CZ367598A3 - Použití substituovaného azaspiranu - Google Patents
Použití substituovaného azaspiranu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ367598A3 CZ367598A3 CZ983675A CZ367598A CZ367598A3 CZ 367598 A3 CZ367598 A3 CZ 367598A3 CZ 983675 A CZ983675 A CZ 983675A CZ 367598 A CZ367598 A CZ 367598A CZ 367598 A3 CZ367598 A3 CZ 367598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- hydrate
- Prior art date
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical class C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MOUZYBYTICOTFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 MOUZYBYTICOTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 4-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCN FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282346 Meles meles Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- XEPHLVLFTHOHGU-UHFFFAOYSA-L dipotassium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O XEPHLVLFTHOHGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučenin substituovaného azaspiranu obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení astmatu a kompozic, které tuto sloučeninu obsahují.
Dosavadní stav techniky
Badger a kol., US Patent č. 4,963,557 (Badger I) popisují sloučeniny obecného vzorce I
R3
R.4 ve kterém n je 3 - 7, m je 1 nebo 2,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s tím, že celkový počet atomů uhlíku obsažených v R1 a R2 dohromady je 5-10; nebo R1 a R2 spolu vytvářejí cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3-7 atomů uhlíku;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s přímým řetězcem, které mají 1-3 atomy uhlíku; nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, vytvářejí heterocyklickou skupinu, která má 5-8 atomů;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty nebo solváty.
Badger I popisuje sloučeniny obecného vzorce I jako třídu nových sloučenin, které indukují imunomodulační účinek, který je charakterizován stimulací supresorů buněčné aktivity. Konkrétní chorobné stavy, které je možno léčit sloučeninami obecného vzorce I jsou, jak popisuje Badger: revmatická artritida, systemický lupus erythematodes, roztroušená skleróza, akutní odmítání transplanátu/štěpu, myasthenia gravis, progresivní systemická skleróza, mnohotný myelom, atopická dermatitida, hyperimunoglobin E, hepatitis B antigenově negativní chronická aktivní hepatitida, Hashimotova thyroioitida, familiální středomořská horečka, Graveova nemoc, autoimunitní hemolytická anemie, primární biliární cirhóza a zánětlivá střevní onemocnění.
Mezinárodní přihláška č. PCT/US91/06778, která má mezinárodní publikační číslo WO 92/04899 a mezinárodní datum publikace 2. dubna 1992, popisuje sloučeniny výše uvedeného • ·
• 0 · 0 t · · * · · ♦ «
0 vzorce jako použitelné pro léčení chorobných stavů, které exacerbují nebo jsou způsobeny excesivními úrovněmi glukózy.
Mezinárodní přihláška č. PCT/US92/01283. která má mezinárodní publikační číslo WO 92/14462 a mezinárodní datum publikace 3. září 1992 (Badger II), popisuje sloučeniny výše uvedeného vzorce jako použitelné pro inhibici cytokinu. Nemoci, které je možno výhodně léčit sloučeninami obecného vzorce I, jak je popsáno v Badger II, jsou: zvýšená resorbce kostní tkáně (v to počítaje osteoporózu a Pagerovu nemoc), endotoxický šok, sešlost způsobená získaným syndromem imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS a malárie.
US Patent č. 5,482,959 popisuje sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jako použitelné pro zpomalení AIDS u individuí infikovaných HIV.
Mezinárodní přihláška č. PCT/US94/08275, která má mezinárodní publikační číslo WO 95/03041 a mezinárodní datum publikace 2. února 1995, mezinárodní přihláška č. PCT/US94/0827 4, která má mezinárodní publikační číslo WO 95/03049 a mezinárodní datum publikace 2. února 1995 a mezinárodní přihláška č. PCT/US94/08276, která má mezinárodní publikační číslo WO 95/03042 a mezinárodní datum publikace 2. února 1995, popisují sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jako použitelné pro různé mechanismy inhibice HIV.
Žádná z výše uvedených referencí neuvádí, že sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při léčbě astmatu.
• · fc · · · fc · fc fcfcfc fcfcfc fc fc
6ύ ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu léčby astmatu u savců, v to počítaje člověka, přičemž tento způsob spočívá v tom, že subjektu, které má jeho potřebu, se podává účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I
R3 r4 ve kterém:
n j e 3 - 7, m je 1 nebo 2,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s tím, že celkový počet atomů uhlíku obsažených v R1 a R2 dohromady je 5-10; nebo R1 a R2 spolu vytvářejí cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3-7 atomů uhlíku;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího vodík a alkylové skupiny s přímým řetězcem, které mají 1-3 atomy uhlíku; nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, vytvářejí heterocyklickou skupinu, která má 5-8 atomů;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu.
• φ • « · • Φ 9 « • · · · Μ · Φ φ φ * φ · *·
Ve své variantě se předložený sloučeniny obecného vzorce I vynález
R3
R4 φφφ φφφ « φ • Φ ΦΦ týká použiti ve kterém:
n j e 3 - 7, m je 1 nebo 2,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s tím, že celkový počet atomů uhlíku obsažených v R1 a R2 dohromady je 5-10; nebo R1 a R2 spolu vytvářejí cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3-7 atomů uhlíku;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího vodík a alkylové skupiny s přímým řetězcem, které mají 1-3 atomy uhlíku; nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, vytvářejí heterocyklickou skupinu, která má 5-8 atomů;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení astmatu u savců, v to počítaje člověka.
Výroba sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů a přípravků z nich • . .. · ··«· ·· . .... · · · ·
... ·· · «...
• .·*··· · · · ··· ··· . . · · · * ·
... · ·· ··· ·« ·» vytvořených je popsána v US Patentu č. 4,963,557, který je zde celý zahrnut jako reference.
Výhodná sloučenina, používaná v novém způsobu podle vynálezu je dimaleinanová sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve které R1 a R2 jsou propyl, R3 a R4 jsou methyl, m je rovno 1 a n je rovno 3, což je dimaleinan N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2azaspiro[4.5]dekan-2-propanaminu.
Obzvláště výhodná sloučenina, používaná v novém způsobu podle vynálezu je dimaleinanová sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve které R1 a R2 jsou propyl, R3 a R4 jsou ethyl, m je rovno 1 a n je rovno 3, což je dimaleinan N,N-diethyl8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekan-2-propanaminu.
Obzvláště výhodná sloučenina, používaná v novém způsobu podle vynálezu je dimaleinanová sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve které R1 a R2 jsou propyl, R3 a R4 jsou spojeny spolu a s atomem dusíku tak, že vytvářejí piperidinový kruh, m je rovno 1 a n je rovno 3, což je dimaleinan 8,8-dipropyl2-azaspiro[4.5]dekan-2-piperidino-propylu.
Výše uvedené dimaleinanové soli mohou být připraveny rozpuštěním báze ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je deoxygenovaný ethylacetát, s následnou adicí dvou nebo více ekvivalentů kyseliny maleinové.
Výrazem „léčení se zde míní profylaktická nebo terapeutická terapie.
Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I a jejich • · · • Μ» φ · • ·
farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty nebo solváty jako sloučeniny, které je možno použít k léčení astmatu u savců, v to počítaje člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány na jejich schopnost léčit astma v pokuse, který byl popsán v Anderson, Br. J. Pharmac. (1983), 26, 67-74.
Předkládaný vynález se týká způsobu léčení astmatu, který zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu subjektu, který má její potřebu. Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu pro výrobu léčiva pro použití pro léčení astmatu u savců, v to počítaje člověka. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát nebo solvát mohou být takovému subjektu podávány v obvyklé dávkové formě, připravené kombinací sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem s využitím známých technik, jako jsou ty, které byly popsány v Badger I, US Patent č. 4,963,557.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že forma a povaha farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je diktována množstvím účinné složky, se kterou bude kombinován, způsobem podávání a dalšími dobře známými proměnnými. Sloučenina obecného vzorce I (aktivní složka) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát nebo solvát je subjektu, který má potřebu být léčen pro astma, podávána v množství dostatečném «· 4 ♦· ·» « 4 4 4 * ♦ · ·
4 4 4 4 4 4
I» · · 44 4 44 4
4··· · · ,,, , «· ··· ·· «» pro prevenci nebo úlevu astmatického stavu.
Způsob podáváni sloučeniny obecného vzorce I není kritický, ale obvyklé je podáváni orální nebo parenterální cestou, výhodně orální podávání.
Výraz „parenterální, tak jak je zde používán, zahrnuje intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intranasální, intrarektální, transdermální, intravaginální nebo intraperitoneální podávání. Obecně jsou preferovány podávání subkutánní a intramuskulární. Denní dávkový režim při parenterálním podávání je výhodně od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, nejvýhodněji od 0,1 mg/kg do asi 1 mg/kg. Každá dávková jednotka pro parenterální podávání výhodně obsahuje aktivní složku v množství od asi 0,1 mg do asi 100 mg.
Přípravky se sloučeninami obecného vzorce I, které jsou účinné při oráním podávání, mohou být vytvořeny jako kapalné, například sirupy, suspense nebo emulze nebo jako tablety, tobolky a pastilky.
Tekuté přípravky obecně sestávají ze suspense nebo roztoku sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a vhodného tekutého nosiče nebo nosičů, například ethanolu, glycerinu, bezvodých nosičů jako je například polyethylenglykol, olejů, nebo vody spolu s suspenzními, konzervačními, chuťovými nebo barvícími činidly.
Kompozice ve formě tablet může být připravena použitím vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů, které jsou • · · běžně používány pro výrobu pevných přípravků, takových nosičů zahrnují stearan horečnatý, škrob, sacharózu a celulózu.
Příklady laktózu,
Kompozice ve formě tobolky může být připravena běžnými způsoby plnění. Tak například pilulky obsahující aktivní složku mohou být připraveny použitím obvyklých nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových tobolek; alternativně může být připravena disperze nebo suspenze s použitím libovolného vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů, například vodných gum, celulózy, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze je potom vložena do měkké želatinové tobolky.
Denní dávkový režim při orálním podávání je výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Výhodná orální dávková jednotka obsahuje účinnou složku v množství od asi 0,1 mg do 100 mg.
I když je možno podávat účinnou složku samotnou, je výhodné podávat ji ve formě farmaceutického přípravku.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že optimální dávkováni a intervaly mezi jednotlivými dávkami sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu bude stanoveno na základě povahy a rozsahu stavu, který má být léčen, formou, způsobem a místem podávání při léčení konkrétního pacienta budou optimální podmínky určeny obvyklým způsobem. Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že optimální průběh léčby, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky
« φ φ
-··· · přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu podaný za jeden den a doba trváni terapie mohou být určeny odborníkem s použitím obvyklých testů v průběhu léčení.
Způsob podle vynálezu pro léčení astma u savců, v to počítaje člověka, zahrnuje podávání účinné dávky farmaceuticky účinné látky podle předloženého vynálezu subjektu, který má potřebu takového léčení.
Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léků pro léčení astmatu u savců, v to počítaje člověka.
Vynález se také týká farmaceutické kompozice pro použití při léčbě astmatu u savců, v to počítaje člověka, přičemž tato kompozice zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických kompozic, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I, který zahrnuje spojení sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Nejsou očekávány žádné nepřijatelné toxikologické účinky, pokud je sloučenina podle vynálezu podávána způsobem podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také současně podávány spolu s dalšími účinnými složkami, o nichž je známo, že jimi lze léčit astma.
*
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje inhibici antigenové indukovaného zvýšení počtu eosinofilů v dýchacích cestách sloučeninou obecného vzorce I, dihydrochloridem N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2azaspiro[4.5]dekan-2-propanaminu.
Příklady provedení vynálezu
Aniž by byl předmět vynálezu dále rozebírán, odborník v oboru je na základě předchozího popisu zajisté schopen využít předložený vynález v jeho plném rozsahu. Následující příklady jsou proto podány pouze jako ilustrativní a jejich uvedením není rozsah předmětu vynálezu žádným způsobem omezen.
Příklad 1
Kompozice pro přípravu tobolek
Byla připravena orální dávkovači forma pro podávání sloučenin obecného vzorce I tak, že dvoudílné tobolky z tvrdé želatiny byly naplněny ingredienty v poměrech, které jsou uvedeny v následující Tabulce I.
Tabulka 1
Složka dimaleinan N,N-diethyl-8,8-dipropyl2-azaspiro[4.5]-dekan-2-propaminu laktóza
Množství
5 mg 55 mg • · ···»
- 12 talek stearan hořečnatý mg 4 mg
Příklad 2
Injektovatelná parenterální kompozice
Injektovatelná forma pro podávání sloučenin obecného vzorce I je připravena mícháním 1,5 % hmotnostních dimaleinanu N,Ndiethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]dekan-2-propanaminu v 10 % (objemově) propylenglykolu ve vodě.
Příklad 3
Kompozice pro přípravu tablet
Sacharóza, dihydrát síranu draselného a sloučenina obecného vzorce I uvedená v Tabulce II, která je podána níže, byly smíchány a granulovány v poměrech, které jsou uvedeny v tabulce, spolu s 10 % roztokem želatiny. Vlhké granule byly tříděny, sušeny, míchány se škrobem, talkem a kyselinou stearovou, tříděny a lisovány do tablet.
Tabulka II
Složka dimaleinan N,N-diethyl-8,8-dipropyl2-azaspiro[4.5]dekan-2-propanaminu dihydrát síranu draselného sacharóza škrob talek kyselina stearová
Množství mg 30 mg mg 2 mg 1 mg
0,5 mg
Příklad 4
Inhibice antigenově indukovaného zvýšení počtu eosinofilů v dýchacích cestách
Inhibice antigenově indukovaného zvýšení počtu eosinofilů v dýchacích cestách byla prokázána u následující sloučeniny: dihydrochlorid N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5] dekan-2-propanaminu (sloučenina A). Výsledky jsou znázorněny na Obr. 1 (sloučenina A).
I když výše uvedený popis a příklady úplným způsobem popisují vynález a jeho výhodná provedení, je zřejmé, že rozsah předmětu vynálezu není omezen na konkrétní výhodná provedení, která spadají do rozsahu následujících patentových nároků.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík v.r.
JUDr. Otakar Švorčlk advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
Claims (3)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce I R\
R2' (Cítím—N Z R3 (CItín-K ,
R4
zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s tím, že celkový počet atomů uhlíku obsažených v R1 a R2 dohromady je 5-10; nebo R1 a R2 spolu vytvářejí cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3-7 atomů uhlíku;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího vodík a alkylové skupiny s přímým řetězcem, které mají 1-3 atomy uhlíku; nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, vytvářejí heterocyklickou skupinu, která má 5-8 atomů;
ΦΦ φφφφ • · * * * • φφ φφ • φ • φφ φφ ·· φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení astmatu u savců.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2azaspiro[4.5]dekan-2-propanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
podáváno od asi 0,01 mg/kg do asi 10 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I denně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1788996P | 1996-05-17 | 1996-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ367598A3 true CZ367598A3 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=21785110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983675A CZ367598A3 (cs) | 1996-05-17 | 1997-05-15 | Použití substituovaného azaspiranu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025364A (cs) |
| EP (1) | EP0910373A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000513335A (cs) |
| KR (1) | KR20000010933A (cs) |
| CN (1) | CN1219129A (cs) |
| AU (1) | AU710542B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709007A (cs) |
| CA (1) | CA2253217A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ367598A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003908A3 (cs) |
| IL (1) | IL127040A0 (cs) |
| NO (1) | NO985325L (cs) |
| NZ (1) | NZ332627A (cs) |
| PL (1) | PL329931A1 (cs) |
| SK (1) | SK156698A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997044030A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974271B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2518357A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Callisto Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| AU652583B2 (en) * | 1990-09-24 | 1994-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Methods |
