CZ285413B6

CZ285413B6 - Farmaceutická kombinace

Info

Publication number: CZ285413B6
Application number: CZ941677A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Paul Clozel; Martin Clozel; Wolfgang Osterrieder
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1999-08-11
Also published as: KR100370181B1; CA2128142A1; BR9402815A; CN1107364A; UA27870C2; AU6735794A; JPH0753408A; AU683262B2; CZ167794A3; PT634175E; KR960013371A; RU94026283A; DE59409631D1; DK0634175T3; SA94150155B1; NO942650D0; GR3035702T3; US5696116A; EP0634175A1; RU2146522C1

Abstract

Farmaceutické kombinace, které jsou vhodné pro léčbu srdečních oběhových chorob, obsahující látku, potlačující renin-angiotenzin-systém (RAS-potlačující látku) a antagonistu endothelinu. Příkladem těchto látek je 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-fenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzen-sulfonamid a cilazapril. ŕ

Description

Farmaceutická kombinace pro použití při léčení nebo zabraňování srdečních oběhových chorob

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutických kombinačních přípravků, které jsou vhodné pro léčbu srdečních oběhových chorob a obsahují látku, potlačující renin - angiotensin - systém (RAS - potlačující látku) a antagonistu endothelinu.

Dosavadní stav techniky

Systém renin - angiotensin hraje významnou úlohu při regulaci krevního tlaku. Je možno jej popsat jako proteolytickou kaskádu, dělící se na následující kroky:

1. Enzym renin štěpí angiotensinogeny na angiotensin I, který je biologicky neaktivní.

2. Angiotensin I se přemění enzymem ACE (Angiotensin Converting Enzyme) na angiotensin II.

3. Angiotensin se váže na receptory v membráně efektorových buněk a vyvolává biologickou odpověď.

Tyto biologické odpovědi jsou různé, například kontrakce krevních cév, biosyntéza aldosteronu a stimulace růstu cév po poškození.

Systém renin-angiotensin je možno potlačit ve všech třech výše popsaných krocích, konkrétně v prvním použitím látky, potlačující renin, ve druhém použitím látky, potlačující ACE a ve třetím použitím antagonist angiotensin II-receptorů.

Při léčbě vysokého krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti dosáhly látky, potlačující ACE, velkého významu. Prototypem pro tuto třídu je captopril. Látky potlačující renin a antagonisté angiotensin II-receptorů nejsou dosud na trhu, na jejich vývoji se však celosvětově pracuje.

Endothelin je peptidový hormon, objevený teprve před několika lety (Yanagisawa a kol., Nátuře 332, 41W15 (1988), který až dosud byl považován za nej potřebnější vasokonstriktor. Endothelin je secemován buňkami endothelu, kterými jsou vyloženy krevní cévy. I když je jeho koncentrace v krevní plasmě velmi nízká, je možno vycházet z toho, že lokální koncentrace mezi buňkami endothelu a sousedními buňkami hladkých svalů cév jsou podstatně vyšší.

Zvýšená hladina endothelinu v krevní plasmě se nachází u řady chorob srdečně-oběhových, jako je hypertonie, srdeční nedostatečnost ischemie (srdce, mozek, žaludek-zažívací trakt a ledviny) nebo vasospasmů. U pacientů s astmatem je koncentrace endothelinu v bronchiálním sekretu zvýšena. Také při případech migrény se nachází v krevní plasmě zvýšená hladina endothelinu.

Endothelin se váže na specifické receptory efektorových buněk. Dosud byly popsány přinejmenším dva podtypy těchto receptorú, jmenovitě endothelin_A - a endothelin_B - receptory (Lin a kol., Proč. Nakl. Acad. Sci. USA 88, 3185-3189 (1991) a Sakamoto a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663 (1991). Endothelin_A působí vasokonstrikce, zatímco význam endothelinu_B není ještě dostatečně jasný.

Kvůli patofyziologickému významu endothelinu vznikla potřeba připravit vhodné endothelinantagonisty. Například v evropských patentových publikacích 405421, 436189, 457195, 460679

-1 CZ 285413 B6 a 496452, jakož i v J. Antibiotics 45. 74 (1992), FEBS 305. 41 (1992) a Bioch. Biophys. Res. Comm. 185, 630 (1992) je popsána řada sloučenin, které potlačují vazbu endothelinu na receptor. Většinou se jedná o substance, které byly nalezeny v kvasné břečce a chemicky prakticky nejsou vyrobitelné nebo o peptidy, které s největší pravděpodobností nebudou vhodné pro orální podání u lidí kvůli nedostatečné biovyužitelnosti. Naopak jsou v evropských patentových publikacích 510526 a 526708, jakož i WO 93/08799 popsány endothelinantagonisté jednoduché chemické struktury a mající výhodu orální použitelnosti.

V rámci předloženého vynálezu je možno prohlásit, že při podání kombinace podle vynálezu látky, potlačující systém renin-angiotensin s endothelin-antagonistem se vlastnosti snižování krevního tlaku a doba působení jednotlivých buněk nejen adují, ale překvapivě potenciují, čímž bude možno výrazně snížit účinné dávky obou jednotlivých složek.

Kombinace podle vynálezu má tedy tu výhodu, že významně snižuje aplikovaná množství účinných látek a eliminuje nežádoucí vedlejší účinky, popřípadě tyto mohou být silně redukovány.

