JP2904827B2 - 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 - Google Patents

不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、哺乳動物における不安および不安抑うつ
障害（anxio−depressive disorder）の処置に有用な医
薬組成物の調製への、トリフルオロメチルフェニルテト
ラヒドロピリジン誘導体の使用に関する。
欧州特許（EP）60,176号および101,381号には、食欲
抑制活性を有するＮ−置換トリフルオロメチルフェニル
テトラヒドロピリジンが開示されている。
このトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジ
ンは、不安除去および抗うつ活性を有することが見出さ
れている。
また、前記化合物の不安除去活性は不安除去に有効な
投与量では鎮静活性を伴わず、食欲減退を招く量よりも
非常に低い投与量で抗うつ活性を生じることも見出され
ている。
したがって、この発明の第１の目的は、哺乳動物にお
ける不安または不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成
物の調製への、下記式Ｉのトリフルオロメチルフェニル
テトラヒドロピリジンまたはその製剤学的に許容し得る
塩の使用にある。
（ここで、Alkは直鎖もしくは分岐した（C1−C4）アル
キレン鎖を表わし、Ｒはシアノ、アセチル、（C3−C7）
シクロアルキル、ピリジル、１−オキシド−ピリジルお
よびナフチルからなる群より選ばれる基を表わす） Ｒにおける「ピリジル」という用語は２−、３−およ
び４−ピリジル基を示し、一方「ナフチル」という用語
は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示す。
この発明によると、化合物の好ましい群には、Alkが
エチレン基を表わし、Ｒが２−ピリジル、４−ピリジ
ル、１−オキシド−４−ピリジル、シクロヘキシル、ま
たは２−ナフチルである式Ｉの化合物が含まれる。化合
物の他の好ましい群には、Alkがエチレン、プロピレン
またはブチレンであり、Ｒがシアノである式Ｉの化合物
が含まれる。
しかしながら、最も好ましい化合物は、Alkがエチレ
ンであり、Ｒが２−ナフチルである式Ｉの化合物（すな
わち、１−［２−（２−ナフチル）−エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン）およびその製剤学的に許容し得る
塩、特に、以下にSR 57746 Aとして示される塩酸塩であ
る。
式Ｉの化合物およびそれらの調製は、EP−60,176およ
びEP−101,381に記載されている。特に、SR 57746 Aと
して示される化合物およびその調製がEP−101,381の実
施例７に記載されている。
上記化合物の中で、AlkがエチレンでありかつＲがシ
アノ基である式Ｉの化合物（これは、EP−60,176の実施
例２および15、および出願人の参考文献CM 57493に記載
されている）が、臨床段階に入るために必要な全ての試
験に提供されている。それは、充分に受け入れられ、毒
性に乏しく、かつ実質的に不必要な副作用が全くないこ
とを示した。ヒトにおける80および160mgを用いた試験
では、この生成物は充分に受け入れられ、気分に有利に
影響した。
したがって、不安および／またはうつ病のモデルを必
要とする試験の範囲において非常に少ない投与量で活性
であることが立証されたこの式Ｉの化合物は、哺乳動物
における不安およびうつ病の処置に有用である。
哺乳動物の不安およびうつ病の処置のために、式Ｉの
化合物は、経口、舌下、経皮または非経口的に投与する
ことができる。不安およびうつ病の処置のために投与さ
れる活性成分の量は、通常のように、患者の体重および
投与の経路の他に、予防的なものであるかあるいは治療
的なものであるかの処置のタイプ、処置しようとする病
気の重さに依存する。
ヒトにおいては、投与量は、１日に１ないし３回投与
して１日当り0.2ないし150mgの間で変化し、低投与量は
子供に適している。
式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容し得る塩
は、一般に、活性成分が0.2ないし150mg、好ましくは0.
5mgないし50mg含まれる単位投与形態で投与される。
この単位投与量は、式Ｉの活性成分が単独で、または
製剤学的な担体との混合物として存在する医薬組成物中
に処方されている。この発明の第２の目的を表わすこの
医薬組成物は、製剤工学において公知の方法に従って、
および特に、EP−60,176およびEP−101,381に既述され
た方法に従って容易に調製することができる。
特に、固形組成物が錠剤の形態に調製される場合に
は、主活性成分はゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の担体と混
合される。錠剤は、ショ糖もしくは他の適当な物質でコ
ートすることができ、またはそれらの活性が拡張しもし
くは遅延するように、および所定量の活性成分を連続的
に放出するように処理することができる。
カプセル状の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得
られた混合物を軟および硬カプセルに注ぎ込むことによ
り得られる。
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、矯味剤お
よび適当な着色料の他に、できるかぎりカロリーのない
（acaloric）甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンお
よびプロピルパラベンと一緒に活性成分を含むことがで
きる。
水分散性粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、
またはポリビニルピロリドン等の懸濁化剤、およびさら
に甘味料または矯味剤と混合した活性成分を含むことが
できる。
活性成分は、できる限り１種以上の担体または添加剤
と共に、マイクロカプセルの形態に調製することができ
る。
舌下の投与のために、舌の下に置かれ、急速に溶解す
るマイクロタブレットまたはマイクロカプセルを調製す
ることができる。これらの組成物は、一般に、湿潤剤お
よび／または分散剤、および場合によっては吸収増強剤
との混合物の形態で活性成分を含む。
経皮の投与のために、皮膚との接触に適した賦形剤を
用いたマイクロエマルジョンとして活性成分を使用する
他に、活性成分の放出を連続的かつ好ましく持続させる
ための重合性拡散マトリックスを考慮してもよい。
非経口投与のために、薬理学的に適合する分散剤およ
び／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたは
ブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食
塩水または無菌注射液が使用される。
したがって、この発明の他の目的は、不安およびうつ
病の処置に有用な医薬組成物にある。この組成物には、
式Ｉの化合物またはそれらの製剤学的に許容し得る塩が
活性成分として含まれる。
以下の実施例は、この発明をさらに説明するものであ
るが、それを限定するものではない。
実施例１ 代表的な式Ｉの化合物、SR 57746 Aを、マウスにおい
て行なった縄張り侵略力（territorial aggressiveness
（T.A.））試験で評価した。この試験は、C.Y.Yenらに
よって、Arch.Int.Pharmacodyn.、1959、123、179−185
に記載された方法に従った。この試験において、SR 577
46 Aは、1mg/kg（p.o.）で活性であることを示した。さ
らに、3mg/kg（p.o.）投与した場合には、SR 57746 Aの
薬理活性は７時間をこえて持続した。
実施例２ 代表的な式Ｉの化合物、SR 57746 Aを、ラットにおい
て行なったゲラー−ザイフター葛藤（Geller−Seifter
Conflict（Ｇ−S.C.））試験で評価した。この試験は、
J.GellerらによってPsychopharmacologia、Berlin、196
0、Ｉ、482−492に記載された方法に従った。SR 57746
Aは、鎮静効果の1/10の投与量で不安除去効果を引出し
た。特に、鎮静活性に関連する、罰を受けていない応答
（unpunished response）の減少が30mg/kg（p.o.）で観
察されたのに対して、抗うつ活性に関与する、罰を受け
た応答（punished response）の解除は3mg/kg（p.o.）
ほどの低い投与量で観察された。ラットにおける食欲抑
制活性は、10.4mg/kgで得られた。
実施例３ SR 57746 Aは、うつ病のモデルとなることを特別に要
求される試験においても活性を有することを示した。こ
の試験とは、すなわち、G.N.EvinらによってDrug Devel
opment Research、1987、11、87−95に記載された方法
に従って行われた、ラットにおけるコンデションド・テ
イスト・アドバージョン・テスト（conditioned taste
adversion test）、および特に、リチウム・インデュー
スト・テイスト・アドバージョン・テスト（lithium in
duced taste adversion test）である。SR 57746 Aの最
小有効量は3mg/kg（p.o.）であった。
実施例４ SR 57746 Aは、うつ病の特別なモデル、すなわち、A.
D.ShermanらによってPharmacol.Biochem.Behav.1982、1
6、449−454に記載された方法に従ってラットに実施さ
れた学習無力試験（learned helplessness test）にお
いても活性を有していた。経口活性投与量は５日間にわ
たる0.5mg/kg/日であり、誘発された効果は32mg/kg/日
の経口投与量のイミプラミンと同等のものであった。
実施例５ EP−101,381の実施例11の成分を等しい割合で使用す
ることによって、2mgまたは4mgのSR 57746 Aを遊離塩基
として含有する錠剤を調製した。
同様に、2.5、５および10mgの活性成分を含有する錠
剤を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ・スーブリ フランス国、34000 モンペリエ、リ ュ・デ・フレイシール ８ (56)参考文献 特開 昭57−159766（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−84865（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】不安および不安抑うつ障害の処置に有用な
    医薬組成物であって、下記式Ｉで表されるトリフルオロ
    メチルフェニルテトラヒドロピリジン誘導体またはそれ
    らの製剤学的に許容し得る塩の少なくとも１種を含有す
    る医薬組成物。 （ここで、Alkは直鎖もしくは分岐の（C1−C4）アルキ
    レン鎖を表わし、Ｒはシアノ、アセチル、（C3−C7）シ
    クロアルキル、ピリジル、１−オキシド−ピリジルおよ
    びナフチルからなる群より選ばれる基である）
  2. 【請求項２】式Ｉにおいて、Alkがエチレン、プロピレ
    ン、またはブチレンであり、Ｒがシアノである請求項１
    に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】式Ｉにおいて、Alkがエチレンであり、Ｒ
    が２−ピリジル、４−ピリジル、１−オキシド−４−ピ
    リジル、シクロヘキシルおよび２−ナフチルからなる群
    より選ばれる基である請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】式Ｉにおいて、Ｒが２−ナフチル基である
    請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】活性成分が、１−［２−（２−ナフチル）
    エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
    1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩である請求項４
    に記載の医薬組成物。
JP1299447A 1988-11-18 1989-11-17 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 Expired - Fee Related JP2904827B2 (ja)

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