SA94150155B1 - تركيب صيدلي يحتوي على مثبط لنظام رنين أنجيو تنسين renin angiotensin ومثبط إندوثيلين endothelin - Google Patents
تركيب صيدلي يحتوي على مثبط لنظام رنين أنجيو تنسين renin angiotensin ومثبط إندوثيلين endothelin Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150155B1 SA94150155B1 SA94150155A SA94150155A SA94150155B1 SA 94150155 B1 SA94150155 B1 SA 94150155B1 SA 94150155 A SA94150155 A SA 94150155A SA 94150155 A SA94150155 A SA 94150155A SA 94150155 B1 SA94150155 B1 SA 94150155B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- benzenesulphonamide
- methoxyphenoxy
- cilazapril
- Prior art date
Links
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 title description 15
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 title description 15
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 title description 15
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 title description 9
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 title description 9
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 title description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 title description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 23
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 23
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC=CN=C1C1=NC=CC=N1 HKOAFLAGUQUJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- -1 morpholinopropyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 5
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 5
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BAIAJPQVHAPGNS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[12-benzyl-3,6-bis(3,5-dihydroxyphenyl)-9,16-dimethyl-2,5,8,11,14-pentaoxo-1-oxa-4,7,10,13-tetrazacyclohexadec-15-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2NC=CC=2)C(C)OC(=O)C(C=2C=C(O)C=C(O)C=2)NC(=O)C(C=2C=C(O)C=C(O)C=2)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BAIAJPQVHAPGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N zolasartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(OC(=C2Br)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C2=C1 FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- WVGVTIMZQLYBLX-SXOOSYOQSA-N (4aS,6aR,6aR,6bR,8aR,12aR,14bS)-6a-(hydroxymethyl)-2,2,6b,9,9,12a-hexamethyl-10-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,11,12,13,14b-dodecahydro-1H-picene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(CO)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WVGVTIMZQLYBLX-SXOOSYOQSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-6-(cyclohexylcarbamoylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC2=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-6-[methylcarbamoyl(pentyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]-3,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound C12=CC(N(C(=O)NC)CCCCC)=CC=C2N=C(CCCC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N Enalkiren Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- CZDSWGSBWBDBQV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pentan-1-amine Chemical compound CC(O)=O.CCCCCN CZDSWGSBWBDBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 108010013847 cochinmicin I Proteins 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 108010083220 ditekiren Proteins 0.000 description 1
- 229950010513 ditekiren Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 108010049503 enalkiren Proteins 0.000 description 1
- 229950008153 enalkiren Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- SASWSEQJAITMKS-JJNNLWIXSA-N tert-butyl (2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(4s,5s,7s)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-7-[[(2s,3s)-3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylmethylamino)pentan-2-yl]carbamoyl]nonan-4-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]p Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC=1N=CC=CC=1)C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN=CN1 SASWSEQJAITMKS-JJNNLWIXSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
الملخص: يتم توضيح تركيب صيدلي مناسب لعلاج الإضطرابات القلبية الوعائية الذي يتضمن على مثبط لنظام الرنين أنجيوتنسين renin angiotensin ومثبط إندوثيلين endothelin
Description
الا تركيب صيدلي يحتوي على مثبط لنظام رنين a renin angiotensin system inhibitor ومثبط إندوثلين an endothelin antagonist الوصف الكامل : خلفية الإختراع يتعلق الإختراع بتركيب صيدلي مناسب لعلاج cardiovascular disorders يتضمن -endothelin antagonist inhibitor of renin angiotensin الوصف العام للاختراع ٍ 0 يلعب نظام ال renin angiotensin دورهم في تنظيم ضغط الدم .blood pressure ويمكن وصفه ك proteolytic cascade والذي يتقسم إلى الخطوات التالية: -١ يقسم the enzyme renin ال angiotensinogen إلى angiotensin I الذي يعتبر -biologically inactive ١ 7- يتم تحويل 1 angiotensin إلى angiotensin II عن طريسسق enzyme Angiotensin Convening Enzyme (ACE) ؛ و ~V يرتبط angiotensin IT بمستقبلات في membrane, of effector cells ويحرك -biological response تتعدد وتتشعب ال biological responses ¢ على سبيل المثال؛ contraction of aldosterone biosynthesis «blood vessels Yo و stimulation of vascular growth after -damage ويمكن تثبيط نظام renin angiotensin في جميع EDEN خطوات 4d gun gall أعلاه؛ تحديداً في الأولى؛ باستخدام مثبط رنين ca renin inhibitor في الثانية باستخدام متبط ACE وفي الثالثة باستخدام -angiotensin II receptor antagonist Ye اكتسبت ACE inhibitors أهمية كبيرة في علاج high blood pressure و .cardiac insufficiency ويعتبر Captopril هو النمط الأولي لهذه الطائفة من المواد. ولم الا
سلا يتم حتى الأن تسويق renin inhibitors و angiotensin IT ؛ ولكن تطويرهما جارٍ على امتداد العالم. شرح مختصر للرسومات الأشكال ١أ.- ١ج و ؟أ- "ج تمثيل بياني لقيم متوسطة من ضغط الدم blood pressure © خلال السزمن الموضسح:؛ فسي الحيوانات المعطاة Angiotensin Convening Enzyme cilazapril وتركيزات متنوعة من endothelin «antagonist Compound A فرادى ومتحدين. شكل “ مخطط للتغيرات في blood pressure Jaw sis خلال الزمن المُوضح ؛ في الحيوانات المعطاه renin inhibitor remikien عطي endothelin antagonist Compound ٠ للء فرادى أو متحدين. شكل ؛ تمثيل arterial blood pressure Sly خلال الزمن في الحيوانات المعطاة cilazapril دم «Compound فرادى أو متحدين. إن endothelin هو a5 a peptide hormone اكتشافه لأول مرة منذ أعوام LLB ١٠ فقط Yanagisawa] وآخرونء (1988) 411-415 ,332 [Nature والمعروف حتى اليوم بأنه alg -a very potent vasoconstrictor فرز endothelin من endothelial cells التي تبطن -blood vesels ورغم أن endothelin 3S ji في blood plasma قليل daa إلا أنه يمكن من ذلك افتراض أن تلك التركيزات الموضعية بين endothelial cells و adjacent smooth muscle cells of the vessels تكون أعلى بكثير. Ye ويزداد endothelin level فسي blood plasma في series of cardiovascular fie disorders : hypertention, cardiac insufficiency,ischemia(heart, brain, gastro-inteninal tract and -kidney) or vasospasms. كما يزداد تركيز bronchial secretion endothelin في مرضي ال asthma . وقد وجد Yo أيضاً أن مستوى endothelin يزيد في blood plasma مع نوبات الصداع النصفي -migraine attacks $A
م يرتبط endothelin ب .specific receptors of effector cells وحتى اليوم تم وصف توعين على الأقل من هذه المستقبلات؛ تحديداً مستقبلات cendothelin 3 cendothelin A في Lin] وأخرون(1991) 3185-3189 .88 Proc.
