 사용될 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

고혈압은 가장 일반적인 심혈관계 질환의 하나로서, 통상 혈압이 140/90mmHg인 경우 고혈압으로 진단된다. 최근 들어, 고혈압 등 성인병 환자가 급격히 증가하고 있으며, 특히, 이러한 고혈압으로 인한 손상이 급성 심장병 또는 심근 경색 등을 초래할 수 있으므로, 보다 효과적인 고혈압 치료제의 개발이 계속적으로 요구되고 있다.

한편, 이제까지 개발된 고혈압 치료제는 그 작용 기전에 따라, 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin II Receptor Blocker; ARB), 안지오텐신 전환 효소 억제제(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor; ACEI) 또는 칼슘 채널 차단제(Calcium Chanel Blocker; CCB) 등의 약물로 구분될 수 있다. 이 중에서도, ARB 또는 CCB 등에 속하는 약물들이 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타냄에 따라, 최 근 들어 보다 높은 빈도로 사용되고 있다.

그러나, 이들 약물 역시 그 혈압 강하 효과에 한계가 있으며, 특히, 이러한 각 약물을 일정 함량 이상으로 투여할 경우 여러 부작용이 나타낼 수 있다. 따라서, 최근에는 2종 이상의 약물을 조합 또는 배합한 복합제 또는 병용 치료 방법 등을 사용하여 보다 우수한 혈압 강하 효과를 얻고자 하는 시도가 다양하게 이루어지고 있다.

특히, 각 약물에 따른 부작용은 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량에 직접적으로 관련되기 때문에, 2종 이상의 약물을 조합 또는 배합하여 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량을 줄이면서도, 이들 2종 이상의 약물의 상승 작용에 의해 보다 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 얻고자 하는 시도가 매우 활발하게 이루어지고 있는 것이다.

예를 들어, 대한민국 공개 특허 공보 제 2002-0089433 호에는 발사르탄 또는 텔미사르탄 등의 ARB에 속하는 다양한 약물과, 베나제프릴 또는 에날라프릴 등의 ACEI에 속하는 다양한 약물 등을 조합한 고혈압 등의 치료를 위한 약학 조성물이 개시되어 있다.

그러나, 이러한 종래 기술에서는, 어떠한 특정 약물의 조합이 보다 우수한 상승 효과를 나타내는지 여부나, 어떠한 특정 약물의 조합이 각각의 약물의 투여량 등을 더욱 줄이면서도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있는지를 구체적으로 개시하지 못하고 있으며, 각각의 약물의 조합에서 보다 우수한 상승 효과를 나타낼 수 있는 약물의 함량 또는 투여량 또한 구체적으로 개시하지 못하고 있다.

이외에도, 다양한 혈압 강하용 약물을 조합 또는 배합한 혈압 강하용 복합제 조성물 또는 이들의 병용 치료 방법 등이 개시된 바 있으나, 이들 종래 기술에 의하더라도, 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량을 충분히 줄이기 어려워 부작용을 초래할 우려가 있거나, 위 복합제 조성물 등에 포함된 약물 간의 상승 작용이 충분치 않아 그 혈압 강하 효과에 한계가 있는 것이 현실이다.

한편, 죽상동맥경화 등의 죽상경화증; 대동맥류 또는 박리, 기타동맥의 동맥류, 다리의 정맥류 또는 기타 부위 정맥의 정맥류와 같은 동맥류나 정맥류; 말초혈관 질환, 동맥색전증, 동맥혈전증, 정맥색전증, 정맥혈전증, 동맥의 협착, 정맥의 협착, 정맥염, 혈전정맥염, 문맥혈전증 또는 모세혈관의 질환 등의 각종 혈관 질환; 뇌전동맥이나 대뇌동맥의 혈전, 색전, 폐색 또는 협착에 의한 뇌경색증, 대뇌정맥 혈전증에 의한 뇌경색증; 등의 질병은, 혈관에 가해진 스트레스에 의해 혈관이 손상되거나, 혈관이 병적으로 비대화됨으로서 나타나는 것으로 알려져 있다(Korshunov VA, Schwarz SM, Berk BC. Vascular remodeling: hemodynamic and biochemical mechanisms underlying Glagov's phenomenon. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 1722-1728; Marjo M.P.C. Donners, Sylvia Heeneman, Mat J.A.P. Daemen. Models of atherosclerosis and transplant ateriosclerosis: the quest for the best. Drug Discovery Today. 2004; 1(3); 257-263 등 참조).

또한, 협심증, 심근경색증 및 이에 의한 합병증, 만성 허혈성 심장병 등의 허혈성 심장질환, 심장근육병증, 심장정지, 심장기능상실(심부전) 등의 질병은 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상에 의해 나타나는 것으로 알려져 있 다(Steven P. Jones , Roberto Bolli. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2006; 40; 16-23; Ajay M. Shah, Philip A. MacCarthy. Paracrine and autocrine effects of nitric oxide on myocardial function. Pharmacology & Therapeutics. 2000; 86; 49-86 등 참조).

그런데, 이들 질병에 대한 많은 관심 및 연구에도 불구하고, 이러한 혈관의 손상 또는 병적인 비대화나 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 효과적으로 억제할 수 있거나, 이로 인해 초래되는 다양한 질병을 완전히 혹은 보다 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 약물은 아직까지 개발되지 못하고 있는 실정이다. 이로 인해, 이러한 약물에 관한 많은 연구가 계속되고 있다.

이에, 본 발명은 2 가지 활성 성분의 상승 작용을 통해 각 활성 성분의 함량이 상대적으로 작으면서도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타내는 혈압 강하용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 2 가지 활성 성분의 상승 작용을 통해 혈관의 손상 또는 혈관의 병적인 비대화와, 이에 기인한 각종 질병을 보다 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 또한, 2 가지 활성 성분의 상승 작용을 통해 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 효과적으로 억제하여, 이에 기인한 각종 질병을 보다 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 라미프릴의 유효량과, 텔미사르탄 또는 발사르탄의 유효량을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물은 라미프릴과, 텔미사르탄 또는 발사르탄 중 어느 하나의 2 가지 활성 성분을 포함하고, 혈압 강하 작용을 나타내는 다른 활성 성분을 포함하지 않는 것으로 될 수 있다.

본 발명은 또한, 라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 혈관의 손상 또는 혈관의 병적인 비대화를 억제하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물 및 기타 용도로 사용되는 약학 조성물에 대해 설명하기로 한다.

본 명세서 전체에서, "약학 조성물"이라 함은 명시적인 다른 기재가 없는 한, 한번에 복용 또는 투여되는 정제, 캡슐 또는 주사제와 같은 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 2회 이상으로 나누어 투여되는 복수의 단위 투여 형태도 포괄하여 지칭할 수 있는 것으로 해석된다. 예를 들어, "라미프릴 및 발사르탄을 포함하는 약학 조성물"이라 함은 이들 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각이 하나씩의 활성 성분을 포함하는 두 개의 단위 투여 형태를 함께 지칭할 수도 있는 것으로 해석된다. 즉, 이들 두 개의 단위 투여 형태가 동시 또는 일정 시간 이하의 간격을 두고 투여되어, 이들 단위 투여 형태 각각에 포함된 2가지 활성 성분의 유효량이 체내에서 함께 존재해 상승 작용을 일으키는 경우, 위 두 개의 단위 투여 형태를 포괄하여 위 "라미프릴 및 발사르탄을 포함하는 약학 조성물"의 범주에 속하는 것으로 지칭될 수 있다.

한편, 발명의 일 구현예에 따라, 라미프릴의 유효량과, 텔미사르탄 또는 발사르탄의 유효량을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물이 제공된다. 본 발명자들의 실험 결과, 놀랍게도 상기 라미프릴과, 텔미사르탄 또는 발사르탄 중 어느 하나의 2 가지 활성 성분을 조합 또는 배합하여 사용함에 따라, 이들 활성 성분이 특히 우수한 상승 작용을 일으켜 각각의 활성 성분의 사용시보다 동일 함량 또는 투여량 하에서 현저한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 상기 라미프릴 과, 텔미사르탄 또는 발사르탄을 조합 또는 배합하여 사용하면, 다른 종류의 다양한 ARB 약물 및 ACEI 약물 등을 조합 또는 배합하는 경우에 비해서도, 특히 우수한 상승 작용을 일으킬 수 있으며, 이에 따라 각각의 활성 성분을 보다 낮은 함량 또는 투여량으로 사용하면서도, 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 상기 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물을 사용하면, 각 활성 성분의 함량을 줄이면서도 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어, 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용을 줄이면서 보다 효과적으로 고혈압 등을 치료 또는 예방할 수 있다.

이러한 혈압 강하용 약학 조성물은 혈압 강하 효과를 나타내는 활성 성분으로서, 라미프릴 및 발사르탄이나, 라미프릴 및 텔미사르탄의 2 가지 성분 만을 포함하고, 혈압 강하 작용을 나타내는 다른 활성 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것으로 될 수 있다. 본 발명자들의 실험 결과 이들 2 가지 활성 성분, 즉, 라미프릴과, 발사르탄 또는 텔미사르탄 중의 어느 하나만을 조합 또는 배합하여 사용함에 따라, 이들 2가지 활성 성분의 우수한 상승 작용으로, 각각의 단일 활성 성분의 동일 함량을 포함하는 단일제나, 제 3의 활성 성분을 포함하는 타 복합제에 비해 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다.

