JPH0377824A - トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン誘導体を含む腸管運動障害の予防用および/または治療用医薬製剤 - Google Patents
トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン誘導体を含む腸管運動障害の予防用および/または治療用医薬製剤Info
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Abstract
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Description
ドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を
含有する腸管運動障害、特に便秘の予防および/または
治療のための医薬製剤に関する。
,381は、食欲抑制活性を有するNH換トリフルオロ
メチルフェニルデトラヒドロピリジン誘導体を開示する
。
ヒドロピリジン誘導体が、非常に興味深い腸管前運動(
prokinejic)活性を有しており、従って腸管
運動障害、特に便秘の治療および/または治療に有効で
あることを見出した。
およびその抗便秘活性が、食欲不振を惹起する量よりも
著るしく低い用量で、発揮されることも見出した。
物の抗便秘活性が、鎮静作用を伴わないことを見出した
。
キレン基を示し;Rはシアノ基、アセチル基、C3−7
シクロアルキル基、フェニル基、p−トリル基、ピリジ
ル基、ピリジル1−オキシド基またはナフチル基を示す
。] で表わされるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ
ピリジン誘導体或いはその薬学的に許容される塩を活性
成分と1、て含有する哺乳類の腸管運動障害の予防用お
よび/または治療用用医薬製剤を提供することにある。
3−ピリジル、4〜ピリジルなどが挙げられ、ナフチル
基としては、1−ナフチル、2ナフチルなどが挙げられ
る。
は、Rが上記と同じで、且つAlkが1個または2個の
メチル基で置換されていても良いエチレン基である化合
物またはその薬学的に許容される塩である。
60.176、EP−B−1,01,381およびFR
,−86403(FR−B−1,421゜208に対す
る追加の証明書)に記載されている。
(I)の化合物および対応する薬学的に許容される塩は
、新規であり、これを含有する医薬製剤とともに本発明
の目的を構成するものである。
糞便の排泄を評価する試験に供したところ、これらの化
合物は非常に興味深い腸管前運動活性を示した。
: CD、体重220−=250g)を個室の格子−
床付きケージに入れた。試験期間中ラットは絶食状態に
されたが、水は適宜与えられた。
皮下投与した。投与計画は、ランダムテーブル(ran
dom table)を用いて計画し、それぞれ8匹ず
つの群に分けた。薬物投与時、手で穏やかに押して残り
の糞便を出して、ラットの直腸管を空にした。その後ラ
ットを再び同じケージに入れた。薬物皮下投与90分後
または経ロ投与後1−2O分後に糞便ぺ1ノツトを集め
、その数を数え、含水量nを測定」7だ。次いで、糞便
ベレットをオーブン中で40℃で10時間乾燥させ、乾
燥重量を測定(7た。5〜6時間後、重量はそれ以上変
化せず、はぼ同じ残存水分%を示した。
は、被験化合物投与開始後90分間(皮下)または12
0分間(経10)の間に排泄された糞便の乾燥重置であ
った。
ルチプル分析試験(Duncan newmultip
le allaiysis test)を用いた。
惹起する被験化合物の用瓜として、活性インデックス(
AI−1g)により表わした(p<0.05)。上記の
インデックスは、log用量/活性の回帰線から外挿さ
れる。賦形剤のみを投与された対照群においては、糞便
の排泄が殆んど観察されなかった。被験化合物を高用皿
投与された動物においては、乾燥型ti。4〜1.8.
の糞便ペレット12〜16個の最高の排泄が達成された
。全排泄量が上記の量を超えると、下痢が観察され、正
確な定量ができない。
−1gを記載する。
メチルフェニル’)−1,2,3,6−チトラヒドロピ
リジン・塩酸塩(化合物A)*1− [2−(2−ナフ
チル)エチル]−4−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,,2゜3.6−チトラヒドロビリジン・塩酸
塩(化合物B) *1−〜[2−(]−ナフチル)エチル]−4(3−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2゜3.6−チトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩(化合物C) *1−(2−フェニルエチル)−4−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル’)−1,2,3,6テトラヒドロビ
リジン・塩酸塩(化合物D)*1−[2−(2−・ピリ
ジル)エチル]−4−(3−4リフルオロメヂルフエニ
ル)−1,2゜3.6−チトラヒドロビリジン・二塩酸
塩(化合物E) *1−[2−(3−ピリジル)エチル]−4−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2゜3.6−テトラ
ヒドロビリジン1永和物・二塩酸塩(化合物F) *1− [2−(4−ピリジル)エチル]−4−(3−
トリフルオロメチルフェニル)−1,,2゜3.6−チ
トラヒドロビリジン1永和物・二塩酸塩(化合物G) 44−[2−(4−メチルフェニル)エチル]4−(3
−)リフルオロメチルフェニル)−1゜2、 3. 6
−チトラヒドロビリジン・二塩酸塩(化合物H) 上記化合物、対応する遊離塩基および該遊離塩基のその
他の薬学的に許容される塩は、本発明で用いられる好ま
しい化合物である。
用量で抗便秘剤として有効である。本発明の医薬製剤に
おいて用いられるべき活性成分の最も好ましい化合物で
ある化合物F、B、E、HおよびC並びに対応する遊離
塩基および他の薬学的に許容される塩は、特に高活性で
ある。
I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口
投与、舌下投与、経皮投与または非経口投与することが
できる。
量は、通常、治療のタイプ、予防のためか治癒のためか
、治療すべき障害の性質および症状、患者の体重および
投与経路による。
、1日1へ・3回投与し、小児に対してはより低い用量
が適当である。
の化合物およびその薬学的に許容される塩)0・ 2〜
150mg、好ましくは0.5〜・50mgを単独で或
いは適当な薬学的担体とともに単位投与形態に成形する
。
な活性成分をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの薬学的担体
と混合する。錠剤は、サッカロースまたはその他の適当
な材料で被覆されていても良く、或いは、活性を延長ま
たは遅延させ、活性成分の所定量を持続的に放出させる
ように処理されていても良い。
られた混合物を軟または硬カプセルに充填することによ
り得られる。
分とともに甘味料或いは防腐剤としてノンカロリーのメ
チルパラベンおよびプロピルパラベン並びに着香料およ
び適当な着色料を液体賦形剤中に含有する。
は湿潤剤と混合して或いはポリビニルピロリドンなどの
懸濁剤と混合して、甘味料または着香料と混合してまた
は混合せずに、活性成分を含有する。
えて或いは加えずに、マイクロカプセルの形態に成形し
ても良い。
カプセルを製造することができる。これらは、舌下に置
かれると、迅速に崩壊する。通常これらの製剤は、湿潤
剤および/または分散剤(および必要に応じて吸収促進
剤)と混合して活性成分を含有する。
的放出のための高分子性マトリクスを用いることができ
る。また、活性成分を皮膚への接触に適1〜た賦形剤と
のマイクロエマルジョンとすることもできる。
または滅菌注射溶液とすることができ、これらはプロピ
レングリコール、ブチレングリコールなどの薬理学的に
許容できる分散剤および/または湿潤剤を含有する。
ることができる(レミントンズ ファーマシューティカ
ル サイエンスイズ(Remington’ sPha
rmaeeutical 5ciences) −Ma
ck PublishingCo、参照)。適当な医薬
製剤例およびその製造方法は、EP−60176および
EP−101,381に記載されている。
れらに限定されるものではない。
− (3−1リフルオロメチルフエニル)−1、2,3
,6−チトラヒドロビリジン遊離塩基13.9g、 ト
リエチルアミン7gおよび無水エタノール1501の混
合物を20時間還流温度に加熱(7た。次いで、溶媒を
減圧留去し、残漬をエチルエーテル150i1に取り、
水301で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥ざぜ、減圧下に蒸発乾固した。
ルオロメチルフェニル)−1,2,3゜6−チトラヒド
ロビリジンの遊離塩基が油状物として得られた。該遊離
塩基を塩化水素飽和イソプロパノ・−ル301で処理す
ることにより、対応する塩酸塩が得られ、これを濾過し
、イソプロパツール601から結晶化させた。
る錠剤1000錠を製造した。
50.0g微品質セルロース
15.0g乾燥トウモロコシデンプン 20.
0gステアリン酸マグネシウム 2.5g活性成分
を粒径0,4mmに粉砕し、0.4mの篩を通し、粉砕
した混合物を他の成分と混合し、得られた混合物を圧縮
して錠剤を成形した。
有した。
、5.1g力よび6.4g用いて、上記実施例1と同様
の方法で錠剤1000錠を製造した。各錠剤は、活性成
分2. 5I1g、 4mgおよび5mg (遊離塩基
として)をそれぞれ含有した。
る錠剤1.000錠を実施例1と同様にして製造した。
79.0gトウモロコシデンプン
90.0gタルク 5
.0gステアリン酸マグネシウム 0.5g各錠剤
は、活性成分20mg(遊離塩基として)を含有した。
を用いて、上記実施例1.と同様の方法で錠剤1000
錠を製造した。各錠剤は、活性成分2、、Oig(遊離
塩基と17で)を含有した。
、4.4gおよび5.4g用いて、上記実施例6と同様
の方法で錠剤1ooo錠を製造17た。各錠剤は、活性
成分2. 511g、 4mgおよび5■(遊離塩基と
1.て)をそれぞれ含有[7た。
て)を含有するカプセル1000錠を製造した。
ース 77.0g非晶質シリカゲル
1.0g上記の成分を十分に混合し、得られた混
合物をサイズ4の硬カプセルに充填した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 [1]下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Alkは直鎖状または分枝鎖状のC_1_−_
4アルキレン基を示し;Rはシアノ基、アセチル基、C
_3_−_7シクロアルキル基、フェニル基、p−トリ
ル基、ピリジル基、ピリジル1−オキシド基またはナフ
チル基を示す。] で表わされる化合物或いはその薬学的に許容される塩を
予防および/または治療有効量含有することを特徴とす
る哺乳類の腸管運動障害の予防用および/または治療用
哺乳類用医薬製剤。 [2]便秘の治療に有効な請求項1に記載の医薬製剤。 [3]一般式( I )においてAlkが1個または2個
のメチル基で置換されていても良いエチレン基であるこ
とを特徴とする請求項1または2に記載の医薬製剤。 [4]1−[2−(2−ナフチル)エチル]−4−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩を予防および/または治療
有効量含有することを特徴とする請求項3に記載の医薬
製剤。 [5]1−[2−(3−ピリジル)エチル]−4−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン1水和物・2塩酸塩を予防および/
または治療有効量含有することを特徴とする請求項3に
記載の医薬製剤。 [6]単位投与形態である請求項1乃至5のいずれかに
記載の医薬製剤。 [7]一般式( I )の化合物またはその薬学的に許容
される塩を0.2〜150mg含有することを特徴とす
る請求項6に記載の医薬製剤。 [8]一般式( I )の化合物またはその薬学的に許容
される塩を0.5〜50mg含有することを特徴とする
請求項7に記載の医薬製剤。 [9]経口投与できる形態にある請求項1乃至8のいず
れかに記載の医薬製剤。 [10]1−[2−(p−トリル)エチル]−4−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジンまたはその薬学的に許容される塩。 [11]−[2−(p−トリル)エチル]−4−(3−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジンまたはその薬学的に許容される塩を予
防および/または治療有効量含有することを特徴とする
哺乳類の腸管運動障害の予防用および/または治療用哺
乳類用医薬製剤。
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