USA Natl.
Acad.
Sci ] و Sakamoto وآخرون» .178 Biochem Biophys.
Res.
Commun. © )91991 656-663 ] يسبب endothelin A إنقباض الأوعية evasoconstriction لم توضح أهمية B بصورة كافية حتى الآن. تكشف الأهمية ال pathophysiological للدناء0001» ¢ عن ضورورة إيجاد endothelin antagonist مناسب. ويتم توضيح سلسلة من المركبات التي تثبط إتحاد endothelin ب «sd receptor على سبيل المثال» نشرات البراءت الأوربية: 065,471 ٠ بححابة4 ¢ 90 رلا 4 £10,Tv4 و £0 ,£37 تماماً كما في : J.
Antibiotics 5 74 (1992), FEBS 305, 41 (1992) Wf 238 5 .Biochem.
Biophs.
Res.
Comm. 185, 630 (1992). مواد وجدت في nutrient broths والتي لا يمكن تحضيرها عملياً بالطرق الكيميائية أو peptides من المحتمل جداً ألا تكون مناسبة للتعاطي البشري عن طريق a dll وذلك لما لهامن inadequate Yo بتلاطفانة”»1:08ط. من جهة أخرىء؛ antagonists Olé دناعطاهل»»_الواردة في European Patent Publications أرقام 0٠: و OY VA والواردة في البراءة الدولية 4 “9 تتميز بالشكل الكيميائي البسيط علاوة على إمكانية التعاطي عن طريق الفم. في إطار هذا الاختراع أمكن إثبات cad عندما يتم إعطاء المركب؛ طبقاً للاختراع ؛ من inhibitor نظام inhibitor § renin angiotensin متاعطامكم» فإن blood pressure lowering properties ٠ و duration of action المكونات الفردية تصبح كبيرة الاحتمال بصورة مدهشة. ونتيجة لذلك يصبح بالإمكان خفض أو اختزال effective doses لمكوني المركب بصورة الفرديين بدرجة كبيرة. طبقاً للاختراع؛ يتميز المركب بأن ما سيعطى من كميات active ingredients ©؟ _يمكن أن يختزل بصورة ملحوظة كما يمكن التخلص من undesired side effects أو خفضها Daa ETA
ع ويمكن أن يستخدم المركب؛ طبقاً للاختراع ك 4 لعلاج disorders مرتبطة ب vasoconstriction أو biological effects أخرى لل endothelin و أو .angiotensin II وتشتمل أمثلة هذه الاضطرابات : cardiac «coronary diseases chigh blood pressure renal insufliciency «renal and myocardial ischemia «insufficiency pulmonary high s «Raynaud syndrome «subarachnoid hemorrhage «dialysis ¢ © pressure ويشتمل أيضاً علاج gastric and duodenal ulcers كما في ulus cruris ذات الصلة ب .vasoconstriction ويمكن أن يستخدم المركب في علاج atherosclerosis و prevention of .restenosis after balloon induced vascular dilation ١ لذلك فإن أهداف الإختراع مركب من endothelin antagonist § RAS inhibitor ¢ تركيب صيدلي يحتوي على RAS inhibitor و endothelin antagonist ¢ تحضير تركيب صيدلي يتضمن slag خنليط من antagonist s RAS inhibitor endothelin في galenical administration form و \o استخدام مركب من endothelin antagonist s RAS inhibitor أو من مستحضر صيدلي يحتوي على RAS inhibitor و endothelin antagonist متزامنين أو منفصلين أو بفاصل زمني «Dye في علاج الاضطرابات التي يصحبها vasoconstriction أو biological effects أخرى لل endothelin و/ «angiotensin IT sf خاصة circulatory «disorders وبالأخص في ضبط أو منع إرتشفاع hypertension وما ينجم عنه من ل «disorders علاوة على علاج .cardiac insufficiency وتكون نسبة وزن RAS inhibitor إلى endothelin antagonist في المدى من :١ ١ إلى coe :١ ومن المفضل من ١ :١ إلى .٠٠١ :١ ومن المفضل أن تكون كمية الجرعة المعطاة من المركب لكل يوم من 3,5 إلى ٠ مجم من You gRAS inhibitor إلى ٠ مجم من .antagonist endothelin YO وعلى العموم فإن الكمية الكلية من RAS inhibitor و endothelin antagonist المعطاة ETA
ا
يومياً قد تصل إلى + 05 مجم. وعندما يستخدم hydrate or a pharmaceutically usable
+ فإن القيم أعلاه يجب أن تضبط بطريقة مناسبة. يؤخذ في الحسبان أن ACE inhibitors «rennin inhibitors و11 angiotensin هي inhibitors of the renin angiotensin system ومن المفضل استخدام inhibitors
ACE © من أمثلة ACE inhibitors المناسبة لأغراض هذا الاختراع: alacepril. benazepril, captopril, cilazapril. cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril and MC 838 [calcium salt of (R-(R.S)-1-(3-((2- ((cyclohexylcarbonyl)amino )-l-oxopropyl)thio )-2-methyl-l-oxopropyl)-L- Ye proline] وينطبق القول على مشابهات هذه المركبات حسبما تم توضيحها في نشرات البراءة الأوربية أرقام: 75797 ؛ 1551 تارية ؛ لقلاراة ؛ 40 OY, ؛ رمخ ؛ رلا ¢ 4,46 ¢ لامعرا/2٠ ¢ 11,17 و YVY,VA0 والبراءات الأمريكية ١ بالأرقام 5,1٠6,795 و 5,716,905 ؛ ومواصفة البراءة البريطانية رقم 7,٠٠7,517 وكما في )1982( 1677-1680 ,23 .Tetrahedron Letters,
إن المركبات الواردة في النشرات المشار إليها هي ACE inhibitors مفضلة. Lf ال ACE inhibitors المفضلة على وجه الخصوص فهي تحديداً المركبات المسماة أعلاه.
ويعتبر cilazapril هو أكثر ACE inhibitors تفضيلاً.
٠ وتشتمل rennin inhibitors المناسبة لغرض الإختراع على: (S)-2-Benzyl-N-[(S)-I-[(IS,2R,38)-I-cyclohexylmetbyl-3-cyclopropyl-2.3- dihydroxypropylcarbamoyl]-2-(imidazol4-yl)ethyl]-3-[ 1-mcthyl-I-(morpholin- 4-ylcarbonyl) ethylsulphonylmethyl]propionamide (Cipokiren); tert-Butyl (2S)-2-[[(aS)-o-[[(1S)-1-[[(IS, 28, 4S)-2-hydroxy-l-isobutyl-5- methyl-4-[[ (18,2S)-2-methyl-1-[2-pyridylmethyl)carbamoyl Jbutyl] Yo carbamoyl) —hexyl] carbamoyl}- 2-imidazol-4-ylethyl]methylcarbamoy1]-
$A
سلا phenethyl]carbamoy1]-1-pyrrolidine carboxylate (Ditekiren); [1S-(IR* ,25 * ;3R*)]-N-(3-Amino-3 -methyl-1-oxobutyl)-O-methy 1-L-tyrosyl-N- [1-( cyclohexyl methyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-histidinamide (Enalkiren); (S)-2-tert-Butylsulphonylmethyl-N-[(S)-1-[(IS,2R,3S )-1-cyclo- hexylmethyl- 3 - ° cyclopropyl- 2, 3dihydroxypropylcarbamoy1]-2-( IH-imidazol-4-yl)methyl]-3- phenyl propionamide (Remikiren); [R-(R., S*)]-N-( 4-Morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanyl-N-| 1- (cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-3-( 1-methylethoxy)-3oxo propyl}-S-methyl-L- cysteinamide (Tcdatiren); ٠١
N-[2(R)-Benzyl-N-[2-[2-(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl] 6C -N-methyl- succinamoyl]histidine 1 (S)-cyclobexyimethyl-2 (R)-hydroxy- 2- [3-ethyl- 2-oxo- oxazolidin-5 (§)- yl] ethylamide (A 65 317),
N -[2( S )-Benzyl-3-(4-methyl-l-piperazinylsulphonyl) propanoyl)-3-(4-thiazolyl)-
L-alaninc I(S)- (cyclohexylmethyl)-2(R).3-(S)- dihydroxy-5methylbexylamicle \o (A 72 517),
N -[2(S )-Amino-l-cyclohexyl-3 (R),4(S )-dihydroxy -6-methylhept-l-yl]-2(S)- [1 (S)-[ 4-(methoxymethoxy) piperidin-1-ylcarbonyl]-2- phenylethoxy]hexanamide (A 70 461); 6-Cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[2(S)-[ 1 (S)- [4-(methoxy- Yo methoxy )piperidin-I-ylcarbonyl)- 2-phenylethoxy Jhexanamido]- N-(3 - morpholinopropyl) hexanamide (A 74 273); 6-Cyclohexyl-4(S)-hydroxy-2(S )-isopropyl-5(S)-[N-{ I(S) [4-(methoxy-methoxy)piperidin-l-ylcarbonyl- )-2 phenylethyl]-L-norleucylamino] -N -(2-methyl-2- Yo morpholinopropyl)hexanamide (A 82 110);
-
Methyl (35)-4-cyclohexyl-2-hydroxy-3-[[ (2S)-4-methyl-2-[[ (2S)-2-( I-oxo- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-phenylpropionylJamino]pentanoyl]-amino] butyrate (WAY 121 604); [R-(R*, S*)]-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]N-[1- (cyclohexymethyl)-2-hydroxy-2-( IH-imidazol-2-yl) ethyl]-L-histidinamide ° (SQ 31 844); [IS -[IR*(R*),2S* ,3S*)]-[2-(tert-Butylsulpbony 1 metbyl)-] ox0-3-pbenylpropyl]-N -[ 4-[(butylamino )sulphonyl]-I( cyclobexy1methyl)- 2,3-dihydroxybutyl}-L-histidinamide monomethanesulphonate (SQ 33 800): [IS -(IR * 2R * 4S*)]-N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl] -L-pbenylalanyl-N - Ye [5 -[(4-aminobutyl)amino] -1-(cyclohexylmethyl) -2-hydroxy-5-oxo-4- (4- pyridiny Imethyl)pentyl]-L-histidinamide (GR 70 982); (28,4S.58)-N-Butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5-[2-[ 8-propyl-6-(3- pyridyl)-1,2.4-triazolo[4.3-a]pyrazin-3-yl]-3-(3-pyridyl)propionamido] hexanamide (IQ 219623); \o 4-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2) Pyrdine (L 157 119); [2R-(2R* ,4S*, 5S*)]-N-[N2-[6-Cyclohexyl-5-[[N-[N-[(1.1-dimethylethoxy)- carbonyl] - L-phenylalanyl] -Lphenylalanyl] -L-histidyl]Jamino] -4-hydroxy -2- (2-metbylpropyl)-1-oxohexyl]-L-Iysyl] -L-phenylalanine Ye diacetate (CP 71 362); 5-Cyclohexyl-2,4, S-trideoxy-N-hexyl-4-[[N-[3-(1-naphthalenyl)-N-(4- morpbolinylacetyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyljamino]-L- threopentanamide (ES 8 891); [1S-[IR*(R*),2R* 4[R *(R *)]]]-N-[ 4-[( 1-[[(5-Amino-6 Yo hydroxyhexyl)amino]-carbony!]-3-methylbutyl]amino]-2-hydroxy-1-(2-
ETA methylpropyl)-4-oxobutyl]-o-[[3-(1-napbthalenyl)-2-(1-naphthalenylmethyl)- 1-oxopropyl] amino]-1H-imidazol-4-propanamide (ES 1 005); [1S -(IR* ,2S* ;3R*)]-N-(4-Morpholinylsulphonyl)-L phenylalanyl-N-[ 1-(cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5Smethyhexyl]-O- methyl-3 -ox0-D- or or L-serinamide (PD 132 002); . 2 )]18 -(1R* 2S* 3R.)])-N-(4-Morpholinylsulphonyl)-L-phenylalanyl-3 -(2-amino- 4-thiazolyl)-N-[( cyclohexyl methyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyll-L alaninamidc (PD 134674),
N-[2-[[1 (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-3 -[(I-methy!-1H-tetrazol-5-yl) thio]propyl] amino]-1-(IH-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxoethyl}-o-(1- ٠١ naphthalenylmethy!)-y-oxo-4-morpholinobutanamide (YM 21 095);
N -Methyl-N -[2(S)-[N -methyl-N - [2-[N -methyl-N- (morpholinocarbonyl)amino] ethyl] carbamoyl] -3-phenylpropionyl]-L- histidine 1(S)-( cyclohexylmethyl)-2(S)hydroxy-5-methylhexylamide (FK 906); Vo
Ethyl [1S-[1R *[R*(R.)],2R. ]]-methyl [3-( 4-morpholinyl) 3-oxopropyl]2-[[2-[[1-(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-Smethylhexyl}amino]-1- (1H-imidazol-4-ylmethyl)-2oxoethyl]methyl amino]-2-oxo-I-(pbenylmethyl) carbamate (FK 744); 3 -( 4-Aminopiperidin-l-ylcarbonyl)-2 (R)-benzylpropionyl-L-histidine 1(S)- Yo (cyclohexylmethyl)-2(R), 3(S)-dihydroxy-5-(2-pyridyl) pentylamide acetate (S 89-2864); 3-Amino-3-methylbutyryl-( 4-O-methyl)-L-tyrosyl-L-norvaline-1- (cyclohexylmethyl)-3,3 -difluoro-4-(3 -methylbutyramido )-2-oxobutylamide hydrochloride hydrate (MDL 73 323); and Yo 1H-Indol-2-ylcarbonyl-L-histidinc 1(S)-(cyclohexylmethyl) S -2(S),4(S)-
ETA
١و١ dihydroxy-5-methylhexylamide (JTP 3 071). تشتمل angiotensin IT antagonists المناسبة لأغراض الاختراع على؛- 2-Butyl-4-chloro-1-[[2'-( IH-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphcnyl)-4yl)methyl]-1H- imidazol-5-methanol potassium salt (Losartan); N-(1-Oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yI)[ 1,1'-biphenyl]4-yl] methyl]-L-valine 0 (Valsartan); n - Butyl-6-cyclohexyl aminocarbonyl amino-benzimidazol-1- -2 ([ - '4 yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (BIBS 39); 2-n- Butyl-1- [4-(6-carboxy-2,5-dichlorobenzoylamino) benzyl]-6-N-(methyl Tamino carbonyl) — n-pentyl amino benzimidazole (BIBS 222); ٠١ Dimethyl-2'-propyl-[2,6' -bi-1H-benzimidazol]-1'- yl)methyl]-[1,1'"- -'1,4([-'4 biphenyl]-2-carboxylic acid (BmR 277); 4-(Pentafluoroethyl)-2-propyl- 1-[[2'-(1H-tetrazol -5 -yl)[1, 1'-biphenyl]-4- yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid (DuP 532), -[[2-Butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)-1H-imidazol-1- ylJmethyl]-[1,1'- ٠ '4 biphenyl]-2-carboxylic acid (EXP 7 711(( 2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-([2'-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl]metboxy)quinoline (D 6 888); 2-Ethyl-4-[(2'-( 1H-tetrazol-5-yl)bipheoyl-4-yl)methoxy] quinoline hydrochloride (D 8 731); Yo 1-((3-Bromo-2-(2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)-5-benzofuranyl)methyl)- 2-butyl-4- chloro-1H-imidazole-5-carboxylic acid (GR 117289); Bromo-2-[2-[[ (trifluoromethyl)sulphonyl] amino] phenyl]-5- -3[[-1 benzofuranyl]methyl]-4-cyclopropyl-2-ethyl-1H-imidazole-5-carboxamide (GR Yo ;)950 138 -Dimethyl-2-ethyI-3-(2' -( IH-tetrazol-5- yl)(1, 1'-biphenyl)-4-yl)methyl)-3H- 5,7
ETA
-١١- imidazo(4,5-b pyridine ) 158 809); 5-[4'-(3,5-Dibutyl-1,2,4-triazol-1-y I methyl)biphenyl-2-yl]- 1H-tetrazol (SC 50 560); 1 4-Dibutyl-3-[2'-(IH-tettazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-2, 3 ~-dihydro-1H- imidazol-2-one (SC 51895); ° 2-n -Butyl-4-spirocyclopentane-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl) bipbenyl-4-yl)methyl]-2- imidazol -5-one (SR 47 436), (E)-o-[[2-Butyl-1- [( 4-carboxyphenyDmethyl] -1H-imidazol-5-yljmethylene]-2- thiophenepropanoic acid (SKF 108 566); 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tettazol-5-yD)[ 1,1' -biphcoyl]-4-yl] methyl]-TH- ٠١ benzimidazole-7 -carboxylic acid 1 -[[(cyclobexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl ester (TCV 116/CV 11 974); 2-Propyl-4- [(3 -trifluoroacetyl)pyrrol- 1-y1]-1-[[2' -(2H-tetrazol-5-yD)[1,1'- biphenyl]-4-yl]methyl]- 1H-imidazole-5-carboxylic acid (CI 996); and 2,7 -Dielhyl-5-[(2' -( IH-tetrazol-5.y]) [1,1' -bipbenyl]-4-yl] methyl}-SH- \o pyrazolo[ 1,5-b][ 1,2,4 ] triazole potassium salt (YM 358). endothelin هما non- peptidic derivatives 5 peptidic derivatives إن كلا ولكن يتم تفضيل 98 000016 -00« بسبب الضعف المتوقع لدى antagonists ذات non- peptidic ويتم تفضيل bioavailability من حيث ال peptidic derivatives :peptidic derivatives J) الفاعلية حال التعاطي عن طريق الفم. وتشتمل أمثلة ٠١
Perbydroazepin-1-ylcarbonyl-L-Teucyl-(1 -methyl)-D-tryptophyl-[3-(2-pyridyl)]-
D-alanine (FR 139 317), 2-Acetamido-3-[[1,4,4a, 5,6,6a,7,12, 12a, 12b-decahydro-4a.8,12a, 12b- tetrahydroxy-3-methyl- 1,7,1 2-trioxobenz[a] antbracen-6a-yl]thio] propionic acid (FR 901 367); Yo ب)؛ YAYoY BE) (Leu- آ- ~Ile ~D —allo ~Ala - بآ ~Glu -D —Trp -D-) Cyclo :
ETA
-١7- ؟)٠١7 BQ) (Leu- لولرضا- =D —Pro آ- —Asp -© —Trp -D-) Cyclo
Perbydroazepin-1-ylcarbonyl-L-Ieucyl- D -tryptophyl-D-tryptophan;
Cochinmicin I;
Myricerone caffeic acid ester; and
Acetyl-(3,3-diphenyl-D-alanine)-L-Leu-L-Asp-L-ILe-L-Ile -L-Trp (PD 142 893). ° المناسبة لأغراض الاختراع: non- peptidic endothelin antagonists تشتمل والتي تم وصفها في نشرات indene derivatives s indane derivatives ¢ sulfonamides وبخاصسة 97/08 VAS و 077,708 ؛ و البراءة الدولية ©٠075 البراءات الأوربية المركبات: 4-tert-Butyl-N -] 6-(2-hydroxyetboxy )-5-(2 —methoxy phenoxy)- 2,2' - ٠١ bipyrimidin -4-y 1[ , benzenesulphonamide (IRS, 2SR, 3SR)-1-( 4-methoxyphenyl)-3-(3,4- methylenedioxyphenyl)indane-2- carboxylic acid, (IRS ,2RS .3SR)-5-hydroxy-3-(4-mcthoxyphenyl)-1-(3, 4- methylenedioxyphenyl)indane-2-carboxylic acid: \o (IRS ,2RS .3SR)-5-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3, 4- methylenedioxypbenyl)indane-2-carboxylic acid, (IRS ,2SR.3SR)-1.3-bis(3.4-methylencdioxyphenyl)-5 hydroxyindane-2-catboxylic acid; (1RS ,2SR ,3RS )-3-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3.4- ١ mctbylenedioxypbenyl)-5-(prop-1-yloxy)indane-2-catboxylic acid, (IRS ,2SR,J SR)-3-(2-carboxymethoxy-4- methoxy phenyl)-1-(2-methoxy-4,5- methylenedioxyphenyl)-5-{prop-1-yloxy)indane-2-carboxylic acid; (IRS ,28R,3RS )-3-[2-( l-carboxyeth-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-I-(3,4- methylenedioxypbenyl)-S-(prop-1-yloxy)indane-2-catboxylic acid bis- Yo dicyclobexylamine salt; ايا
ا ١ (IRS,2SR,3SR)- [2-((E)-2-carboxyethen-l-yl]-4- methoxyphenyl]-1-(3,4- methylenedioxypbenyl)-S-(prop-1- yloxy)indane-2-catboxylic acid; (IRS ,2SR ,3SR)-3-[2~(2-carboxyeth- 1-yl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylenedioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indane-2-carboxylic acid and هه (IRS ,2SR,3RS)-3- [2-(3-carboxypbenyl)-4-methoxyphenyl]-1-(3,4- methylenedioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)indane-2-catboxylic acid. تعتبر مركبات 4-tcrt-butyl-N-[6-(2-bydroxyethoxy)-5- (2-methoxyphenoxy)-2, 2' - bipyrimidin - 4-yl]benzenesulphonamide ٠ (ونشار إليه هنا أيضاً كمركب ld cilazaprils (A أهمية خاصة طبقاً للاختراع. يمكن أن تتحقق فاعلية blood pressure lowering المنتظم ذات الديمومة الطويلة long lasting باستخدام جرعات قليلة low doses من (active ingredients مركبات الاختراع. سوف تؤكد البيانات الواردة أدناه الفاعلية المميزة والمعضدة لخفض ضغط الدم No علاوة على طول ديمومة مفعول مركبات الاختراع jl بما يظهره المكونان المنفردان. خفض ضغط الدم pressure-lowering activity 01000 في الفثران التي تعاني إرتفاع ضغط تلقائي. ولقد كانت أول دراسة على الفئران؛ وتم فيها استخدام فئران من الفصيلة SHRSP (الوزن حوالي 70٠0 مجم والعمر Yo -١8 أسبوع). وتعتبر SHRSP (فثران spontaneously (stroke prone s <hypertensive rats ٠ هي الإختيار التجاري للفثران spontaneously hypertensive والتي تكون عُرضة لل cerebral apoplexy كلما تقدمت في السن. aig استقرار ضغط الدم لدى هذه الفئثران عند عمر VA أسبوع. تم قياس arterial blood pressure في هذه الفئران باستخدام telemetric method .(Telemetric System by Data Sciences, St.
Paul, Minn., USA ) وتم إجراء قياس blood pressure YO بواسطة ils catheter بسائل implanted في ai -abdominal aorta implantation تحت ٠١ —Y 0) brief narcosis دقيقة) ب [ane ٠٠٠١( Evipan® كجم
-١- «abdominal cavity في minitransmitter ب catheter وتم توصيل .(interaperitoneally -outside the cage موجود transmitter إلى blood pressure variations مهمته إرسال الحركة وعبر فترة EA بهذه الطريقة أصبح بالإمكان إجراء القياس المستمر للحيوانات طويلة من الزمن. تم إجراء الدراسة بعدد IS من 9 فئران في نموذج متعارض؛ حيث لم يستقبل Gl من الفثران أي مادة غير المذيب فقط مرة واحدة Compound A مرة واحدة ؛ cilazapril مرة واحدة وح Compound مع cilazapril مرة واحدة. ومضت فثترة؛ على الأقل £A ساعة؛ بين كل إعطاء فردي وآخر. وكانت الجرعة عبارة عن ٠٠١ مجم/ كجم orally بالنسبة ل Compound A ؛ و١مجم/ كجم orally بالنسبة ل .cilazapril وتم .stomach tube الإعطاء عن طريق ٠ تلخص الأشكال ils ج١- TY هذا السلسلة الأولي من التجارب كما توضح تأثير ال V) cilazapril مجم/ كجم عن طريق الفم) وخ ٠٠١( Compound مجم/ كجم عن طريق الفم) منفردين؛ كما توضح علاوة على ذلك تأثير التعاطي المُتزامن لنفس الجرعات من المادتين (العدد = 9 فئران). 1 تم إجراء تجارب إضافية بجرعتين أخريين من Compound A لتأكيد النتائج التي تم الحصول عليهاء تحديداً ٠١ و [anal كجم عن طريق الفم؛ وتم الإبقاء على جرعة ال cilazapril من التجربة الأولى (شكل ١ a) مجم/ كجم عن طريق الفم). وتم تصنيف النتائج التي تم الحصول عليها في الأشكال "أ- “ج. وتمّ تبيان محصلة استخدام ال cilazapril بمفرده ومع [ane ٠٠١ كجم من Compound ؛ في الأشكال ١أ -
Y= والتي تم نقلها إلى الأشكال en) ٠ إن القيم dnl في الأشكال ١أ- ١ج و ؟أ- —aY هي متوسط ضغط pall في حيوانات التجربة التسعة. ويتضح الإنحراف المعياري من فواصل الإنحراف. وللتوضيح؛ فقد تم حذف فواصل الإنحراف في الأشكال "ب و "ج. « قليلاً Median arterial blood pressure (MAP) ال Compound A خفض cilazapril ونجم عن ال (@Y مم زثئبق (شكل Yo وكان أعلى تأثير له حوالي Yo ضغط paid ساعة (أعلى تأثير: ٠١ الانخفاض المتوقع للضغط ؛ الذي استمر حوالي مح
ع -١ الدم بحوالي 46 مم زئبق (شكل (IY وخفض Compound A مع cilazapril ضغط الدم في أعلى مستوئ له بحوالي ٠١ مم زئبق. ويجب إعطاء عناية خاصة لحقيقة أله حتى بعد مرور Yo ساعة كان لازال هناك تأثيراً ملحوظاً. وحتى بعد ٠؛ ساعة فإن نفس التأثير الذي كان مع ال cilazapril بمفرده بعد Yo ساعة ظل موجودا وملحوظاً Lad هه (شكل (—=Y وتؤثر الجرعتين المنخفضتين من Compound A بطريقة مشابهة للجرعة العالية من Compound A (شكل L(Y كما أمكن التأكد من إطالة الفاعلية. blood pressure lowering في ‘normotensive monkeys في دراسة ثانية تم التحقق من تأثير Compound A المتحد مع rennin inhibitor .remikiren ٠ وحيث أن remikiren يكون specific for primate rennin ¢ وغير فعال في الفثران فقد تم استخدام القرود في هذه الدراسة. و remikiren يعتبر potent rennin inhibitor ذو قابلية تعاطي فقمية oral availability (Fischli et. al., Hypertension 18, 22-31(1991)) وكان المتغير المقاس هو «arterial blood pressure وتم قياسه telemetrically \o أيضاً. كان وزن قرود الفصيلة Saimiri Sciureus (قرود السنجاب (squirrel monkeys ٠00 - جم. وزيدت استجابة ضغط الدم RAS inhibitor J بواسطة depletion -sodium وتم تحقيق ال sodium depletion بالحقن تحت الجلد ل 0 مجم/ كجم من (WT furosemide (Lasix®) 47 و YA ساعة سابقة لبدء التجربة. لم يتم إطعام الحيوانات في AL السابقة للتجربة. أثناء التجربة؛ تم إبقاء القرود في غرفة منفصلة ٠ وتمت مراقبتهم بكاميرات فيديو؛ لتجنيبهم الإجهاد الناجم عن وجود المُختبرين والذي ينجم عنه تغيرات في ضغط الدم. يلخص شكل “ نتائج هذه التجربة؛ مُعطياً SIS من التغيرات التي طرأت في متوسط ضغط الدم الذي كان ٠٠١ مم زثبق. وخفض Compound A في جرعة من ١ مجم/ كجم عن طريق الفم (العدد = > قرود) ؛ و remikiren في جرعة من 01 مجم/ Yo كجم (العدد = © قرود) ضغط الدم بحوالي Tr مم زئبق؛ في كل Alla وكان ملحوظاً أن Compound A و cilazapril أكثر تأثيراً. ولم يكن في الإمكان استخلاص نتيجة بشأن ETA
-١- ١ أنه وتحقيقاً للمعاملة الطيبة للحيوانات؛ لم يكن ممكناً حبس Cus duration of activity ساعات في قفص القياس ؛ A القرود لأكثر من :cardiac insufficiency القصور القلبي cardiac تستخدم اليوم في العلاج المعياري لمرضسى ACE inhibitors حيث أن منفردين ومتحدين في cilazapril و Compound A فإنه تم أيضاً إختبار dinsufficiency © : وتم إستخدام فئثران ظهرت عليها أعراض cardiac insufficiency نموذج حيواني لمرض
A.) أسابيع من ربط الأوعية الدموية التاجية A بعد complete cardiac insufficiency عن arterial blood pressure وتسم قياس coronary ligature (circumflex بعد (ال066060008؛ كما هو موضح بأعلى. وتم توضيح نتائج هذه التجربة في شكل 4. و المزيد من التوضيح؛ فقد تم عمل فواصل الانحراف في منحنى العلاج المقارن فقط. هذا ٠ مقارنة بالمكونات (oS yall intensified and lengthened activity i النموذج الحيواني الفردية. تبين النتائج المذكورة الخواص المميزة غير المتوقعة للمركبات طبقاً للإختراع. على سبيل المثال» في corally يتم إعطاء المركبات طبقاً للاختراع عن طريق الفم «solutions « hard and soft gelatin capsules ومفعضل؟ «coated tablets «tablets شكل Yeo أيضاًء على rectally وعلى كل حال؛ يمكن أن يتم التعاطي .emulsions or suspensions (Jia) على سبيل «parenterally أو عن طريق «suppositories سبيل المثال» في شكل preparations يمكن أن يتم تعاطي المواد الفعالة في شكل injection solutions في شكل أو capsules sf tablets تشتمل المادتين الفعالتين في شكل وحدة جرعة موحّدة مثل في شكل جرعة موحدة متزامنة أو موقوتة an ad-hoc combination (fie منفصلة ٠ بفاصل زمني. « pharmaceutically inert يمكن الحصول على المركب طبقاً للإختراع بمواد dragées and hard s «coated tablets «tablets لصنع inorganic or organic excipients talc «corn starch or derivatives thereof dactose يمكن استخدام .gelatin capsules dragées «tablets J على سبيل المثال » excipients ك agllidl its salts أو stearic acid | Yo ٠ hard gelatin capsules في ETA
١ على سيل المقال » soft gelatin capsules J suitable excipients تشتمل ال وأمثالهم؛ ويعتمد «semi-solid and liquid polyols «fats «waxes «vegetable oils على أي soft gelatin capsules كل حال لا تتطتب ال Jey ذلك على طبيعة المادة الفعالة. .excipients على سبيل المثال esolutions and syrups لتحضير suitable excipients تشتمل ال ° . وأمثالهم glucose «invert sugar ¢saccarose «polyols «water على سبيل المقال على injection solutions لل suitable excipients وتشتمل آل وأمثالهم. vegetable oils «glycerol ¢ polyols « water على سبيل المشال على suppositories Jaa! suitable excipients وتشتمل ال وأمثالهم. semi liquid or liquid polyols «fats «waxes natural or hardened oils Vo «preservatives فضلاً عن ذلك فإن المستحضرات الصيدلية يمكن أن تحتوي على مواد emulsifiers مواد wetting agents ¢stablizers مواد ¢solubilizers مواد «salts for varying the osmotic pressure «flavorants «colorants ض 35 مواد أن تحتوي على مواد علاجية Lad ويمكن .masking agents or anti-oxidants «buffers dag أخرى ذات ١ الأمثلة التالية توضح الإختراع: ١ مثال لها التركيب التالي: varnished tablet تحضير أقراص لامعة :varnished tablet core قلب القرص اللامع مجم * Compound أحجح مجم © cilazapril ب مجم ٠١ Anhydrous lactose ج- مجم ٠ Microcrystalline cellulose د- مجم ٠ Polyvinylpyrrolidone ه< مجم © magnesium stearate و- WA
-١ A= *4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2"- bipyrimidin-4- yl]benzenesulphonamide
تحضير قلب La Al اللامع svarnished tablet core يسم خط ها cellulose «lactose ccilazapril « Compound و Polyvinylpyrrolidone © وتنقيتهم. ويتم عمل تحبب للخليط في الرطوبة؛ تجفيفه وتنقيته. ويتم خلط التحبب المنقى مع magnesium stearate ويكبس الخليط النهائي إلى قلب قرص بيضاوي من 890 مجم. الغلاف اللامع varnish coating : ز = Hydroxypropyl methyl cellulose 8 مجم ح- ethyl cellulose 8 مجم طح عدد ٠٠١ polyethylene glycol 4 مجم ى- iron oxide أصفر 7 ٠ مجم ك- titanium dioxide 7 مجم و- Talc لار؛ مجم الوزن الكلي لكل قرص لامع ٠٠ مجم تحضير الغلاف اللامع:
٠٠ يحضر معلق تلميع ماني aqueous varnish من المواد ز إلى «J ويتم تغليف قلب Ga اللامع بطريقة مناسبة بمساعدة طريقة التلميع أو الطلاء في ADE حبوب مسكرة أو جهاز تلميع آخر حتى يتم تكوين الأقراص اللامعة في وزن نهائي ٠١0 مجم. مثال ؟
تحضير كبسولات جيلاتين صلبة hard gelatin capsules من التركيب التالي: أحج YOu * Compound A مجم ب cilazapril 0 مجم VA Cryst. lactose ——> مجم Polyvinylpyrrolidone —2 ٠مجم ETA
ه<- Microcrystalline cellulose 8 مجم و- Talc ٍْ 1 مجم ح< magnesium stearate ¥ مجم *4_tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2"- bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide يتم تنقية وخنط Compound A ؛ Polyvinylpyrrolidone « lactose ¢ cilazapril و01056لا6 ؛ ويتم عمل تحبب للخليط في وجود رطوبة ويجفف؛ ويخلط التحبب مع ahs magnesium stearate ¢ talc «sodium carboxymethyl starch © ملئ الخليط النهائي الجاهز للتعبئة في كبسولات جيلاتين لها حجم .١ م
Claims (1)
- ولا عناصر الحماية-١ ١ تركيب صيدلي يشتمل على4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- Ybipyrimidin. 4-yl] benzenesulphonamide ل¢ و ccilazapril حيث أن نسبة الوزن من 280111دله إلى4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy }-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- 2bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide 17 عبارة عن ١٠١ إلى 1: Ove١ “- تركيب صيدلي طبقا للعنصر Gua) أن وزن الل 71 هه)! عبارة عنY 6 إلى ٠١ مجم ووزن4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2- 7 bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide ¢ مجم. ٠ You عبارة عن 0cilazapril حيث أن الوزن الكلي من ال oY تركيب صيدلي طبقا للعنصر -Y ١ و Y4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy }-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2- v bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide ¢ مجم. ٠ هو بحد أقصى 6١ ؛- استعمال tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- Y -4 bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide 1 Cus « cilazapril ¢ أن نسبة cilazapril إلىضح4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- ° bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide 1ل عبارة عن ١ : ١ إلى 00:١1 لعمل تركيب صيدلي للسيطرة على controlA أو الوقاية prevention من ارتفاع ضغط الدم hypertension والاضطرابات1 35 الناشئة عنه وكذلك علاج الفشل القلبي cardiac insufficiency\ 0— استعمال4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- Y bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide Y إلى Y,0 cilazapril حيث أن وزن of كما في عنصر الحماية cilazapril ¢ مجم ووزن ٠ 84- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy -5-ل 2-methoxyphenoxy )-2,2'- 1 bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide ل مجم. ٠٠٠١ You عبارة عن A-١ ١ استعمال4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy }-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2- Y bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide Y و cilazapril حيث أن إجمالي وزن of كما في عنصر الحماية cilazapril 5 ¢4- tert-butyl-N -[6-(2-hydroxyethoxy )-5-( 2-methoxyphenoxy )-2,2'- 2 bipyrimidin.4-yl] benzenesulphonamide 1 مجم بحد أقصى ©05٠١ ل يكون AETA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH213193 | 1993-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150155B1 true SA94150155B1 (ar) | 2005-11-15 |
Family
ID=4226611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150155A SA94150155B1 (ar) | 1993-07-15 | 1994-08-29 | تركيب صيدلي يحتوي على مثبط لنظام رنين أنجيو تنسين renin angiotensin ومثبط إندوثيلين endothelin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696116A (ar) |
| EP (1) | EP0634175B1 (ar) |
| JP (1) | JP2746537B2 (ar) |
| KR (1) | KR100370181B1 (ar) |
| CN (1) | CN1105573C (ar) |
| AT (1) | ATE198551T1 (ar) |
| AU (1) | AU683262B2 (ar) |
| BR (1) | BR9402815A (ar) |
| CA (1) | CA2128142C (ar) |
| CZ (1) | CZ285413B6 (ar) |
| DE (1) | DE59409631D1 (ar) |
| DK (1) | DK0634175T3 (ar) |
| ES (1) | ES2154277T3 (ar) |
| GR (1) | GR3035702T3 (ar) |
| HU (1) | HU221202B1 (ar) |
| IL (1) | IL110272A (ar) |
| NO (1) | NO312578B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ260969A (ar) |
| PL (1) | PL176445B1 (ar) |
| PT (1) | PT634175E (ar) |
| RU (1) | RU2146522C1 (ar) |
| SA (1) | SA94150155B1 (ar) |
| TW (1) | TW287949B (ar) |
| UA (1) | UA27870C2 (ar) |
| ZA (1) | ZA944980B (ar) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| HUP0002351A3 (en) | 1996-02-20 | 2001-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| BR9812531A (pt) * | 1997-09-26 | 2000-07-25 | Knoll Ag | Combinação de componentes, preparação farmacêutica, produção desta, e, uso da combinação ou da preparação farmacêutica |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| EP1870098A3 (en) * | 1998-07-10 | 2010-07-07 | Novartis Ag | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes |
| US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
| CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| HUP0201320A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof |
| DK1486206T3 (da) * | 2000-08-25 | 2008-02-11 | Res Corp Technologies Inc | Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| DE60309472T2 (de) * | 2002-06-28 | 2007-06-28 | Speedel Pharma Ag | Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant |
| RU2006108865A (ru) * | 2003-08-22 | 2007-09-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Производные пиперазина, которые ингибируют хемокины, и их применение для лечения миокардита |
| KR20080074128A (ko) * | 2005-12-06 | 2008-08-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각결막 장애 치료제 |
| CA2669535A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Gilead Colorado, Inc. | Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorders |
| WO2008088727A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| CN110325186A (zh) | 2017-02-27 | 2019-10-11 | 爱杜西亚药品有限公司 | 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| AT377496B (de) * | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| DE58905990D1 (de) * | 1988-03-24 | 1993-12-02 | Hoffmann La Roche | Antihypertensives Kombinationspräparat. |
| JPH06505474A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-23 | アボツト・ラボラトリーズ | エンドセリン転換酵素阻害剤 |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| JP3531944B2 (ja) * | 1991-02-07 | 2004-05-31 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法 |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW216770B (ar) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
-
1994
- 1994-06-29 DE DE59409631T patent/DE59409631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 EP EP94110064A patent/EP0634175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 DK DK94110064T patent/DK0634175T3/da active
- 1994-06-29 PT PT94110064T patent/PT634175E/pt unknown
- 1994-06-29 ES ES94110064T patent/ES2154277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 AT AT94110064T patent/ATE198551T1/de active
- 1994-07-08 NZ NZ260969A patent/NZ260969A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU67357/94A patent/AU683262B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 ZA ZA944980A patent/ZA944980B/xx unknown
- 1994-07-11 IL IL11027294A patent/IL110272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 HU HU9402064A patent/HU221202B1/hu unknown
- 1994-07-12 JP JP6160010A patent/JP2746537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 CZ CZ941677A patent/CZ285413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 US US08/273,663 patent/US5696116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 TW TW083106428A patent/TW287949B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 BR BR9402815A patent/BR9402815A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 NO NO19942650A patent/NO312578B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 CN CN94108595A patent/CN1105573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 UA UA94075635A patent/UA27870C2/uk unknown
- 1994-07-14 KR KR1019940016899A patent/KR100370181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RU RU94026283A patent/RU2146522C1/ru active
- 1994-07-14 PL PL94304292A patent/PL176445B1/pl unknown
- 1994-07-15 CA CA002128142A patent/CA2128142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-29 SA SA94150155A patent/SA94150155B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-05 GR GR20010400550T patent/GR3035702T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150155B1 (ar) | تركيب صيدلي يحتوي على مثبط لنظام رنين أنجيو تنسين renin angiotensin ومثبط إندوثيلين endothelin | |
| US11135192B2 (en) | Inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling | |
| EP0498361A2 (en) | Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor | |
| JPH05194272A (ja) | 鬱血性心不全治療薬 | |
| RU2183128C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US6329384B1 (en) | Endothelin antagonist and renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation | |
| AU2010230862B2 (en) | Compositions and methods for treatment of aortic fibrosis | |
| US5304570A (en) | Pharmaceutical composition useful for the treatment of cardiovascular diseases | |
| RU2809222C2 (ru) | Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия |