HU199681B - Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition - Google Patents

Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition Download PDF

Info

Publication number
HU199681B
HU199681B HU874712A HU471287A HU199681B HU 199681 B HU199681 B HU 199681B HU 874712 A HU874712 A HU 874712A HU 471287 A HU471287 A HU 471287A HU 199681 B HU199681 B HU 199681B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
cooc
cooch
priority
benzoxadiazol
Prior art date
Application number
HU874712A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47847A (en
Inventor
Helene Siegl
Robert P Hof
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868626217A external-priority patent/GB8626217D0/en
Priority claimed from GB878713349A external-priority patent/GB8713349D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT47847A publication Critical patent/HUT47847A/hu
Publication of HU199681B publication Critical patent/HU199681B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazható új gyógyászati készítmény előállítására. Közelebbről a találmány olyan új gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik, amely
a) komponensként [a) hatóanyagként] egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát és
b) komponensként [b) hatóanyagként] 7- [N- [1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-(fenil-propil) ] - (S)-alanil] - l,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8(S) -karbonsavat vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját tartalmazza.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy az a) komponenst a b) komponenssel, és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerrel, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük.
A kalcium-antagonisták fiziológiailag hatásos vegyületek nagy csoportját képviselik, amelyekre jellemző, hogy a kalciumcsatorna működését gátolják (kalciumcsatorna-gátlók). Jelenleg számos kalcium-antagonista ismert és terápiásán alkalmazásban van, különösen szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris) zavarok vagy betegségek kezelésére, például: koszorúérelégtelenség, agyi keringési zavarok , magas vérnyomás , valamint a perifériás keringés egyéb zavarainak a kezelésére. A kalcium-antagonistákat általában értágítóként alkalmazzák, például a magas vérnyomás kezelésére.
A b) komponens az angiotenzin-konvertáz enzim működését gátló (röviden a továbbiakban: ACE-gátló) hatóanyag. Ezeknek a gátló hatóanyagoknak a farmakológiai és biofarmakológiai sajátoságairól mindeddig keveset közöltek. Ismert, hogy az ACE-gátlók az angiotenzin-I angiotenzin-II-vé alakulását befolyásolják, és így a magas vérnyomás csökkentésére alkalmazhatók abban az esetben, ha a vérnyomás-emelkedés az angiotenzin-II hatásának tulajdonítható; ha azonban az ACE-gátló hatóanyagokat önmagukban alkalmazzuk, akkor viszonylag nagy mennyiségekben kell adagolnunk, s ez nem kívánt mellékhatásokat idézhet elő.
A vegyület r sorszáma 2 3
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény, ill. az a) komponens és a b) komponens együttes adagolása meglepő és váratlan módon előnyös, és kü5 lönösen kedvező — vagy javított — farmakológiai és terápiás profilt biztosít. Közelebbről azt találtuk, hogy ha az a) komponenst és a b) komponenst a fentiek szerint együttesen adagoljuk, akkor ez a vérnyomáscsök10 kentő hatás váratlan erősödését és a pangásos szívelégtelenséggel szemben meglepően erős hatást eredményez.
Az a) komponens növeli a központi vénás nyomást, és ennek következtében a perctér15 fogat növekvése a b) komponenssel előkezelt állatokban lassul. Ha a központi vénás nyomás a szív gyengülése nélkül növekszik (a szívizomzat összehuzódóképességét egy feszülésmérővel, amelyet a szívizomzatra varrtunk, pontosan mértük), akkor ez azt mutatja, hogy a vénákból történő visszaáramlás fokozódik, s ez az artériolák tágulásának a következménye. Az a) komponens hatásának a gyengülése tehát arra utal, hogy ACE25 -gátlás után a vénás teljesítmény növekszik. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben kalcium-antagonistákként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek — ahol az (I) képletben
R2 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül -CO2R7 csoport; és
R7 jelentése 1—6 szénatomos alkilcso35 port;
Az (I) általános képletben az 1—6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1—4 szénatomosak, még előnyösebben
1—2 szénatomosak; legelőnyösebb a metilcsoport.
R2 és R5 jelentése előnyösen azonos.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményben célszerűen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 45 A jelentése (a) általános képletű csoport [az „Y alatt feltüntetett szám jelzi az (a) csoport dihidropiridin-mághoz való kötődési helyét
7. CH3 COO(CH
8. CH^ COO(CH
9. CH3 COO(CH
CH, / 3 ) 2N COOC2H5 CH3 xch2c6b5
CH, / 3 )2N COOC2H5 ch3 '«Μ )2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 ch3
-2HU 199681 Β
A vegyület _ sorszáma R2 R3
10.
11.
CH.
COO(CH2,2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 ch3
CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5
CH.
12. CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 cooc2h5 ch3
13. CH3 ZCH3 CÖO(CH,),N 2 2 \ cooc2h5 ch3
ch2c6h5
14. CH3 /CI13 COO(CH-)_N 2 2 \ cooc2h5 ch3
ch2c6h5
15. CH, / 3
CH3 COO(CH,) ,N 2 2 \ CH2C cooch3 6«5 CH3
16. ciklo- propil COOC2H5 COOC2H5 ch3
17. ciklo- propil COOCH3 cooch3 ch3
16. ciklo- propil COOCH3 A Λ COOCH3 ciklo- propil
19. ciklo- propil COOC2H5 COOC2H5 ciklo- propil
20. ch3 COO(CH2)2“cgH5 COOCHj CH3
21. ch3 COOCHj COOCH2C6H5 CH3
22. ch3 COOC2H5 COOC2H5 ch3
23. ch3 COOC2H5 COOC2H5 ch3
24. ch3 COOC(CH3) 3 COOC(CH3) 3 ch3
25- ch3 COOCH3 COOC113 ch3
26. ch3 cooch3 COŰCH3 CH3
27· ch3 COOC2H5 COOC2H5 CH3
28. ch3 COOC2H5 COOC2H5 ch3
-3HU 199681 Β
A vegyület sorszáma R2 R3 R4 Rs
29. CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3
30. CH3 COOC2H5 % COOC2II5 ch3
41. CH3 COOC1í2CU(CH3)2 COOCH3 ch3
42. C»3 COOCH3 COOCH3 CH3
43. CH3 COOC2H5 COOC2Hs ch3
44. ch3 COOCH2CH(CH3)2 COOC2H5 ch3
45. CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOC2U5 ch3
46. ch3 COOC(CH3)3 COOC(CH3)3 CH3
47. CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOCH2CH(CH3) 2 CH3
48. CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2II5 ch3
49. CH3 COO(CH2)2OC2Hs COOC2H5 gh3
50- ch3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2H5 CH3
51. ch3 COOCH(CH3)2 cooch3 ch3
52/ ch3 COO(CH2)2OCH3 cooch3 CH3
53- CH3 COO(CH2) 2OCH(CH3) 2 COOCHj CH3
54. ch3 COO(CH2)2OC2Hs COOCH3 ch3
55. CH3 COO-ciklopentil COOCH3 ch3
56- CH3 COO(CH2)20CH3 COOCH(CH3) 2 ch3
57. -CH3 COOCH3 COOCjHj CH
58. CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH
59. n-C CHj COOC2H5 COOC2H5 CH
60. ch3 C00-(CH2)1q-(4- -benzhidril-1-piperazinil) C00CH3 CH
-4HU 199681 Β
A találmány szerinti eljárással előállított készítményben célszerűen alkalmazható (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben A jelentése (b) általános képletű csoport
A vegyület sorszáma 61. ’2 «3 “4 R5
CH3 COOCH2CF3 COOCH3 “3
62. CH3 cooch3 COOC2H5- CH3
63. ch3 C00CoHc L U COOC2H5 CH2OH
64. ch3 COOCH(CH3)2 CH cooch3 -CN
65. τπ3 C00(CH2)2N 3 C00CH3 ch3
66. ch3 C00CH3 COOCHj ch3
67. ch3 COO(CH2)2OC3H7 C00(CII2)20C3H? CH3
68. ch3 C00(CH2)20CH3 CűOCH(CH3)2 CH3 m-N02
69. ch3 COOCH3 C00CH2CH(CH3)2 ch3 •-ν·2
70. ch3 cooc2h5 cooch3 ch3 m-N02
7b ch3 COOCJb z □ COŰC.Hc i 5 ch3 o-CF3
A találmány szerinti eljárással előállított készítményben célszerűen alkalmazhatjuk a 72 sorszámú vegyületet, amelynek (I) képletében R2 metilcsoportot, R3 etoxi-karboníl-csoportot, R4 etoxi-karbonil-csoportot, R5 metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben alkalmazott kalcium-antagonistákat, ezek kalcium-antagonista hatását és — többek között — vérnyomáscsökkentő hatását előzőleg publikált szabadalmi leírásokban közölték. Megemlítjük, hogy e szabadalmi leírások szerint az (I) általános képletű szabad bázisok helyett azok sóformái is alkalmazhatók. Figyelembe kell 50 venni továbbá, hogy ha az 1,4-dihidropiridin-gyűrű 2-es és 6-os helyzeteiben és/vagy 3-as és 5-ös helyzeteiben kötődő szubsztituensek különbözők, akkor e vegyűletek racemátok vagy enantiomerek alakjában lehetnek. 55
Különösen figyelemre méltó (I) általános képletű kalcium-antagonisták: a 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter, amelyet az alábbiakban 1. vegyületnek jelölünk; a 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (metoxi-karbonil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter, amelyet az alábbiakban 2 vegyületnek jelölünk. É vegyűletek közül a 2. és 4. sorszámú anyagok a legjelentősebbek. 65
A 7- [N-(l (S)-(etoxi-karbonil)-3-(fenil-propil) ] -(S) -alanil-l,4-ditia-7-aza-spiro[4,4]nonán-8(S)-karbonsav alternatív kémiai elnevezése: [8-(S) - [7 (R*) ], 8R*] ]-7-[2-[ [1- (etoxi-karbonil) -3- (fenil-propil) ] -amino] -1 - (oxo-propil) ] -l,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8-karbonsav. A Schering cég e vegyületet SCH-33844 kódszámmal jelöli, nemzetközi szabad neve spirapril. E vegyületet a 4 470 972 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példájában írják le. Ugyanebben a szabadalmi leírásban megállapítják, hogy a vegyületnek vérnyomáscsökkentő hatása van. A vegyület gyógyászati szempontból alkalmas sói és hidrátjai is alkalmazhatók. Ebben a szabadalmi leírásban különböző sóformákat ismertetnek, amelyek a szabad bázis helyett használhatók: így például a 4. példában a hidrokloridot, az 5. példában a hemimaleátot ismertetik. Előnyösnek bizonyult a monohidroklorid-monohidrát alkalmazása.
A kalcium-antagonista komponens és a b) komponens együttes adagolása egyrészt erélyes vérnyomáscsökkentő hatást, eredményez, másrészt a pangásos szívelégtelenséggel szemben is hatásos, amint ez hatástani vizsgálatokkal igazolható.
Ha például egy kalcium-antagonistát — különösen egy (I) általános képletű vegyü5
-5HU 199681 Β letet — és egy b) komponenst állatoknak együttesen adagolunk, akkor a kalcium-antagonista — különösen az (I) általános képletű vegyületek — nátriuretikus és diuretikus hatása meglepő módon megmaradhat. Ennek alapján egy kalcium-antagonista — különösen egy (I) általános képletű vegyület — és a fenti ACE-gátló hatóanyag együttes adagolása csökkenti további diuretikumok és/vagy béta-blokkoló hatóanyagok alkalmazásának igényét. Ez igazolható a „hidratált patkány vizsgálati módszerrel [Flückiger és munkatársai: Schweiz. Med. Wochenschrift 93, 1232 (1963)], amelyet az alábbiakban részletesen ismertetünk.
A vizsgálathoz 12 patkányból álló csoportokat alkalmaztunk. Az a) komponenst vizeletürítést (diurézist) előidéző adagokban, például orálisan adott 0,3—3 mg/kg adagolással önmagában vagy a b) komponenssel kombinálva vizsgáltuk. A b) komponenst szubkután úton 3 mg/kg mennyiségben adagoltuk. A vegyületeket egyidejűleg adagoltuk. A vizeletet 3 órán át gyűjtöttük, térfogatát és az ürített nátrium mennyiségét mértük.
Az e vizsgálatban megfigyelt hatást nátriummentesített patkányokon támasztottuk alá. Patkányoknak két napon át az ivóvizükben 50 mg/kg/nap mennyiségben furoszemidet adagoltunk. E célra hat állatból álló csoportokat alkalmaztunk. A kalcium-antagonista hatóanyagot vizeletürítést előidéző adagokban, például 0,3—3 mg/kg adagokban orális úton, a b) komponenst 3 mg/kg adagokban szubkután úton, egyidejűleg adagoltuk. A vizeletet 3 órán át gyűjtöttük, és meghatároztuk a térfogatát, valamint a kiválasztott nátrium mennyiségét. E vizsgálatban hasonló értékeket kaptunk, mint a „hidratált patkány módszer alkalmazása során.
Váratlanul azt találtuk tehát, hogy a diuretikus és nátriuretikus hatás általában megmarad.
Ez a megfigyelésünk meglepő, és ennek alapján a találmány szerinti eljárással előállított kombinációk különösen kedvezően alkalmazhatók magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére; ennek során csökkenthető a vizelethajtók szükséges menynyisége.
E hatás fontosságát különösen kiemeli a területen jártas szakembereknek az a véleménye, hogy vizelethajtók hosszabb időn át történő adagolása a metabolizmusban megnyilvánuló következményekkel jár. A kalcium-antagonista hatóanyag és a b) komponens együttes adagolásának vérnyomáscsökkentő hatását igazolja továbbá a vesére kifejtett hatás is.
Mind az a), mind a b) komponens — amint ezt már fentebb is említettük — alkalmazható a szabad bázis alakjában vagy — alkalmas esetben — sóformában, például savaddíciós sók alakjában.
Az új készítményt a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy gyógyászati szem6 pontból kielégítő tisztaságú kalcium-antagonistát és a b) komponenst gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ennek során a gyógyszergyártásban szokásos vivőanyagokat és hígítószereket, valamint segédanyagokat alkalmazhatjuk.
A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésére.
A kalcium-antagonista hatóanyagot a magas vérnyomás vagy a pangásos szívelégtelenség kezelése céljából például a normális adag 33%-ától 100%-áig terjedő menynyiségben adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek javasolt orális napi adagja körülbelül 0,2 mg-tól körülbelül 350 mg-ig, különösen körülbelül 1 mg-tól 70 mg-ig terjed; ezt az adagot célszerűen napi 2—4 részletben, az adagolási egység alakjában adagoljuk, amely körülbelül 0,05 mg-tól körülbelül 175 mg-ig terjedő mennyiségben, például 20 mg mennyiségben tartalmazza az a) hatóanyagot, Az adagolást szabályzott ütemű felszabadulást biztosító formában is végezhetjük. Előnyösen alkalmazható a 2. vegyület. Ennek javasolt adagja orálisan naponta egyszer vagy kétszer körülbelül 2 mg-tól körülbelül 10 mg-ig terjed.
A kalcium-antagonistának a b) komponenshez viszonyított előnyös tömegaránya — a szabad bázis alapján számítva — körülbelül 50:1-től körülbelül 1:10-ig, különösen körülbelül 10:1-től körülbelül 1:5-ig, előnyösen körülbelül 5:1-től körülbelül 1:3-ig terjedhet. A b) komponenst például a normális adag 33%-ától 100%-áig terjedő menynyiségben adagolhatjuk a magas vérnyomás vagy a pangásos szívelégtelenség kezelésére. A javasolt adagolási egység 3 mg, 6 mg, 12 mg vagy 24 mg b) komponenst tartalmaz.
A fentiek alapján a 2. vegyület és a b) komponens előnyös aránya körülbelül 50:1-től körülbelül 1:5-ig, különösen például körülbelül 5:1-től 1:1-ig, terjed, például 1:1, 4:1, 3:1 vagy 2:1.
Az a) és b) komponensek adagolását előnyösen gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal vagy higítószerrel összekeverve. gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk. Az ilyen készítmények a szokásos módon állíthatók elő: például oldat (így befecskendezhető oldat) vagy szuszpenzió alakjában; vagy előnyösen szilárd alakban, például tabletta vagy kapszula formájában. Kívánt esetben mindkét komponenst vagy a komponensek egyikét szabályzóit ütemű (tartós) felszabadulást biztosító formában is adagolhatjuk, amint ezt a 2 181 053 A és 2 160 100 A számú publikált angol szabadalmi bejelentésekben leírták.
Kívánt esetben a hatóanyagokat egy bizonyos dózis adagolását megkönnyítő csomagolásban, például hólyagfóliába csomagolva helyezhetjük el.
-6HU 199681 Β
Egy célszerű készítmény például olyan csomagolásban foglalható, amely az a) komponenst és a b) komponenst elkülönítetten tartalmazza, amíg együttes felhasználásra nem kerülnek, s emellett tartalmazza az a) komponens és a b) komponens előre meghatározott mennyiségének együttes adagolására vonatkozó használati utasítást.
A találmány szerinti eljárást és készítményt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Orális adagolásra alkalmas keményzselatin-kapszulás készítmény előállítása Az alábbiakban felsorolt komponenseket tartalmazó keményzselatin-kapszulás készítmény a szokásos módszerrel állítható elő, és magas vérnyomás, valamint pangásos szívelégtelenség kezelése céljából naponta egyszer adagolható.
Komponensek A komponens tömege mg
2. vegyület 10,1
b) komponens 2,0
laktóz 167,0
nátrium-lauril-szulfát 5,0
kukoricakeményítő 128,0
Aerosil 200 1,5
polietilénglikol 6000 8,0
w
2. példa
Orális adagolásra alkalmas tabletták előállítása
A megfelelő mennyiségben vett komponenseket a szokásos módon összekeverjük, és keményzselatin-kapszulákba töltjük, vagy tablettákká sajtoljuk, amelyeket a magas vérnyomás, valamint a pangásos szívelégtelenség kezelése céljából naponta egyszer adagolhatunk.
Komponensek
2. vegyület b) komponens laktóz nátrium-lauril-szulfát poli (vinil-pirrolidon) kukoricakeményítő magnézium-sztearát
A komponens tömege/mg
10,0
2,0
224,0
2,0
8,0
13,0
2,6
262,0
3. példa
A komponenseket külön-külön kapszulákban tartalmazó, együttes adagolásra alkalmas készítmény előállítása
A 2. vegyűletet tartalmazó kapszula kom-
ponensei:
Komponensek: A komponensek töme-
ge/mg
2. vegyület 10,0
mikrokristályos cellu-
lóz (Avicel) 47,0
Komponensek: A komponensek tömege/mg
cetil-palmitát (hídroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel 10,0
E4M) 90,0
kolloid kovasav 1,0
magnézium-sztearát _2^ 160,0
A b) komponenst tartalmazó kapszula komponensei
Komponensek: A komponensek tömege/mg
b) komponens 12,0
laktóz 349,0
kolloid kovasav 8,0
porított maleinsav 5,0
sztearinsav 16.0
400,0
A komponensek beosztással ellátott csomagokba rendezhetők. Kívánt esetben mindkét hatóanyagot tartalmazó, kombinált kapszulák állíthatók elő.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. Eljárás magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség elleni hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve,
30 hogy
a) komponensként egy piridin-dikarbonsav-diésztertípusú kalcium-antagonistát és
b) komponensként 7- [N- [ 1 (S) - (etoxi-kar35 bonil) -3- (f enil-p r opi 1) ] - (S) -alanil] -1,4
-ditia-7-aza-spiro[4,4] non án-8(S)-karbonsavat vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen sóját adott esetben a gyógyszerkészítésben szoká40 sós hígítószerrel, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk, és az a) komponenst a b) komponenshez viszonyítva 5:1-től 1:3-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
1987.10.20.) 45
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú (I) általános képletű kalcium-antagonistát alkalma5θ zunk, ahol az (I) képletben
R2 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport-,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül g5 -CO2R7 csoport;
R7 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, (Elsőbbsége: 1987.10.20.)
3. Az 1 vagy 2. igénypont szerinti eljárás, „ azzal jellemezve, hogy a) komponensként 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-diiftetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert, 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (metoxi-karbonil) -piridin-5-karbonsav-izopropil-észtert, alkalmazunk. (Elsőbb65 sége: 1986.11.03.)
-7HU 199681 Β
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-di hidro-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észtert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.03.)
5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.03.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy b) komponensként 7-(N- [1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-(fenil-propil)]-(S)-alanil] -1,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8(S)5 -karbonsavat vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.11.03.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) komponenst a b) kom10 ponenshez viszonyítva 5:1-től 1:1-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.06.08.)
HU874712A 1986-11-03 1987-10-20 Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition HU199681B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868626217A GB8626217D0 (en) 1986-11-03 1986-11-03 Pharmaceutical compositions
GB878713349A GB8713349D0 (en) 1987-06-08 1987-06-08 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47847A HUT47847A (en) 1989-04-28
HU199681B true HU199681B (en) 1990-03-28

Family

ID=26291485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874712A HU199681B (en) 1986-11-03 1987-10-20 Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR960005145B1 (hu)
AT (1) AT397343B (hu)
AU (1) AU615883B2 (hu)
BE (1) BE1002063A4 (hu)
CA (1) CA1314222C (hu)
CH (1) CH677189A5 (hu)
DE (1) DE3736505A1 (hu)
DK (1) DK574087A (hu)
ES (1) ES2010524A6 (hu)
FI (1) FI874823A (hu)
FR (1) FR2605885B1 (hu)
GR (1) GR871680B (hu)
HK (1) HK138893A (hu)
HU (1) HU199681B (hu)
IE (1) IE60496B1 (hu)
IL (1) IL84343A (hu)
IT (1) IT1212037B (hu)
LU (1) LU87034A1 (hu)
MY (1) MY102124A (hu)
NL (1) NL8702502A (hu)
NO (1) NO874539L (hu)
NZ (1) NZ222401A (hu)
PH (1) PH23249A (hu)
PT (1) PT86062B (hu)
SE (1) SE8704272L (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
US4520021A (en) * 1982-07-02 1985-05-28 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
GB2198641B (en) * 1986-11-03 1990-09-19 Sandoz Ltd Pharmaceutical composition for use against hypertension and congestive heart failure
IL88502A (en) * 1987-12-14 1993-04-04 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing an angiotensin converting enzyme inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47847A (en) 1989-04-28
GR871680B (en) 1988-05-02
FR2605885A1 (fr) 1988-05-06
NO874539L (no) 1988-05-04
FI874823A (fi) 1988-05-04
AU8057687A (en) 1988-05-05
PT86062B (pt) 1990-11-07
IL84343A0 (en) 1990-02-09
ES2010524A6 (es) 1989-11-16
IL84343A (en) 1993-07-08
KR960005145B1 (ko) 1996-04-22
CA1314222C (en) 1993-03-09
CH677189A5 (hu) 1991-04-30
DK574087A (da) 1988-05-04
NZ222401A (en) 1991-04-26
ATA286987A (de) 1993-08-15
IE872951L (en) 1988-05-03
PH23249A (en) 1989-06-16
SE8704272D0 (sv) 1987-11-02
MY102124A (en) 1992-03-31
PT86062A (en) 1987-12-01
AU615883B2 (en) 1991-10-17
LU87034A1 (fr) 1988-05-03
IE60496B1 (en) 1994-07-27
IT1212037B (it) 1989-11-08
SE8704272L (sv) 1988-05-04
FR2605885B1 (fr) 1993-09-10
NO874539D0 (no) 1987-11-02
DK574087D0 (da) 1987-11-02
FI874823A0 (fi) 1987-11-02
BE1002063A4 (fr) 1990-06-12
IT8748553A0 (it) 1987-10-30
HK138893A (en) 1993-12-24
DE3736505A1 (de) 1988-05-05
NL8702502A (nl) 1988-06-01
AT397343B (de) 1994-03-25
KR880006197A (ko) 1988-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6228874B1 (en) Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
EP1306089B1 (en) Combination of benzimidazoles having angiotensin-II antagonistic activity with diuretics
US4703038A (en) Combination of dihydropyridines with angiotensin converting enzymes-inhibitors
HU199302B (en) Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity
US5580880A (en) Method for the treatment of xerostomia
JP2002537258A5 (hu)
EP0425909A2 (en) Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
US4859665A (en) Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine
USH1139H (en) Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination
HU199681B (en) Process for producing new pharmaceutical composition against hypertension and atonic cardiac decomposition
HU203752B (en) Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them
US4157394A (en) Cardio-protective pharmaceutical composition
JP2618195B2 (ja) 血中脂質代謝改善剤
CA1255596A (en) Pharmaceutical compositions containing dihydropyridine
JPH02235819A (ja) ダイエット促進用組成物
IE912821A1 (en) Method for preventing or treating cerebrovascular disease¹employing ceronapril
JPS6245525A (ja) 脂質低下剤
US3821381A (en) Method of treatment
KR930004646B1 (ko) 심기능 부전의 예방 및 치료제
EP0331803A2 (en) Medicament for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ace inhibitor
EP0318889A2 (en) Method for treatment of dyslipidemia in humans
EP0259838A2 (en) Pharmaceutical composition containing A 1,4-dihydropyridine derivative and an acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
HU196125B (en) Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic
US4988720A (en) Novel treatment of hyperglycaemia
GB2227664A (en) Treating hypertension using a thromboxane A2 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee