JPS63132835A - 高血圧およびうっ血性心不全用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、高血圧およびうつ血性心不全に有効な新規
医薬組成物、その製法およびその使用に関するものであ
る。

［発明の構成コ この発明は、有効成分として （ａ）　　カルシウム拮抗剤１．および（ｂ）　　７−
（Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−（Ｓ）−アラニル）−１，４−ジチア−７
−アザスピロ−［４，４］ノナン−８−（Ｓ）−カルボ
ン酸およびその医薬的に許容される塩類 を含有する医薬組成物を提供するものである。

この発明はまた、処置を必要とする対象に、（ａ）カル
シウム拮抗剤および（ｂ）７−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−ア
ラニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ−［４，４
］ノナン−５−（Ｓ）−カルボン酸およびその医薬的に
許容される塩類を併行投与することからなる、高血圧ま
たはうつ血性心不全の処置方法を提供する。

［発明の背景］ カルシウム拮抗剤は、カルシウム拮抗作用またはカルシ
ウムチャンネルブロック作用によって特徴づけられる一
連の生理活性物質を包含する。現在、広範な化合物が既
知で、広範な治療用途、特に心臓血管系障害または疾患
の処置、例えば冠血管不全、脳循環障害、高血圧の処置
および他の末梢循環の障害の処置に用いられている。代
表的用途としては、カルシウム拮抗剤は、例えば高血圧
において、血管拡張剤として用いられる。

成分（ｂ）はアルギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤である。この物質の薬理および生物薬剤的性質に関し
てはほとんど文献がない。ＡＣＥ阻害剤はアンギオテン
シンＩからアンギオテンンン■への変換に影響し、血圧
の上昇がアンギオテンシンＨの作用による場合上昇した
血圧を下げるために有用なことが知られている化合物で
ある。ＡＣＥブロック化合物を単独で投与する場合、望
ましくない副作用が生じ得るような比較的高用量で用い
る必要があった。

［発明の記載］ この発明の組成物および成分（ａ）と成分（ｂ）の併用
は、特に好ましくすぐれた薬理／治療上の性質を含めて
驚くべきかつ予期されざるすぐれた医薬的性質を示す。

特に、上記の成分（ａ）と成分（ｂ）を共同投与すると
抗高血圧用作用の予期せざる増強とうっ面心不全に対す
る驚くべき高活性がもたらされることが判明した。

成分（ａ）は脳血管圧の上昇を誘発し、したがって成分
（ｂ）で前処置した動物では心臓拍出量の上昇は鈍化す
る。面識抑圧がない場合の中枢神経圧増加（心臓収縮は
心筋上に縫合したストレインゲージにより正確に評価で
きる）は、細動脈の拡張によって起こる静脈回帰量の上
昇を示す。それ故、成分（ａ）の鈍化効果はＡＣＥ阻害
後の静脈コンプライアンス（伸展性）の上昇を示す。

この発明の組成物に使用するに好適なカルシウム拮抗剤
は、ジヒドロピリジン群に属するものであり、例えば式
（１）で示されるものである。

Ｒ。

［式中、Ａは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基（ａ）
　　　　　　　　　（ｂ）　　　　（ｃ）Ｒ１は水素、
（Ｃ、Ｓ）アルキル、ヒドロキシ（ａｔ−６）アルキル
、（Ｃ３−ｅ）アルコキシアルキル、（Ｃｓ−ｓ）アル
ケニル、（Ｃｔ−Ｓ）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロ
アルキルまたは（Ｃ，−Ｓ）シクロアルキルアルキル、
または（Ｃｔ−、）フェニルアルキルもしくは（ＣＯ−
、Ｚ）フェニルアルケニルであって、上記フェニル環は
非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−
４）アルキルまたは（ＣＩ−４）アルコキシでモノ、ジ
もしくはトリ置換されており、 Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−
６）アルキル、（Ｃ？□。）フェニルアルキル、（Ｃ３
−９）シクロアルキル、または（Ｃ，−ａ）シクロアル
キルアルキルであり、Ａが基（ｂ）の場合、１１ｔおよ
びＲ５の１つは（（ＣＩ−、）ヒドロキシアルキルまた
はシアノであってもよく、 Ｒ３およびＲ６は、独立して、−〇Ｎ、−ＣＯＯｒ（７
、−ｃｏｒｔ、、−５（０）ｎＲ，または−〇〇〇−Ｂ
Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　Ｉであり、 ｎは０．１または２、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、（ｃ　ｌ−４）アルキル、（
Ｃ。

