NL8702502A

NL8702502A - Farmaceutisch preparaat voor toepassing tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie.

Info

Publication number: NL8702502A
Application number: NL8702502A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-10-20
Publication date: 1988-06-01
Also published as: IE60496B1; IE872951L; AU8057687A; KR880006197A; MY102124A; ATA286987A; IL84343A0; FR2605885A1; KR960005145B1; HK138893A; GR871680B; PT86062B; DK574087A; NO874539L; IT8748553A0; SE8704272L; BE1002063A4; FI874823A0; NO874539D0; DE3736505A1

Description

s*4 - Farmaceutisch preparaat voor toepassing tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie -

Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceutische preparaten die doeltreffend zijn tegen hypertensie en congestieve cardiale insufficientie en op werkwijzen voor het bereiden of vervaardigen en toepassen van 5 deze preparaten T

De onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutisch preparaat dat als aktieve bestanddelen: a) een calciumantagonist, en b) 7-(Ν-/ί(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl/~ 10 (S)-alany1)-1,4-di-thia-7-azaspiro- [k,47nonaan-8-(S)-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, bevat.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het behandelen van hypertensie en congestieve cardiale insufficientie bij een patient , welke omvat 15 het gezamenlijk toedienen van a) een calciumantagonist en b) 7-(N-/H(S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl7-(S)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-/4, kj nonaan-8- (S)-carbonzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

20 Calciumantagonisten omvatten een klasse fysiologisch aktieve materialen die gekenmerkt zijn door hun calciumantagonistische of calciumkanaal blokkerende werking. Een grote verscheidenheid van dergelijke verbindingen is nu bekend en deze verbindingen hebben op ruime schaal therapeutische toepas-25 sing , in het bijzonder voor de behandeling van cardiovasculaire stoornissen of ziekten, bijvoorbeeld ter behandeling van coronaire insufficientie, verstoring van de cerebrale circulatie , hypertensie en hij de behandeling van andere storingen van de perifere bloedsomloop, gevonden . Typerend worden de calciumantagonisten 30 870250 2 'γ -¾ - 2 - toegepast als vasodilatatoren, bijvoorbeeld bij de behandeling van hypertensie.

Bestanddeel b) is een angiotensine-omzettingsenzym (ACE-)remmer. Er is weinig gepubliceerd over de 5 farmacologische en biofarmaceutische eigenschappen ervan.

ACE-remmers zijn bekende verbindingen die de omzetting van angiotensine I in angiotensine II beïnvloeden en bruikbaar zijn voor het verlagen van een verhoogde bloeddruk indien dit toe te schrijven is aan de werking van angiotensine II. Indien ACE-10 blokkerende verbindingen alleen worden toegediend, moeten ze in betrekkelijk grote hoeveelheden worden toegepast, hetgeen tot ongewenste neveneffekten kan leiden .

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding en eveneens het gezamenlijk toedienen van bestanddeel a) 15 en bestanddeel b) hebben resp. leidt tot onverwachte en verrassende gunstige farmaceutische eigenschappen, met een bijzonder gunstig of verbeterd farmacologisch-therapeutisch profiel. In het bijzonder is gevonden dat het gezamenlijk toedienen van een bestanddeel a) en een bestanddeel b) , zoals 20 hiervoor gedefinieerd, in samenwerking leidt tot een verrassende verhoging van de antihypertensieve werking en een verrassend krachtige werking tegen congestieve cardiale insufficientie

Bestanddeel a) induceert een toename van de centrale veneuze druk en dientengevolge wordt de toename 25 van het hartminuutvolume verminderd in met bestanddeel b) voorbehandelde dieren. De toename van de centrale veneuze druk in afwezigheid van een verminderde werking van het hart (het contractievermogen van het hart werd nauwkeurig bepaald met een spanningsmeter die aan het myocard was genaaid) wijst op 30 een toegenomen veneuze terugstroom veroorzaakt door arteriolaire dilatatie. De afzwakkende werking van bestanddeel a) duidt dus op een toegenomen veneuze elasticiteit of "compliance" na ACE remming.

Aanbevolen calciumantagonisten voor toe-35 passing in de preparaten volgens de uitvinding zijn die van de dihydropyridineklasse, bijvoorbeeld met formule I , waarin 870 2 50 2 - 3 - α» A een rest met formule Ia, Ib of Ic is, R.j een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofato-5 men, een (Cg_g)alkoxyalkylgroep, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of een (C. O)cycloalkyl-alkylgroep of een (C7_9)fenylalkylgroep of (C9_i2)fenylalkenyl-groep, waarin de fenylgroep ongesubstitueerd is of door halogeen, •jQ hydroxyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono-, di- of tri-gesubstitueerd is, weergeeft, R2 en R;-, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , (C7_^Q)fenylalkylgroep, cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen 15 of (C^_g)cycloalkylalkylgroep weergeven, waarbij , indien A een rest met formule Ib is , één van de substituenten R2 en R^ eveneens een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen of cyaangroep kan zijn,

Rg en R^, onafhankelijk van elkaar , een 20 -CN, -COORy, -CORg, -S(0)nRg of -COO-B-N R^gR^ groep voorstellen, n = 0, 1 of 2,

Rg een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, een 25 alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen, de trifluormethylgroep, nitrogroep, hydroxylgroep, azidogroep , aminogroep, alkylamino-groep met 1-4 koolstofatomen, een di/T(C^_^)a Iky l] amino groep, alkanoylaminogroep met 1-5 koolstofatomen , (C2_^)carbalkoxygroep, aminocarbonylgroep, trifluormethoxygroep, cyaangroep, sulfamoyl-3Q groep, (C^_^)alkylsulfamoylgroep of di/ÏC^_^)alkyl7sulfamoyl- groep voorstelt , X een zuurstof- of zwavelatoom is, m = 0, 1 of 2, R7, R en R , onafhankelijk van elkaar, 35 een alkylgroep net 1-6 koolstofatomen, alkenylgroep met 3-6 kool stofatomen, alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, cycloalkylgroep 8 7 0 2 ; 0 2 - 4 - met 3-7 koolstofatomen, (C^_g)cycloalkylalkylgroep , hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, (Cg^Jalkoxyalkylgroep, hydroxy(C^_g)alkoxyalkylgroep, aminoalkylgroep met 2-6 2 koolstof atomen, (C^_^)alkylamino(C2_g)alkylgroep , di^C^_^)- alkyÜaminoalkylgroep, fenylgroep, (C^_^Q)fenylalkylgroep, een heterocyclische 5- of 6-ring, die een stikstof·; zuurstof-of zwavel-atoom bevat en die eveneens 1,2 of 3 extra stikstofatomen in de ring kan bevatten, of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen ,|Q die desgewenst gesubstitueerd is door een heterocyclische 5- of 6-ring, die een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom als,_ heteroatoom bevat en die bovendien 1,2 of 3 verdere stikstofatomen in de ring kan bevatten, waarbij, indien A een rest met formule Ib is, eveneens de trifluorethylgroep kan zijn, weergeven, ,|2 B een alkyleengroep met 1-14 koolstofato men is , R10 en , onafhankelijk van elkaar , een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen , 2Q een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen , een (C^_g)cycloalkyl- alkylgroep , een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een (Cg_g)alkoxyalkylgroep, een hydroxy(C^_g)alkoxyalkylgroep, een aminoalkylgroep met 2-6 koolstofatomen , een (C. .)alkylamino(C„ ,)- ^ Z-b alkylgroep, een di^(C^_^)alkyl/-amino-(C^_^)alkylgroep, fenylgroep 2^ of een (C^_^g)fenylalkylgroep voorstellen, of waarin R10 en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gehecht een heterocyclische 5-, 6- of 7-ring vormen, die desgewenst een ander heteroatoom gekozen uit zuurstof of zwavel of een -N-R^ groep bevat, waarin een 2Q alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, benzylgroep of bis-fenylmethyl-groep is, waarvan de fenylring(en) desgewenst mono_of , onafhankelijk van elkaar , digesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer van 9-35 of alkoxy met 1-4 koolstofatomen .

In formule I bevatten de alkylgroepen met 22 1-6 koolstofatomen bij voorkeur 1-4 koolstofatomen, vooral 1 of 2 koolstofatomen , waarbij de methylgroepen het meest worden aanbevolen . (C-alkyl-, alkoxy-, -alkylthio- en -alkylsulfonyl-groepen bevatten bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen.

670 2 50 2 κ - 5 -

Hydroxy-, alkoxy-, hydroxyalkoxy-, amino- en alkylaminogedeelten van hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, hydroxyalkoxyalkyl-, aminoalkyl- en alkylaminoalkylgroepen Ry in resten -COORy , zijn bij voorkeur niet aan het 0( -koolstofatoom gehecht. Geschikt bevinden 5 ze zich op een eindstandige plaats. Aanbevolen alkyleengedeelten van hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-, hydroxyalkoxyalkyl-, aminoalkyl-en alkylaminoalkylgedeelten zijn ethyleen en propyleen.

Het alkyleengedeelte van cycloalkylalkylgroepen is geschikt methyleen. Cycloalkylgedeelten van cycloalkylalkylgroepen zijn geschikt cyclopropyl, cyclopentyl of cyclohexyl. Met halogeen wordt fluor, chloor of broom bedoeld, in het bijzonder chloor.

De meervoudige binding in alkenyl", alkinyl-en fenylalkenylgroepen of -COORy bevindt zich bij voorkeur niet op de ^-plaats. Alkenyl-en alkinylgroepen 1^ bezitten bij voorkeur 3-5 koolstofatomen. Alkenyl is geschikt allyl of 2-methylallyl is geschikt propionyl. Het verdient aanbeveling dat fenylalkenylgroepen de trans-eonfiguratie bezitten en bijvoorbeeld cinnamyl omvatten. Indien R^ een fenylgroep voorstelt, is deze bij voorkeur ongesubstitueerd. Geeft R^ een di-2Q of tri-gesubstitueerde fenylgroep weer, dan zijn de substituenten bij voorkeur gelijk en stellen halogeen of alkyl voor. Heterocyclische ringen als Ry, Rg en Rg zijn bijvoorbeeld furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 25 triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperidinyl, morfolinyl en triazinyl. Heterocyclische ringen aanwezig in R^q en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gehecht zijn bij voorkeur verzadigd en hieronder vallen pyrrolidine, piperidine , piperazine , N-alkylpiperazine en 30 morfolineringen. Het meest wordt echter di-fenyl-methylpiperazine aanbevolen, waarvan de fenylring(en) op een hiervoor beschreven wijze kan worden gesubstitueerd. Het verdient aanbeveling dat R2 en Re- gelijk zijn. Rg is geschikt een halogeenatoom, alkylgroep, alkoxygroep, nitrogroep of trifluormethylgroep en bevindt zich 35 bij voorkeur op de o- of m-plaats t.o.v. de plaats van de aanhechting van de dihydropyridinerest. Stelt A een rest met for- 870 2 20 2 * - 6 - mule Ia voor, dan is R^ bij voorkeur een waterstofatoom.

In een -COOBNR^R^ groep is B een alkyleen-keten met 1-14 koolstofatomen, bij voorkeur 5-14 koolstofatomen, in het bijzonder 10 koolstofatomen.

5 Bijzonder geschikte verbindingen met formule I, waarin A een rest met formule Ia voorstelt, voor toepassing bij de onderhavige uitvinding zijn die vermeld in de volgende tabel (het getal aangegeven onder "y" geeft de aanhechtingsplaats van de groep met formule Ia aan de dihydropyridinekern aai^.

10 8 7 0 2 50 1 >* ¾ - 7 - >, ^ Ty v ·« v 'i ^ ^ xooowwo O w ° cs° χ - χ x x x x » 55 = co « « « co « co « «Λ X X X X X X 33 *3 ~ pi o o o o o u o O υ

CS

CS JP

«<—» ·*· n o 33 «

U X

ü es g as Λ cq m m u m m ™ * i ΙΠ *cs ~rs =r =T Scs . =cs δ

è °m 8 8 8 o® 8 8 Q

o o o o o o o o o O W O O O O O o u in in

SC X

VD UP

O ü <s co <s co cs X X = x _p o o o o x

\ / \ / H

X 2 2 CS CS cs in *"cs cs

ac co x X X

cs χ o o υ 8 8 " o o o

«202220 O O O

cc o o o o o o u o u ' co η η n ei π π co co ts xxx xxx x x x χ o 3> o υ o o ο υ o

H

X * x X X X X X X X x ÖO * ö •H · Ό O fi 2 ,

•H

,Ώ U rS CS CO S* UO W» f" «O «

(B

> 8702 00 2

V

- 8 - >i 'j· ιλ m "»*»-<9·

x w o w co O O O O O

VD

«sas a a a aaa η <n n m n <n - m m m a a a a a a aa < a ο ο ο ο ο u o o

N

n a o· *«·* z

IN

r* in in in in in a a a a a η κ η n -«· u (n (n (N in a cm a a a ^ ο ο o y y yyy

OOO Ο O QOOO

ooo ο o O OOO

ooo ο ο υ 0.00 in m in aaa iO Ό vo

in rsl cn o O O

^ m cm r*» cn n cn m m m a aa aa a aaa ooo ooo S£«ö\/\/\/ z z z z z z

CN CN CN (N IN (N

CN CN CN CN (N fN ΙΛ aaa a a a amm ooo o o o in a a

WWW w w w OO O

OOQ O O O OOO

MO 0.0 © o o ooo a o o o o o o ooo m cn o m m η sy *N a a a a a a <J <T < a ο ο ο ο o u \l \j a"1 a a a a a a aaa o <-c cn M in vo r* <o

M r< f—C ri r*"C Η Η Η Η H

• R

•H ·

Ό O

ja B

'rQ

!-i

Oi > 8702502 C \ * - 9 - >t ^ 'T v ^ ^ Ό X OOOO-WWOWM. WCOi/ï- «n

iH 3 -t «H

«> υ y 9 _ υ

S B B 3 B B S I S Ο I SI

(" I t" » m

y-nnnnflnnciPïmn in << XBS SSBSSSSB

s o o o o o o u u u u υ in <"> s m o m m3 JP * „y· , s” V “« — =T =T « ;> “ 888 88ës g §§ §° 88 S§8 8 u8uuou m

B

vo V -

fM

m *"0» in «η · B „y* Jp

MB h S S U cn Λ 3 B S S

= Π as *% cm »> B S <n «n cn cn » ï 8 8 8 8 § 8 8 § § g «" § 8 8 8 8 § § 8 8 8 u u ^ * rv m <n co m n . n J1 J1 κη

tN /1 B S S S S B 3 S K H S

os ^sj ουυ υ υυυυυυυ οΓ’ββΒ»»»®35*535510 Ö& C* .SóSS CN <Ν Μ CN CN Μ fNfN « Μ ,Ω 53 Vi, <ΰ > 8702 50 2 - 10 -

X UïOWWWüJWOOWOO

rt ^ S Ή t“4 u o o u VD I Oil a x r^ x I r^a^aasasx ΙΛ rtnnnnnnnofifin ιηχχχχχχΒχχχχχ cs υυουυουυυυου m n in in 35 in in m in a 33 m m tj· CJ m to 33 35 35 35 m cm ni 35 35 « •-'XX mmmtNXyuuy

8UUOCJOOUOÖQO

00000000000

OOOUUUOUOOO O

N

«η x u r> w Λ a m u 35 in n in in n n

0 m rn x X X x nnrnxx w Jg X INCNININXXXOU

„888888888888 oi ουοουουυυυυο connnnnnnnnrn n «sb b sxkskssbxbx

ρς UUUUOUUUUUUU

of'asxxxBXxaaxxa 0 x 60 ' ö _(ΓΜΓη·*ί·ιηιηΓ-σ3β>σ·Ηηί - g rimmnmnmmm'r'T'J·

•H

rO

<u > 87 0 2 50 2 - 11 - 6,

X OW OOOOWCOOOOO O O

«° xxxxxxxxxxx®_ x x mtnriymtntntnt^rimPïn π n «nxxxxxxxxxxxx x x & OüüUUOOUOOUU o u

N

χ1 f'* « o w Π en X x .

«Λ in ιΛ X U «Λ . Jp <P JP _ U

~<N =CN “o. - 2Γ =CN ~<N fS = X ü X X X

pT 88888888.«§§8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 UN 8 8 8 n " " «* i s" <·, § s” tn η η m n n X X Γ* x 5 5 „Π Π -"ϊ Π. ö, » * “ ' * I" } 2* 5 K" i1 l I -n aT =r - = ü 0 s ξ 5 0 1 γ 0 88888 SÓÖ8ÖOO o o «r 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 tntnnnnrtntntntn.jnrt ™ «rSggSSSSSSSSS 8 8

βΓ’ χχ χχχ»®35 5555*50 w K

• - • . ·* o- x &o *.

•S nvtftOf">C00»OH N (0'f *0 J? 0 •rf ,α j-i o) > 87 0 2 ii 0 2 - 12 - •r-) 00 5 — CSJ r- r- — - -

>1 «a· «S

CO

$ >> » » » I I I ' fl-

CU

O

+J

X O O O o ^ xiiii i ii o _ Λ v

O IJ i— 'c- CM CM CM CM CM

OS MM» -r r-i O O Ό O O O OO

“* 3,3131 (XIIZZZ Z Z

μ o oo i i i ii w - ε ε ε o ε

u CM

co ro ro cn o JA SB S X x o ^ ^ κ o u υ o > _ oo 2= _ _ _

w LOSXOZOOCOOO

XI QC O O CM O 3= S X

H XI <_) C > C—3

O

Q)

rH

3 g

O

K-l μ Η Γ-» ω o) x S § tn tn m % u °cm 35 SS o) o)

OM CN (N _£° p Ό ui ui CM

m· O η n d co x x ro co ro x

CS OOÖ π 3 & X CM CM X X X O

öoo 9 <UÖ0 <_> O O O O O —-

fliiri S <U *—1 O O O O O OO

wvJU ' .o^roooo o oo <3 > ca: o o o o o oo 3 CU H 'Ö Η - ΙΛ S3 == 2 p~ £ o 3 I r~^

HO) CO CM X

E xx oo

^ o CM O o O

_ Jf* 2 ij, n co °cm <*> S X .. E ™ i, x

35 OM CM ωΰηη* O O O Z CM

8 o o lHi2° cmoxw cm o.,s O O ft ® +j .2 caT1 o o oW o cm o ü * ü u u ga g ^ g § § § o §§ μ g * K o o o o —* oo ω O fi ·π § - I ΐ s 3 «Λ O ro ro co 'rf .¾ oo ro oo co co co co « S55 5 1"Se~ 5 5 5 5 5 55 .* t

rH CO P» <U -P

* M g srt = S.ö dT s S I X I X s V 2η • ü ω C -co ·Η üo cy > 3 o m *H r*COA O -e r- CM CO ^ IX) O Γ»* •g . In S S . « $ co oooco oo •HO Ό O B 3 P o <u

> <U

"d 8702502 - 13 .

ί.

ω c •p4

CO

= Γ-f r- r- I— m 5 as P.

O) o

P

>» « ‘ ‘ 1 g 0 ^ m 1 ' r XIII» » ü °

H II

ω m cv» cm cm co ^ Q£ O O O u. 5 io z z z <-> g q; i i ' ( q E O .E O £ g

P

<u ë co co co co co jj R f χ X x x w ° LO CJ CJ O o dj „

X P

„ ΙΛ

ö X

0)

CM <U

co < <5 « cm X P m —* C_3 (S x

CO--- τ-Ι Π) CM

X X „ Ρ & Ο

ο c-J in cti O

>—- cm CO X Oj ·> o

XXX CM & CM : O

«Τ O c_) C_J O Γ-

X O O O O w II

o o o o ο O C_J CJ 0)0 o- 1-1 Z C£ 3 B 00 δ fj Ο ·Η in

Ή Ό X

CO q CM

T* P *ri ' O

CJ 0) -o o Ο ε p o cm in m g o — co x x 5P > „ CM X CM CM p m 11 X <P O <_> ώ J m co ο ο ο o ^ -/°

Q£ Ο Ο O - g - C

O CJ CJ <-i £ R ρ ω 0 αι 3 co

> ·Η X

Ό o QJ C ‘ · CM « « « -Γ» S > c_> tj ο ο £ £ cn υ 3.

w

^ η· d) Qj V

X XZZZjj0 (j0 - •i-l , ·· x S ™ ii W rö ν' bO H 1 JT~ 0 (U a: •5 f Ή •Ö 00 <τ> ο 1— Ί g C ίο co r* o •t-l ,Q ,¾ P · T3 ai o ' >s .

,P

8702502 * ·» - 14 -

Bijzonder aanbevolen calciumantagonisten volgens a) bezitten formule IHa, waarin R.| ’ een waterstofatoom, een alkylgroep <_ met 1-6 koolstofatomen , een alkenyl- of alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen,een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyclo-alkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen,een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstofatomen voorstelt , waarbij de fenylring ongesubstitueerd is of mono-, di- of tri-(onafhankelijk) gesubstitueerd is door halogeen, hydroxyl of alkyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen , R^’ en R^’, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen weergeven, R^' en R^1, onafhankelijk van elkaar , ^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , alkenyl- of alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen,alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen , hydroxyalkoxygroep met 2-6 koolstofatomen , alkoxy-alkoxygroep met 3-6 koolstofatomen, hydroxyalkoxyalkoxygroep met 4-2Q 8 koolstofatomen , alkenyloxygroep of alkinyloxygroep met 3-6 koolstofatomen, cycloalkyloxygroep met 3-7 koolstofatomen of cyclo-alkylalkoxygroep met 4-8 koolstofatomen zijn , of waarin R^' de betekenis O-B’-R^’ heeft, waarin B' een alkyleenketen met 9-14 koolstofatomen is en R^' piperidine of piperazine is , waarvan 2^ de 4-plaats in beide gevallen gesubstitueerd is door methyl, benzyl of bis-fenylmethyl, waarvan de fenylring(en) desgewenst mono of , onafhankelijk van elkaar , digesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer van 9-53 of alkoxy met 1-4 koolstofatomen en R^' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, R^' een waterstof- of halogeenatoom,, een alkyl- , alkoxy-, alkylthio- of alkylsulfonylgroep, elk met 1-4 koolstofatomen, een trifluormethyl-, nitro- of hydroxylgroep voorstelt, en X een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft. De toegepaste calciumantagonisten volgens de uitvinding zijn in het algemeen tezamen met hun calciumantagonis-tische en onder andere antihypertensieve werking beschreven in reeds 87 0 2 2

V

- 15 - eerderópenbaargemaakte octrooischriften. Hierin is eveneens t vermeld dat zoutvormen van de calciumantagonisten met formule I in plaats van de vrije basen kunnen worden toegepast. Verder dient overwogen te worden dat indien de substituenten op de 2-5 en 6-plaats en/of 3- en 5-plaats van het 1,4-dihydropyridinylgedeel-te verschillen, de calciumantagonisten in racemische vorm of in afzonderlijke , enantiomere vormen kunnen voorkomen.

Bijzonder interessante calciumantagonisten met formule I of formtïfelila zijn de diethylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarbon-zuur , hierna aangeduid als verbinding no. 1, de isopropylester van 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-pyridine- 5-carbonzuur, hierna aangeduid als verbinding no. 2^de dimethylester van 4-(2,1,3- benzoxathiadiazol-4-yl)-^ 2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, hierna aangeduid met verbinding no. 3 en de Z.10-/4-(difenylmethyl)piperazin-l-yl/decyl/ester van (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3“pyridine carbonzuur , aangeduid als verbinding no. 4, waarbij bijzonder interessant de 20 verbindingen met nummers 2 en 4 zijn.

7-(Ν-£ί (S)-ethoxycarbonyl-3~fenylpropyl7“ (S)alanyl)-!,4-dithia-7-azaspiro/4,47nonaan-8-(S)-carbonzuur heeft de alternatieve chemische naam /8S-/7./R*)7",8R*^/-7-(ethoxycarbony1)-3-fenyIpropyl?amino7~1-oxopropyl/-1,4-dithia-7-a-25 zaspiro/4,4/nonaan-8-carbonzuur. De verbinding is eveneens geïdentificeerd door SCHERING als SCH-33844 en heeft de generieke naam SPIRAPRIL. Deze verbinding is in voorbeeld 3 van het Amerikaanse octrooischrift 4.470.972 beschreven. In dit Amerikaanse octrooi-schrift is eveneens aangegeven dat de verbinding antihypertensieve 50 werking bezit . Hen kan gebruik maken van farmaceutisch aanvaardbare zoutvormen. Ook het hydraat kan worden toegepast. In dit Amerikaanse octrooischrift zijn verschillende zoutvormen die in plaats van de vrije basen kunnen worden toegepast beschreven, bijvoorbeeld het hydrochloride beschreven in voorbeeld 4 van dit 35 . .

octrooischrift of het hemimaleaat beschreven in voorbeeld 5 van dit octrooischrift. De aanbevolen vorm is het monohydrochloride.mono-hydraat.

870 2 50 2 - 16 -

De gezamenlijke toediening van een calciumantagonist en bestanddeel b) levert een krachtige anti-hypertensieve werking en een werking tegen congestieve cardiale insufficientie op, zoals uit farmacologische proeven blijkt.

^ Indien bijvoorbeeld een calciumantagonist , in het bijzonder een verbinding met formule I en een bestanddeel b) tezamen aan dieren worden toegediend, kan de natriuretische en diuretische werking van de calciumantagonisten, in het bijzonder van de verbindingen met formule I , verrassenderwijze behouden blijven. Het mede toedienen van een calciumantagonist, in het bijzonder een verbinding met formule I, met de hiervoor genoemde ACE-remmer vermindert dus de noodzaak voor verdere di-uretica en/of betablokkers. Dit wordt aangetoond bij de proef op een gehydrateerde rat (methode van Flückiger en med., 15 Schweiz. Med. Wochenschrift 93 , No. 35 (1963) 1232-7) , die als volgt wordt beschreven:

Men paste groepen vaa12 ratten toe .

Bestanddeel a) in een diurese inducerende dosis, bijvoorbeeld van 0,3 mg/kg p.o. tot 3 mg/kg p.o. werd alleen of gecombineerd met ·) 20 bestanddeel b) in een dosis van 3 mg/kg s.c. onderzocht. De verbindingen werden géLijktijdig toegediend. Men verzamelde gedurende 3 uren urine en bepaalde het volume en de natriumafscheiding ervan.

Dit effekt werd bevestigd bij ratten 25 met natriumdepletie. Aan de ratten werd furosemide ( 50 mg/kg/dag) met drinkwater voor 2 dagen toegediend. Men paste groepen van 6 dieren toe. De calciumantagonist werd toegediend in diurese-doses , bijvoorbeeld van 0,3 tot 3 mg/kg p.o. en bestanddeel b) in doses van 3 mg/kg s.c. De verbindingen werden gelijktijdig 50 toegediend . Men verzamelde gedurende 3 uren urine en bepaalde het volume en de natriumafscheiding ervan. Overeenkomstige waarden als bij de voorgaande proef op een gehydrateerde rat werden verkregen.

Verrassenderwijze werd dus gevonden dat 35 in het algemeen de diuretische en natriuretische werking behouden bleven. Dit is verrassend en maakt de combinaties volgens de 870 2 50 2 - 17 - uitvinding bijzonder geschikt voor de behandeling van hypertensie en congestieve cardiale insufficientie en vermindert de behoefte aan diuretica.-.-

Het belang van dit effekt wordt bena- 5 drukt door de toenemende zorg bij deskundigen betreffende de meta bolische consequenties van het toedienen-van diuretica gedurende langdurige perioden. Het antihypertensieve effekt van het gezamenlijk toedienen van een calciumantagonist en bestanddeel b) wordt verder aangevuld door het effekt op de 10 nieren.

Beide bestanddelen a) en b) kunnen, zoals hiervoor reeds werd besproken, in de vorm van een vrije base of, indien geschikt, in zoutvorm, bijvoorbeeld een zuur-additiezout^ zijn .

15 De nieuwe preparaten kunnen volgens werkwijzen die het formuleren van een calciumantagonist en bestanddeel b) in een voldoende zuiverheid voor farmaceutische aanvaardbaarheid omvatten, worden bereid of vervaardigd.

Onder gebruikelijke farmaceutische excipienten vallen dragers en 20 verdunningsmiddelen,die eveneens kunnen worden opgenomen.

De preparaten volgens de uitvinding zijn dus geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van hypertensie en congestieve cardiale insufficientie.

De calciumantagonist kan bijvoorbeeld 25 worden toegediend in een derde tot 100% van de normale dosis voor het behandelen van bijvoorbeeld hypertensie of congestieve cardiale insufficientie. Een geïndiceerde orale dagelijkse dosis van verbindingen met formule I ligt tussen ongeveer 0,2 mg tot ongeveer 350 mg , in het bijzonder tussen ongeveer 1 en 30 70 mg, geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm die ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 175 mg, bijvoorbeeld tot 20 mg van de verbindingen bevat , of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend. De aanbevolen verbinding is verbinding 2. Een geïndiceerde dosis ligt tussen ongeveer 2,0 35 en ongeveer 10 mg, 2 of 1 maal daags p.o. toegediend.

Een geïndiceerde , aanbevolen gewichtsverhouding van een calciumantagonist tot bestanddeel b) berekend 870 2 :;0 2 - 18 -.- * berekend op het vrije basegedeelte ervan kan liggen tussen f ongeveer 50:1 en ongeveer 1:10, in het bijzonder tussen ongeveer 10:1 en ongeveer 1:5 , vooral tussen ongeveer 5:1 en ongeveer 1:3. Bestanddeel b) kan bijvoorbeeld worden toegediend in een 5 derde tot 100% van de normale dosis voor het behandelen van hypertensie of congestieve cardiale insufficientie. De beoogde doseringsvormen bevatten 3 mg , 6 mg , 12 mg en 24 mg .

Voor verbinding no. 2 en bestanddeel b ) liggen de aanbevolen verhoudingen dus tussen ongeveer 50:1 10 en ongeveer 1:5 , in het bijzonder ongeveer bijvoorbeeld 5:1 tot 1,1,zoals 1:1, 4:1, 3:1 of 2:1.

Geschikt worden de bestanddelen a) en b) in de vorm van een farmaceutisch preparaat , desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel, toegediend.

15 Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd , zoals bijvoorbeeld een oplossing , bijvoorbeeld een injekteerbare oplossing of suspensie, of bij voorkeur in een vaste vorm, zoals een tablet of capsule.

Desgewenst kan één of kunnen beide bestanddelen in een langzaam 20 vrijkomende vorm aanwezig zijn, bijvoorbeeld in geval van verbinding no. 1 en 2 zoals beschreven in GB 218 1 053 of 216 0 100 A.

Desgewenst kunnen de aktieve bestanddelen aanwezig zijn in een pak, teneinde het toedienen via een speciaal doseringsvoorschrift, bijvoorbeeld in een speciale volgorde 25 in een blisterverpakking, te vergemakkelijken.

Een geschikt preparaat kan eveneens bestaan uit een pak dat afzonderlijk een bestanddeel a) en b) bevat , totdat deze nodig zijn om gezamenlijk te worden toegediend, geschikt vergezeld van voorschriften voor het gelijktijdig 30 toedienen van een van tevoren bepaalde hoeveelheid bestanddeel a) en een van tevoren bepaalde hoeveelheid van een bestanddeel b) .

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

35 Voorbeeld 1: harde gelatinecapsules voor orale toediening .

Harde gelatinecapsules die de hierna ver- 8702 50 2 f : - 19 - melde bestanddelen bevatten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden vervaardigd en één maal daags voor het behandelen van hypertensie en congestieve cardiale insufficientie worden toegediend.

5

Bestanddeel ; : Gewicht

Verbinding no. 2 10,0 mg

Bestanddeel b) 2,0 mg ^ Lactose 167,0 mg

Natriumlaurylsulfaat 5,5 mg

Maïszetmeel 128,0 mg

Aerosil 200 1,5 mg

Polyethyleenglycol 6000 8,0 mg 15 322,0 mg

Voorbeeld 2: tabletten voor orale toediening

Voldoende hoeveelheden van de bestanddelen worden op een gebruikelijke wijze gemengd en gebracht in gelatine- 20 capsules of worden samengeperst tot tabletten , die 1 maal daags voor het behandelen van hypertensie en congestieve cardiale insufficientie worden toegediend.

Bestanddeel Gewicht 25 Verbinding no. 2 10,0 mg

Bestanddeel b) 2,0 mg

Lactose 224,0 mg

Natriumlaurylsulfaat 2,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg 30 Maïszetmeel 13,0 mg

Magnesiumstearaat 2,6 mg 262,0 mg

Voorbeeld 3: het gescheiden toedienen van

JC

beide aktieve materialen^.

Capsules van de verbinding no. 2 kunnen met devolgende samenstelling worden vervaardigd: 87 0 2 50 2 s - 20 -

Verbinding no. 2 10 mg

Microkristallijne cellulose(Avacel) 47 mg

Cetylpalmitaat 10 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) 90 mg •5 Colloidale siliciumdioxyde 1 mg

Magnesiumstearaat 2 mg 160 mg en capsules van bestanddeel b) kunnen uit de volgende samenstelling 10 Bestanddeel b) 12 mg

Lactose 349 mg

Silica (colloidaal) 8 mg--

Maleinezuur (gemalen) 5 mg

Stearinezuur 16 mg 15 - 400 mg worden vervaardigd. Ze kunnen in kalenderpakketten worden gebracht. Desgewenst kunnen gecombineerde capsules die beide aktieve bestanddelen bevatten worden vervaardigd.

20 87 0 2-10 2

Claims

1. Een farmaceutisch preparaat dat bevat a) een calciumantagonist, en b) 7-(N-ƒ.1 (S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl- 5 propyl/-(S)-alany1)-1,4-dithia-7-azaspiro-/4,47nonaan-8-(S)-carbon- zuur > en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

2. Een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als calciumantagonist verbindingen met formule I toepast, waarin 10. een rest met formule Ia , Ib , of Ic is, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , een hydroxyalkylgroep met 2-6 kool-stofatomen, een (Cg_g)alkoxyalkylgroep, een 15 alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkylgroep , een (C^_g)fenylalkylgroep of een (Cg_^^)-fcnylalkenylgroep voorstelt, waarin de fenylring ongesubstitueerd is of door halogeen, hydroxyl, alkoxy met 20 1-4 koolstofatomen mono-, di- of tri-gesubstitueerd is, en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen , een (C^gJ-fenylalkylgroep, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of een (C ) cycloalkylalkylgroep voorstellen, 4~8 25 waarbij , indien A een rest met formule Ib is , één van de substituenten R^ en R,. eveneens een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen of cyaan kan zijn, Rg en , on.afhankelijk van elkaar, een -GN, -COOR^, -CORg, -S(O)^Rg of -COO-B-N R^qR^ groep 30 weergeven, n = 0, 1 of 2, Rg een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen , een alkoxygroep met 1-4 kool- 8702:02 - 22 - stofatomen , een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen , een alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen , de trifluormethylgroep, nitrogroep,hydroxylgroep, azidogroep, aminogroep, een alkylamino- groep met 1-4 koolstof atomen, een di/.(C ,)alkyl/-aminogroep, een 1-4 5 alkanoylaminogroep met 1-5 koolstofatomen, een ^„.^carbalkoxygroep, een aminocarbonylgroep, een trifluormethoxy-, cyaan- of sulfamoylgroep, een alkylsulfamoylgroep met 1-4 koolstofatomen of een di/XC^_^)alkyl/sulfamoylgroep voorstelt, X een zuurstof- of zwavelatoom weergeeft, 10 m = 0, 1 of 2, , Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkylgroep , 15 een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een (Cg_g)alkoxy- alkylgroep, een hydroxy(C^_g)-alkoxyalkylgroep, een aminoalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een (C^_^)alkylamino(C2_g)~alkylgroep, een di/(C^_^)alkyl/aminoalkylgroep, fenylgroep, een (C^ ^)- fenylalkylgroep, een heterocyclische 5- of 6-ring die een stikstof- , 20 zuurstof- of zwavelatoom.bevat en eveneens nog 1,2 of 3 stikstofatomen in de ring kan bevatten of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door een heterocyclische 5- of 6-ring die een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom als hetero-atoom bevat en bovendien nog 1,2 of 3 stikstofatomen in de ring kan 25 bevatten, waarbij , indien A een rest met formule Ib is , Ry eveneens de trifluorethylgroep kan zijn, B een alkyleengroep met 1-14 koolstofatomen weergeeft , R10 en R^ , onafhankelijk van elkaar , een 30 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkylalkyl-groep, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een (Cg_g)alkoxyalkylgroep , een hydroxy(C^_g)-alkoxyalkylgroep , een 35 aminoalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een (C^_^)alkylamino(C2_g)- 8702 502 * -23- alkylgroep, een di-/.(C^_^)alky l/amino-(C,j alkylgroep, fenylgroep of (C^_^Q)fenylalkylgroep voorstellen, of waarin R10 en tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gehecht een heterocyclische 5-, 6- of 7-ring 5 vormen, welke desgewenst nog een heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel of een “N-R^ gtoep bevat , waarin R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een benzylgroep of een bis-fenyl-methylgroep waarvan de fenylring(en) desgewenst mono- of , onafhankelijk, digesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer 10 van 9-35 of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, voorstelt.

3. Een farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat als calciumantagonist die met formule III zijn toegepast , waarin Rj’ een waterstofatoom, een alkylgroep met 15 1-6 koolstofatomen , een alkenyl- of alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen , een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstofatomen voorstelt, waarbij de fenylring ongesubstitueerd 20 is of mono- , di- of tri(onafhankelijk) gesubstitueerd is door halogeen, hydroxyl of alkyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, R2* en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen weergeven,

25 Rg' en R^', onafhankelijk van elkaar , een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen,een alkenyl- of alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen , een alkoxy-groep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkoxygroep met 2-6 30 koolstofatomen , een alkoxyalkoxygroep met 3-6 koolstofatomen, een hydroxyalkoxyalkoxygroep met 4-8 koolstofatomen, een alkenyl-oxy- of alkinyloxygroep met 3-6 koolstofatomen , een cycloalkoxyoxygroep met 3-7 koolstofatomen of een cycloalkyl-alkoxygroep met 4-8 koolstofatomen weergeven, of waarin R^1 35 een O-B’-R^’ groep voorstelt, waarin B' een alkyleenketen met 9 -14 koolstofatomen is en R^V een piperidine- of piperazine-groep voorstelt, waarbij de 4-plaats van beide gesubstitueerd is 870202 -\ - 24 - door methyl, benzyl of bis-fenylmethyl, waarvan de fenylring(en) desgewenst mono- of , onafhankelijk van elkaar, digesubstitueerd is door halogeen met een volgnummer van 9 - 53 of alkoxy met 1-4 koolstofatomen en waarin R^' een hiervoor gedefinieerde 5 betekenis heeft, Rg' een waterstof- of halogeenatoom, een alkyl- , alkoxy- , alkylthio- of alkylsulfonylgroep, elk met 1-4 koolstofatomen, de trifluormethylgroep, nitrogroep of hydroxylgroep voorstelt en 10. de in conclusie 2 gedefinieerde betekenis heeft .

4. Een preparaat volgens eén der conclusies 1-3 , waarbij bestanddeel a) is gekozen uit de diethylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-15 3,5-dicarbonzuur , de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- y1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-pyridine-5-carbonzuur, de dimethylester van 4-(2,1,3-benzoxathiadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl- 1.4- dihydropyridin-3,5-dicarbonzuur en de /^0/4-(difenylmethyl)-piperazin-1-yl7decyliester van (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol- 20 4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine- carbonzuur.

5. Een preparaat volgens één der conclusies 1-4 voor toepassing bij de behandeling van hypertensie en conges-tieve cardiale insufficientie.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de calciumantagonist de isopropylester van 4-(2, 1,3-benzoxadiazol)-4-yl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxy-carbonyl-pyridine-5-carbonzuur is.

7. Preparaat volgens conclusie 5, met 30 het kenmerk,dat de calciumantagonist de diethylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine- 3.5- dicarbonzuur is.

8. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de calciumantagonist de dimethylester van 4-(2, 35 1,3-benzoxathiadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarbonzuur is. 67 0 2 50 2 - 25 - t

9. Preparaat volgens conclusie 5, met ✓ het kenmerk, dat de calciumantagonist de £lO-££difenylmethyl)-piperazin-1-yl/decyl7ester van (+)-(S)-4-(2,1,4-benzoxadiazol- 4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine-3 carbonzuur is.

10. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat bestanddeel b) 7-(N~ZJ(S)-ethoxycarbony1- 3-fenylpropyl/-(S)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-/4,4_/nonaan-8-(S)-carbonzuurmonohydrochloride monohydraat is. ^0

11. Preparaat volgens één der conclusies 1—10 , met het kenmerk, ckt de gewichtsverhouding van bestanddeel a) tot bestanddeel b) tussen 5:1 tot ongeveer 1:3 ligt.

12. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen 5:1 en 1:1 ligt.

^ 13. Een pak of toedienorgaan dat een farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-12 tezamen met voorschriften voor het gebruik bij hypertensie of congestieve cardiale insufficientie bevat.

14. Werkwijze voor het behandelen van 20 hypertensie of congestieve cardiale insufficientie, met het kenmerk, dat men samen bestanddeel a) en bestanddeel b) , zoals gedefinieerd volgens één der conclusies 1—12, aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft, toedient.

15. Werkwijze voor het bereiden of ver- 25 vaardigen van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen vai hypertensie of congestieve cardiale insufficientie, met het kenmerk, dat men hiervoor een combinatie van bestanddeel a) en bestanddeel b), zoals gedefinieerd in één van de conclusies 1-12 , toepast.

16. Preparaten zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

17. Gevormde farmaceutische preparaten volgens één der voorgaande conclusies . 35 -o-o-o-o-o- 2 :· c 2 t 'Λ ί Rt r^Vv-r’ Λ X CXxx V Rj n\ y I 10 lb i^N ¢3 XX coo(CH4 — {3~<XZ 1 !\ X/ Ic IT Rfc J-. ^N\ ΊΧ \ COR3 ( » II Rs n^r! jr Ri SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland 87 0 2 00 2