또한, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg을 포함하거나, 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 각 활성 성분을 이러한 함량으로 포함하여 1일 또는 1회에 투여 또는 복용되는 단일 투여 형태로 될 수 있다.

위 약학 조성물에 포함된 활성 성분인 라미프릴은 ACEI에 속하는 공지된 혈압 강하용 약물의 하나이며, 다른 활성 성분인 발사르탄 및 텔미사르탄은 ARB에 속하는 공지된 혈압 강하용 약물이다. 또한, 이들 약물에 대한 상용 고용량(즉, 약학적으로 허용되는 1회당 높은 투여 용량)은, 예를 들어, 60kg 정도 체중의 일반 성인을 기준으로 각각 라미프릴이 5mg, 발사르탄이 160mg, 그리고, 텔미사르탄이 80mg인 것으로 알려져 있다.

그런데, 상술한 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은, 이러한 라미프릴과 함께, 발사르탄 또는 텔미사르탄의 활성 성분을 조합 또는 배합하여 나타나는 우수한 상승 작용으로 인해, 이들 각 활성 성분을 상용 고용량 이하의 함량으로 사용하더라도(특히, 이들 활성 성분 중 1종 이상을 상용 고용량의 1/2 이하의 함량으로 사용하더라도), 각 활성 성분을 상용 고용량으로 사용한 것과 유사하거나 그 이상의 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이들 활성 성분을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물을 사용하면, 각 활성 성분의 함량 또는 투여량을 크게 줄이면서도 동등하거나 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어, 보다 효과적인 고혈압 등의 치료에 크게 기여할 수 있다.

그리고, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 라미프릴 : 발사르탄을 1 : 2 내지 1 : 512의 중량비로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 : 8 내지 1 : 512의 중량비로 포함할 수 있다. 또한, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 라미프릴 : 텔미사르탄을 1 : 1 내지 1 : 256의 중량비로 포함할 수 있다.

이하의 실시예를 통해서도 뒷받침되는 바와 같이, 2가지 활성 성분의 상승 작용(Synergic Effect)을 평가하는 Interaction Index (Ronald J. Tallarida., The interaction index: a measure of drug synergism. Pain. 2002. 98:163-168; Lee JJ, Kong M, Ayers GD, Lotan R. Interaction index and different methods for determining drug interaction in combination therapy. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 2007. 17:461-480 등 참조)로 시험 및 평가한 결과, 위 활성 성분의 바람직한 함량비, 예를 들어, 라미프릴 : 발사르탄을 1 : 8 내지 1 : 512의 중량비를 충족하면서, 상술한 바와 같은 각 활성 성분의 함량 범위를 충족하는 경우, 라미프릴과, 발사르탄 또는 텔미사르탄의 2가지 활성 성분이 보다 우수한 상승 작용을 일으켜 각 활성 성분의 동일 함량 또는 동일 투여량 하에서 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 이에 비해, 위와 같은 활성 성분의 함량 범위 또는 함량비를 벗어나는 경우, 이들 활성 성분의 상승 작용이 충분치 않아 각 활성 성분의 함량 등을 충분히 줄이기 어렵거나 상기 혈압 강하용 약학 조성물을 사용한 혈압 강하 효과가 충분치 않을 수 있다.

참고로, Interaction index는 약물의 병용에 의해서 나타나는 약물의 효과가 상승효과, 상가효과 또는 길항효과인지를 판단하는 기준이 되는 당업계에 공지된 지수이다. 각 약물은 그 특성에 따라 특징적인 효력(Potency)과 효능(Efficacy)을 가지는데, 이러한 효력과 효능에 의해 특징적인 용량-효과 반응을 나타낸다. 한 약 물이 다른 약물과 비교하여 적은 용량으로 동일한 효과를 나타낸다면 효력이 큰 약물인 것이고, 한 약물이 용량에 상관없이 최고로 나오는 효과가 크다면 효능이 큰 약물인 것이다. 즉, 각 약물에서 나타나는 용량당 효력 또는 효능은 서로 특징적으로 달라질 수 있다. 이러한 특징적인 용량-효과 반응 때문에, 약물을 병용하였을 때 각 약물의 효과는 단순히 병용한 용량의 각 단일 약물의 효과의 단순 합으로는 구해질 수 없다. 따라서, 이러한 복잡한 요소들을 모두 포함하여 약물의 상호작용에 대해서 평가하기 위해 제안된 것이 Interaction index로, 수치에 의해 쉽게 약물 상호작용을 평가한다. 이러한 Interaction index는 다음과 같은 식에 의해 산출 가능한 것으로 알려져 있다:

Interaction index = a/A+b/B

여기서 A는 효과 X를 나타내는 단독의 약물 1의 용량, B는 효과 X를 나타내는 단독의 약물 2의 용량이고, a, b는 병용 시 효과 X를 나타내는 약물 1, 2의 용량이다. Interaction index가 >1이면 길항효과, =1이면 상가효과, <1이면 상승효과를 나타낸다.

그런데, 이러한 Interaction index의 산출에 의해, 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은 라미프릴과, 발사르탄 또는 텔미사르탄의 2가지 활성 성분이, 특히, 상술한 바람직한 함량비 및 함량 범위로 조합됨에 따라, 더욱 우수한 상승 작용을 나타냄이 확인되었으며, 이에 따라, 각 활성 성분의 동일 함량 또는 동일 투여량 하에서 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 보다 우수한 혈압 강하 효 과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 이들 활성 성분을 상술한 특정 함량비 및 함량 범위로 포함함에 따라, 이들 활성 성분의 보다 감소된 함량 또는 투여량 하에서도, 보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있으며, 이로 인해 각 활성 성분의 과용에 의한 부작용을 줄이고 고혈압 등의 치료 또는 예방에 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.

한편, 상술한 활성 성분의 우수한 상승 작용의 관점에서, 상기 혈압 강하용 약학 조성물은 라미프릴과 발사르탄의 활성 성분을 각각 다음과 같은 함량으로 포함함이 더욱 바람직하다:

1) 라미프릴의 5mg 및 발사르탄의 80 내지 160mg, 2) 라미프릴의 2.5mg 및 발사르탄의 20 내지 160mg, 3) 라미프릴의 1.25mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg, 4) 라미프릴의 0.625mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg 또는 5) 라미프릴의 0.3125mg 및 발사르탄의 160mg을 포함.

즉, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 상술한 1) 내지 5)의 함량으로 라미프릴 및 발사르탄의 활성 성분을 포함하는 경우, 이들 활성 성분이 가장 우수한 상승 작용을 일으켜 각 활성 성분의 동일 함량 또는 동일 투여량 하에서 상기 혈압 강하용 약학 조성물이 가장 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 각 활성 성분을 이러한 함량으로 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물은 각 활성 성분의 함량이 줄어들어 이에 따른 부작용 등의 위험성이 크게 줄어들면서도, 이들 활성 성분의 우수한 상승 작용에 의해 뛰어난 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다.

한편, 상술한 바와 같은, 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여 등을 위한 다양한 제형으로 제제화될 수 있고, 이들 제형은 당업자에게 자명한 방법 및 구성으로 얻어질 수 있다. 다만, 상기 약학 조성물은 통상적인 혈압 강하용 약학 조성물과 마찬가지로 캡슐 또는 정제 등과 같이 경구 복용을 위한 경구적 제형으로 제제화됨이 바람직하다.

또한, 상기 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은 각 제형의 형태에 따라 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.

그리고, 상기 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 복용량 또는 복용 회수가 당업자에게 자명하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 라미프릴의 0.312 내지 5mg과 함께, 발사르탄의 10 내지 160mg 또는 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함하는 상기 약학 조성물이 경구적 제형으로서 1일당 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용될 수 있다. 다만, 각 활성 성분의 복용량 또는 투여량이 각 활성 성분의 지나치게 높은 함량을 포함해 부작용을 초래하지 않을 정도로 되어야 함은 당업자에게 자명하다.

상술한 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물은, 이에 포함된 각 활성 성분의 우수한 상승 작용으로 인해, 각 활성 성분을 보다 감소된 함량으로 포함하면서도 동등하거나 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 각각의 활성 성분의 높은 함량에 따른 부작용의 위험성을 크게 줄일 수 있으면서 도, 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있어 고혈압 또는 관련 질병, 예를 들어, 심부전증, 만성 안정형 협십증 또는 이형협심증 등의 관동맥심질환, 허혈성 심질환, 허혈성 말초 순환계 질환, 고혈압성 신부전, 뇌졸중 또는 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 매우 바람직하게 사용될 수 있다.

한편, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 라미프릴 및 텔미사르탄을 포함하는 약학 조성물은 혈관에 가해진 스트레스에 의한 혈관의 손상 또는 병적인 혈관의 비대화를 매우 효과적으로 억제하여, 상기 혈관의 손상 또는 병적인 혈관의 비대화에 기인한 질병을 치료 또는 예방하기 위해서도 효과적으로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 이러한 라미프릴 및 텔미사르탄을 포함하는 약학 조성물은 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 효과적으로 억제하여, 상기 심장의 손상에 기인한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 용도로도 바람직하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

이에 발명의 다른 구현예에 따라, 라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 혈관의 손상 또는 혈관의 병적인 비대화를 억제하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

또한, 발명의 또 다른 구현예에 따라, 라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

특히, 상기 발명의 다른 구현예 혹은 또 다른 구현예에 따른 약학 조성물은, 라미프릴과 텔미사르탄의 우수한 상승 작용으로 인해, 이들 각각의 활성 성분을 단 독으로 사용하는 경우에 비해서도, 매우 효과적으로 상기 혈관의 손상 또는 병적인 비대화나, 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제할 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 상기 발명의 다른 구현예에 따른 약학 조성물은 상기 혈관의 손상 또는 병적인 비대화에 기인한 각종 질병(Korshunov VA, Schwarz SM, Berk BC. Vascular remodeling: hemodynamic and biochemical mechanisms underlying Glagov's phenomenon. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 1722-1728; Marjo M.P.C. Donners, Sylvia Heeneman, Mat J.A.P. Daemen. Models of atherosclerosis and transplant ateriosclerosis: the quest for the best. Drug Discovery Today. 2004; 1(3); 257-263 등 참조), 예를 들어, 죽상동맥경화 등의 죽상경화증; 대동맥류 또는 박리, 기타동맥의 동맥류, 다리의 정맥류 또는 기타 부위 정맥의 정맥류와 같은 동맥류나 정맥류; 말초혈관 질환, 동맥색전증, 동맥혈전증, 정맥색전증, 정맥혈전증, 동맥의 협착, 정맥의 협착, 정맥염, 혈전정맥염, 문맥혈전증 또는 모세혈관의 질환 등의 각종 혈관 질환; 뇌전동맥이나 대뇌동맥의 혈전, 색전, 폐색 또는 협착에 의한 뇌경색증, 대뇌정맥 혈전증에 의한 뇌경색증; 등의 각종 질병을 치료 또는 예방하는데 바람직하게 적용될 수 있다.

또한, 발명의 또 다른 구현예에 따른 약학 조성물은 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 효과적으로 억제 또는 치료하여, 이러한 혈액 공급 부족에 따른 심장의 손상 때문에 나타나는 각종 질병(Steven P. Jones , Roberto Bolli. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2006; 40; 16-23; Ajay M. Shah, Philip A. MacCarthy. Paracrine and autocrine effects of nitric oxide on myocardial function. Pharmacology & Therapeutics. 2000; 86; 49-86 등 참조), 예를 들어 협심증, 심근경색증 및 이에 의한 합병증, 만성 허혈성 심장병 등의 허혈성 심장질환, 심장근육병증, 심장정지, 심장기능상실(심부전)등의 다양한 질병을 치료 또는 예방하는데 바람직하게 적용될 수 있다.

한편, 상기 발명의 다른 구현예 혹은 또 다른 구현예에 따른 약학 조성물은 그 약학적 용도를 달리한다는 점을 제외하고, 라미프릴 및 텔미사르탄을 포함하는 발명의 일 구현예에 따른 혈압 강하용 약학 조성물과 대동소이한 구성을 가질 수 있다.

예를 들어, 상기 약학 조성물은 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함할 수 있고, 라미프릴 : 텔미사르탄을 1 : 1 내지 1 : 256의 중량비로 포함할 수 있다.

또한, 상기 약학 조성물은 캡슐 또는 정제 등의 경구적 투여 또는 복용 형태로 제제화될 수 있으며, 이들 캡슐 또는 정제 등은 각각의 제제 형태에 따라 통상적인 부형제 및 방법을 적용하여 얻을 수 있다.

그리고, 이러한 약학 조성물은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등을 고려하여, 그 복용량 또는 복용 회수가 당업자에게 자명하게 결정될 수 있으며, 예를 들어, 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함하는 상기 약학 조성물이 경구적 제형으로서 1일당 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 라미프릴과, 발사르탄 또는 텔미사르탄의 우수한 상승 작용으로 인해, 각각의 단일 활성 성분의 동일한 함량 또는 투여량 하에서도, 더욱 우수한 혈압 강하 효과, 혈관의 손상이나 병적인 비대화 억제 효과 또는 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상 억제 효과를 나타내는 약학 조성물이 제공될 수 있다.

따라서, 이러한 약학 조성물은 각각의 단일한 활성 성분을 보다 감소된 함량으로 포함하여 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용의 위험성을 줄이면서도, 각각의 단일 활성 성분의 함량 또는 투여량 하에서 보다 우수한 약학적 활성을 나타낼 수 있다.

그러므로, 상기 약학 조성물은 고혈압이나 관련 질병, 혈관의 손상 또는 병적인 비대화에 기인한 각종 질병이나, 상기 혈액 공급 부족에 따른 심장 손상 때문에 나타나는 각종 질병을 치료 또는 예방하는데 매우 바람직하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실험예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실험예 1]: 혈압 강하 시험

(1)시험 모델 및 방법

시험은 본태성 고혈압 동물 모델인 SHR (Spontaneously hypertensive rat, SHR/NCrlCrlj; Pinto YM, Paul M, Ganten D., Lessons from rat models of hypertension: from Goldblatt to genetic engineering. Cardiovasc. Res. 1998 Jul;39(1):77-88; Lilach O. Lerman, Alejandro R. Chade, Vincenzo Sica and Claudio Napoli, Animal models of hypertension: an overview. J. Lab. Clin. Med. 2005 Sep;146(3):160-73 등 참조)을 사용하여, Dataquest IV telemetry system (Data Sciences International, 미국; Anderson NH, Devlin AM, Graham D, Morton JJ, Hamilton CA, Reid JL, Schork NJ, Dominiczak AF., Telemetry for cardiovascular monitoring in a pharmacological study: new approaches to data analysis. Hypertension. 1999 Jan;33(1 Pt 2):248-55; Deveney AM, Kjellstrㆆm A, Forsberg T, Jackson DM., A pharmacological validation of radiotelemetry in conscious, freely moving rats. J Pharmacol Toxicol Methods. 1998 Aug;40(2):71-9 등 참조)으로 수축기혈압, 이완기혈압 및 심박수를 측정하는 방법으로 실시하였다. 구체적인 방법은 다음과 같다.

입수 후 1~2주 되어 안정화된 SHR을 마취(Pentobarbital Sodium, 50 ~ 60 mg/kg BW)하고 쥐의 복부 중앙을 절개하여 복부 대동맥 내에 센서의 Catheter를 삽입한 후 출혈 유무를 확인하고 봉합하였다. 수술 종료 후 수술에 의한 감염을 억제 하기 위하여 항생제(Penicillin G Procaine 30,000 IU, Penicillin G Sodium 10,000 IU)를 근육 내 투여하였다. 삽입 수술 후 약 2~3 주 동안 동물의 회복기간을 설정하였다. 회복 후 각 개체의 혈압(수축기혈압 기준)을 Telemetry system (DataquestTM A.R.T.TM Version 3.1)으로 확인하여 안정화된 3 일간의 혈압 평균값을 Baseline 값으로 설정하고, 이후 설정된 Baseline 값과 약물투여 선정시점인 오전 08 : 00 ~ 08 : 59의 평균값을 비교하여 ≤ ± 5 mmHg 범위에 해당되는 개체에 대하여 약물투여를 시작하였다. 혈압 및 심박수는 각 개체 당 10 초씩 1분 간격으로 24 시간 시험종료 시까지 수축기 혈압(Systolic Blood Pressure, SBP), 이완기 혈압(Diastolic BP, DBP), 평균 혈압(Mean of Arterial Pressure, MAP) 및 심박도수(Heart Rate, HR)에 대한 자료를 수집하는 방법으로 측정하였다. 약물용량은 무작위, 맹검의 Cross-over 모델로 동물에게 1일 1 회 투여되고, 투여 개체 수는 8 이상으로, 아래의 약물 투여 군과 같이 형성하였다.

(2)약물 투여군의 설정 및 투여 방법

실험 쥐에 투여되는 약물의 용량 및 약물 투여군은 다음과 같이 설정하였다.

라미프릴은 사람의 상용 고용량인 5 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 R5군으로 설정하였고, R4군은 R5군의 1/2 용량, R3군은 R4군의 1/2 용량, R2군은 R3군의 1/2 용량, R1군은 R2군의 1/2 용량으로 설정하였다.

발사르탄 역시 마찬가지 방법으로 사람의 상용 고용량인 160 mg를 쥐에 대한 용량으로 환산하여 이를 V5군으로 설정하였고, V4군은 V5군의 1/2 용량, V3군은 V4 군의 1/2 용량, V2군은 V3군의 1/2 용량, V1군은 V2군의 1/2 용량으로 설정하였다.

사람의 용량을 쥐에 대한 용량으로의 환산은 체표면적을 기준으로 animal dose(in mg/kg) = HED(human equivalent dose, in mg/kg, 60 kg 기준)/BSA-CF(body surface area dose conversion factor)의 계산식(Guidance for Industry and Reviewers - Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers: Table 3) Conversion of Animal Doses to Human Equivalent Doses (HED) Based on Body Surface Area 등 참조)으로 산출하였다.

(3)결과 처리 및 통계 분석

시험기간 중 Telemetry System으로부터 수집된 모든 결과는 AOC(Area Over the Curve, mmHgxhour)로 처리하였고, 이는 OriginPro Version 7.5 SP6(OriginLab Corp., 미국)을 이용하였다. 이때, AOC는 약물 투여전의 시간당 혈압 측정 결과 그래프의 24시간 동안의 면적을 기준으로 하고, 약물 투여후의 시간당 혈압 측정 결과 그래프의 24시간 동안의 면적을 결과치로 산출하여, 이러한 결과치와 기준과의 차이값으로 정의된다. 이는 각각의 투여군에서 약물 투여에 따라 24시간 동안 어느 정도의 혈압 강하 효과가 나타나는지를 평가하기 위한 것이다.

그리고, 모든 시험결과는 평균치(Mean)와 표준오차(Standard Error Mean, SEM)로 나타내었고, 이미 당업계에 알려진 Interaction index (Ronald J. Tallarida., The interaction index: a measure of drug synergism. Pain. 2002. 98:163-168; Lee JJ, Kong M, Ayers GD, Lotan R. Interaction index and different methods for determining drug interaction in combination therapy. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 2007. 17:461-480 등 참조)로 약물의 병용투여에 의한 상승효과를 평가하였고, 이는 PharmTools PRO Version 1.1 (McCary Group, 미국; Ronald J. Tallarida. Drug synergism and dose-effect data analysis. Chapman & Hall/CRC, 2000 등 참조)의 상용화된 프로그램을 이용해 평가하였다.

이러한 측정 결과 산출된 각 약물 투여군의 투여 약물의 종류 및 약물 용량을 하기 표 1 및 2에 나타내었으며, 이와 함께, 각 약물 투여군에서 얻어진 AOC 결과치(즉, 약물 투여에 따른 24시간 동안의 혈압 강하 정도; 표 1 참조)와, 2가지 약물 투여군에서 이들 약물의 상승 작용을 평가하기 위해 측정된 Interaction index 결과치(표 2 참조)를 하기 표 1 및 2에 나타내었다.

[표 1]

AOC 결과치(mm Hg x Hour)
약물 투여군(약물 종류 및 용량)	평균	표준오차
실시예 1(R5V5)	386.25	42.981
실시예 2(R5V4)	353.84	39.186
실시예 3(R4V5)	362.21	23.476
실시예 4(R4V4)	414.62	41.386
실시예 5(R4V3)	300.88	25.240
실시예 6(R4V2)	275.04	27.292
실시예 7(R3V5)	414.00	27.880
실시예 8(R3V4)	366.34	36.796
실시예 9(R3V3)	358.49	23.596
실시예 10(R3V2)	312.65	28.872
실시예 11(R3V1)	238.79	33.711
실시예 12(R2V5)	394.68	33.745
실시예 13(R2V4)	353.13	35.265
실시예 14(R2V3)	313.86	21.167
실시예 15(R2V2)	261.47	26.452
실시예 16(R2V1)	238.90	28.506
실시예 17(R1V5)	327.22	37.643
비교예 1(R1)	106.67	45.853
비교예 2(R2)	191.46	38.003
비교예 3(R3)	217.74	49.128
비교예 4(R4)	218.71	39.937
비교예 5(R5)	258.74	42.103
비교예 6(V1)	75.99	42.523
비교예 7(V2)	104.13	48.957
비교예 8(V3)	105.05	37.726
비교예 9(V4)	167.55	29.786
비교예 10(V5)	211.29	30.045

[표 2]

상승 작용 평가
약물 투여군 (약물 종류 및 용량)	Interaction index		상승작용 (synergism)
약물 투여군 (약물 종류 및 용량)	평균	표준오차	상승작용 (synergism)
실시예1(R5V5)	0.098	0.134	O
실시예2(R5V4)	0.172	0.215	O
실시예3(R4V5)	0.099	0.11	O
실시예4(R4V4)	0.027	0.042	O
실시예5(R4V3)	0.262	0.227	O
실시예6(R4V2)	0.425	0.308	O
실시예7(R3V5)	0.023	0.032	O
실시예8(R3V4)	0.045	0.052	O
실시예9(R3V3)	0.044	0.052	O
실시예10(R3V2)	0.102	0.097	O
실시예11(R3V1)	0.455	0.226	O
실시예12(R2V5)	0.026	0.037	O
실시예13(R2V4)	0.041	0.043	O
실시예14(R2V3)	0.068	0.057	O
실시예15(R2V2)	0.168	0.095	O
실시예16(R2V1)	0.241	0.114	O
실시예17(R1V5)	0.090	0.104	O

* Interaction index의 평균 ± 표준오차가 1 미만인 경우, 2가지 활성 성분의 상승 작용(Synergism)이 있는 것으로 평가됨.

상기 표 1을 참조하면, 실시예 1, 2 vs 비교예 5, 실시예 3 내지 6 vs 비교예 4, 실시예 7 내지 11 vs 비교예 3, 실시예 12 내지 16 vs 비교예 2 및 실시예 17 vs 비교예 1의 비교를 통해, 라미프릴 및 발사르탄을 조합 또는 배합하여 투여한 경우, 라미프릴을 단독으로 투여하였을 때에 비해, 라미프릴의 동일한 투여 용량에서 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타남이 확인된다.

또한, 마찬가지로, 실시예 1, 3, 7, 12, 17 vs 비교예 10, 실시예 2, 4, 8, 13 vs 비교예 9, 실시예 5, 9, 14 vs 비교예 8, 실시예 6, 10, 15 vs 비교예 7 및 실시예 11, 16 vs 비교예 6의 비교를 통해, 라미프릴 및 발사르탄을 조합 또는 배합하여 투여한 경우, 발사르탄을 단독으로 투여하였을 때에 비해, 발사르탄의 동일 한 투여 용량에서 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타남이 확인된다.

특히, 표 2를 참조하면, 라미프릴 및 발사르탄을 조합 또는 배합하여 투여하는 경우, 각 활성 성분의 상용 고용량 이하의 투여 용량에서 대부분 Interaction index가 1 미만으로 나타나 위 2 가지 활성 성분이 서로 큰 상승 작용을 일으켜 각 활성 성분의 조합에 의해 단순 예측되는 것보다 우수한 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있음이 확인된다.

따라서, 상기 2가지 활성 성분을 조합 또는 배합하여 포함하는 약학 조성물을 사용함에 따라, 이들 활성 성분의 우수한 상승 작용에 의해 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타날 수 있음이 확인되며, 이에 따라, 각 활성 성분의 함량 또한 보다 감소시켜 각 활성 성분의 과용에 따른 부작용의 위험성 또한 크게 줄일 수 있음이 확인된다.

제조예 1: 라미프릴 및 발사르탄을 포함하는 약학 조성물(정제)의 제조

하기 표 3의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 먼저, 락토오스 일수화물을 함유하는 라미프릴 과립과, 솔비톨을 함유한 발사르탄 분무 건조 과립을 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 및 기타 부형제를 가하고, 타정하여 정제를 얻었다.

[표 3]

성분	mg/정제
라미프릴	2.5
발사르탄	80
락토오스 일수화물	197
NaOH	3.36
메글루민	12
포비돈	52
솔비톨	184
마그네슘 스테아레이트	7.5

제조예 2: 라미프릴 및 텔미사르탄을 포함하는 약학 조성물(정제)의 제조

하기 표 4의 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 먼저, 유당을 함유하는 라미프릴 과립과, 솔비톨을 함유한 텔미사르탄 분무 건조 과립을 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 및 기타 부형제를 가하고, 타정하여 정제를 얻었다.

[표 4]

성분	mg/정제
라미프릴	5
텔미사르탄	40
유당	90.75
NaOH	3.36
메글루민	12
포비돈	52
솔비톨	184
마그네슘 스테아레이트	7.5

Claims

라미프릴의 유효량과,

텔미사르탄 또는 발사르탄의 유효량을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분으로서 라미프릴과, 텔미사르탄 또는 발사르탄 만을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴 : 텔미사르탄을 1 : 1 내지 1 : 256의 중량비로 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴 : 발사르탄을 1 : 2 내지 1 : 512의 중량비로 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴 : 발사르탄을 1 : 8 내지 1 : 512의 중량비로 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 5mg 및 발사르탄의 80 내지 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 2.5mg 및 발사르탄의 20 내지 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 1.25mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 0.625mg 및 발사르탄의 10 내지 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 라미프릴의 0.3125mg 및 발사르탄의 160mg을 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 경구적 제형으로 제제화된 혈압 강하용 약학 조성물,
제 1 항에 있어서, 고혈압, 심부전증, 관동맥심질환, 허혈성 심질환, 허혈성 말초 순환계 질환, 고혈압성 신부전, 뇌졸중 또는 동맥 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 혈압 강하용 약학 조성물.
라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 혈관의 손상 또는 혈관의 병적인 비대화를 억제하기 위한 약학 조성물.
라미프릴 및 텔미사르탄의 유효량을 포함하는 심장으로의 혈액 공급 부족에 의한 심장 손상을 억제하기 위한 약학 조성물.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 라미프릴의 0.312 내지 5mg 및 텔미사르탄의 5 내지 80mg을 포함하는 약학 조성물.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 라미프릴 : 텔미사르탄을 1 : 1 내지 1 : 256의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 경구적으로 제제화된 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 죽상경화증, 동맥류, 정맥류, 말초혈관 질환, 동맥색전증, 동맥혈전증, 정맥색전증, 정맥혈전증, 동맥의 협착, 정맥의 협착, 정맥염, 혈 전정맥염, 문맥혈전증, 모세혈관의 질환, 뇌전동맥이나 대뇌동맥의 혈전, 색전, 폐색 또는 협착에 의한 뇌경색증, 또는 대뇌정맥 혈전증에 의한 뇌경색증의 치료 또는 예방에 사용되는 약학 조성물.
제 16 항에 있어서, 협심증, 심근경색증, 심근경색증에 의한 합병증, 허혈성 심장질환, 심장근육병증, 심장정지, 또는 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는 약학 조성물.