Kombinace podle předloženého vynálezu tak může být použita jako prostředek pro léčbu chorob, které jsou spojeny s vasokonstrikcí nebo jinými biologickými účinky endothelinu a/nebo angiotensinu II. Příklady takových chorob jsou krevní tlak, koronární onemocnění, srdeční nedostatečnost, renální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvinová, dialýza, subarachnoidální hemorrhagie, Raynaudův syndrom a pulmonámí vysoký tlak. Patří sem také léčba žaludečních a duodenálních vředů, jakož i ulcus cruris, na kterých se podílí vasokonstrikce.

Podstata vynálezu

Farmaceutická kombinace pro použití při léčení nebo zabraňování srdečních oběhových chorob, jako jsou vysoký krevní tlak a s ním spojená následná onemocnění a při ošetřování nedostatečnosti srdce, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje brzdič reninangiotensinového systému ze souboru zahrnujícího ciprokiren (S)-2-benzyl-N-[(S)-l-[( 1 S,2R,3 S)-l-cyklohexylmethyl-3-cyklopropyI-2,3-dihydroxypropylkarbamoyl]-2-(imidazol-4-yl)ethyl]-3-[l-methyl-l-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethylsulfonylmethyl] propionamid, ditekiren

Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH₂)Val-Ile-Asp, enalkiren [ 1 S-( 1R* ,2 S * ,3 R*)]-N-(3-amino-3-methyl-l -oxobuty l)-0-methyl-L-tyrosyl-N-[ 1 -(cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-histidinamid, remikiren (S)-2-terc.-butylsulfonylmethyl-N-[(S)-l-[(lS,2R,3S)-l-cyklohexylmethyl-3-cyklopropyl2,3-dihydroxypropylkarbamoyl]-2-(lH-imidazol—4—yl)methyl]-3-fenylprionamid, terlakiren [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinylkarbonyl-(-L-fenylalanyl-N-[l-cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-

3-(l-methylethoxy)-3-oxopropyl]-S-methyl-L-cysteinamid,

-2CZ 285413 B6

A 65 317

N-[2(R)-benzyl-N-[2-[2-(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl]-N-methylsukcinamoyl]histidinl(S)-cyklohexylmethyl-2(R)-hydroxy-2-[3-ethyl-2-oxooxazolidin-5(S)-yl]ethylamid,

A 72 517

N-[2(S)-benzyl-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)propanoyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanin1 (S}-(cyklohexylmethyl)-2(R),3 (S)-dihydroxy-5-methylhexylamid,

A 70 461

N-[2(S)-amino-l-cyklohexyl-3(R),4(S)-dihydroxy-6-methyl]hept-l-yl]-2(S)-[l-(S)-[4methoxymethoxy)piperidin-l-ylkarbonyl]-2-fenylethoxy]hexanamid,

A 74 273

6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[2(S)-[l(S)-[4—(methoxymethoxy)piperidinl-ylkarbonyl]-2-fenylethoxy]hexanamido]-N-(3-morfolinopropyl)hexanamid,

A 82 110

6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[N-[l(S)-[4-(methoxymethoxy)piperidin-lylkarbonyl]-2-fenylethyl]-L-norleucylamino]-N-(2-methyl-2-morfolinopropyl)hexanamid,

WAY 121 604 methylester (3S)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-3-[[(2S)-4-methyl-2-[[(2S)-2-(l-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-fenylpropionyl]amino]pentanoyl]amino]máselné kyseliny

SQ31844 [R-(R*,S*)N-(4-morfolinylkarbonyl)-L-fenylalanyl]-N-[l-(cyklohexylmethyl>-2-hydroxy-2(1 H-imidazol-2-yl)ethyl]-L-histidinamid,

SQ 33 800 [lS-(lR*(R*),2S*,3S*)-[2-(terc.-butylsulfonylmethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-N-[4[(butylamino)sulfonyl]-l-(cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxybutyl]-L-histidinamidmonomethansulfonát,

GR 70 982 [ 1S—(1 R*,2R*,4S*)]-N-[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-L-fenylalanyl-N-[5-[(4-aminobutyl)amino)]-l-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-5-oxo-4-(4-pyridinylmethyl)pentyl]-Lhistidinamid,

ICI219 623 (2S,4S,5S)-N-butyl-6-cyklohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5-[2-[8-propyl-6-(3-pyridyl)1,2,4—triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl]-3-(3-pyridyl)propionamido]hexanamid,

L157 119

4-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2)pyridin,

CP71 362 [2R-(2R*,4S*,5S*)]-N-[N-2-{6-cyklohexyl-5-[[N-[N-[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-Lfenylalanyl]-L-histidyl]amino]—4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-l-oxohexyl]-L-lysyl]-Lfenylalanindiacetát,

-3CZ 285413 B6

ES 8 891

5-cyklohexyl-2,4,5-trideoxy-N-hexyl-4-[[N-[3-(l-naftalenyl)-N-(4-morfolinylacetyl)-Lalanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino]-L-threopentanamid,

ES 1 005 [ 1 S-[ 1 R*(R*),2R* ,4[R*(R*)]]]-N-[4-[[ l-[[(5-amino-6-hydroxyhexyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]amino]-2-hydroxy-l-(2methylpropyl)-4-oxobutyl]-alfa-[[3-(l-naftalenyl)-2-(lnaftalenylmethyl)-l-oxopropyl]amino]-lH-imidazol-4-propanamid,

PD 132 002 [lS-(lR*,2S*,3R*)]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-N-[l-(cyklohexylmethyl)-2,3dihydroxy-5-methylhexyl]-O-methyl-3-oxo-D nebo L-serinamid,

PD 134 674 ([lS-(lR*,2S*,3R*)])-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-N[(cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamid,

YM21 095

N-[2-[[ l-cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[( 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thio]propyl]amino]l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxoethyl]-alfa-(l-naftalenylmethyl)-gama-oxo-4-morfolinoutanamid,