| ZA921120B (en) * | 1991-02-19 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Cytokine inhibitors |
| US5482959A (en) * | 1992-01-28 | 1996-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Method for delaying aids in an HIV infected individual by administration of substituted azaspirane compounds |
| GB9315306D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9315340D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9315351D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
-
1997
- 1997-05-15 PL PL97329931A patent/PL329931A1/xx unknown
- 1997-05-15 AU AU29739/97A patent/AU710542B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 BR BR9709007-7A patent/BR9709007A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-15 HU HU0003908A patent/HUP0003908A3/hu unknown
- 1997-05-15 CA CA002253217A patent/CA2253217A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-15 EP EP97924183A patent/EP0910373A1/en not_active Withdrawn
- 1997-05-15 NZ NZ332627A patent/NZ332627A/en unknown
- 1997-05-15 IL IL12704097A patent/IL127040A0/xx unknown
- 1997-05-15 US US09/180,843 patent/US6025364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 CZ CZ983675A patent/CZ367598A3/cs unknown
- 1997-05-15 JP JP09541943A patent/JP2000513335A/ja active Pending
- 1997-05-15 WO PCT/IB1997/000688 patent/WO1997044030A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-15 SK SK1566-98A patent/SK156698A3/sk unknown
- 1997-05-15 CN CN97194664A patent/CN1219129A/zh active Pending
- 1997-05-15 KR KR1019980709081A patent/KR20000010933A/ko not_active Withdrawn
- 1997-05-16 ZA ZA974271A patent/ZA974271B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 NO NO985325A patent/NO985325L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0910373A1 (en) | 1999-04-28 |
| NZ332627A (en) | 2001-06-29 |
| CA2253217A1 (en) | 1997-11-27 |
| KR20000010933A (ko) | 2000-02-25 |
| AU710542B2 (en) | 1999-09-23 |
| NO985325D0 (no) | 1998-11-16 |
| HUP0003908A2 (en) | 2001-03-28 |
| HUP0003908A3 (en) | 2001-04-28 |
| NO985325L (no) | 1998-11-16 |
| SK156698A3 (en) | 1999-06-11 |
| CN1219129A (zh) | 1999-06-09 |
| PL329931A1 (en) | 1999-04-26 |
| AU2973997A (en) | 1997-12-09 |
| JP2000513335A (ja) | 2000-10-10 |
| IL127040A0 (en) | 1999-09-22 |
| BR9709007A (pt) | 2000-01-04 |
| WO1997044030A1 (en) | 1997-11-27 |
| ZA974271B (en) | 1998-08-25 |
| US6025364A (en) | 2000-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009137970A (ja) | ミルタザピンと１種類以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 | |
| JP2904827B2 (ja) | 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 | |
| US5057519A (en) | 5-HT3 antagonists: use in reducing opiate tolerance | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| JPS62132826A (ja) | 抗高血圧剤 | |
| CZ367598A3 (cs) | Použití substituovaného azaspiranu | |
| US6372763B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) | |
| AU7370894A (en) | Method of inhibiting the production of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| AU666175B2 (en) | A method for delaying HIV induced AIDS by administration of substituted azasperane compounds | |
| AU7514094A (en) | Methods of treating hiv with azaspiranes | |
| AU7370994A (en) | Method of inhibiting the replication of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| US5482959A (en) | Method for delaying aids in an HIV infected individual by administration of substituted azaspirane compounds | |
| JP3272369B2 (ja) | イミダゾール誘導体を含有する抗ｈｉｖ組成物 | |
| JPS6140205B2 (cs) | ||
| US4363809A (en) | Organic compounds | |
| US5786376A (en) | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| MXPA98009596A (en) | Use of azaspiran substituted in the treatment of a | |
| JPS6323969B2 (cs) | ||
| JP2005511561A5 (cs) | ||
| CS212780B2 (en) | Method of preparing medicament blends | |
| JPH09500647A (ja) | 置換アザスピランによるヒト免疫不全ウイルス産生の阻害法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |