LU87034A1

LU87034A1 - Association medicamenteuse a base d'un inhibiteur calcique

Info

Publication number: LU87034A1
Application number: LU87034A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1988-05-03
Also published as: KR960005145B1; SE8704272D0; NZ222401A; FR2605885A1; IE60496B1; NO874539D0; DK574087D0; FI874823A; MY102124A; AT397343B; AU615883B2; FR2605885B1; IL84343A0; PT86062A; IE872951L; BE1002063A4; SE8704272L; PT86062B; CH677189A5; HK138893A

Description

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1 ~ ____-__; "5è.ÿ LUXEMBOURG

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Demande de Brevet d’invention cs·“* ................................... ............. ______________________ < Vi I. Requête

La...société djtR,:...SâJiI)OZ S.-A..., Licht.st'.raa3.e .35, CHr 40Q2„Bä i e,. Su iss e { 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER........avocat,......demeurant à Luxembourga_.......

agissant en sa qualité de mandataire........................................______________________________________________________________ déposent)ce trente octobre .19.00-quatre-v/inflt-sept ..................................... < 4} à......heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d'un brevet d'invention concernant: .....Association......médicamenteuse.....à......base d'un......inhibiteur calcique__________ ________________ ( sj 2. la description en langue ,Ë.r ançai se............................; ...............de l'invention en trois exemplaires: 3. .................................// planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 30.10 - J 987____________________________; 5. la délégation de pouvoir, datée de__________......................................................... le 2 8 -10.1987_________________ ; 6. le document d'avant cause (autorisation); revendique!nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) . ........................Brevet. _............................................................................. déposée!si en (8) Grande-Bretagne....................

je(9) 3 novembre 1986 sous le N°. 8626217 et le 8 juin 1987 sous le N° (10)........8713349..................... ............................_............................................................................................................................... .............

au nom de (11 ) . .lé déposant e.......................................................................... .......................................;............................................................

élit(élisent) domicile pour lui (elle) et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 191,rue Albert

Un den 26 32 Lu xemb.our g................................................................................................................................................. _ .................... î 12) sollicite!nt) la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ....................six............................................................................................. .......mois. «13j

Le déposant / mandataire: *" ................................................................................. 114j

Mm Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de FÉconomie et des Classes Movennes. Service de la Propriété Intellectuelle à-Luxembourg, en date du: Λ7 ^ fs ζ“Τ ï y ~ .Λ Pr. le Ministre de rÉçjjnomie et des Classes Moyennes, f à____Λ Tr,......... heures ξ. i . U L t ‘ If p. d.

î %\ !.. i l~. Le chef du service le Impropriété intellectuelle.

AÔÜ0B7_1 F "'__/j / / f , is EXPttCAUONSREMITVES AL*FORMlXAtRE-DErffiPÖI. // l “ * fi bj K il ' si) y i lie;. "Dcmanàc et c^ruficai d'aààiîjcn au brève? prin-p* έ. \a uepznde de brevet principal Ne... .β..... du!..........."-fraiser..- 1 γ;..«τ. γ-λϊ®. γγγ:λ-Ι ι.

* 100-6972 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet

En Grande-Bretagne Du 3 novembre 1986 8 juin 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

au

LUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.

pour: Association médicamenteuse à base d'un inhibiteur calcique

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse efficace dans le traitement de 1'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

En particulier, L'invention concerne, à titre de 5 médicament, une association médicamenteuse comprenant, comme substances actives, a) un inhibiteur calcique et b) 1'acide 7-(N-[l(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-(S)-alanyl)-10 l,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonane-8-(S)-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, comme substances actives, a) un inhibiteur calcique et b) l'acide 7-(N-Cl-(S)-éthoxy-carbonyl-3-phénylpropyl]-15 (S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]-nonane-8-(S)-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

Les inhibiteurs calciques comprennent une classe de substances physiologiquement actives, caractérisées par leur 20 activité antagoniste des ions calcium ou de bloquage des canaux calciques. On connaît actuellement une grande variété de ces composés qui ont une large application thérapeutique, en particulier dans le traitement des troubles ou des maladies cardiovasculaires, par exemple dans le traitement de l'insuffisance coronaire, des 25 troubles de la circulation cérébrale, de l'hypertension et dans le traitement d'autres troubles de la circulation phériphérique. Les inhibiteurs calciques sont généralement utilisés comme vasodilatateurs, par exemple dans le traitement de l'hypertension.

