JPH0377824A - トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン誘導体を含む腸管運動障害の予防用および／または治療用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定のトリフルオロメチルフェニルテトラヒ
ドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を
含有する腸管運動障害、特に便秘の予防および／または
治療のための医薬製剤に関する。

欧州特許ＥＰ−Ｂ−６０，１７６およびＥＰＢ−１０１
，３８１は、食欲抑制活性を有するＮＨ換トリフルオロ
メチルフェニルデトラヒドロピリジン誘導体を開示する
。

本発明者は、上記のトリフルオロメチルフェニルテトラ
ヒドロピリジン誘導体が、非常に興味深い腸管前運動（
ｐｒｏｋｉｎｅｊｉｃ）活性を有しており、従って腸管
運動障害、特に便秘の治療および／または治療に有効で
あることを見出した。

更に、本発明者は、上記化合物の腸管障害に対する作用
およびその抗便秘活性が、食欲不振を惹起する量よりも
著るしく低い用量で、発揮されることも見出した。

最後に、本発明者は、便秘に有効な用量では、上記化合
物の抗便秘活性が、鎮静作用を伴わないことを見出した
。

発明の開示 従って、本発明の目的は、下記式（Ｉ）　Ｆ　３ ［式中、Ａｌｋは直鎖状または分枝鎖状の０１−４アル
キレン基を示し；Ｒはシアノ基、アセチル基、Ｃ３−７
シクロアルキル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ピリジ
ル基、ピリジル１−オキシド基またはナフチル基を示す
。］ で表わされるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ
ピリジン誘導体或いはその薬学的に許容される塩を活性
成分と１、て含有する哺乳類の腸管運動障害の予防用お
よび／または治療用用医薬製剤を提供することにある。

本発明において、ピリジル基としては、２−ピリジル、
３−ピリジル、４〜ピリジルなどが挙げられ、ナフチル
基としては、１−ナフチル、２ナフチルなどが挙げられ
る。

本発明における式（１）の化合物の好ましいものとして
は、Ｒが上記と同じで、且つＡｌｋが１個または２個の
メチル基で置換されていても良いエチレン基である化合
物またはその薬学的に許容される塩である。

一般式（Ｉ）の化合物およびその製法は、ＥＰ−Ｉ３−
６０．１７６、ＥＰ−Ｂ−１，０１，３８１およびＦＲ
，−８６４０３（ＦＲ−Ｂ−１，４２１゜２０８に対す
る追加の証明書）に記載されている。

Ａｌｋがエチレン基であり、Ｒがｐ−トリル基である式
（Ｉ）の化合物および対応する薬学的に許容される塩は
、新規であり、これを含有する医薬製剤とともに本発明
の目的を構成するものである。

本発明において用いられる活性成分を、ラットにおける
糞便の排泄を評価する試験に供したところ、これらの化
合物は非常に興味深い腸管前運動活性を示した。

上記の試験において、午前８時に雄性ラット（Ｃｒ　１
　：　ＣＤ、体重２２０−＝２５０ｇ）を個室の格子−
床付きケージに入れた。試験期間中ラットは絶食状態に
されたが、水は適宜与えられた。

午前１１時３０分に試験化合物を試験動物に経口または
皮下投与した。投与計画は、ランダムテーブル（ｒａｎ
ｄｏｍ　ｔａｂｌｅ）を用いて計画し、それぞれ８匹ず
つの群に分けた。薬物投与時、手で穏やかに押して残り
の糞便を出して、ラットの直腸管を空にした。その後ラ
ットを再び同じケージに入れた。薬物皮下投与９０分後
または経ロ投与後１−２Ｏ分後に糞便ぺ１ノツトを集め
、その数を数え、含水量ｎを測定」７だ。次いで、糞便
ベレットをオーブン中で４０℃で１０時間乾燥させ、乾
燥重量を測定（７た。５〜６時間後、重量はそれ以上変
化せず、はぼ同じ残存水分％を示した。

