AT397343B - Pharmazeutisches kombinationspräparat mit einem calcium-antagonisten und einem ace-hemmer - Google Patents
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Description
AT397 343 B
Die vorliegende Erfindung betrifftein pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend eine Kombination aus einem Calziumantagonisten und einem ACE-Hemmer gegebenenfalls in getrennter Anordnung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß darin a) als Calciumantagonist eine Verbindung der Formel
Ri 0) worin A für Reste der Formeln
(a) oder
steht und
Rj Wasserstoff oder (Ci_g) Alkyl und R2 und R5 unabhängig voneinander (C1 .g)Alkyl oder (C3_7)Cycloalkyl bedeuten und, falls A für den Rest b) steht, einer der Substituenten R2 und R5 auch für eine (C \^Hydroxyalkyl- oder eine Cyanogruppe stehen kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für eine Cyano- oder eine -SC^Cj^-alkyl-Gruppe oder für Reste der Formeln -COOR7 oder
Rio/
C00(CH2)2-N stehen,
\R 11 worin R7 (C^.g) Alkyl, Phenyl, (C7. jo)Phenylalkyl, (Cß.gJAlkoxyalkyl oder (C3_7)Cycloalkyl bedeutet, wobei, falls A für den Rest (b) steht, der Substituent R7 auch eine Trifluorethylgruppe bedeuten kann,
RlO und R11, unabhängig voneinander (C^g)Alkyl oder (C7_io)Phenylalkyl bedeuten,
Rg Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder (Ci_4)Alkoxy bedeutet, m für 1 steht bzw., falls A für den Rest b) steht und Rg Halogen bedeutet, m auch für 2 stehen kann und X O oder S bedeutet, wobei der Dihydropyridinrest an den Rest (a) in der 4- oder 5-Stellung gebunden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon und b) als ACE-Hemmer 7-(N-[l (S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl)-l ,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-carbonsäure oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in einem Massenverhältnis von a) zu b) von -2-
AT397 343 B SO: 1 bis 1:10 enthalten sind.
Die Calciumantagonisten gemäß Komponente a) umfassen eine bekannte Klasse von physiologisch aktiven Substanzen, die charakterisiert sind durch ihre calciumantagonistische oder calciumkanalblockierende Wirkung. Eine große Anzahl dieser Verbindungen hat eine weite therapeutische Anwendung gefunden, insbesondere bei der 5 Behandlung von cardiovaskulären Störungen oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, S törungen der cerebralen Zirkulation, Hypertension und bei der Behandlung anderer Störungen der peripheren Zirkulation. Bevorzugt werden die Calciumantagonisten als Vasodilatatoren, beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension, verwendet
Die Komponente b) ist ein bekannter ACE (Angiotensin Converting enzym)-Hemmer, dessen pharmakologische 10 undbiopharmazeutischeEigenschaften bekannt sind. ACE-Hemmer beeinflußen die Umwandlung von Angiotensin 1 in Angiotensin II und sind ebenfalls wirksam bei der Erniedrigung des erhöhten Blutdruckes, falls dieser durch die Einwirkung von Angiotensin Π zustandekommt. Falls die Komponente b) zur Blutdrucksenkung allein verabreicht wird, muß diese in vergleichsweise hohen Dosen verabreicht werden, was zu unerwünschten Nebeneffekten führt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß ein pharmazeutisches Kombinationspräparat das 15 a) einen Calciumantagonisten der oben angegebenen Formel I und b) 7-(N-[l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-carbonsäure oder deren Salze enthält, 20 überraschenderweise unerwartet günstige Eigenschaften mit einem besonders günstigen oder verbesserten pharmakologischen/therapeutischen Profil besitzt Insbesondere wurde gefunden, daß die gemeinsame Verabreichung einer Komponente a) und der Komponente b) in Form einer fixen Kombination eine unerwartete Veibesserung der antihypertensiven Wirkung und eine überraschend starke Wirkung gegen chronische Herzinsuffizienz ergibt.
Die Komponente a) bewirkt eine Erhöhung des zentralen, venösen Druckes, wodurch die Erhöhung des 25 Herzminutenvolumens bei mit der Komponente b) vorbehandelten Tinen gebremst wird. Die Erhöhung des zentralen, venösen Druckes bei Abwesenheit einer Reduktion der Herzleistung (das Kontraktionsvermögen des Herzens wurde mittels eines Belastungs-Meßinstruments, das in den Myocard eingeführt wurde, gemessen) bewirkt einen erhöhten Rückfluß des venösen Blutes, der durch eine Erweiterung der Arterien hervorgerufen wird. Die bremsende Wirkung der Komponente a) zeigt eine erhöhte venöse Verträglichkeit nach ACE-Hemmung an. 30 In der Formel I enthält Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bedeutet es Methyl. Eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen besitzt vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxy-alkoxy-, Amino- oder Alkylaminoreste der Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylgruppen Rη im Rest COORy sind vorzugsweise nicht an das α-Kohlenstoffatom, sondern vor- 35 zugsweise an das teminaleKohlenstoffatorngebunden.BevorzugteAlkylengruppenderHydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- , Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylreste sind Ethylen und Propylen. Der Alkylenrest der Cycloalkylalkylgruppe ist zweckmäßigerweise Methylen. Der Cycloalkylrest einer Cycloalkylalkylgruppe ist zweckmäßigerweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. 40 R2 und R5 sind vorzugsweise identisch. Rg steht zweckmäßigerweise für Halogen, Alkoxy, Nitro oder
Triftuormethyl und befindet sich vorzugsweise in der ortho- oder meta-Stellung in Bezug auf die Bindung des Dihydropyridinrestes. Falls A für den Rest der Formel (a) steht, so ist Rg vorzugsweise Wasserstoff.
Bevorzugt zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind. 45 Veibindungen der Formel I, worin A den Rest a) bedeutet (Y bedeutet die Position im Rest (a), an den der
Dihydropyridinrest gebunden ist):
Verbindung
No. *1 *2 r3 r4 R5 *6 X Y 1 H ch3 CN COO-i-Bu ch3 H O 4 2 H ch3 COOC9H5 S02CH3 ch3 H 0 4 3 H ch3 CN cooc2h5 ch3 H 0 4 4 H ch3 CN cooc2h5 ch3 H S 4 5 H ch3 CN COOCH2CH(CH3)2 ch3 H S 4 6 H ch3 COOCH3 COC5H5 ch3 H O 4 -3-
AT 397 343 B
Verbindung
No. Ri R2 r3 r4 r5 *6 X Y 5 7 H ch3 CH, / CH, COO{CH2)2N \ CHjCjH cooc2h5 ch3 H 0 4 I5 10 8 H ch3 CH, / CH, COO(CH2)2N \ cooc2h5 ch3 H s 4 CH2C,H6 15 9 H ch3 COO(CH2)2N(CH3)2 CttKCH^CH^ ch3 H 0 4 10 H ch3 COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 ch3 H s 4 11 H ch3 COO(CH2)2N(CH3)2 cooc2h5 ch3 H 0 4 12 H ch3 COO(CH2)2N(CH3)2 cooc2h5 ch3 H s 4 20 13 H ch3 CH, / CH, COO(CH2)2N cooc2h5 ch3 H s 5 25 ch2c,h5 CH, / CH, COO(CH2)2N 14 H ch3 cooc2h5 ch3 H 0 5 30 ch2c,h5 CH, / CH, COO(CH2)2N \ 15 H ch3 cooch3 ch3 H s 4 35 CH2C,H5 16 H Δ cooc2h5 cooc2h5 ch3 H 0 4 17 H Δ cooch3 cooch3 ch3 H 0 4 18 H Δ cooch3 cooch3 Δ H 0 4 40 19 H Δ cooc2h5 cooc2h5 Δ H 0 4 20 H ch3 COO(CH2)2-C6H5 cooch3 ch3 H 0 4 21 H ch3 cooch3 COOCH2Cf;H<5 ch3 H 0 4 22 H ch3 cooc2h5 COOC2H5 ch3 H 0 4 23 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 H s 4 45 24 H ch3 COOC(CH3)3 COOC(CH3)3 ch3 H s 4 25 H ch3 cooch3 cooch3 ch3 7-C1 0 4 26 H ch3 cooch3 cooch3 ch3 H s 4 27 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 5-OCH3 s 4 28 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 7-C1 s 4 50 29 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 H s 5 30 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 4-C1 s 5 31 H ch3 COC(CH3)3 COC(CH3)3 ch3 H s 4 32 H ch3 coch3 coch3 ch3 7-C1 0 4 33 H ch3 coch3 coch3 ch3 H s 4 55 34 H ch3 coc2h5 coc2h5 ch3 5-OCH3 s 4 35 H ch3 coc2h5 coc2h5 ch3 7-C1 s 4 36 H ch3 coc2h5 coc2h5 ch3 H s 5 4-
AT 397 343 B
Verbindung
No. R1 r2 r3 r4 r5 % X Y 37 H ch3 coc2h5 coc2h5 ch3 4-C1 S 5 38 H ch3 coch3 coch3 ch3 H 0 4 39 H ch3 coch3 cooc2h5 ch3 H 0 4 40 H ch3 coch3 cooc2h5 ch3 H S 4 41 H ch3 COOCH2CH(CH3)2 cooch3 ch3 H 0 4 42 H ch3 cooch3 cooch3 ch3 H 0 4 43 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 H 0 5 44 H ch3 cooch2ch(ch3)2 cooc2h5 ch3 H s 4 45 H ch3 COOCH2CH(CH3)2 COOC2H5 ch3 H 0 4 46 H ch3 COOC(CH3)3 (:000(0¾¼ ch3 H 0 4 47 H ch3 COOCH2CH(CH3)2 COOCH2CH(CH3)2 ch3 H 0 4 48 H ch3 C00(CH2)20C2H5 cooc2h5 ch3 H 0 4 49 H ch3 000(0^0¾% cooc2h5 ch3 H s 4 50 H ch3 COO(CH2)2pC2H5 cooc2h5 ch3 H s 5 51 H ch3 COOCH(CH3)2 cooch3 ch3 H 0 4 52 H ch3 C00(CH2)20CH3 cooch3 ch3 H 0 4 53 H ch3 COO(Ch52OCH(CH3)2 cooch3 ch3 H 0 4 54 H ch3 C00(CH2)20C2H5 cooch3 ch3 H 0 4 55 H ch3 coo- cooch3 ch3 H 0 4 56 H ch3 COO(CH2)2OCH3 COOCH(CH3>2 ch3 H 0 4 57 H ch3 cooch3 cooc2h5 ch3 H 0 4 58 ch3 ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 H 0 4 59 n-C3H7 ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 H 0 4
Geeignete Verbindungen der Formel I, worin A den Rest (b) bedeutet, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet:
Verbindung
No. R1 R2 r3 r4 R5 Rö X Y m 60 H ch3 cooch2cf3 cooch3 ch3 o-Cl 1 61 H ch3 cooch3 cooc2h5 ch3 2,3-di-Cl - - 2 62 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch2oh m-N02 1 63 H ch3 COOCH(CH3)2 cooch3 CH, / CCX)CH3 \ CH2CeH5 -CN m-N02 1 64 H ch3 CH, COO(CH2)2N ch3 1 ε 1 65 H ch3 cooch3 cooch3 ch3 o-N02 1 66 H ch3 COO(CH2)2OC3H7 COO(CH2)2OC3H7 ch3 m-N02 1 67 H ch3 COO(CH2)2OCH3 COOCH(CH3)2 ch3 m-N02 1 68 H ch3 cooch3 COOCH2CH(CH3)2 ch3 0-N02 1 69 H ch3 cooc2h5 cooch3 ch3 m-N02 1 70 H ch3 cooc2h5 cooc2h5 ch3 o-CF3 1
Die Kombination der Komponenten a) und b) wird nachfolgend als die Kombination gemäß der Erfindung bezeichnet -5-
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Die Calciumantagonisten, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind bekannt und zusammen mit ihren calciumantagonistischen, das heißt antihypertensiven Wirkungen in früheren Publikationen beschrieben. In diesen Publikationen wird ebenfalls die Salzform der Calciumantagonisten der Formel I besprochen, die anstelle der freien Basen verwendet werden können. Überdies wird erwähnt, daß, falls die Substituenten in den 2- und 6-Stellungen und/oder 3- und 5-Stellungen des 1,4-Dihydropyridinylringes verschieden sind, die Calciumantagonisten ebenfalls in racemischer oder in enantiomerer Form auftreten können.
Besonders interessante Calciumantagonisten der Formel I in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung sind 4-(2,13-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylestßr, nachfolgend als Verbindung 1 bezeichnet, 4-(2,1 3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycaibonyl-pyridin-5-carbonsäureisopropylester, nachfolgend als Verbindung 2 bezeichnet, und 4-(2,13-Benzothiadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester, nachfolgend als Verbindung 3 bezeichnet. Besonders interessant ist die Verbindung 2.
Die Komponente b) gemäß Patentanspruch 1, die den chemischen Namen 7-(N-[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-carbonsäure oder [8S-[7[R*,8R*]]]-7-azaspiro[4,4]nonan-8-carbonsäure besitzt, wird von der Firma Schering ebenfalls als Verbindung SCH-33844 bezeichnet und besitzt die Generikabezeichnung "Spirapril". Diese Verbindung wird im Beispiel 3 der US-PS 4,470,972 beschrieben. In dieser US-PS ist ebenfalls angeführt, daß die Verbindung antihypertensive Wirkung besitzt Überdies werden in dieser US-PS verschiedene Salzformen der Verbindung beschrieben, die anstelle der freien Basen verwendet werden können, beispielsweise sind in Beispiel 4 dieser PS das Monohydrochlorid undin Beispiel 5 das Hemimaleatder Verbindung erwähnt Die bevorzugte Form ist das Monohydrochloridmonohydrat.
Aus der DE-OS 3 437 917 war es bereits bekannt, Calciumantagonisten mit ACE-Hemmem zu kombinieren. Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat verwendet als ACE-Hemmer Spirapril und besitzt eine im Vergleich zum Stand der Technik überraschend günstige Wirkung. Insbesondere die Kombination von Isradipin (Verbindung 2) und Spirapril zeigt günstige Wirkungen auf den Blutfluß. Beispielsweise wurde gefunden, daß der Blutfluß zu Pankreas und Leber bei einem anästhesierten Kaninchen unter dem Einfluß von Isradipin (bei Abwesenheit von Spirapril) vermindert wird, jedoch erhöht wird, falls das Tier vorgängig mit Spirapril behandelt wurde (siehe R. und A. Hof in Journal of Cardiovascular Pharmacology 12,233 - 238 (1988) insbesondere Seite 237, linke Kolonne, Zeilen 48 bis 55 sowie Seite 236, rechte Kolonne, Zeilen 5 bis 12).
Die mit der erfindungsgemäßen Kombination erzieltegemeinsame Verabreichung eines Calciumantagonisten als Komponente a) und der beschriebenen Komponente b) führt zu einer überraschenden antihypertensiven Wirkung sowie einer Wirkung gegen chronische Herzinsuffizienz, wie dies Resultaten von pharmakologischen Untersuchungen zu entnehmen ist.
Beispielsweise wurde in Tierversuchen gefunden, daß in der Kombination gemäß der Erfindung die natriuretische und diuretische Wirkung des Calciumantagonisten erhalten bleibt Bei Kombination von Calciumantagonisten, insbesondere von Verbindungen der Formel I mit der obigen Komponente b) ist es überflüssig, weitere Diuretika und/oder ß-Blocker hinzuzufügen. Das zeigt sich im Test mit der hydratisierten Ratte (Methode von Flückiger et al. in Schweiz. Med. Wochenschrift 93, No. 35 (1963) Seiten 1232 - 7), der wie folgt durchgeführt wird:
Ratten werden in Gruppen von jeweils 12 Tieren eingeteilt. Die Komponente a) wird in einer Diurese bewirkenden Dosis von 03 mg/kg p.o. und 3 mg/kg p.o. allein oder zusammen mit der obigen Komponente b), die in einer Dosis von 3 mg/kg s.c. gegeben wird, untersucht. Die Verbindungen werden gleichzeitig verabreicht, der Urin wird während 3 Stunden gesammelt und sein Volumen und die Natriumausscheidung gemessen. Die erhaltenen Resultate zeigen die überlegene Wirkung der Kombination gemäß der Erfindung.
Die obige Wirkung wurde in einem Test bestätigt, wobei Ratten Natrium entzogen wird. Hierbei wird Ratten während 2 Tagen Trinkwasser vorgesetzt, worin sich Furosemid (50 mg/kg/Tag) befindet. Die Ratten werden in Gruppen von 6 Tieren aufgeteilt. Die Komponente a), insbesondere die Verbindung 2, wird in eine Diurese bewirkenden Dosis von 0,3 mg/kg p.o. und 3 mg/kg p.o. allein und zusammen mit der obigen Komponenteb) in einer Dosis von 3 mg/kg s.c. untersucht. Die Verbindungen werden zur gleichen Zeit verabreicht. Urin wird während 3 Stunden gesammelt und dessen Volumen und die Natriumausscheidung gemessen. Es werden ähnliche Resultate wie im Test mit der hydratisierten Ratte erhalten.
Gemäß den obigen Resultaten wurde unerwarteterweise gefunden, daß bei Verabreichung der Kombination gemäß der Erfindung die diuretische und natriuretische Aktivität der Komponente a) im weitesten Sinne beibehalten wird.
Dies ist überraschend und gestattet die Verwendung der Kombination gemäß der Erfindung insbesondere zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz und reduziert die Notwendigkeit der Zugabe von Diuretika.
Die Wichtigkeit dieses Effektes wird durch die zunehmende Besorgnis informierter Kreise über die metabolischen Konsequenzen einer Diuretika-Verabreichung während längerer Zeiträume betont -6-
AT 397 343 B
Dieantihypertensive Wirkung der Kombination gemäß der Erfindung kann überdies durch deren renale Wiikung unterstützt werden.
Beide der beiden o. e. Komponenten, d. i. die Calciumantagonisten als Komponente a) und die Komponente b), können sich inForm der freien Basen oderin Form von deren geeigneten Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen, befinden.
Die Kombination gemäß der Erfindung kann auf an sich bekannte Weise durch Vermischen der Komponenten, d. i. des Calciumantagonisten der Formel I als Komponente a) und der Komponente b), gegebenenfalls in Form von deren Salzen in genügender Reinheit für pharmazeutische Zwecke hergestellt werden. Geeignete pharmazeutische Zusätze, insbesondere Träger und Verdünnungsmittel, können ebenfalls zugefügt werden.
Die Kombination gemäß der Erfindung ist deshalb angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz.
Die Komponente a), der Calciumantagonist, kann in Dosen, die 33 bis 100 % der Normaldosis zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz ausmachen, verabreicht werden. Die empfohlenen täglichen, oral zu verabreichenden Dosen des Calciumantagonisten der Formel I, d. i. der Komponente a), betragen von 0,2 mg bis 350 mg, insbesondere von 1 bis 70 mg, die zweckmäßigerweise in Einzeldosen 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosenform enthaltend 0,05 mg bis 175 mg, beispielsweise 1 bis 20 mg der Verbindungen, oder in Retardform verabreicht werden. Die bevorzugte Komponente a) ist die Verbindung 2. Eine angezeigte Dosis dieser Verbindung beträgt von 2.0 bis 10 mg ein- oder mehrmals täglich. Die Komponente b) kann beispielsweise zwischen 33 und 100 % der normalen oralen Dosis, die zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz verwendet wird, verabreicht werden. Geeignete Dosierungen betragen 3 mg, 6 mg und 24 mg.
Das vorgesehene Massenverhältnis der Komponente a), d. i. der Verbindung der Formel I zur Komponente b) bezogen auf die freien Basen beträgt 50:1 bis 1:10, insbesondere 10:1 bis 1:5, vorzugsweise ναι 5:1 bis 1:3. Für die Verbindung 2 und die Komponente b) beträgt das bevorzugte Verhältnis 50:1 bis 1:5, insbesondere 5:1 bis 1:1, wie 1:1,4:1,3:1 oder 2:1.
Zweckmäßigerweise werden die Komponenten a) und b) in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutischen Trägem oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können sich beispielsweise ebenfalls in Form einer Lösung, beispielsweise einer Injektionslösung oder Suspension, aber ebenfalls in fester Form als Tablette oder Kapsel befinden. Falls erwünscht, können sich die Verbindungen 1 und 2 in Retardform befinden, wie in den GB-PS 2181053 oder 2 160100 beschrieben wird.
Die günstige Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend Calciumantagonisten da Formel I als Komponente a) und die Komponente b), bei da Behandlung da chronischen Herzinsuffizienz zeigt sich in eina Untersuchung, die unter Verwendung der von Salzmann et al., in Journal of Cardiovascular Pharmacology 7 (1985) 588 - 596, beschriebenen Methode durchgeführt wird.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparate.
Beispiel 1
Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung
Eine Hartgelatinekapsel, die die unten angeführten Bestandteile enthält, kann auf sich bekannte Weise hergesteilt und einmal täglich zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffizienz verabreicht werden.
Bestandteil Masse Verbindung 2 10 mg Komponente b) 2 mg Lactose 167,0 mg Natriumlaurylsulfat 5,5 mg Maisstärke 128,0 mg Aerosil 200 (feinverteilte amorphe Kieselsäure der Fa. Degussa) 1,5 mg Polyethylenglykol 6000 8,0 mg 322,0 mg -7-
AT 397 343 B
Beispiel 2
Tabletten, die für orale Verabreichung geeignet sind
Eine genügende Menge der Bestandteile wird auf an sich bekannte Weise vermischt und in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten verpreßt. Diese werden 1 mal täglich zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und der chronischen Herzinsuffiszienz verabreicht
Bestandteil Masse Verbindung 2 10 mg Komponente b) 2 mg Lactose 224,0 mg Natriumlaurylsulfat 2,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,4 mg Maisstärke 13,0 mg Magnesiumstearat 2,6 mg 262,0 mg
Beispiel 3 Pharmazeutisches Kombinationsoränarat bestehend aus zwei Teilen Zusammensetzune 1: Bestandteil Masse Verbindung 2 10,0 mg Mikrokristalline Cellulose AVICEL 47,0 mg (der Fa. Lehmann & Voss) Cetylpalmitat 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) der Fa. Dow Chem. 90,0 mg Kolloidales Silicium 1,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 160,0 mg
Zusammensetzune 2: Bestandteil Masse
Komponente b) 12,0 mg Laktose 349,0 mg Kolloidales Silicium 8,0 mg Gemahlene Maleinsäure 5,0 mg Stearinsäure 16,0 mg 400,0 mg
Diese Zusammensetzungen werden gemeinsam verpackt und gemeinsam verabreicht -8-
Claims (6)
- AT 397 343 B PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend eine Kombination aus einem Calziumantagonisten und einem ACE-Hemmer gegebenenfalls in getrennter Anordnung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß darin a) als Calciumantagonist eine Verbindung der Formelsteht und R-1 Wasserstoff oder (C^g) Alkyl und R2 und R5 unabhängig voneinander (C^g) Alkyl oder (Cß.7)Cycloalkyl bedeuten und, falls A für den Restb) steht, einer der Substituenten R2 und R5 auch für eine (C\_4)Hydroxyalkyl- oder eine Cyanogruppe stehen kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für eine Cyano- oder eine -S 02(Cj_g)-alkyl-Gruppe oder für Reste der Formeln -COOR7 oder Rio / C00(CH2)2-N stehen, \ wonn R? (C]_g)Alkyl, Phenyl, (C7.io)Phenylalkyl, (C3_g)Alkoxyalkyl oder (C3_7>Cycloalkyl bedeutet, wobei, falls A für den Rest (b) steht, der Substituent R7 auch eine Trifluorethylgruppe bedeuten kann, -9- AT 397 343 B R^O und Rn, unabhängig voneinander (C^g)Alkyl oder (C7. \o)Phenylalkyl bedeuten, R6 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder (C^Alkoxy bedeutet, m für 1 steht bzw., falls A für den Rest b) steht und R^ Halogen bedeutet, m auch für 2 stehen kann und X O oder S bedeutet, wobei der Dihydropyridinrest an den Rest (a) in der 4- oder 5-Stellung gebunden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon und b) als ACE-Hemmer 7-(N-[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8-(S)-carbonsäure oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in einem Massenverhältnis von a) zu b) von 50:1 bis 1:10 enthalten sind.
- 2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin als Wirkstoff a) 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl> 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester enthalten ist.
- 3. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff a) 4-(2,13-Benzoxadiazol-4-yl>l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonylpyridin-5-carbonsäureisopropylester enthalten ist.
- 4. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) darin in einem Massenverhältnis von 10:1 bis 1:5 enthalten sind.
- 5. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) darin in einem Massenverhältnis von 5:1 bis 1:3 enthalten sind.
- 6. Verwendung einer pharmazeutischen Wirkstoffkombination gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertension und der chronischen Herzinsuffizienz. -10-
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