2

Le composant b) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Il existe peu de publications concernant ses propriétés pharmacologiques et biopharmaceutiques.

Les inhibiteurs de l'ECA sont des composés connus qui influent sur 5 la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II et sont utiles pour l'abaissement de la pression sanguine élevée lorsque celle-ci est due a l'action de l'angiotensine II. Lorsqu'ils sont administrés seuls, les composés qui bloquent l'ECA doivent être utilisés en des quantités relativement élevées, ce qui peut provoquer des effets secondaires indésirables.

La Demanderesse a maintenant trouvé que l'association du composant a) et du composant b) possède de façon surprenante et inattendue des propriétés pharmaceutiques avantageuses et un profil pharmacologique/thérapeutique spécialement favorable ou amélioré. On 15 a trouvé, en particulier, que la co-administration du composant a) et du composant b) provoque une augmentation inattendue de l'activité antihypertensive et de façon surprenante une forte activité contre l'insuffisance cardiaque globale.

Le composant a) provoque une augmentation de la pression 20 veineuse centrale, de sorte que l'augmentation du débit cardiaque est affaiblie chez les animaux pré-traités avec le composant b). L'augmentation de la pression veineuse centrale en l'absence de dépression de la fonction cardiaque (la contractilité cardiaque a été mesurée avec précision par l'intermédiaire d'une jauge de 25 contrainte fixée sur le myocarde) indique une augmentation du retour veineux provoqué par la dilatation artérielle. L'effet de baisse provoqué par le composant a) indique aussi une augmentation de la distancibilité veineuse après inhibition de l'ECA.

Les inhibiteurs calciques préférés pour une utilisation 30 selon l'invention sont ceux de la classe des dihydropyridines, par exemple ceux de formule I

Voir formule page suivante 3

A

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5 UL

Ri I

10 dans laquelle A représente un reste de formule (a), (b) ou (c) "K> 9, 15 (a) (b) (c)

Rl signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß» hydroxy-alkyle en C2-C6, alcoxy-alkyle en C3-C6» alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkyl-alkyle en C4-C8» ou un groupe phényl-alkyle en C7-C9 ou phényl-alcényle en C9-C12, dans 20 lesquels le cycle phényle porte éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, R2 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß, phényl-alkyle en C7-C10> 25 cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkyl-alkyle en C4-C8, l'un des symboles R2 et R5 pouvant également signifier un groupe hydroxy-alkyle en C1-C4 ou cyano lorsque A représente un reste b, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, -CN, -COOR7, -C0R8, -S(0)nR9 ou -COO-B-N-Rlo-Rll, 30 n signifie 0, 1 ou 2, Rô signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en Ci-C4)-amino, alcanoylamino en C1-C5, 4 alcoxycarbonyle en C2-C5, aminocarbonyle, tri fluoromethoxy, cyano, sulfamoyle, alkylsulfamoyle en C1-C4 ou di (alkyl en (4-C4) -sulfamoyle, X signifie l'oxygène ou le soufre, 5 m signifie 0, 1, ou 2, R7 R8 et Rg représentent chacun,indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle en (4-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8» hÿdroxyalkyle en C2-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, hydroxy, alcoxyalkyle en C4-C8, 10 amino-alkyle en C2-C6, (alkyl en Cl-C4)amino-alkyle en C2-C6» di (alkyl en C1-C4) aminoalkyle, phényle, phênylalkyle en C7-C10, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et qui peut également contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote cycliques supplémentaires, ou un groupe 15 alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau hétéro- cycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétêroatome et qui peut également contenir 1, 2 ou 3 autres atomes d'azote cycliques, R7 pouvant également représenter un groupe trifluoroéthyle lorsque A signifie un reste 20 b, B représente un groupe alkylène en C1-C14, RIO et Ru signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C4-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, hydroxy-25 alkyle en C2-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, hydroxy-alcoxyalkyle en C4-C8, amino-alkyle en C2-C6, (alkyl en Ci-C4)amino-alkyle en C2-C6, di(alkyl en C1-C4-ami no)-alkyle en C1-C4, phényle, ou phényl-al kyl e en C7-C10» 0L1 bien

RlO et Ru forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont 30 fixés, un hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement un autre hétêroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre, ou un groupe =N-Ri2 dans lequel R12 signifie un groupe 5 alkyle en C1-C4, benzyle ou bis-phénylméthyle éventuellement mono- ou indépendamment disubstitué dans le ou les cycles phényle par un halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe alcoxy en C1-C4.

5 Dans la formule I, les groupes alkyle en C1-C6 contiennent de préférence de 1 ou 4 atomes de carbone, plus préférablement 1 ou 2 atomes de carbone, le groupe méthyle étant particulièrement préféré. Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio et alkylsulfonyle en C1-C4 contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de 10 carbone. Les restes hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, ami no et alkylamino des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxy-alkyle, aminoalkyle et alkylaminoalkyle représentés par R7 sont de préférence fixés sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a. Ils se trouvent de préférence en position terminale. Les 15 restes alkylène préférés des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, aminoalkyle et alkylaminoalkyle sont les restes éthylène et propylène. Le reste alkylène des groupes cycloalkyl-alkyle est de préférence un reste méthylène. Les restes cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle sont de préférence des restes cyclo-20 propyle, cyclopentyle ou cyclohéxyle. Par halogène,on entend le fluor, le chlore ou le brome, en particulier le chlore.

La liaison multiple dans les groupes alcényle, alcynyle et phénylalcényle représentés par Ri ou -COOR7 est situé de préférence en position autre que la position α,β. Les groupes alcényle et 25 alcynyle ont de préférence de 3 a 5 atomes de carbone. Le groupe alcényle est de préférence un groupe allyle ou 2-méthylallyle, et le groupe alcynyle est de préférence un groupe propargyle. Les groupes phénylalcényle ont de préférence la configuration trans et comprennent par exemple le groupe cinnamyle. Lorsque Ri représente 30 un groupe phényle, ce dernier est de préférence non substitué. Lorsque Ri représente un groupe phényle di- ou trisubstitué, les substituants sont de préférence les mêmes et sont des halogènes ou des groupes alkyle. Les hétérocycles représentés par R7S Rg et Rg sont par exemple des groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, * 6 thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pipéridinyle, morpholinyle et triazinyle. Les hétérocycles représentés par Rio et 5 Ru ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, sont de préférence saturés et comprennent les cycles pyrrolidine, pi péri di ne, pipérazine, N-alkylpipérazine et morpholine, plus préférablement di-phényl-méthyl-pipérazine éventuellement substituée dans le ou les cycles phényle comme décrit plus haut. R2 et R5 sont de 10 préférence identiques. Rß signifie de préférence un halogène ou un groupe alkyle, alcoxy, nitro ou trifluorométhyle, situé de préférence en position ortho ou méta par rapport au point de fixation sur le cycle dihydropyridinique. Lorsque A représente un reste a), Rg signifie de préférence l'hydrogène.

15 Dans le groupe -COOBNRioRll, B représente une chaîne alkylène de 1 a 14 atomes de carbone, de préférence de 5 à 14 atomes de carbone, spécialement de 10 atomes de carbone.

Les composés de formule I dans laquelle A signifie un reste (a) particulièrement appropriés pour une utilisation selon .20 l'invention, sont ceux indiqués dans le tableau suivant ("y" représente la position de fixation de (a) sur le cycle dihydropyridinique.

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Les inhibiteurs calciques spécialement préférés, sont ceux de formule la 5 /

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R1 10 dans laquelle R'I signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Cç» alcênyle ou alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkylalkyle en C4-C8 ou un groupe phênylalkyle en C7-C9 ou phényl-alcênyle en 15 C9-C12, dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, R12 et R'5 signifient indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß, 20 R'3 et R'4 représentent indépendamment un groupe alkyle en Cl-C6> alcênyle ou alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8, alcoxy en Ci-Cß, hydroxy-alcoxy en C2-C6, alcoxyalcoxy en C3-C6, hydroxyalcoxy-alcoxy en C4-C8, alcényloxy ou alcynyloxy en C3-C6, cycloalkyloxy en C3-C7 ou 25 cycloalkyl-alcoxy en C4-C8, ou bien R'3 signifie 0-B1-R'7, ou B' représente une chaîne alkylène contenant de 9 a 14 atomes de carbone et R'7 représente un groupe pi péri dï ne ou pipérazine tous les deux substitués en position 4 par un groupe méthyle, benzyle ou 30 bis-phénylmêthyle éventuellement mono- ou indépendamment disubstitué dans le ou les cycles phényle par un halogène de nombre atomique de 9 a 53 ou par un groupe alcoxy en C1-C4 et R'4 a la signification indiquée plus haut, 15 R'6 signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle chacun en C1-C4 ou un groupe trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X a la signification indiquée plus haut.

5 Les inhibiteurs calciques utilisés selon l'invention sont généralement décrits ainsi que leur activité antagoniste des ions calcium et leur activité antihypertensive, dans des brevets publiés antérieurement. Dans ces brevets, il peut également être fait mention que les sels des inhibiteurs calciques de formule I peuvent 10 être utilisés a la place des bases libres. On peut en outre considérer que lorsque les substituants en positions 2 et 6 et/ou 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents, les inhibiteurs calciques peuvent exister sous forme racémique ou sous formes d'énantiomères individuels.

15 Les antagonistes du calcium de formule I ou de formule la particulièrement intéressants sont l'ester diéthylique de l'acide 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, désigné ci-après composé n° 1; l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazo1-4-yl)-l,4-dihydro-20 2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl-pyridine-5-carboxylique, désigné ci-après composé ne2; l'ester diméthylique de l'acide 4-(2,1, 3-benzoxathiadiazol-4-yl)-2,6-diméthyl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, désigné ci-après composé ne 3 et l'ester 10-C4-(diphénylméthyl)-pipérazine-l-yl]décylique de l'acide (+)-(S)-25 4-(2,1,3-benzoxadi azol-4-yl)-1,4-di hydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-di- méthyl-3-pyridine-carboxylique, désigné ci-après composé n6 4; les composés n° 2 et n° 4 sont particulièrement intéressants.

L'acide 7-(N-Cl(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-(S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonane-8-(S)-carboxylique peut 30 aussi être désigné acide Γ8-S-[7[R*(R*)], 8R*]]-7-[2-[[-l- (éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-amino]-l-oxopropyl >l,4-dithia- 7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylique.

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Il est aussi désigné par la société SCHERING comme composé SCH-33844 et porte le nom générique de SPIRAPRIL. Ce composé est décrit a l'exemple 3 du brevet américain n° 4 470 972. Dans ce brevet américain, il est aussi fait mention que le composé exerce 5 une activité antihypertensive. Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés. L'hydrate peut être utilisé. Dans ce brevet américain, différents sels sont décrits et on peut les utiliser a la place de la base libre, par exemple le chlorhydrate tel que décrit a l'exemple 4 de ce brevet, ou 11hémimaléate tel que 10 décrit a l'exemple 5 de ce brevet. La forme préférée est le monochlorhydrate monohydraté.

La co-administration d'un inhibiteur calcique et du composant b) exerce une activité anti-hypertensive puissante et une activité contre l'insuffisance cardiaque globale comme le montrent 15 les essais pharmacologiques.

Ainsi, par exemple, lorqu'on administre simultanément a des animaux un inhibiteur calcique, spécialement un composé de formule I, et le composant b), l'activité natriurétique et diurétique des inhibiteurs calciques, spécialement des composés de 20 formule I, est, de façon surprenante, maintenue. La co-administration d'un inhibiteur calcique, spécialement un composé de formule I, et de l'inhibiteur de l'ECA indiqué plus haut, supprime ainsi le besoin d'administrer d'autres diurétiques et/ou béta-bloquants. Cet effet a été mis en évidence dans l'essai suivant du rat hydraté 25 décrit par Flückiger et col., dans Schweiz. Med. Wochenschrift 93, ne 35 (1963) p. 1232-7:

On utilise des groupes de 12 rats. On expérimente le composant a) seul à des doses provoquant la diurèse, par exemple à une dose de 0,3 à 3 mg/kg administrée par voie orale, ou en 30 association avec le composant b) a une dose de 3 mg/kg administrée 17 par voie sous-cutanée. Les composés sont administrés au même moment. On prélève l'urine pendant 3 heures et on mesure son volume et l'excrétion de sodium.

Cet effet est confirmé chez les rats privés de sodium.

5 Les rats reçoivent du furosémide (50 mg/kg/jour) avec de l'eau pendant deux jours. On utilise des groupes de 6 animaux. On administre l'inhibiteur calcique par voie orale à des doses de diurèse comprises, par exemple, entre 0,3 et 3 mg/kg et on administre le composant b) a des doses de 3 mg/kg par voie 10 sous-cutanée. On administre les composés au même moment. On prélève l'urine pendant 3 heures et on mesure son volume et l'excrétion de sodium. On obtient des valeurs similaires à celles obtenues dans l'essai du rat hydraté.

La Demanderesse a trouvé de façon surprenante que 15 l'activité diurétique et natriurétique est généralement maintenue.

Cela est surprenant et rend les associations de l'invention particulièrement bien appropriées pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale et réduit les besoins en diurétiques.

20 L'importance de cet effet est évident à en juger par le souci constant des spécialistes face aux conséquences sur le métabolisme de l'administration de diurétiques pendant de longues périodes. L'effet antihypertenseur résultant de la co-administration d'un inhibiteur calcique et du composant b), se trouve encore 25 augmenté par l'effet rénal.

Les composants a) et b) - comme indiqué plus haut-peuvent être sous forme de base libre ou, si nécessaire, sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent 30 être préparées selon les procédés usuels par mélange d'un inhibiteur calcique et du composant b), avec des excipients pharmaceutique-ment acceptables.

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Les compositions de l'invention peuvent donc être utilisées pour le traitement de 1'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

L'inhibiteur calcique peut être administré a une dose 5 comprise entre 33 et 100% de la dose normale pour traiter, par exemple, l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque globale. La dose quotidienne appropriée des composés de formule I est comprise entre environ 0,2 mg et environ 350 mg, en particulier entre environ 1 et 70 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois 10 par jour sous forme de doses unitaires contenant d'environ 0,05 mg a environ 175 mg, par exemple 20 mg de composé, ou sous une forme a libération prolongée. Le composé préféré est le composé ne 2. La dose appropriée est comprise entre environ 2,0 et environ 10 mg administrée par voie orale 1 ou 2 fois par jour.

15 Le composé b) peut être administré a une dose comprise entre environ 33 et 100% de la dose normale pour traiter l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque globale. Les doses appropriées sont 3 mg, 6 mg, 12 mg et 24 mg.

Le rapport pondéral préféré de l'inhibiteur calcique au 20 composé b) calculé sur la base libre, peut être compris entre environ 50:1 et environ 1:10, en particulier entre environ 10:1 et environ 1:5, préférablement entre environ 5:1 et environ 1:3.

Pour le composé n° 2 et le composant b) le rapport pondéral préféré est compris entre environ 50:1 et environ 1:5, 25 spécialement d'environ 5:1 a 1:1, par exemple 1:1, 4:1, 3:1 ou 2:1.

Les composants a) et b) sont administrés de façon appropriée sous forme d'une composition pharmaceutique en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être formulées selon les 30 méthodes habituelles sous forme, par exemple d'une solution, par exemple une solution ou suspension injectable, ou de préférence sous une forme solide, par exemple sous forme de comprimés ou de » » 19 gélules. Si nécessaire, un des composés ou les deux peuvent se présenter sous une forme à libération prolongée, par exemple dans le cas des composés n° 1 et 2 comme décrit dans la demande de brevet britannique 218 1 053 A ou 216 0 100 A.

5 Si nécessaire, les substances actives peuvent être placées dans un emballage pour faciliter l'administration d'une dose particulière; elles peuvent, par exemple être placées dans un ordre particulier dans un emballage alvéolaire.

Une composition appropriée peut également être présentée 10 dans un emballage contenant séparément un composant a) et un composant b) jusqu'à ce qu'ils soient requis pour une administration concomitante, avantageusement ensemble avec les instructions pour une administration concomitante d'une quantité prédéterminée du composant a) et d'une quantité prédéterminée du composant b).

15 Les compositions suivantes sont données à titre illustratif mais non limitatif.

EXEMPLE 1: Gélules pour une administration par voie orale

Les gélules contenant les ingrédients indiqués ci-dessous peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, et être 20 administrées une fois par jour pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

Ingrédients poids

Composé n° 2 10,0 mg

Composant b) 2,0 mg 25 Lactose 167,0 mg

Laurylsulfate de sodium 5,5 mg

Amidon de maïs 128,0 mg Aérosil 200 1,5 mg

Polyéthylèneglycol 6000 88,0 mg 30 322,0 mg 20 EXEMPLE 2: Comprimés pour une administration par voie orale

Selon les méthodes habituelles, on mélange des quantités suffisantes des ingrédients et on en remplit des gélules ou on en prépare des comprimés, que Ton administre une fois par jour pour le 5 traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale. Ingrédients poids

Composé n° 2 10,0 mg

Composant b) 2,0 mg

Lactose 224,0 mg 10 Laurylsulfate de sodium 2,0 mg

Polyvinylpyrrolidone 8,0 mg

Amidon de maïs 13,0 mg

Stéarate de magnésium 2,6 mg 262,0 mg 15 EXEMPLE 3: Co-administration séparée

On prépare des gélules a base du composé n° 2 ayant la composition suivante:

Composé n° 2 10,0 mg

Cellulose microcri stalline (Avacel) 47,0 mg 20 Palmitate de cétyle 10,0 mg

Hydroxypropyl-méthylcellulose (Methocel E4M) 90,0 mg

Silice colloïdale 1 mg stéarate de magnésium 2 mg 25 160,0 mg et des gélules a base du composant b) ayant la composition suivante:

Voir composition page suivante s » 21 *

Composant b) 12,0 mg

Lactose 349,0 mg

Silice (colloïdale) 8,0 mg

Acide maléique 5,0 mg 5 Acide stéarique 16,0 mg 400,0 mg

Ces gélules peuvent être présentées dans des emballages a calendrier d'administration. Si nécessaire, des gélules combinées contenant les deux substances actives peuvent être préparées.

Claims

1. A titre de médicament, l'association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, a) un inhibiteur calcique et 5 b) l'acide 7-(N-Cl(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-(S)-alanyl)- 1.4- dithia-7-azaspiro-[4,4 }ionane-8-(S)-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principes actifs, 10 a) un inhibiteur calcique et b) l'acide 7-(N-Ü(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl3-(S)-alanyl)- 1.4- dithia-7-azaspiro-C4,4]nonane-8-(S)-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 15 2, caractérisée en ce que l'inhibiteur calcique répond a la formule I A R*1 \ / *3 i)

20 IX *1 25 dans laquelle A représente un reste de formule (a), (b) ou (c) "<k> ""9 ç, (a) (b) (c) 30 23 a • » Rl signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß, hydroxy-alkyle en C2-C6, alcoxy-alkyle en C3-C6, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-Cß, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkyl-alkyle en C4-C8» ou un groupe phényl-alkyle en C7-C9 ou phényl-alcényle en C9-C12, dans 5 lesquels le cycle phényle porte éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, R2 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cß, phényl-alkyle en C7-C10> 10 cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkyl-alkyle en C4-C8, l'un des symboles R2 et R5 pouvant également signifier un groupe hydroxy-alkyle en C1-C4 ou cyano lorsque A représente un reste b, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, -CN, -COOR7, -CORg, -S(0)nR9 ou -COO-B-N-Rio-Rll, 15. signifie 0, 1 ou 2, Rß signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en Ci-C4)-amino, alcanoylamino en C1-C5, 20 alcoxycarbonyle en C2-C5, aminocarbonyle, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle, alkylsulfamoyle en C1-C4 ou di (alkyl en (4-C4) -sulfamoyle, X signifie l'oxygène ou le soufre, m signifie 0, 1, ou 2,

25 R7 Rg et R9 représentent chacun,indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle en Ci-Cß, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkylalkyle en C4-C8» hydroxyalkyle en C2-C6 » alcoxyalkyle en C3-Cß, hydroxy, alcoxyalkyle en C4-C8, ami no-alkyle en C2-Cß, (alkyl en Ci-C4)amino-alkyle en C2-C6, * » 24 € di (alkyl en C1-C4) aminoalkyle, phényle, phénylalkyle en C7-C10, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et qui peut également contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote cycliques supplémentaires, ou un groupe 5 alkyle en (4-C4 éventuellement substitué par un noyau hétéro- cycle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétéroatome et qui peut également contenir 1, 2 ou 3 autres atomes d'azote cycliques, R7 pouvant également représenter un groupe trifluoroéthyle lorsque A signifie un reste 10 b, B représente un groupe alkylène en (4-C14, RIO et Ru signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Ci-Cß, alcényle en C3-C6, alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalk-ylalkyle en C4-C8, hydroxy-15 alkyle en C2-C6, alcoxyalkyle en C3-C6, hydroxy-alcoxyalkyle en C4-C8, amino-alkyle en C2-C6, (alkyl en Ci-C4)amino-alkyle en C2-C6, di( alkyl en Ci-C4-ami no)-alkyle en C1-C4, phényle, ou phényl-alkyle en C7-C10» ou bien R 10et Rll forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont 20 fixés, un hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre, ou un groupe =N-Ri2 dans lequel R12 signifie un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou bis-phénylméthyle éventuellement mono- ou indépendamment disubstitué dans le ou les cycles 25 phényle par un halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe alcoxy en C1-C4- V * 25 < m >

4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur calcique répond à la formule la ÎK \ M la ' R1 dans laquelle R'i signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Cç, alcényle ou 15 alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkylalkyle en C4-C8 ou un groupe phénylalkyle en C7-C9 ou phényl-alcényle en C9-C12, dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4,

20 R'2 et R'5 signifient indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, R'3 et R'4 représentent indépendamment un groupe alkyle en Cl-Cß, alcényle ou alcynyle en C3-C6, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkyl alkyle en C4-C8, alcoxy en Ci-Cß, hydroxy-alcoxy en 25 C2"C6> alcoxyalcoxy en C3-C6, hydroxyalcoxy-alcoxy en C4-C8, alcényloxy ou alcynyloxy en C3-C6, cycloalkyloxy en C3-C7 ou cycloalkyl-alcoxy en C4-C8, ou bien R'3 signifie 0-B'-R17, où B' représente une chaîne alkylène contenant de 9 a 14 atomes de carbone et R'7 30 représente un groupe pi péridine ou pipérazine tous les deux substitués en position 4 par un groupe méthyle, benzyle ou bis-phénylméthyle éventuellement mono- ou indépendamment disubstitué dans le ou les cycles phényle par un halogène de nombre atomique de 9 à 53 ou par un groupe alcoxy en C1-C4 et 35 R14 a la signification indiquée plus haut, ft ft * Λ ►* 26 R'6 signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle chacun en C1-C4 ou un groupe tri-fluorométhyle, nitro ou hydroxy, et X a la signification indiquée plus haut.

5. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 a 4, caractérisée en ce que le composant a) est choisi parmi l'ester diéthylique de l'acide 4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylique, l'ester diméthylique de l'acide 4-(2,1, 10 3-benzoxathiadiazol-4-yl)-2,6-diméthyl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, et l'ester 10-[4-(diphénylméthyl)-pipérazine- l-yl]dêcylique de l'acide (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol--4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-3-pyri di ne-carbo-xylique.

6. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 a 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur calcique est l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,l,3-benzoxa-diazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl-pyridine- 5- carboxylique. .20

7. Une compositon pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 a 6, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant a) au composant b) est compris entre 5:1 et environ 1:3.

8. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque 25 des revendications 2 a 7, pour l'utilisation dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.

9. L'utilisation d'une association comprenant le composant a) et le composant b) tels que définis à Tune quelconque des revendications 1 a 6, pour la préparation d'une composition 30 pharmaceutique pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque globale.