被験化合物の活性を評価するために用いたパラメーター
は、被験化合物投与開始後９０分間（皮下）または１２
０分間（経１０）の間に排泄された糞便の乾燥重置であ
った。

得られた結果の統計学的分析には、ダンカンニュー　マ
ルチプル分析試験（Ｄｕｎｃａｎ　ｎｅｗｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ　ａｌｌａｉｙｓｉｓ　ｔｅｓｔ）を用いた。

被験化合物の効果は、糞便１−ｇ（乾燥重量）の排泄を
惹起する被験化合物の用瓜として、活性インデックス（
ＡＩ−１ｇ）により表わした（ｐ＜０．０５）。上記の
インデックスは、ｌｏｇ用量／活性の回帰線から外挿さ
れる。賦形剤のみを投与された対照群においては、糞便
の排泄が殆んど観察されなかった。被験化合物を高用皿
投与された動物においては、乾燥型ｔｉ。４〜１．８．
の糞便ペレット１２〜１６個の最高の排泄が達成された
。全排泄量が上記の量を超えると、下痢が観察され、正
確な定量ができない。

下記表に、次に挙げた代表的な式（ｉ）の化合物のＡｌ
−１ｇを記載する。

＊１−（２−シアノエチル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル’）−１，２，３，６−チトラヒドロピ
リジン・塩酸塩（化合物Ａ）＊１−　［２−（２−ナフ
チル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，，２゜３．６−チトラヒドロビリジン・塩酸
塩（化合物Ｂ） ＊１−〜［２−（］−ナフチル）エチル］−４（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２゜３．６−チトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩（化合物Ｃ） ＊１−（２−フェニルエチル）−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル’）−１，２，３，６テトラヒドロビ
リジン・塩酸塩（化合物Ｄ）＊１−［２−（２−・ピリ
ジル）エチル］−４−（３−４リフルオロメヂルフエニ
ル）−１，２゜３．６−チトラヒドロビリジン・二塩酸
塩（化合物Ｅ） ＊１−［２−（３−ピリジル）エチル］−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２゜３．６−テトラ
ヒドロビリジン１永和物・二塩酸塩（化合物Ｆ） ＊１−　［２−（４−ピリジル）エチル］−４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１，，２゜３．６−チ
トラヒドロビリジン１永和物・二塩酸塩（化合物Ｇ） ４４−［２−（４−メチルフェニル）エチル］４−（３
−）リフルオロメチルフェニル）−１゜２、　３．　６
−チトラヒドロビリジン・二塩酸塩（化合物Ｈ） 上記化合物、対応する遊離塩基および該遊離塩基のその
他の薬学的に許容される塩は、本発明で用いられる好ま
しい化合物である。

第１表 ラッＩ・における糞便排泄 Ｎ、Ｄ。：測定できず 上記第１表に記載したように、式（Ｉ）の化合物は、低
用量で抗便秘剤として有効である。本発明の医薬製剤に
おいて用いられるべき活性成分の最も好ましい化合物で
ある化合物Ｆ、Ｂ、Ｅ、ＨおよびＣ並びに対応する遊離
塩基および他の薬学的に許容される塩は、特に高活性で
ある。

腸管運動障害の予防および／または治療のために、式（
Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口
投与、舌下投与、経皮投与または非経口投与することが
できる。

腸管運動障害の治療のために投与されるべき活性成分の
量は、通常、治療のタイプ、予防のためか治癒のためか
、治療すべき障害の性質および症状、患者の体重および
投与経路による。

ヒトにおいて、適量は０．２〜１．５０ＩＩＩｇであり
、１日１へ・３回投与し、小児に対してはより低い用量
が適当である。

本発明の医薬製剤を製造するには、活性成分（式（１）
の化合物およびその薬学的に許容される塩）０・　２〜
１５０ｍｇ、好ましくは０．５〜・５０ｍｇを単独で或
いは適当な薬学的担体とともに単位投与形態に成形する
。

例えば、固型組成物を錠剤の形態で製造する場合、主要
な活性成分をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの薬学的担体
と混合する。錠剤は、サッカロースまたはその他の適当
な材料で被覆されていても良く、或いは、活性を延長ま
たは遅延させ、活性成分の所定量を持続的に放出させる
ように処理されていても良い。

カプセル剤は、活性成分を希釈剤ととともに混合し、得
られた混合物を軟または硬カプセルに充填することによ
り得られる。

シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、通常活性成
分とともに甘味料或いは防腐剤としてノンカロリーのメ
チルパラベンおよびプロピルパラベン並びに着香料およ
び適当な着色料を液体賦形剤中に含有する。

水分散性散剤または顆粒剤の形態の製剤は、分散剤また
は湿潤剤と混合して或いはポリビニルピロリドンなどの
懸濁剤と混合して、甘味料または着香料と混合してまた
は混合せずに、活性成分を含有する。

また、活性成分は、担体または添加剤の１挿置」二を加
えて或いは加えずに、マイクロカプセルの形態に成形し
ても良い。

舌下投与のために、マイクロタブレットまたはマイクロ
カプセルを製造することができる。これらは、舌下に置
かれると、迅速に崩壊する。通常これらの製剤は、湿潤
剤および／または分散剤（および必要に応じて吸収促進
剤）と混合して活性成分を含有する。

経皮投与のために、活性成分の連続的で好ましくは持続
的放出のための高分子性マトリクスを用いることができ
る。また、活性成分を皮膚への接触に適１〜た賦形剤と
のマイクロエマルジョンとすることもできる。

非経口投与のためには、水性懸濁液、等張性生理食塩水
または滅菌注射溶液とすることができ、これらはプロピ
レングリコール、ブチレングリコールなどの薬理学的に
許容できる分散剤および／または湿潤剤を含有する。

本発明の製剤は、当分野で公知の慣用的な方法で製造す
ることができる（レミントンズ　ファーマシューティカ
ル　サイエンスイズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈａ
ｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　−Ｍａ
ｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、参照）。適当な医薬
製剤例およびその製造方法は、ＥＰ−６０１７６および
ＥＰ−１０１，３８１に記載されている。

下記に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

製造例 化合物［Ｉ ２−クロロ−１−（ｐ−トリル）エタン９．５ｇ、　４
−　（３−１リフルオロメチルフエニル）−１、２，３
，６−チトラヒドロビリジン遊離塩基１３．９ｇ、　ト
リエチルアミン７ｇおよび無水エタノール１５０１の混
合物を２０時間還流温度に加熱（７た。次いで、溶媒を
減圧留去し、残漬をエチルエーテル１５０ｉ１に取り、
水３０１で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥ざぜ、減圧下に蒸発乾固した。

１−［２−（ｐ−トリル）エチル］−４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，３゜６−チトラヒド
ロビリジンの遊離塩基が油状物として得られた。該遊離
塩基を塩化水素飽和イソプロパノ・−ル３０１で処理す
ることにより、対応する塩酸塩が得られ、これを濾過し
、イソプロパツール６０１から結晶化させた。

収量：４．７ｇ 融点：２６３〜６６℃ 実施例１ 下記の成分を用いて、活性成分として化合物Ｆを含有す
る錠剤１０００錠を製造した。

化合物Ｆ　　　　　　　　　　　　２．５ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　５０．０ｇ微品質セルロース　　　
　　　１５．０ｇ乾燥トウモロコシデンプン　　２０．
０ｇステアリン酸マグネシウム　　　２．５ｇ活性成分
を粒径０，４ｍｍに粉砕し、０．４ｍの篩を通し、粉砕
した混合物を他の成分と混合し、得られた混合物を圧縮
して錠剤を成形した。

各錠剤は、活性成分２゜０１ｇ（遊離塩基として）を含
有した。

実施例２〜４ 化合物Ｆを２．５ｇ用いる代わりに、それぞれ３．２ｇ
、５．１ｇ力よび６．４ｇ用いて、上記実施例１と同様
の方法で錠剤１０００錠を製造した。各錠剤は、活性成
分２．　５Ｉ１ｇ、　４ｍｇおよび５ｍｇ　（遊離塩基
として）をそれぞれ含有した。

実施例５ 下記の成分を用いて、活性成分として化合物Ｆを含有す
る錠剤１．０００錠を実施例１と同様にして製造した。

化合物Ｆ　　　　　　　　　　　２５．５ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　７９．０ｇトウモロコシデンプン　
　　　９０．０ｇタルク　　　　　　　　　　　　　５
．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　０．５ｇ各錠剤
は、活性成分２０ｍｇ（遊離塩基として）を含有した。

実施例６ 化合物Ｆ２，５ｇを用いる代わりに、化合物Ｂ２８２ｇ
を用いて、上記実施例１．と同様の方法で錠剤１０００
錠を製造した。各錠剤は、活性成分２、、Ｏｉｇ（遊離
塩基と１７で）を含有した。

実施例７〜９ 化合物Ｂを２．２ｇ用いる代わりに、それぞれ２．７ｇ
、４．４ｇおよび５．４ｇ用いて、上記実施例６と同様
の方法で錠剤１ｏｏｏ錠を製造１７た。各錠剤は、活性
成分２．　５１１ｇ、　４ｍｇおよび５■（遊離塩基と
１．て）をそれぞれ含有［７た。

実施例１．０ 下記の成分を用いて、活性成分２０ｍｇ（遊離塩基とし
て）を含有するカプセル１０００錠を製造した。

化合物８　　　　　　　　　　２１．９ｇ微品質セルロ
ース　　　　　　７７．０ｇ非晶質シリカゲル　　　　
　　　１．０ｇ上記の成分を十分に混合し、得られた混
合物をサイズ４の硬カプセルに充填した。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａｌｋは直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿−＿
   ４アルキレン基を示し；Ｒはシアノ基、アセチル基、Ｃ
   ＿３＿−＿７シクロアルキル基、フェニル基、ｐ−トリ
   ル基、ピリジル基、ピリジル１−オキシド基またはナフ
   チル基を示す。］ で表わされる化合物或いはその薬学的に許容される塩を
   予防および／または治療有効量含有することを特徴とす
   る哺乳類の腸管運動障害の予防用および／または治療用
   哺乳類用医薬製剤。 ［２］便秘の治療に有効な請求項１に記載の医薬製剤。 ［３］一般式（ I ）においてＡｌｋが１個または２個
   のメチル基で置換されていても良いエチレン基であるこ
   とを特徴とする請求項１または２に記載の医薬製剤。 ［４］１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−（３
   −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
   トラヒドロピリジン・塩酸塩を予防および／または治療
   有効量含有することを特徴とする請求項３に記載の医薬
   製剤。 ［５］１−［２−（３−ピリジル）エチル］−４−（３
   −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
   トラヒドロピリジン１水和物・２塩酸塩を予防および／
   または治療有効量含有することを特徴とする請求項３に
   記載の医薬製剤。 ［６］単位投与形態である請求項１乃至５のいずれかに
   記載の医薬製剤。 ［７］一般式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容
   される塩を０．２〜１５０ｍｇ含有することを特徴とす
   る請求項６に記載の医薬製剤。 ［８］一般式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容
   される塩を０．５〜５０ｍｇ含有することを特徴とする
   請求項７に記載の医薬製剤。 ［９］経口投与できる形態にある請求項１乃至８のいず
   れかに記載の医薬製剤。 ［１０］１−［２−（ｐ−トリル）エチル］−４−（３
   −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
   トラヒドロピリジンまたはその薬学的に許容される塩。 ［１１］−［２−（ｐ−トリル）エチル］−４−（３−
   トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト
   ラヒドロピリジンまたはその薬学的に許容される塩を予
   防および／または治療有効量含有することを特徴とする
   哺乳類の腸管運動障害の予防用および／または治療用哺
   乳類用医薬製剤。