FK 906

N-methyl-N-[2(S)-[N-methyl-N-[2-[N-methyl-N-(morfolinokarbonyl)amino]ethyl]karbamoyl]-3-fenylpropionyl]-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-5-methylhexylamid,

FK 744 ethylaester (lS-[lR*,[R*(R*),2R*)]]-methyl-[3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl]-2-[[2-[[lcyklohexylmethyl)-2-hydroxy-5-methylhexyl]amino]-l-(lH-imidazol—4-ylmethyl)-2oxoethyl]methylamino]-2-oxo-l-(fenylmethyl)karbaminové kyseliny

S 89-28641

3-(4-aminopiperidin-l-ylkarbonyl)-2(R)-benzylpropionyl-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-(2-pyridyl)pentylamidacetát,

MDL 733 323

3-amino-3-methylbutyryl-(4-0-methyl)-L-tyrosyl-L-norvalin-l-(cyklohexylmethyl)-3,3difluor-4-(3-methylbutyramido)-2-oxobutylamidhydrochloridhydrát a

JTP 3 071 lH-indol-2-ylkarbonyl-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S),4(S)-dihydroxy-5methylhexylamid nebo brzdič reninangiotensinového systému ze souboru zahrnujícího angiotensin-II-antagonisty ze souboru losartan draselná sůl 2-butyl—4-chlor-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-l H-imidazol-5-methanol, valsartan

N-(l-oxopentyl)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[l, 1 -bifenyl]—4-yl]methyl]-L-valin,

-4CZ 285413 B6

BIBS 39

4'-[(2-n-butyl-6-cyklohexylaminokarbonyl]aminobenzimidazol-l-yl)methyl]bifenyl-2karboxylovou kyselinu,

BIBS 222 2n-butyl-l-[4-(6-karboxy-2,5-dichIorbenzoylamino)benzyl]-6-N-{methylaminokarbonyl)-npentylaminobenzimidazol,

BÍBR 277

4'-[( 1,4'-dimethyl-2'-propyl-[2,6'-bis-1 H-benzimidazol]-1 '-yI)-methyl]-[[ 1,1 '-bifenyl]-2karboxylovou kyselinu,

DuP 532

4- (pentafluoretyl)-2-propyl-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-lHimidazol-5-karboxylovou kyselinu,

EXP 7 711

4'-[[2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl]-l H-imidazol-l-yl]methyl]-[ 1,1 '-bifenyl]-2karboxylovou kyselinu,

D6 888

2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methoxychinolin,

D 8 731

2-ethyM—[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochlorid,

GR 117 289 l-((3-brom-2-(2-( 1 H-tetrazol-5-yl)fenyl)-5-benzofuranyl)methyl)-2-butyl-4-chlor-l Himidazol-5-karboxylovou kyselinu,

GR 138 950

1- [[3-brom-2-[2-[[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid,

L 158 809

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)( 1,1 '-bifenyl)-4-yl)methyl)-3H-imidazo-(4,5b)pyridin,

SC 50 560

5— [4'—(3,5—dibutyl—1,2,4—triazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-yl]-lH-tetrazol,

SC51 895 l,4-dibutyl-3-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-imidazol-2-on,

SR 47 436

2- n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4—yl)methyl]-2-imidazolin-

5-on,

SKF 108 566 (E)-alfa-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanová kyselina,

-5CZ 285413 B6

TCV 116/CV 11 974

1- [[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-[l, 1 bifenyl]-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny,

Cl 996

2- propyl-4-[3-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-l-[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)-[ 1,1 -bifenyl]—4yl]methyl]-lH-imidazol-5-karboxylové kyseliny a

YM358 draselná sůl 2,7-diethyl-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-5Hpyrazolo[ 1,5—b] [ 1,2,4]triazol, a peptidický nebo nepeptidický endothelinový antagonist ze souboru zahrnujícího

FR 139 317 perhydroazepin-l-ylkarbonyl-L-leucyl-(l-methyl)-D-tryptofyl-[3-(2-pyridyl)]-D-alanin,

FR901 367

2-acetamido-3-[[ 1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a, 12b-dekahydro—4a,8,12a-l 2b-tetrahydroxy-3-methyl1,7,12-trioxobenz[alfa]antracen-6a-yl]thio]propionovou kyselinu,

BE 18 257 B cyklo(-D-T rp-D-G lu-L-Ala-al lo-D-Ile-L-Leu-),

BQ 123 cyklo(-D-T rp-D-Asp-L-Pro-D-V al-L-Leu-), perhydroazepin-l-ylkarbonyl-L-leucyl-D-tryptophyl-D-tryptofan, cochinmicin I, ester myriceronkávovou kyselinu,

PD 142 893 acetyl-(3,3-difenyl-D-alanin)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp,

4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4y 1] benzosulfonamid, (1 RS,2 SR,3 SR)-1 -(4-methoxyfeny 1)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-indan-2-karboxylovou kyselinu, (1 RS,2SR,3 SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylovou kyselinu, (lRS,2SR,3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylovou kyselinu, (lRS,2SR,3SR)-l,3-bis(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylovou kyselinu, (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy—4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu,

-6CZ 285413 B6 (lRS,2SR,3SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l -yloxy)indan-2-karboxy lovou kyselinu, bis-dicyklohexylaminovou sůl (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-( l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny, (lRS,2SR,3SR)-[2-[(E)-2-karboxyethan-l-yl]4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylenidoxyfenyl)-

5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu, (1 RS,2SR,3 SR)-3-[2-(2-karboxyeth-l-yl]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu a (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu, ve hmotnostním poměru brzdíce reninangiotensinového systému a endothelinových antagonistů 1:1 až 1:500.

S výhodou obsahuje farmaceutické kombinace podle vynálezu 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzosulfonamid a Cilazapril. Je také výhodné, když farmaceutická kombinace podle vynálezu obsahuje brzdiče reninangiotensinového systému a endothelinové antagonisty ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:100.

Denní podávaná dávka je s výhodou 2,5 až 10 mg látky potlačující RAS a 250 až 1000 mg endothelinového antagonistů. Obecně je denní celkově podané množství látky potlačující RAS a endothelinového antagonistů maximálně 550 mg. Při použití hydrátu nebo farmaceuticky přijatelné soli se tyto hodnoty mění odpovídajícím způsobem.

Jako látky, potlačující systém renin-angiotensin přicházejí v úvahu látky, potlačující renin, látky, potlačující AECE a angiotensin II antagonisté. Výhodné je použití látek, potlačujících ACE.

Jako látky potlačující ACE jsou podle vynálezu vhodné alacepril, benazepril, catopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisonopril, perinopril, quanapril, ramipril, spirapril, zefonoppril a MC 838 /vápenatá sůl (R-(R,S)-l-(3-((2-((cyklohexylkarbonyl)amino)l-oxopropyl)-L-prolinu/, jakož i analoga této sloučeniny, popsaná v evropských zveřejněných přihláškách vynálezu (číslo EOA 7.477, 12.401, 50.800, 51.391, 53,902, 65.301, 72,351, 94.095, 172.552, 211. 220) v amerických patentových spisech (číslo US 4.105.776 a 4.316.906), v britském patentovém spise (číslo BP 2.102.412) a v časopisecké literatuře (například Tetrahedron Letters 23, 1677-1680, 1982). Výhodnými jsou ACE - potlačující látky uváděné ve shora uvedených publikacích jako zvlášť výhodné. Zcela zvláště výhodnými ACE- potlačujícími látkami jsou dále shora specificky uváděné sloučeniny. Nejvýhodnější látkou, potlačující ACE je cilazapril.

Podobně renin potlačující látky pro účely vynálezu jsou shora vyjmenované.

Jako endothelin-antagonisté přicházejí v úvahu peptidové a nepeptidové deriváty, přičemž vzhledem kvýše zmíněné špatné biovyužitelnosti, kterou je nutno u peptidových derivátů očekávat, jsou výhodné nepeptidové deriváty. Zvláště výhodné jsou nepeptidové deriváty, které jsou orálně účinné. Příklady takových peptidových derivátů jsou

FR 139317 perhydroazepin-l-ylkarbonyl-L-leucyl-(l-methyl)-D-tryptofyl-[3-(2-pyridyl)]-D-alanin,

-7CZ 285413 B6

FR901 367

2-acetamido-3-[[ 1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a, 12b-dekahydro-4a,8,12a-l 2b-tetrahydroxy-3-methyll,7,12-trioxobenz[alfa]antracen-6a-yl]thio]propionová kyselina,

BE 18 257 B cyklo(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-),

BQ 123 cyklo(-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-V al-L-Leu-), perhydroazepin-l-ylkarbonyl-L-leucyl-D-tryptophyl-D-tryptofan, cochinmicin I, ester myriceronkávové kyseliny,

PD 142 893 acetyl-(3,3-difenyl-D-alanin)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp.

Podle vynálezu jsou vhodnými nepeptidovými endothelin-antagonisty například sulfonamidy a deriváty indanu a indenu, které jsou popsány v evropských patentových spisech číslo 510 526 a 526 708 a popřípadě ve světovém patentovém spise číslo WO 93/08 799, zejména sloučeniny:

4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin—4-yl]benzosulfonamid, (lRS,2SR,3SR)-l-(4-methoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-indan-2-karboxylová kyselina, (lRS,2SR,3SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová kyselina, (lRS,2SR,3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2karboxylová kyselina, (lRS,2SR,3SR)-l,3-bis(3,4-methylendioxyfenyl}-5-hydroxyindan-2-karboxylová kyselina, (lRS,2SR,3RS)-3-(2-karboxymethoxy—4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-1 -yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, (lRS,2SR,3SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, bis-dicyklohexylaminová sůl (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl)l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny, (lRS,2SR,3SR)-[2-[(E)-2-karboxyethan-l-yl]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina, (1 RS,2 SR,3 SR)-3-[2-(2-karboxyeth-1 -yl]-4-methoxyfeny 1]-1 -(3,4-methylendioxyfeny l}-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina a

-8CZ 285413 B6 (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylová kyselina.

Podle vynálezu jsou zvláště zajímavé kombinace 4-terc-butyl-N-/6-(hydroxyethoxy)-5-(25 methoxyfenoxy)-2-2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu (dále označovaný jako sloučenina A) a cilazaprilu.

Kombinacemi podle vynálezu je možno při malých dávkách účinné látky dosáhnout pravidelné a dlouhotrvající tlak snižující účinnosti.

o

Výhodná, vyšší než aditivní krevní tlak snižující účinnost i prodloužená doba účinnosti kombinace podle vynálezu oproti jednotlivým komponentům je prokázána v následujících pokusech.

Na obr. 3 jsou změny průměrného krevního tlaku vlivem sloučeniny A, remikirinu a kombinace obou těchto látek. Na ose x je čas v hodinách a na ose y delta středního arteriálního krevního tlaku v mm Hg.

křivka —— křivka —·— křivka ·*··· platí pro sloučeninu A (1 mg/k p.o.) platí pro remikiren (0,01 mg/kg p.o.) platí pro remikiren + sloučeninu A

Na obr. 4 jsou výsledky testu účinnosti cilazaprilu (10 mg/kg p.o.) a sloučeniny A (100 mg/kg p.o.) podaných samotných a v kombinaci. Na ose x je vždy čas v hodinách a na ose y střední 25 arteriální krevní tlak v mm Hg.

křivka —— platí pro piacebo křivka —·— platí pro cilazapril (10 mg/kg) křivka — ^A — platí pro sloučeninu A (100 mg/kg) křivka —♦— platí pro sloučeninu A (100 mg/kg) + cilazapril (10 mg/kg)

Snížení krevního tlaku u spontánně hypertonických krys.

První studie byla provedena s krysami. Použity byly krysy kmene SHRSP (hmotnost asi 300 g, 35 staré 18 až 20 týdnů). SHRSP (sponanteously hypertensive rats, stroke prone), je běžné označení pro spontánně hypertonické krysy, u kterých se se stárnutím vyvíjí sklon k mozkové mrtvici. Ve stáří 18 týdnů se u těchto krys krevní tlak stabilizoval.

U těchto krys byl arteriální krevní tlak měřen telemetrickou metodou. Byl užit telemetrický 40 systém od Data Sciences, lne., St. Paul., Minn., USA. Měření krevního tlaku se provádělo pomocí kapalinou naplněného katetru, který se implantoval do abdominální aorty. Implantace se prováděla pod krátkou narkózou (15 až 20 min.) Evipanem® (100 mg/kg intraperitonsálně). Katetr byl spojen s minivysílačem v břišní dutině, který vysílal poklesy v krevním tlaku k vysílači mimo klec. Tímto způsobem bylo možné kontinuální měření volně se pohybujících 45 zvířat po dlouhou dobu.

Studie byla provedena s celkovým počtem krys 9 v Cross-Over-Design, tj. každá z těchto krys nedostala jednou žádnou substanci (jen rozpouštědlo), jednou sloučeninu A, jednou cilazapril a jednou kombinaci sloučeniny A a cilazaprilu. Mezi jednotlivými podáními byla doba alespoň 48 50 hodin. Dávka byla lOOmg/kg orálně pro sloučeninu A a 1 mg/kg orálně pro cilazapril. Podání bylo provedeno žaludeční sondou.

-9CZ 285413 B6

Obrázek 1 představuje souhrnně výsledky této první série pokusů a ilustruje účinnost cilazaprilu (1 mg/kg p.o.) a sloučeniny A (100 mg/kg p.o.) samotného, jakož i účinnost současného podání stejných dávek obou substancí (n=9 krys).

Pro potvrzení získaného výsledku byly provedeny další dva pokusy se dvěma různými dávkami sloučeniny A, jmenovitě 10 a 30 mg/kg p.o., přičemž dávka cilazaprilu byla zachována stejná jako v první řadě pokusů (obr. 1 C, 1 mg/kg p.o.). Získané výsledky jsou shrnuty na obr. 2, přičemž hodnoty pro cilazapril samotný, jakož i pro 100 mg/kg sloučeniny A byly převzaty do obrázku 2.

Hodnoty v obrázcích 1 a 2 jsou střední hodnoty. Krevního tlaku u 9 pokusných zvířat, úsečky označují standardní chybu. Z důvodu jasnosti byly tyto úsečky na obrázcích 2B a 2C vypuštěny.

Sloučenina A snižovala střední arteiální krevní tlak (MAP) slabě, maximální efekt činil asi 20 mmHg (obr. 2B). Cilazapryl vykázal očekávaný pokles tlaku, který se udržel asi 20 hodin (maximální efekt: redukce krevního tlaku o asi 45 mmHg (obr. 2A). Kombinace snižovala krevní tlak o asi maximálně 60 mmHg, přičemž je třeba zdůraznit, že po 20 hodinách bylo možno pozorovat vždy ještě významný efekt a ještě po 40 hodinách efekt, který byl pozorován se samotným cilazaprilem po 20 hodinách (obr. 2C).

Obě nižší dávky sloučeniny A působily podobně jako vysoké (obr. 2B). Prodloužené působení bylo potvrzeno.

Snížení krevního tlaku u normotonních opic.

Ve druhé studii byla zkoumána účinnost sloučeniny A na kombinaci s remikirem, látkou, potlačující renin. Pro tuto studii byly použity opice, protože remikiren je specifický pro renin primátů a nepůsobí proto na krysy. Remikiren je patentní látka, potlačující renin s orální použitelností (Fischli a kol., Hypertension 18, 22-31 (1991).

Měřenou veličinou byl arteriální krevní tlak, který byl popřípadě měřen telemetricky. Opice rodu Saimiri sciures („squirel monkeys“) vážily 400 až 700 g. Deplecí sodíku se zvýší reaktivita krevního tlaku na látku potlačující RAS. Deplece sodíku se dosáhne nebkutánní injekcí 5 mg/kg furosemidu (Lasic®) v 66., 42. a 18. hodině od začátku pokusu. V noci před pokusem nedostala zvířata žádnou potravu. Během pokusu byly opice drženy v oddělené místnosti a sledovány videokamerou proto, aby výzkumníci mohli zmírnit vyvolaný stres s následnými kolísáními krevního tlaku.

Obr. 3 shrnuje výsledky pokusu, přičemž jsou vždy uváděny změny průměrného krevního tlaku, který se pohybuje kolem 100 mmHg. Sloučenina A v dávce 1 mg/kg p.o. (m=6 opic) a 0,01 mg/kg remikirinu (n=5 opic) snižují krevní tlak o asi 30 mmHg. Kombinace byla výrazně účinnější. Z důvodů ochrany zvířat neměly opice být drženy v měřicí kleci déle než 8 hodin a nelze tedy učinit závěr o době trvání působení.

Srdeční nedostatečnost.

Jelikož ACE-potlačující látka se v současnosti používá ve standardní terapii pacientů se srdeční nedostatečností, byly zkoušeny sloučenina A a cizapril a v kombinaci také ještě v jednom zvířecím modelu pro srdeční nedostatečnost. Byly použity krysy, u kterých se 8 týdnů po koronární ligatuře (A.circumflex) vyvinuly syndromy srdeční nedostatečnosti. Arteriální tlak byl, jak je popsáno výše, měřen telemetricky. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty na obr. 4. Z důvodů přehlednosti byly úsečky, vyjadřující chybu, označeny jen ve křivce pro placebo. Také

-10CZ 285413 B6 v tomto zvířecím modelu se potvrdilo zesílení účinnosti a její prodloužení u kombinace oproti jednotlivým komponentám.

Uvedené výsledky prokazují neočekávaně výhodné vlastnosti kombinací podle vynálezu.

Kombinace podle vynálezu se obecně podávají orálně, např. ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být ale také provedeno rektálně, např. ve formě injekčních roztoků. Podání účinné látky může být provedeno ve formě preparátů, které obsahují obě účinné látky jako jsou tablety nebo kapsle, nebo odděleně jako ad-hoc kombinace forem dávkové jednotky, současně nebo s časovým posunem.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může zpracovat kombinace podle vynálezu s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami. Jako tyto přísady mohou být použity např. pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako přísady např. rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyaly atd., podle vlastností účinné látky však většinou pro měkké želatinové kapsle nejsou nutné žádné přísady.

Pro výrobu roztoků a sirupů jsou jako přísady vhodné např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně.

Pro injekční roztoky jsou jako přísada vhodné např. voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky jsou jako přísady vhodné např. přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly a podobně.

Farmaceutické přípravky mohou vedle toho ještě obsahovat konzervační činidlo, látky, usnadňující rozpouštění, stabilizační činidlo, emulgační činidlo, sladidlo, barvicí činidlo, aromatizační činidlo, soli pro úpravu asmotického tlaku, pufr, potahovací činidlo nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.

Následující příklady blíže vysvětlují vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba lakovaných tablet následujícího složení:

jádro lakovaných tablet:

a. sloučenina A 500,0mg

b. cilazapril 5,0mg

c. bezvodá laktóza 30,0mg

d. mikrokrystalická celulóza 30,0mg

e. polyvinylpyrrolidon 20,0mg

f. stearát hořečnatý 5,0mg hmotnost jádra lakovaných tablet 590,0 mg

-11CZ 285413 B6

Lakový potah:

g. hydroxypropylmethylcelulóza

h. ethylcelulóza

i. polyethylenglykol 6000

j. žlutý oxid železa

k. oxid titaničitý

l. talek hmotnost lakového povrchu celková hmotnost lakované tablety

3,5 mg

0,8 mg

1,2 mg

0,3 mg

0,7 mg

10,0 mg 600,0 mg

Způsob výroby:

Výroba jádra lakovaných tablet:

Sloučenina A, cilazapril, celulóza a polyvinylpyrrolidon se smísí a prošijí. Směs se granuluje za vlhka, suší a prošije. Prosetý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a směs připravená k lisování se lisuje na oválná tabletová jádra á 590,0 mg.

Příklad 2

Výroba tvrdých želatinových kapslí následujícího složení:

a. sloučenina A

b. cilazapril

c. krysí, laktóza

d. polyvinylpyrrolidon

e. mikrokrystalická celulóza

f. natrium-karboxymethylškrob

g. talek

h. stearát hořečnatý hmotnost náplně na kapsli

250,0 mg

2,5 mg

18,0 mg

15,0 mg

17,5 mg

10,0 mg

9,0 mg

3,0 mg

325,0 mg

Způsob výroby:

Sloučenina A, cilazapril, laktóza, polyvinylpyrrolidon a celulóza se prošijí a smísí. Směs se za vlhka granuluje a mísí. Granulát se smísí s natrium-karboxymethylškrobem, s talkem a se stearátem hořečnatým a konečná směs, připravená pro plnění se rozplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.

Průmyslová využitelnost

Brzdič reninangiotensinového systému a endothelinový antagonist jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nebo zabraňování srdečních oběhových chorob, jako jsou vysoký krevní tlak a s ním spojená následná onemocnění a pro ošetřování nedostatečnosti srdce.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kombinace pro použití při léčení nebo zabraňování srdečních oběhových chorob, jako jsou vysoký krevní tlak a s ním spojená následná onemocnění a při ošetřování nedostatečnosti srdce, vyznačující se tím, že obsahuje brzdič reninangiotensinového systému ze souboru zahrnujícího ciprokiren (S)-2-benzyl-N-[(S)-l-[(lS,2R,3S)-l-cyklohexylmethyl-3-cyklopropyl-2,3-dihydroxypropylkarbamoyl]-2-(imidazol-4-yl)ethyl]-3-[I-methyl-l-(morfolin-4-ylkarbonyl)ethylsulfonylmethyljpropionamid, ditekiren

Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)Val-Ile-Asp, enalkiren [ 1S—(1 R*,2 S * ,3 R*)]-N-(3-amino-3-methy 1-1 -oxobutyl)-O-methyl-L-tyrosyl-N-[ 1 (cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-histidinamid, remikiren (S)-2-terc.-butylsulfonylmethyl-N-[(S)-l-[( 1 S,2R,3 S)-l-cyklohexylmethyl-3-cyklopropyl2,3-dihydroxypropylkarbamoyl]-2-(lH-imidazol—4-yl)methyl]-3-fenylprionamid, terlakiren [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinylkarbonyl-(-L-fenylalanyl-N-[l-cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-

3-(l-methylethoxy)-3-oxopropyl]-S-methyl-L-cysteinamid,

A 65 317

N-[2(R)-benzyl-N-[2-[2-(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl]-N-methylsukcinamoyl]histidinl(S)-cyklohexylmethyl-2(R)-hydroxy-2-[3-ethyl-2-oxooxazolidin-5(S)-yl]ethylamid,

A 72 517

N-[2(S)-benzyl-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)propanoyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alaninl(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexylamid,

A 70 461

N-[2(S)-amino-l-cyklohexyl-3(R),4(S)-dihydroxy-6-methylhept-l-yl]-2(S)-[l(S)-[4methoxymethoxy)piperidin-l-ylkarbonyl]-2-fenylethoyx]hexanamid,

A 74 273

6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[2(S)-[l(S)-[4~(methoxymethoxy)piperidinl-ylkarbonyl]-2-fenylethoxy]hexanamido]-N-(3-morfolinopropyl)hexanamid,

A 82 110

6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[N-[l(S)-[4-(methoxymethoxy)piperidin-lylkarbonyl]-2-fenylethyl]-L-norleucylamino]-N-(2-methyl-2-morfolinopropyl)hexanamid,

WAY 121 604 methylester (3 S)-4-cyklohexy l-2-hydroxy-3-[ [(2 S)—4-methy 1—2—[ [(2 S)—2—< 1 -oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-fenylproionyl]amino]pentanoyl]amino]máselné kyseliny

-13CZ 285413 B6

SQ31 844 [R-(R*,S*)N-(4-morfolinokarbonyl)-L-fenylalanyl]-N-[l-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-2(1 H-imidazol-2-yl)ethyl]-L-histidinamid,

SQ 33 800 [lS-(lR*(R*),2S*,3S*)-[2-(terc.-butylsulfonylmethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-N-[4-(butylamino)sulfonyl]-l-(cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxybutyl]-L-histidinamidmononiethansulfonát,

GR 70 982 [ 1S—(1 R*,2R*,4S*)]-N-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-L-fenylalanyl-N-[5-[(4-aminobutyl)amino)]-l-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-5-oxo-4-(4-pyridinylmethyl)pentyl]-Lhistidinamid,

ICI 219 623 (2S,4S,5S)-N-butyl-6-cyklohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5-[2-[8-propyl-6-(3-pyridyl)1,2,4—triazolo[4,3-a]pyrazin-3-yl]-3-(3-pyridyl)propionamido]hexanamid,

L157 119

4- (Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2)pyridin,

CP 71362 [2R-(2R*,4S * ,5 S*)]-N-[N-2-(6-€yklohexyl-5-[[N-[N-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-Lfenylalanyl]-L-histidyl]amino]-4-hydroxy-2-)2-methylpropyl)-l-oxohexyl]-L-lysyl]-Lfenylalanindiacetát,

ES 8 891

5- cyklohexyl-2,4,5-trideoxy-N-hexyl-4-[[N-[3-(l-naftalenyl)-N-(4-morfolinylacetyl)-Lalanyl]-3-(4-thÍazolyl)-L-alanyl]amino]-L-threopentanamid,

ES 1 005 [lS-[lR*(R*),2R*,4[R*(R*)]]]-N-[4-[[l-[[(5-amino-6-hydroxyhexyl)amino]karbonyl]-3methylbutyl]amino]-2-hydroxy-l-(2-methylpropyl)-4-oxobutyl]-alfa-[[3-(l-naftalenyl)-2(l-naftalenylmethyl)-l-oxopropyl]amino]-lH-imidazol-4-propanamid,

PD 132 002 [lS-{lR*,2S*,3R*)]-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl—N-[l-(cyklohexylmethyl)-2,3dihydroxy-5-methylhexyl]-O-methyl-3-oxo-D nebo L-serinamid,

PD 134 674 ([ 1 S—( 1 R*,2S *,3R*)])-N-(4-morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4—thiazolylý-N[(cyklohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninaniid,

YM21 095

N-[2-[[ l-cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[ 1-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thio]propyl]amino]l-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxoethyl]-alfa-( l-naftalenylmethyl)-gama-oxo-4-morfolinobutanamid,

FK 906

N-methyl-N-[2(S)-[N-methyl-N-[2-[N-methyl-N-(morfolinokarbonyl)amino]ethyl]karbamoyl]-3-fenylpropionyl]-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-5-methylhexylamid,

-14CZ 285413 B6

FK 744 ethylaester (1S—[ 1 R*,[R*(R*),2R*)]]-methyl-[3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl]-2-[[2-[[lcyklohexylmethyl)-2-hydroxy-5-methylhexyl]amino]-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-2oxoethyl]methylamino]-2-oxo-l-(fenylmethyl)karbaminové kyseliny

S 89-2864

3-(4-aminopiperidin-l-ylkarbonyl)-2(R)-benzylpropionyl-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-(2-pyridyl)pentylamidacetát,

MDL 733 323

3- amino-3-methylbutyryl-(4-O-methyl)-L-tyrosyl-L-norvalin-l-(cyklohexylmethyl)-3,3difluor-4-(3-methylbutyramido)-2-oxobutylamidhydrochloridhydrát a

JTP 3 071 lH-indol-2-ylkarbonyl-L-histidin-l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S),4(S)-dihydroxy-5-methylhexylamid nebo brzdič reninangiotensinového systému ze souboru zahrnujícího angiotensin-II-antagonisty ze souboru losartan draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-lH-imidazol-5-methanol, valsartan

N-( 1 -oxopentyl)-N-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-[ 1,1 '-bifeny 1]—4-yl]methy l]-L-valin,

BIBS 39

4'-[(2-n-butyl-6-cyklohexylaminokarbonylaminobenzimidazol-l-yl)-methyl]bifenyl-2-karboxylovou kyselinu,

BIBS 222
2n-butyl-l-[4-(6-karboxy-2,5-dichlorbenzoy!amino)benzyl]-6-N-(methylaminokarbonyl)-npentylaminobenzimidazol,

BÍBR 277

4'-[( 1,4'-<limethyl-2'-propyl-[2,6'-bi-l H-benzimidazol]-l '-yl)-methyl]-[[l, 1 -bifenyl]-2karboxylovou kyselinu,

DuP 532

4- (pentafluorethyl)-2-propyl-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-lH-imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

EXP 7 711

4'-[[2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl]-lH-imidazol-l-yl]methyl]-[l,l'-bifenyl]-2-karboxylovou kyselinu,

D6 888

2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro—4-([2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methoxychinolin,

D 8 731

2-ethyl—4—[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochlorid,

-15CZ 285413 B6

GR 117 289

1 -((3-brom-2-(2-( 1 H-tetrazol-5-yl)fenyl)-5-benzofuranyl)methy Iý-2-buty 1-4-chlor-1 H-imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

GR 138 950

1- [[3-brom-2-[2-[[(trifluormethyl)sulfbnyl]amino]fenyl]-5-benzofuranyl]methyl]-4-cyklopropy 1-2-ethyl-1 H-imidazol-5-karboxamid,

L 158 809

5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)(l, 1 '-bifenyl)-4-yl)methyl)-3H-imidazo-(4,5b)pyridin,

SC 50 560

5-[4'-(3,5-dibutyl-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)bifenyl-2-yl]-lH-tetrazol,

SC 51 895

1,4-dibutyl-3-[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]-2,3-dihydro-l H-imidazol-2-on,

SR 47 436

2- n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-

5-on,

SKF 108 566 (E)-alfa-[ [2-buty 1-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol-5-y 1] methy len]-2-th iofenpropanová kyselina,

TCV 116/CV 11 974

1- [[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-[l,l'-bifenyl]—4-ylJmethylJ-l H-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny,

Cl 996

2- propyM—[3-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-l-[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)-[l,r-bifenyl]-4-yl]methyl]-lH-imidazol-5-karboxylové kyseliny a

YM358 draselná sůl 2,7-diethyl-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)-[ 1,1 -bifenyl]^-yl]methyl]-5H-pyrazolo[ 1,5-b] [ 1,2,4]triazol, a peptidický nebo nepeptidický endothelinový antagonist ze souboru zahrnujícího

FR 139 317 perhydroazepin-l-ylkarbonyl-L-leucyl-(l-methyl)-D-tryptofyl-[3-(2-pyridyl)]-D-alanin,

FR901 367

2-acetamido-3-[[ 1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a, 12b-dekahydro-4a,8,12a-12b-tetrahydroxy-3-methyl1,7,12-trioxobenz[alfa]antracen-6a-yl]thio]propionovou kyselinu,

BE 18 257 B cyklo(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-),

BQ 123 cyklo(-D-T rp-D-Asp-L-Pro-D-V al-L-Leu-),

-16CZ 285413 B6 perhydroazepin-1 -y lkarbonyl-L-leucy 1-D-tryptophyl-D-tryptofan, cochinmicin I,

5 ester myriceronkávové kyseliny,

PD 142 893 acetyl-(3,3-difenyl-D-alanin)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-T rp,

10 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4yljbenzosulfonamid, (1 RS,2 SR,3 SR)-1 -(4-methoxyfeny 1)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-indan-2-karboxylovou kyselinu, (1 RS,2 SR,3 SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-1 -(3,4-methylend ioxyfenyl)indan-2-karboxylovou kyselinu, (lRS,2SR,3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)indan-2-karbo20 xylovou kyselinu, (lRS,2SR,3SR)-l,3-bis(3,4-methylendioxyfenyl)-5-hydroxyindan-2-karboxylovou kyselinu, (1 RS,2 SR,3 RS)-3-(2-karboxymethoxy-4-niethoxyfeny 1)-1 -(3,4-methy lendioxyfenyl)-525 (prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu, (lRS,2SR,3SR)-3-(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-l-(2-methoxy-4,5-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu,

30 bis-dicyklohexylaminová sůl (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(l-karboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyfenyl)l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylové kyseliny, (lRS,2SR,3SR)-[2-[(E)-2-karboxyethen-l-yl]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-(prop-l -yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu,

35 (lRS,2SR,3SR)-3-[2-(2-karboxyeth-l-yl]-4-methoxyfenyl]-l-(3,4—methylendioxyfenyl)-5(prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu a (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-(3-karboxyfenyl)-4-methoxyfenyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-540 (prop-l-yloxy)indan-2-karboxylovou kyselinu, ve hmotnostním poměru brzdíce reninangiotensinového systému a endothelinových antagonistů 1:1 až 1:500.

45 2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 4— terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzosulfonamid a Cilazapril.
3. Farmaceutická kombinace podle nároku laž 4, vyznačující se tím, že obsahuje

50 brzdiče reninangiotensinového systému a endothelinové antagonisty ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:100.