−４）アルコキシ、（ＣＩ−４）アルキルチオ、（Ｃ，
−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、（ｃ　＋−ｊアルキ
ルアミノ、ジ［（ＣＩ−ａ）アルキルコアミノ、（Ｃ１
−５）アルカノイルアミノ、（ＣＩ−ｓ）カルボアルコ
キシ、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、スルファモイル、（Ｃ，−、）アルキルスルファモ
イルまたはジ［（ｃ　１−４）アルキルスルファモイル
、 Ｘは酸素または硫黄 ｍは０、■または２、 Ｒ７、Ｒ８およびＲｏは、それぞれ独立して、（ＣＩ−
６）アルキル、（ｃ、−ｅ）アルケニル、（Ｃ５−、）
アルキニル、（Ｃ３−？）シクロアルキル、（Ｃ４４）
シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ（Ｃｔ−Ｓ）アル
キル、（Ｃ３−６）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（
ｃｔ−５）アルコキシアルキル、アミノ（Ｃｓ−Ｊアル
キル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（ＣＩ−ｓ）アルキ
ル、ジ［（ＣＩ−４）アルキルコアミノアルキル、フェ
ニル、（Ｃｆ−、。）フェニルアルキル、窒素原子また
は酸素原子または硫黄原子１個を含みさらに環窒素原子
ｌ、２または３個を含んでいてもよい５または６員複素
環、または、所望により、ヘテロ原子として窒素原子ま
たは酸素原子または硫黄原子１個を含みさらに環窒素原
子１，２または３個を含んでいてもよい５または６員複
素環で置換されるかまたはされない（Ｃ、−、）アルキ
ルであり、ここでＡが基（ｂ）の場合、Ｒ９はトリフル
オロエチルであってもよく、Ｂは（ＣＩ−１４）アルキ
レン、 ＲＩＯおよびＲｌｌは、それぞれ独立して、（ＣＩ−ｅ
）アルキル、（Ｃｆｆ−ｓ）アルケニル、（Ｃ３−８）
アルキニル、（Ｃ３−？）シクロアルキル、（Ｃ，−、
ｌ）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ（ＣＩ：８）
アルキル、（Ｃ３−６）アルコキシアルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ４−８）フルコキシアルキル、アミノ（ｃｔ−ｅ
）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃｔ−０）
アルキル、ジ［（Ｃ、−、）アルキルコアミノ（ＣＩ−
、）アルキル、フェニルまたは（Ｃｆ−、。）フェニル
アルキルであるか、またはＲｌｏとＲ１，がそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、所望により、酸素
、硫黄または基＝Ｎ−ｒ（、、（Ｒ，、は（ＣＩ−、）
アルキル、ベンジルまたはビスフェニルメチルであって
、所望により、フェニル環（複数も可）が原子番号９−
３５のハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルコキシでモノも
しくは独立してジ置換されていてもよい）から選ばれた
ヘテロ原子（基）を含んでいてもよい５．６または７員
環を形成するコ 式（１）において、（Ｃ，−、ｌ）アルキル基としては
炭素原子１−４個を含むものが好ましく、炭素原子ｌま
たは２個を含むものがさらに好ましく、メチル基が最も
好ましい。基−ＣＯＯＲ７におけるＲ９としての（Ｃ＋
−，）アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアル
キルスルホニル基としては、炭素原子！または２個を含
むものが好ましい。ヒドロキソアルキル、アルコキシア
ルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキ
ルおよびアルキルアミノ基中のヒドロキシ、アルコキシ
、ヒドロキシアルコキシ、アミノおよびアルキルアミノ
部分は、アルファ炭素原子に結合しないのが好ましい。

またこれらは、末端に位置しないのが適当である。ヒド
ロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアル
コキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノ
アルキルのアルキレン部分としては、エチレンおよびプ
ロピレンが好ましい。シクロアルキルアルキル基のアル
キレン部分としては、メチレンが好ましい。シクロアル
キルアルキル基のシクロアルキル部分としては、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが適当
である。ハロゲンはふっ素、塩素または臭素を含み、特
に塩素が適当である。

Ｒ１または−ｃｏｏｒｔ７におけるアルケニル、アルキ
ニルおよびフェニルアルケニルの多重結合は、アルファ
・ベータ位でないのが好ましい。アルケニルおよびアル
キニルと°しては炭素数３−５のもルが適当である。フ
ェニルアルケニル基は、トランス配置をもつのが好まし
く、例えばシンナミルを含む。Ｒ３がフェニルの場合、
これは置換されているのが好ましい。Ｒ１がジまたはト
リ置換フェニルの場合、置換基は同一であるのがよく、
ハロゲンまたはアルキルが好ましい。Ｒ７、Ｒ８および
Ｒ８としての複素環としては、例えばフリル、チェニル
、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサシリル、イソオキサシリル、オキサジアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル１、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピペリ・リニル、モルホリニルおよびトリア
ジニルが含まれる。ＲＩＧおよびＲ１が、それらが結合
する窒素原子と一緒になって形成する複素環としては、
飽和のものが好ましく、ピロリジン、ピペリジン１、ピ
ペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびモルホリン環
を含む。最も好ましいものは、フェニル環（曳数も可）
が前記のように置換され得るジフェニルメチルピペラジ
ンである。ＲｔおよびＲ６は同一であるのが好ましい。

Ｒ１１としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルが適当であり、ジヒドロピ
リジン基が結合する位置に関してオルトまたはメタ位に
あるのが好ましい。Ａが基（ａ）の場合、Ｒｏは水素が
好ましい。

基−ＣＯＯＢＮＲ＋ｏＲ＋＋において、Ｂは炭素数１−
１４、好ましくは５−１４、特に１０個のアルキレン鎖
を示す。

この発明で使用するに特に好適な式（ＩＯＡ）は基（ａ
）を示す）の化合物は、下表に示すものである（表中ｙ
欄の数字はジヒドロピリジン核に対する（ａ）の結合位
置を示す。

この発明で使用するのに好適な式（１）［（Ａ）は基（
ｂ）を示す］の化合物は、下表に示すものである。

１　嘩ρ　ψ　１　１　１　の　　：　＄　ミ　にこの
発明で使用するのに好適な式（ＩＯＡは基（Ｃ）を示す
）の化合物は、化合物番号７２［Ｒ，＝Ｉ■、Ｒ−＝　
ＣＩ−１３、ｎ　ｓ　＝　ＣＯＯＣｔ　Ｈｓ、Ｒ，＝Ｃ
０ＯＣ２Ｈ６、ｎ　、　＝　ＣＩ−１３、Ｒｅ＝ｏ　　
ｓｃ、ｒ−ｒ３］である。

式（ａ）で示される特に好ましいカルシウム拮抗剤は、
式（Ｉ　ａ）で示されるものである。

［式中、Ｒ１′　は水素、炭素数１−６のアルキル、炭
素数３−６のアルケニルもしくはアルキニル、炭素数３
−７のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルキル
アルキル、炭素数７−９のフェニルアルキルまたは炭素
数９−１２のフェニルアルケニルであって、上記フェニ
ル環は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまた
は炭素数ｌ−４のアルキルもしくはアルコキシで独立し
てモノ、ジまたはトリ置換されており、 Ｒ７′およびＲｓ’　は、独立して、水素または炭素数
１−６のアルキル、 Ｒ３’　およびＲ４′は、独立して、炭素数１−６のア
ルキル、炭素数３−６のアルケニルもしくはアルキニル
、炭素数３−７のシクロアルキル、炭素数４−８のシク
ロアルキルアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭素
数２−６のヒドロキシアルコキン、炭素数３−６のアル
コキシアルコキシ、炭素数４−８のヒドロキシアルコキ
シアルコキシ、炭素数３−６のアルケニルオキシもしく
はアルキニルオキシ、炭素数３−７のシクロアルキルオ
キシまたは炭素数４−８のシクロアルキルアルコキシで
あるか、またはＲ３’　は−ＯＢ’　　Ｒ？’　（こコ
”ｐ、Ｂ’　は炭素数９−１４のアルキレン鎖、Ｒ９は
ピペリジンまたはピペラジンであって、共に４位がメチ
ル、ベンジルまたはビスフェニルメチル（上記フェニル
環（複数も可）は、所望により原子番号９−５３のハロ
ゲンまたは炭素数１−４のアルコキシでモノらしくは独
立してジ置換されていてもよい）で置換され得る）でＲ
４′　は前記の意味、 Ｒｅ’は水素、ハロゲン、それぞれ炭素数１−４のアル
キルもしくはアルコキシもしくはアルキルチオもしくは
アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロまた
はヒドロキンであり、Ｘは前記の意味］ この発明で用いるカルシウム拮抗剤は、そのカルシウム
拮抗作用、特に抗高血圧作用と共に、先行公開特許に一
般的に記載されている。これらの特許中には式（１）の
カルシウム拮抗剤の塩も遊離塩基と同様に使用し得る旨
の記載がある。さらに、１．４−ジヒドロピリジニル部
分の２位と６位および／または３位と５位の置換基が異
なる場合、このカルシウム拮抗剤はラセミ形でも個々の
エナンンオマー形でも存在し得ることも予想され得る。

式（１）または（Ｉ　ａ）のうち特に関心のあるカルシ
ウム拮抗剤は、 ４−（，２，１，３−ベンズオキサンアゾール〜・１−
イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、（以下、化
合物番号１という）、 ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−メトキ
シカルボニルピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエ
ステル、（以下、化合物番号２という）、 ４−（２，１，３−ベンズオキサチアジアゾール−４−
イル）−２，６−ジメチル−１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル、（以下、化
合物番号３という）、および（＋）−（Ｓ）−４−（２
，１，３−ペンズオキザジアゾールー４−イル）−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメ
チル−３−ピリジンカルボン酸−（１０−［４−（ジフ
ェニルメチル）ピペラジン−１−イル）デシル］エステ
ル（以下、化合物番号４という）である。特に興味深い
のは化合物番号２および４である。

７−（Ｎ−［＋−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ−［、Ｌ４］ノナン−８−（Ｓ）−
カルボン酸は、別名［８Ｓ　−［７［Ｒ＊］。

８Ｒ＊］コー７−［２−［［１−（エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル］アミノ］−！−才キソブ口
ピル］−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４，４コノ
ナンー８−カルボン酸（化学名）を有する。本島はまた
、ンエーリングにより５ＣＨ−３３８４４と名付けられ
、−船名スビラプリル（ＳＰＩＲＡＰＲＩＩ、）を有す
る。この化合物は、米国特許第４４７０９７２号の実施
例３に記載されている。

この米国特許は、この化合物が抗高血圧作用をもつと述
べている。成葉的に許容される塩も使用可能であり、水
化物も使用できる。上記の米国特許には、遊離塩基の代
りに使用できる種々の塩が記載され、その中には例えば
実施例４の塩酸塩および実施例５の半マレイン酸塩が含
まれる。好ましいのは、モノ塩酸塩１水化物である。

カルシウム拮抗剤および成分（ｂ）の併用は、薬理実験
が示すところによると、強力な抗高血圧作用およびうつ
血性心不全に対する活性を有する。

例えば、動物にカルシウム拮抗剤特に式（■）の化合物
を成分（ｂ）と併行投与すると、カルシウム拮抗剤特に
弐（ｒ）の化合物のナトリウム排泄作用および利尿作用
が驚くほど維持される。それ故、カルシウム拮抗剤特に
式（１）の化合物と上記のＡＣＥ阻害剤との併用は別の
利尿剤および／またはベータブロッカ−の必要性を失な
わせる。これは、下記のようなハイドレート・ラット・
テスト［フリツキガー等、シュバイツエリツシエ・メデ
イチニツソエ・ボツヘンンユリフト（Ｓ　ｃｈｗｅｉｚ
、Ｍｅｄ。

Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ）　９３巻３５号（１９６
３）ｌ　２３２−７］によって示される。

ラット１２匹の群を用いた。利尿誘発用量、例えば０．
３ｘ９／ｋｇ（経口）−３ｘ９／ｋｇ（経口）を単独ま
たは３１１９７ｋｇ用量（皮下）の成分（ｂ）と共同で
用いた。両化合物は同時に投与した。３時間にわたって
尿を集め、容量とナトリウム排泄量を測定した。

この作用は、ナトリウム枯渇ラットで確認した。

ラットにフロセミド（５０ｘｆ！／　ｋｇ／日）を飲用
水と共に２日間投与した、６匹群を用いた。カルシウム
拮抗剤を利尿用量、例えば０．３−３ｕ／ｋｇ（経口）
で投与し、３ｏ／ｋｇ（皮下）の成分（ｂ）を投与した
。両化合物は同時に投与した。尿を３時間にわたって集
め、容量とナトリウム排泄量を測定した。

ハイドレートラットテストと同様な値が得られた。

上記のように、利尿作用およびナトリウム排泄作用が予
想外にも概括的に維持されていることが判明した。

これは驚くべきことであり、この発明の組合わせを高血
圧およびうつ血性心不全の処置によく適合させ利尿剤の
必要性を減少させるものである。

この作用は、長期間にわたる利尿剤投与が代謝に及ぼず
結果について関心が高まっていることによって、重要性
が浮きぼりにされている。カルシウム拮抗剤と成分（ｂ
）の併用による高血圧作用は、さらに腎作用により補完
される。

萌述のように、成分（ａ）および（ｂ）は何れも遊離塩
基形または適当な場合には例えば酸付加塩形のような塩
形で使用できる。

この発明の組成物は、医薬用として充分な純度のカルシ
ウム拮抗剤および成分（ｂ）を製剤化することからなる
方法により製造できる。

この発明の組成物は高血圧およびうつ血性心不全の処置
に対する用途が適応する。

カルシウム拮抗剤は、例えば高血圧またはうつ血性心不
全の処置における通常用量に対して、例えば３分の１−
１００％の量で投与し得る。式（■）の化合物の指示１
日用量は約０　、２　ｍ９〜約３５０所、特に１〜７０
′Ｍｇであり、好適には、約０．０５〜約１７５Ｒｇ、
例えば２０ｙＲ９の化合物を含む単位用量形態として１
日２〜４回の分割・用量で投与するか、または特効性製
剤の形で投与する。好ましい化合物は、化合物番号２で
ある。指示用量は、約２．０〜約１０１９を１日２回ま
たは１同経口投与である。

カルシウム拮抗剤対成分（ｂ）の遊離塩基形に基づく好
ましい指示比率は、約５０：１〜約１＝ＩＯ１特に約ｔ
　Ｏｗｌ〜約１：５、好ましくは約５−１〜約１＝３で
あり得る。成分（ｂ）は、高血圧またはラブト血性心不
全の処置における通常用量に対して、例疵ば３分のｔ−
ｔｏｏ％の量で投与し得る。用量形部は、３Ｈ１６１１
Ｉ９．１２１９および２４Ｍｇ含有のものであり得る。

化合物番号２と成分（ｂ）に対する好ましい比率は、約
５０二Ｉ〜約１＝５、特に例えば約５：ｌ〜１：１１例
えばｌ：１１４：１，３：ｌまたは２：ｌである。

成分（ａ）および（ｂ）は、医薬用担体または希釈剤と
共に医薬組成物の形で投与するのが便利である。

このような組成物は、常法により例えば注射用液剤のよ
うな溶液またはけんたく液、または好適には錠剤または
カプセル剤のような固体形態に製剤できる。所望ならば
、成分の一方または両方を徐放形（例えば化合物！およ
び２の場合英国特許出願公開２１８１０５３Ａまたは２
１６０１０ＯＡ参照）にすることができる。

所望に応じて、両有効成分の特定の用量の投与が容易な
パック、例えばブリスターパックに特定の配列で入れた
ものに調製することができる。

また、適当な組成物は、成分（ａ）と成分（ｂ）を同時
投与の必要が起るまで別個に含ま仕たパックとし、成分
（ａ）の所定量と成分（ｂ）の１つの所定量の同時投与
に関する指示書と共に含ませることができる。

以下、実施例によりこの発明に用いる組成物を説明する
。

実施例Ｉ（経ロ用ゼラチン硬カカプセノり下記の成分を
含むゼラチン硬カカプセルを常法により製造し、高血圧
およびうつ血性心不全の処置のため１日１回投与する。

［成分］　　　　　　　　　　　　　［重量（＋９）］
化合物番号　　　　　　　　　　　　１０．０成分（ｂ
）　　　　　　　　　　　　　　　　２　、０乳糖　　
　　　　　　　　　　　　１６７．０ラウリル硫酸ナト
リウム　　　　　　　５．５コーンスターチ　　　　　
　　　　　１２８．０エロシル２００　　　　　　　　
　　　　　１．５ポリチレングリコール６０００　　　
　８．０３２２．０ 実施例２（経口用錠剤） 必要量の成分を常法により混合したゼラチンカプセルに
充填するかまたは打錠し、高血圧またはうつ血性心不全
の処置のため１日１回投与する。

［成分ｊ　　　　　　　　　　　　　［重量（ｍ９）］
化合物番号２　　　　　　　　　　　１０．０成分（ｂ
）　　　　　　　　　　　　　　　　２　、０乳糖　　
　　　　　　　　　　　　２２４．０ラウリル硫酸ナト
リウム　　　　　　　２．０ポリビニルピロリドン　　
　　　　　　８．０コーンスターチ　　　　　　　　　
　　１３．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２
．６２６２．０ 実施例３（併行投与） 化合物２のカプセル剤を下記組成で製造する。

［成分］　　　　　　　　　　　　　［重量（巧）］化
合物番号２　　　　　　　　　　１０微品性セルロース
　　　　　　　　　４７パルミチン酸セチル　　　　　
　　　１０ヒドロキンプロピルメチルセルロース （メトセルＥ４Ｍ）　　　　　　　　　　　９０コロイ
ドシリカ　　　　　　　　　　　　ｌステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２成分（ｂ）のカプセル剤を下記
組成で製造する。

［成分コ　　　　　　　　　　　　　［重量（戻９）］
成分（ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　１２乳糖　
　　　　　　　　　　　　　３４９ンリカ（コロイド）
　　　　　　　　　　８マレイン酸（末）　　　　　　
　　　　　　５ステアリン酸　　　　　　　　　　　１
６これらをカレンダーパックとして調製することができ
る。所望により、両有効成分を含む組合わけカプセル剤
を製造することができる。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）カルシウム拮抗剤、および （ｂ）７−（Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル］−（Ｓ）− アラニル）−１，４−ジチア−７−アザ スピロ−［４，４］ノナン−８−（Ｓ）−カルボン酸ま
   たはその医薬的に許容され る塩類 を含有する、医薬組成物。
2. （２）カルシウム拮抗剤が、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表
   等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｃ） Ｒ＿１は水素、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキル、ヒドロキ
   シ（Ｃ＿２＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿３＿−＿８）ア
   ルコキシアルキル、（Ｃ＿３＿−＿８）アルケニル、（
   Ｃ＿３＿−＿６）アルキニル、（Ｃ＿３＿−＿７）シク
   ロアルキルまたは（Ｃ＿４＿−＿８）シクロアルキルア
   ルキル、または（Ｃ＿７＿−＿８）フェニルアルキルも
   しくは（Ｃ＿９＿−＿１＿２）フェニルアルケニルであ
   って、上記フェニル環は非置換であるかまたはハロゲン
   、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたは（Ｃ
   ＿１＿−＿４）アルコキシでモノ、ジもしくはトリ置換
   されており、 Ｒ＿２およびＲ＿５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ
   ＿１＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿７＿−＿１＿０）フェ
   ニルアルキル、（Ｃ＿３＿−＿７）シクロアルキル、ま
   たは（Ｃ＿４＿−＿８）シクロアルキルアルキルであり
   、Ａが基（ｂ）の場合、Ｒ＿２およびＲ＿５の１つは（
   （Ｃ＿１＿−＿４）ヒドロキシアルキルまたはシアノで
   あってもよく、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
   ＿７、−ＣＯＲ＿８、−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＿９または−Ｃ
   ＯＯ−Ｂ−Ｎ′Ｒ＿１＿０Ｒ＿１＿１であり、 ｎは０、１または２、 Ｒ＿６は、水素、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキ
   ル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１＿−＿４
   ）アルキルチオ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルスルホニ
   ル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アジド
   、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、ジ［（
   Ｃ＿１＿−＿４）アルキル］アミノ、（Ｃ＿１＿−＿５
   ）アルカノイルアミノ、（Ｃ＿２＿−＿５）カルボアル
   コキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメトキシ、シ
   アノ、スルファモイル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルス
   ルファモイルまたはジ［（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル］
   スルファモイル、 Ｘは酸素または硫黄 ｍは０、１または２、 Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は、それぞれ独立して、（
   Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿３＿−＿６）アルケ
   ニル、（Ｃ＿３＿−＿６）アルキニル、（Ｃ＿３＿−＿
   ７）シクロアルキル、（Ｃ＿４＿−＿６）シクロアルキ
   ルアルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿２＿−＿６）アルキル、
   （Ｃ＿３＿−＿６）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（
   Ｃ＿４＿−＿６）アルコキシアルキル、アミノ（Ｃ＿２
   ＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミ
   ノ（Ｃ＿２＿−＿６）アルキル、ジ［（Ｃ＿１＿−＿４
   ）アルキル］アミノアルキル、フェニル、（Ｃ＿７＿−
   ＿１＿０）フェニルアルキル、窒素原子または酸素原子
   または硫黄原子１個を含みさらに環窒素原子１、２また
   は３個を含んでいてもよい５または６員複素環、または
   、所望により、ヘテロ原子として窒素原子または酸素原
   子または硫黄原子１個を含みさらに環窒素原子１、２ま
   たは３個を含んでいてもよい５または６員複素環で置換
   されるかまたはされない（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルで
   あり、ここでＡが基（ｂ）の場合、Ｒ＿７はトリフルオ
   ロエチルであってもよく、Ｂは（Ｃ＿１＿−＿１＿４）
   アルキレン、 Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は、それぞれ独立して、（
   Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿３＿−＿６）アルケ
   ニル、（Ｃ＿３＿−＿６）アルキニル、（Ｃ＿３＿−＿
   ７）シクロアルキル、（Ｃ＿４＿−＿６）シクロアルキ
   ルアルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿２＿−＿６）アルキル、
   （Ｃ＿３＿−＿８）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（
   Ｃ＿４＿−＿８）アルコキシアルキル、アミノ（Ｃ＿２
   ＿−＿６）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミ
   ノ（Ｃ＿２＿−＿６）アルキル、ジ［（Ｃ＿１＿−＿４
   ）アルキル］アミノ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、フェ
   ニルまたは（Ｃ＿７＿−＿１＿０）フェニルアルキルで
   あるか、またはＲ＿１＿０とＲ＿１＿１がそれらが結合
   している窒素原子と一緒になって、所望により、酸素、
   硫黄または基＝Ｎ−Ｒ＿１＿２（Ｒ＿１＿２は（Ｃ＿１
   ＿−＿４）アルキル、ベンジルまたはビスフェニルメチ
   ルであって、所望により、フェニル環（複数も可）が原
   子番号９−３５のハロゲンまたは（Ｃ＿１＿−＿４）ア
   ルコキシでモノもしくは独立してジ置換されていてもよ
   い）から選ばれたヘテロ原子（基）を含んでいてもよい
   ５、６または７員環を形成する］ で示される化合物である、特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。
3. （３）カルシウム拮抗剤が、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＿１′は水素、炭素数１−６のアルキル、炭
   素数３−６のアルケニルもしくはアルキニル、炭素数３
   −７のシクロアルキル、炭素数４−８のシクロアルキル
   アルキル、炭素数７−９のフェニルアルキルまたは炭素
   数９−１２のフェニルアルケニルであって、上記フェニ
   ル環は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシまた
   は炭素数１−４のアルキルもしくはアルコキシで独立し
   てモノ、ジまたはトリ置換されており、 Ｒ＿２′およびＲ＿５′は、独立して、水素または炭素
   数１−６のアルキル、 Ｒ＿３′およびＲ＿４′は、独立して、炭素数１−６の
   アルキル、炭素数３−６のアルケニルもしくはアルキニ
   ル、炭素数３−７のシクロアルキル、炭素数４−８のシ
   クロアルキルアルキル、炭素数１−６のアルコキシ、炭
   素数２−６のヒドロキシアルコキシ、炭素数３−６のア
   ルコキシアルコキシ、炭素数４−８のヒドロキシアルコ
   キシアルコキシ、炭素数３−６のアルケニルオキシもし
   くはアルキニルオキシ、炭素数３−７のシクロアルキル
   オキシまたは炭素数４−８のシクロアルキルアルコキシ
   であるか、またはＲ＿３′は−Ｏ−Ｂ′−Ｒ＿７′（こ
   こで、Ｂ′は炭素数９−１４のアルキレン鎖、Ｒ７はピ
   ペリジンまたはピペラジンであって、共に４位がメチル
   、ベンジルまたはビスフェニルメチル（上記フェニル環
   （複数も可）は、所望により原子番号９−５３のハロゲ
   ンまたは炭素数１−４のアルコキシでモノもしくは独立
   してジ置換されていてもよい）で置換され得る）でＲ＿
   ４′は前記の意味、 Ｒ＿８′は水素、ハロゲン、それぞれ炭素数１−４のア
   ルキルもしくはアルコキシもしくはアルキルチオもしく
   はアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロま
   たはヒドロキシであり、 Ｘは特許請求の範囲第２項記載の意味］ で示される化合物である、特許請求の範囲第１または２
   項記載の組成物。
4. （４）成分（ａ）が、 ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル
   ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３
   ，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、４−（２，１，
   ３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジ
   ヒドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニルピ
   リジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、 ４−（２，１，３−ベンズオキサチアジアゾール−４−
   イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
   −３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル、および （＋）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
   ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
   カルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン
   酸−［１０−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
   １−イル）デシル］エステル から選ばれたものである、特許請求の範囲第１−３項何
   れか１項記載の組成物。
5. （５）高血圧またはうつ血性心不全の処置に用いるもの
   である、特許請求の範囲第１−４項の何れか１項記載の
   組成物。
6. （６）カルシウム拮抗剤が、４−（２，１，３−ベンズ
   オキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２
   ，６−ジメチル−３−メトキシカルボニルピリジン−５
   −カルボン酸イソプロピルエステルである特許請求の範
   囲第５項記載の組成物。
7. （７）カルシウム拮抗剤が、４−（２，１，３−ベンズ
   オキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２
   ，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
   ルエステルである、特許請求の範囲第５項記載の組成物
   。
8. （８）カルシウム拮抗剤が、４−（２，１，３−ベンズ
   オキサチアジアゾール−４−イル）−２，６−ジメチル
   −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
   メチルエステルである、特許請求の範囲第５項記載の組
   成物。
9. （９）カルシウム拮抗剤が、（＋）−（Ｓ）−４−（２
   ，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，
   ４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメ
   チル−３−ピリジンカルボン酸−［１０−［４−（ジフ
   ェニルメチル）ピペラジン−１−イル）デシル］エステ
   ルである、特許請求の範囲第５項記載の組成物。
10. （１０）成分（ｂ）が、７−［Ｎ−［１（Ｓ）−エトキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラ
    ニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ−［４，４］
    ノナン−８−（Ｓ）−カルボン酸モノ塩酸塩１水化物で
    ある、特許請求の範囲第５項記載の組成物。
11. （１１）成分（ａ）対成分（ｂ）の重量比が５：１〜１
    ：３である、特許請求の範囲第１−１０項の何れか１項
    記載の組成物。
12. （１２）重量比が５：１〜１：１である、特許請求の範
    囲第１１項記載の組成物。
13. （１３）特許請求の範囲第１−１２項の何れか１項記載
    の医薬組成物を高血圧またはうつ血性心不全用指示書と
    共に含むバックまたはディスペンサー装置。
14. （１４）処置を必要とする対象に、特許請求の範囲第１
    −１２項の何れか１項記載の成分（ａ）と成分（ｂ）を
    併行投与することからなる、高血圧およびうつ血性心不
    全の処置方法。
15. （１５）高血圧またはうつ血性心不全の処置における特
    許請求の範囲第１−１２項の何れか１項記載の成分（ａ
    ）および（ｂ）の組合わせの使用。