JPS60209527A - 緑内障の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ 申＊ を有するアンギオテンシンーＲ侯酵系狸ｉトｉ）創寂よ
びそれらの生理学的に受容しうる聰の局所的または全身
的使用による補乳ｒＭＪ物好ましくは人間の緑内障治療
法および／または眼内圧低下法に関する。ここで上式Ｉ
中、ｎは１または２であシ、Ｒは水素であるか、１〜８
個の炭″Ａ原子を有する場合によジ置換されていてもよ
い脂肪族基であるか、３〜９個の炭素原子を鳴する場合
によジ置換されていてもよい脂環式基であるか、６〜１
２個の炭素原子を有する場合により置換されていてもよ
い芳香族基であるか、７〜１４個の炭素原子を廟する場
合により置換されていてもよい芳香脂肪族基であるか、
７〜１４個の炭素原子金石する場合によシ隘候されてい
てもよい力計環式−脂肪族基であるかまたはＯＲａある
いはＳＲａ＆　（ここでＨａは１〜４個の炭素原子を有
する場合によジ置換されていてもよい脂肪族基、６〜１
２個の炭素原子を有する場合によジ置換されていてもよ
い芳香族基または５〜１２個の環原子ｔ−有する場合に
よジ置換されていてもよい複素芳香族基を表わ丁）で６
シｓｒｔ’Ｆｉ水素であるか、１〜６個の炭素原子を有
する場合により置換されていてもよめ脂肪族基であるか
、３〜９個の炭素原子を有する場合によ！Ｊ置換されて
いてもよい脂環式基であるか、４〜１３個の炭素原子を
有する場合によ＃）置換されていてもよい脂環式−脂肪
族基であるか、６〜１２個の炭素原子を有する場合によ
り置換されていてもよい芳香族基であるか、７〜１６個
の炭素原子を有する場合により置換されていてもよい芳
香脂肪族基であるか、５〜１２個の環原子を有する場合
により置換されていてもよいｐＭ累芳香族基でるるかま
たは天然に存在するα−アミノ酸の必要な場合には保護
された側鎖であシ、旦２およびＲ５は同一または相異な
っておりそして水素であるか、１〜６個の炭素原子ｖｉ
ｌ−有する場合によシ＃換されていてもよい脂肪族基で
あるか、５〜９個の炭素原子を有する場合によ＃）置換
されていてもよい脂環式基であるか、６〜１２個の炭素
原子を有する場合によジ置換されていてもよい芳香族基
であるかまたは７〜１６個の炭素原子を有する場合によ
ジ置換されていてもよい芳香脂肪族基であシ、Ｒ４およ
びＲ５はそれら全担持する原子と一緒になって５〜１５
個の戻素原子？有する年蟻式、二環式または三猿式汲素
猥系を構成−するものとする。

刀１かる環系として特に下記の群から選ばｎるものが適
当である、すなわちテトラヒドロイソキノリンｆＡ）　
、デ°カヒドロイソキノリン（Ｂ）、オクタヒドロイン
ドール（ｃ）　％オクタヒドロシクロペンタ（６）ビロ
ール（Ｄ）、２−７ザーヒ７クロ［２，２，２）オクタ
ン（Ｅ）、２−アザビシクロＣ２，２，１〕へブタン（
ＦＪ％２−アザスピロ（４，５３デカン（Ｇ１．２−１
ザスビロ（４，４ＪノナンＩＨ）　％スピロ〔（ビシク
ロ［２，２，１）へブタン）　−２，５−ピロリジン〕
（工ｊ１スピロ〔（ビシクロ［２，２，２３オクタン）
　−２，５−ピロリジン〕（Ｊ）、２−７ザトリシクロ
［４９３１０，１”・９〕デカン（Ｒ７、デカヒドロシ
クロへブタ（５）ピロール（Ｌ）％オクタヒドロインイ
ンドール＋Ｍ７　ｓオクタヒドロシクロはンタ■ピロー
ル（Ｎ）、２＋３，３ａ＋４５，７ａ−ヘキサヒドロイ
ンドール（ＯＪおよび２−アザビシクロＣ５，１，０）
ヘキサン（Ｐ）、これらすべては場合により置換されて
いることができる。しかしながら未置換系が好ましい。

数個のキラール原子と有する化合物においてはラセミ化
合物また１ま現像異性体としてのすべてのめシうるジア
ステレオマーまたは櫨々のジアステレオマーの混合吻が
適当である。

あげられた４癌な１状アミノ酸エステルは以下の構造成
金Ｍする。

Ｇ　ＨＩ Ｍ　Ｎ　Ｏ 好ましい実施形は、ｎが１または２であり、Ｒが氷菓で
あるか、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであるか
、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルであるか、３
〜９個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、６
〜１２個の炭素原子を有するアリール（これは（Ｏｊ〜
０４）−フルキル、（０１〜０４）−アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミン、アミノメチル、（
ｃ、〜０４）−アルキルアミノ、ジー（０１〜ｃ４）−
ア　−ルキルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル
、シアンおよび／またはスルファモイルによってモノ−
、ジーまたはトリー置換されていることができる）でろ
るが、１〜４個の炭素原子ｔｉするアルコキ７であるか
、６〜１２個の炭−素原子をＭするアリールオキシ（こ
れはアリールについて前記されたようにして置換されて
いることができる）であるか、その１〜２個の環原子が
硫黄または酸素原子でめシそして／または１〜４個の環
原子が窒素である５〜７個または８〜１０個の環原子を
有する単項式または二４賃式へテロアリールオキシ（こ
れはアリールについて前ｄ己されたようＶＣして１置換
されていることができる）であるか、アミノ−（Ｃ１−
０４）−アルキルであるか、（Ｃ１〜ａ４）−アルカノ
イルアミノ−（自〜０４）−アルキルであるか、（０７
〜０１５）　−アロイルアミノ−（０１〜０４）−アル
キルであるか、（０，〜０４）−アルコキシー力ルポニ
ルアミノ−（ｃ１〜０４）−アルキルでるるか、（０６
〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ４）−アルコキ／カ
ルボニルアミノ−（０１〜０４）−アルキルであるか、
（０６〜０１２）−アリール−（ｃ１〜０４）−アルキ
ルアミノ−（Ｃ１〜ａ４）−アルキルであるか、（０１
〜０４）−フルキルアミノ−（Ｏｊ〜０４）−アルキル
でめるか、ジー（０１−０４）−アルキルアミノ−（Ｃ
１〜ａ４）−アルキルでめるか、グアニジノ−（Ｃ４〜
０４）−アルキルでめるか、イミダゾリルであるか、イ
ンドリルであるが、（０，〜０４）−アルキルチオであ
るが、（ｃｌ　〜０４）　−アルキルチオ−（０１（４
）−アルキルであるが、（Ｃ６−０１２）　−７’）　
−ルｆ　オー　（０１〜Ｃ４）−アルキル（これはアリ
ール部分がアリールについて＠記したようにして置換さ
れていることがでさる）であるか、（０６〜Ｃｌ２）−
アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ（これはアリ
ール部分がアリールについて前記したよう（（シて置換
されていることができる）であるか、カルボキシ−（０
１〜ｃ４）−アルキルであるか、カルボキンでりるか、
カルバモイルであるか、カルバモイル−（Ｃ１〜ａ４）
　−アルキルであるｈ、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ−
カルボニル−（０，〜ｃ４）−アルキルであるが、（０
６〜０１２〕−アリールオキシ−（０４〜ｃ４）−アル
キル（これはアリール部分がアリールについて＠糺した
ようにして置換されていることがでさる）であるか、ま
たけ（０６〜０１２）−アリール−（０１〜ｃ４）−ア
ルコキシ（これはアリール部分がアリールについて前記
したようにして置換されていることができる）であシ、
Ｒ１が水素であるか、１〜６個の炭素原子を肩するアル
キル ２〜６個の炭素原子を有するアルケニルか、２〜６個の
炭素原子を有するアルキニルあるか、３〜９個の炭素原
子を有するシクロアルキルであるか、５〜９個の炭素原
子を有するシクロアルケニルであるか、（Ｃ３−（３９
）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである
か、（Ｃ５〜ｃ９）−シクロアルケニル−（０１〜Ｃ４
）−７／レキルであるか、６〜１２個の炭素原子を有す
る場合によシ部分水素象加されていてもよいアリール（
これは前記Ｒ　Ｖ（ついて記載されたようにして置換さ
れていることができる）であるか、（０６〜Ｃ１２）−
了りールー（Ｃ１〜ｃ４）アルキル（０７〜０１゛３）
−アロイル−（ＯｊまたはＣ２）−アルキル（この両者
は前記アリールに記載のようにして置換されていること
がでさる）であるか、その１〜２個の環原子が侃黄また
は酸素原子であシそして／または１〜４個の環原子が窒
素原子である５〜７個または８〜１０ｉ固の議原子を有
する単項式または二項式の場合によ９部分水素添加され
ていてもよいヘテロアリール（これは前記アリールに記
載のようにして置換されていることができる）であるか
、ま７＋：、ｌ−１：天然に存在するα−アミノ酸Ｒ１
−ＯＨ（ＮＨ２）−０００Ｈの場合によシ保護されてい
てもよい仰ｊ＠であシ、Ｒ２およびＲ５は同一または相
異なって！＝−）そして水素でおるか、１〜６個の炭素
原子をＭするアルキルであるか、２〜６個の炭素原子を
有するアルケニルであるか、ジー（０１−ｃ！４　）−
アルキルアミノ−（　ｃ　１　−ａ　４　）−アルキル
であるか、（Ｃ１〜ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｏ
ｊ〜ｃ４）−アルキルであるか、（０１〜Ｃ６）−アル
コキシ−カルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
であるか、（０７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ−（Ｏｊ
〜Ｃ４）−アルキルであるか、（０６〜０１２）−アリ
ールオキシカルボニルオキシ−（Ｏｊ〜０４）−アルキ
ルであるか、６〜１２個の炭素原子を有する了りールで
あるか、（０６〜”１２）　−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルであるか、（０５〜０９）−シクロアルキ
ルであるかまたは（Ｏｘ−Ｃ９）−シクロアルキル−（
０，〜０４）−アルキルでアシそしてＲ４　＆よびＲ５
が前ｄｄシた意味をＭする式Ｉの化合物が使用されるこ
と全特徴とする。

特に好ましい実施形は、ｎ　７ｂ”　１または２であり
、Ｒが（ｃｊ〜ｃ，５）−アルキル、（０２〜０６）−
アルケニル、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキル、アミノ
−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜０５）−アシル
アミノ−（０１〜０４）−アルキル、（Ｃ７〜ａ１３）
−＋アロイルアミノー（Ｃｌ−０４）−アルキル、（０
，〜０４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１り４
）−アルキル、（０６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキ７カルボニルｙ　ミｙ　−　（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキル、（０６〜Ｃ１２）−アリール〔これ
は（０，〜ｃ４）〜アルキル、（０１〜０４）−アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミン、（０１
〜０４）−アルキルアミノ、ジー（　Ｃ　Ｉ−Ｃ４　）
−アルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシＶこ
よってモノ、ジまたはトリ置換されていることができる
〕またＶｉ３−インドリルであるが荷にメチル、エチル
、／クロヘキシル、第三ブトキシカルボニルアミノ−（
Ｃ。

〜ｃ４）−　フルキル、ペンゾイルオキシ力ルポニルア
ミノ−（０１〜ａ４）−アルキルまたはフェニル〔これ
はフェニル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（ｃｌまたは
０２）−アルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
アミノ、（０１〜ｃ４）−アルキルアミノ％ジー（ＣＩ
ンＣ４）−フルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチ
レンジオキシによりてモノ置換またはり置換またはメト
キシの場合はトリ置換されていることができる〕であ５
．Ｒ１が水素または（Ｏｊ〜ｃ６）−アルキル〔これは
場合にょジアミノ、（０１〜ａ６）−アシルアミノまた
はベンゾイルアミノによって置換されていることができ
る〕、（０２〜ｃｄ）　−’７　ルヶニル、（（！５〜
０９）　−’／クロアルキル、（０５〜Ｃ９）自シクロ
アルケニル、（０３〜Ｃ７）−シフロア／Ｌ、　キ／Ｌ
、　−（０１−（Ｉ４）　−７ル＃ル、（０６〜Ｃｌ２
）−アリールまたは部分水素添加されたアリール〔これ
らはそれぞれ（０１〜０４）−アルキル、（Ｃ１または
Ｃ２）−アルコキシまたはハロゲンによって置換されて
いることができる〕、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（
ｃ　１−ａ　４　）−７，ルキシまたは（０７〜Ｃ１３
）−７０イル−（ｃ　１−ｏ　２　）−アルキル（この
両者は前記定義のようにしてアリール基が置換されてい
ることができる〕、その１〜２個の環原子が硫黄または
酸素原子であシそして／または１〜４個の環原子が窒素
原子である５〜７個または８〜１０個の環原子を有する
単項式または二項式複素環式基、または天然に存在する
場合により保穫きれていてもよいα−アミノ酸の側鎖で
あるが特に水素、（ｃ１〜ａ５）−アルキル、（Ｃ２ま
たはＣ３）−アルケニル、リジンの場合によシ保護され
ていてもよい側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、
４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノ−ブチ
ルまたはベンゾイルメチルであ５、Ｒ２およびＲ３が同
一または相異なっていて水素、（ｃ１〜ｃ６）−アルキ
ルｓ　（０２−０６）−アルケニルまたは（０６〜０１
２）−アリールー（０１〜０４）−アルキルであるが特
に水素、（０１〜ｃ４）−アルキルまたはベンジルであ
シ、ソしてＲ４およびＲ５が前記した意味を有する式Ｉ
の化合物が使用されること全特徴とする。

特に好ましいのはｎが２でめシ、Ｒがフェニルであ］、
Ｒ１がメチルでａ＞ｆｉ、Ｒ２およびＲ６が同一または
相異なっていて（０１〜Ｃ６）−アルキル基または（０
７〜０１ｏ）−アラルキル基（例えはベンジルまたはニ
トロベンジル基）であシそしてＲ４（式中ｍは０または
１も０、ｐは０．１または２であシそしてＸは−ＣＩ（
２−、−ＣＨ２−０Ｈ２−または−０Ｈ＝Ｃ！）（−１
に意味し、その際Ｘによシ形成された６員壊はまたベン
七′７猿であることもできる）をＭする基を表わす式Ｉ
の化合物の使用である。

アリールとしては以下のように好ましくは場合によシ置
換されていてもよいフエニノト、ビフェニリルまたはナ
フチルがｆｉ滌される。同じことはアリールに白米する
基例えばアリールオキシまたはアリールチオについても
めてはまる。

アロイルとしては特にベンゾイルが理解される。

脂肪族基は直鎖または分枝状であシうる。

その１〜２個の環原子が硫黄またはｊ設素原子であシそ
して／または１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７
個または８〜１０個の環原子を有する単項式または二項
式複素環式基としてハ例工ばチェニル、ベンゾ（５）チ
ェニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル、イミダゾリル、イソインドリル１インド
リル、プリニル、キノリジニル、インキノリニル、フタ
ラジニル、ナフテリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ル、シンノリニル、プテリジニル、オキサシリル、イン
オキサシリル、チアゾリルまたはインチアゾリルが理解
される。

これらの基はまた部分的にまたは完全に水系添加されて
いることもできる。

、　天然に存在するα−アミノ酸は例えばホウベン−ワ
イル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）の［メトーデン・デル
・オルガニツシエン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅ
ｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅ）　Ｊ　２）
４　ＸＶ／１巻および第Ｘｖ／２巻Ｖｃ６己舐さノｔて
いる。

Ｒ１が保映された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖例
えば保護されたＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ。

Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、Ｏｙｓ、Ｏｒｎ、　
Ｃ１ｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｌｓまたはｓｙｐである場
合、保訣基としては堅プチド化学に慣用の基か好ましい
（ホウベンーワイルの第ＸＶ／１およびＸＶ／２巻診照
）。Ｒ１カニ保譲されたリジン側鎖を意味する場合は、
知られたアミノ保護基ｓ　％　ＶＣＺ　％Ｂｏａまたは
（０１〜０６）　−７ルカノイルが好ましい。チロシン
の０−１保護基としては好ましくは（０１〜０６）−ア
ルキル特にメチルまたはエチルがあけられる。

下記の化合物が本発明方法によシ使用されうるのが特に
好ましい。

Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−８−１，２，３，４−テトレヒド
ロイソキノリン−３−カルボンＭ。

Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル軸
プロピル）−８−アシエル−８−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキン−３−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−リジル−８−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８
−チロシルー８−１．２，３．４−テトラヒトロインキ
ノリン−６−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−３ｓ−デカヒドロ−イソキノリン
−ローカルポン版、 Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ−６−フェニルーブロビ
ル）−ｓ−アラニル−（２Ｇ、３ａＳ、７ａＳ）−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−６−シクロヘキシル−プロピル （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−７エ二ルーブロビ
ル）−　Ｓ−リジ／Ｌ．　−　（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ
）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（
１−ｓ−カルボエトキシ−ｎ−ブチル）−８−アラニル
−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−シクロヘキシル−
プロピル）−　８−リジル−（２Ｂ，に８，７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸１Ｎ−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル （２Ｓ１６ａＳｌＺａＳ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−７エ二ループロビ
ル）＋〇ーエチルーＢーｆロシル〜（　２Ｓ　、　５氏
Ｓ，　７ａＳ　）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸、 一Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３　−　（　３．４
〜ジメチルフェニル−プロピル）−Ｓ−７９ニル−　（
　２Ｓ　＋　３ａＳ　＊　７　ａＳ）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、 ｎ−〔１−８−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−フロビルクーＳ−アラニル−（２Ｓ，３ａＳ
，７ａＥｌ）−オクタヒト０（７ドールー２−カルボン
酸、 Ｍ−Ｃ１−８−カルボエトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピル）−８−７／Ｆニル−（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、 Ｎ−Ｃ１−５−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−プロピル）−８−７ンニルー（２Ｓ、
３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒ）’　０　イア　ト−。

ルー２−カルボン酸、 Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロペンチルプ
ロピル）−Ｓ−アシエル−（２Ｂ、３ａＳ、７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−、（１
−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェニループロビル）−
ｓ−アラニル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒド
ロインドールー２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルポ
エトキ７ツー３−シクロヘキシル−プロピル）−８−７
９ニル−（’２８，３ａＲ，７ａ８）−オクタヒト四イ
ンドールー２−カルボン酸、 Ｎ　−（１’−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−ｓ−リジル−（２８，３，ａＲ，７ａＢ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−
ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）
−Ｂ−リジル（２８，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエ
トキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−
ｆロシルー（２Ｓ、　３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ
（ント−ルー２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ）−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−ｓ−
カルボエトキシ−３−フェニループロビル）−ｓ−リジ
ル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸、１ｊ−（１−８−カルポエトキ７
−６−シクロヘキシループロピル）−８−７２ニル−（
２Ｓ、　６ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸嘱 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−シクロへキシル−
プロピル）−０−”ＩｆルーＳ−チロシル−（２Ｓ、３
ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボ”エトキシ−５−フェニル−プロ
ピル）−ｓ−アラニル−’（２Ｓ、３ａＳ、７ａＲ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−
３−カルボエトキノ−６−フェニル−プロピル）−〇−
エチル−６−チロンルー（２Ｓ、、３ａＳ、７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキン−３−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−プロピル）−８−７ラニルー（２８，３
ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ンｒ疫、 Ｎ−［１−８−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−フロビルクー８−フ２＝ルー　（２８，３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、 Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）〜プロピルクー８−ア２ニルー（２Ｓ、３ａＳ
、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−（、３，４−ジメ
トキシフェニル）−プロピル］−８−アラニル−（２Ｂ
、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒトａ　（：／　Ｆ”　−
ルー２−カルボン酸、 Ｎ−（１−９−カルボエトキシ−６−７クロベンテルブ
ロビル）−８−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピル）−８−
アラニル−シス−エンド−２−アザビンクロ［３，３，
０）オクタン−５−８−カルボンｒ波１ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）　−８−’）　）ルー／スーエントー２−アザビシ
クロ［５，３，Ｏ）オクタン−３−８−カルボン酸。

Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−６−シクロへキンルー
プロビル）−８−アラニル−シス−エンド−２−アザビ
ンクロ［３，３，０）オクタン−６−８−カルボン酸、 Ｎ　−’（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ループロビル）−８−アラニル−シス−エンド−２−ア
ザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−ｓ−カルボン
酸１ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−ブチル）−８−アラニ
ル−シス−エンド−２−７ザビシクｏ　−Ｃ３，３，（
））オクタン−３−Ｓ”−力ｋ　ホ７（３１、Ｎ−（１
−８−カルボエトキ７〜３−フェニループロピル）−〇
−メチルー８−チロシルーシスーエンド−２−アザビシ
クロＣ３，３，ＯＪオクタン−３−ｓ−カルボン酸、 ＮＬ（１−ｓ−カルボエトキン−５−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−ｆロンルーシス−エンド−２−
アザビシクロＣ３，５，０’：Ｊオクタン−３−ｓ−カ
ルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル−プロピル）−８−アジニル−シス−エンド−ア
ザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−８−カルボン
ば、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル−プロピル）−８−アラニル−シス−エンド−２
−アザビシクロ［：３．３．０）オクタン−３−８−カ
ルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル−プロピル）−８−アラニル−シス−エン
ド−２−アザビシクロ（３，３，ＤＪオクタン−３−９
−カルボンｊ寂、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロベンチルー
プロビル）−８−アラニルーンスーエンドー２−アザヒ
シクロ［、，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキン−６−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−（２Ｂ、３ａＲ，６ａＳ）−オクタ
ヒドロシクロはンタ〔リビロールー２−カルボン鹸、 Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−８−リジル−（２Ｉ：Ｉ、　５ａＲ，６ａＳ
）−オクタヒドロシクロＲンタ（５）ビロール−２−カ
ルボ／ば、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｑ−エチル−８−チロシル−（２８，３ａＲ，６
ａＳ）−オクタヒ）ｃ＋　／りｏ　ヘンタ〔ｏ）　ピロ
ール−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−７クロベンテルー
プロピル）−８−７ラニルー２−（２Ｓ　＊　３　ａＲ
＋　６ａ　Ｓ　）−オクタヒトｏ　ンクｏ　−＜　ンタ
Ｑ））ピロール−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキジ−５−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニ”　−（２Ｓ、６ａＲ，６ａＳ）−オ
クタヒドロンクロペンタ〔０＝’ロール−２−カルボン
酸、 Ｎ−（１−ＨＥ−カルボエトキシ−５−フェニル−プロ
ピル）　−Ｓ−７ラニルーＳ−２−７ｆビシクロ［２，
２，２）オクタン−６−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−〇＋エチル
−８−テロシル−Ｓ−２−７ザビシクロＣ２，２，２）
オクタン−３−カルボン酸、 ｎ７（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−８＝７；ｙニル−８−２−アザビシクロ（
２，２，２３オクタン−３−カルボン酸、 Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシル−
プロピル）−８−２−アザビシクロ（２，２，２）オク
タン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ
−６−フェニル−プロピル）−８−リジル−８−２−ア
ザビシタロ（２，２，２）オクタン−６−カルボン酸、
Ｎ＝（１−８−カルボエトキシ−５−シクロペンチルプ
ロピル）−８−７７ニル−８−２−アザビシクロ（２，
２，２）オクタン−３−カルボン酸、 ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−７２エル−３８−エキソ−２−７ザビシクロ
（２，２，１３へブタン−３−カルボン酸１ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−８−アラニル−３８−エキソ−２−７ザビシ
クロＣ２，２，１）へブタン−３−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−リジル−３Ｂ−エキソ−２−アザビシクロ（
２，２，１）へブタン−３−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−７エ二ループロビ
ル）−８−７ラニルー３３−エンド−２−アザビシクロ
（２，２，，１）へブタン−６−カルボン酸１ Ｎ−（１−８−カルボエ′トキシー３−シクロヘキシル
プロピル）−８−７ラニルー５８−エンド−２−アザビ
シクロ（２，２，１）へブタン−６−カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−リジル−３８−エンド−２＝アザビシクロ［
２，２，１）へブタン−３−カルボンば、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−チロシルー６Ｓ−エンド−２−
アザビシクロＣ２，２，１）ヘプタン−３−カルボン酸
、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−２−アザスピロ［４，５Ｅデカン
−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシ
ルー２−アザスピロ（４，５）デカン−３−ｓ−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−８−！ｊｕルー２−アザスピロ（４，５）デカン
−３−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ
−３−シクロへキシルプロピル）−８−アシエル−２−
７ザスビロＣ４，５３デカン−３−８−カルボン酸、Ｎ
−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプロ
ピル）−８−！ｊジルー２−アザスピロ［４，５）デカ
ン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキ
シ−６−フェニル−プロピル）−８−７ラニルー２−ア
ザスピロ（４、４）ノナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−
（ｊ−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）
−〇−エチルーＢ−ｆロシルー２−アザスピロＣ４，４
）ノナン−３−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フエニルー　７’
　ＣＩ　ヒル）　−Ｓ　−ｌｊ　シル−２−７ｆスピロ
［４，４）ノナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８
−カルボエトキシ−３−シクロヘキシループロビル）−
８−アラニル−２−７ザスピロ［：４．４）ノナン−３
−８−カルボン酸、Ｎ−（’Ｌ−８−カルボエトキシー
３−シクロペンチル−プロピル）−８−７ラニルー２−
７ザスビロ［４，４）ノナン−３−Ｅｌ−カルボン酸ｔ
Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロにンチルー
プロピル）−８−！７ジルー２−アザスピロＣ４，４’
Ｊノナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−６−７ラニルー
スビロ〔ビシクロ（２，２，１３へブタン−２，３′−
ピロリジンクー５１−Ｂ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−７二二ループロビ
ル）−〇−エチルー８−チロシルースピロ〔ビシクロ（
２，２，１）ヘプタン−２，６′−ピロリジン）　−５
’−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−８−リジル−スピロ〔ヒシクＯＣ２，２，１’Ｊ
　ヘプタン−２，３’−ピａリジン〕−５１−８−カル
ボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピルンー８＋７ラニルースピロ［ビシクロ［２，２
，１１へブタン−２，６′−ピロリジン］５１−８−カ
ルボン酸、 ｊｌ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ル−プロピル）−Ｂ−リジル−スピロ〔ビシクロ（２，
２，１）ヘプタン−２，３′−ピロリジン）　−，５’
−８−カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−フェニルーフロヒ
ル）−８−アジニル−スピロ〔ビシクロ（２，２，２）
オクタン−２，３′−ピロリジン−５１−８−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルーチロシルースピロ〔ビシクロ（２，
２，２）オクタン−２，６′−ピロリジン）　−５’−
Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−８−！Ｊ９ルースピロ〔ビシクロ（２，２，２）
オクタン−２，３１−ピロリジンクー５＋−８−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキソルー
プロビル）　−Ｓ−’７ラニルースピロ〔ビシクロＣ２
，２，２〕オクタン−２，３１−ピロリジン）　−ｓｌ
−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−フロピ
ル）−８−７ラニルー２．−　アサトリシクロ（４＋３
＊Ｏ＋　１’＋９）デカン−３−ｓ−カルボン酸１ Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル）−〇−エチルー８−ｆロシルー２−アザトリシクロ
Ｃ４，５，０，１６９９）デカン−３−８−カルボン「
俊、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピ
ル〕−８−リジルー２−アザトリ７クロＣ４＊　３　＊
　ＯＴ　１　’　＋　９）デカン−３−ｓ−カルボン酸
、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル
−プロピル）−８−７，７ニルー２−７ザトリシクロＣ
４＋３．ｏ、ｔ’＋９〕デカン−３−８−カルボン酸、 Ｎ”（１−ｓ−カルボエトキン−３−シクロヘキシルー
プロビル）−８−リジル−２−アザトリシクロ〔４，３
，０１１６，９）デカン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロビ
ル〕−８−アラニル−デカヒトゝａシクロヘプタ（５）
ピロール−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル デカヒドロシクロへブタ■ピロ゛ールー２ーＳーカルボ
ン酸、 Ｎ　Ｌ’（、１．’７’ｓーカルボエトキシー３−）ユ
ニ″　二　７”ｃｘ．　ｅ　′ｂ　、）　′　°　−　
リ　ゞ　／Ｌ−　−　５’ｈ　ｅ　）Ｆｏ　ｖ３ｙロヘ
ブタ（５）ピロール−２−Ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１’
．’ーＳーカルボエトキシー３ーシクロヘキシル−プロ
ピル）−Ｓ−アラ′ニルーデカヒドロシクロへブタ的ビ
ロール−２７　８　−　カルボン酸、 ｎ．　、’＝’　（、　１　’＋Ｓーカルボエトキシー
３−シクロヘキシループロビル）−８−リジル−デカヒ
ドロシクロへブタ（６）ピロール−２−Ｓ−カルボン７
’Ｎ　−　（　’１　’−　Ｓ　−　ｈｘＭｘ　ｐ９？
．−　３’．７　７　ｘ’＝ループロピル）−Ｂ−アラ
ニル−トランス−オクタヒドロインインドール−１−８
−カルボン酸、 Ｎ−（１　−　８−カルボエトキシ−３−フェニループ
ロビル）ｆＦ−アジニル−シス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエ
トキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−Ｓ−アラニ
ル−トランス−オクタヒドロインインドール−１−ｓ−
カルボン酸、 Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロイソイ
ンドール−１−Ｓ−カルボＨ−（　１−８−カルボエト
キシ−６−７二二ルーフｑヒル）−Ｓ−７２ニル−シス
−オクタヒトＩ：＋とり目ペンタｅ〕ヒロールー１ーｓ
ーカルボン酸、 Ｎ−（１’−ｓ−カルボエトキシ−５−シクロヘキシル
−プロピル）　−８　−　７　５ニル−シス−オクタヒ
ドロシクロペンタ（５）ピロール−１−ｓ−カルボン酸
、 Ｎ”（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−’！７ジルーシスーオクタヒドロシク
ロペンタ０ヒロール−１−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（　１−Ｓ−カルボエトキシ−５−フェニル−プロ
ピル）−ｓ−アラニ／Ｌ”　−　２＋３ｅ３ａ，４５．
７ａ−ヘキサヒドロインドールーシスーエンド−２−Ｓ
−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−７エ二ループロビ
ル）−ｓ−リジル−２．３，３ａ；４，５．７ａ−ヘキ
サヒドロインドール−シス−エンド−２−日一カルボン
峡、 Ｎ−（　１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル
−プロピル）−Ｂ−リジル−　２　ｅ　３ｅ　３ａｍ　
４ｍ　５＊　７ａ−ヘキサヒトロインドールーシスーエ
ンド−２−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキンー３−７エ二ループロビ
ル）−ｓ−アラニル−２．５．５ａｍ４．５．７ａ−へ
キサヒドロインドール−シス−エキソ−２−Ｓ−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−Ｅｌ−カルボｌエトキシ−３−シクロヘキシ
ル−プロピル）−〇ーエチルーｓーチロシルー２，３，
３ａ，４，５ｔ７ａ−　ヘキサヒドロインドール−シス
５−エキソ−２−８−カルボン酸、Ｎ”（１−８．−カ
ルボエトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−　８
−アラニ／Ｌ−２．５．３ａ，４，５．７−へキサヒド
ロインドールーシスーエンド−２−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ　−　（、　ｌ　−　８−カルボエトキシー６一シク
ロヘキシル−プロピル）−Ｂ−リジル−２−アザビシク
ロＣ５，１，０〕ヘキサン−３−８−カルボン酸、Ｎ−
（’ｉ　’−ｓ−カルボエトキシ−６−７二二ループロ
ビル）−８−リジル−２−アザビシクロ〔６，１，０〕
ヘキサン−シス−エンド−３−８−″ご７τＬ−７７゜
？−’−’）Ｑ’Ｖ’−３−Ｖ　’；ｉ　ｐはンチルプ
ロピル）−８−アシエル−２−アザビシクロ（５，１，
ＯＪヘキサン−３−カルボン酸、Ｎ　−’＜　１−ｓ−
カルボエトキシ−６−フェニル−プロピル）−８−アラ
ニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３１４，０，
）ヘキサン−５−ｓ−カルボン酸、 ’　Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシ
ル−プロピル）−８〜アラニル−シス−エンド−２−ア
ザビシクロｃ６．１．．ｇ〕ヘキサン−３−、Ｓ−カル
ボン酸、 および上記に列記された１６合物の相当するジカルボン
酸、例えばＮ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−８−アジニル−シス−エンド−２−フザビシ
クロ（３，３ＬＯ）オクタン−３−Ｂ−カルボン酸およ
び Ｎ−（１−、ｓ−カルボキシ−６−フェニルプロピル）
−ｓ−アラニル−８−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−カルボン酸等。

これら化合物は西ドイツ特許出願Ｐ　３３３３４５５．
２号に記載された方法に従い、その出願に記載された第
三ブチルまたはベンジル基金知られた方法で酸またはア
ルカリ加水分解することによるかまたは貴金属触媒され
た水素添加分解ｒＣよシモノカルボン酸誘導体に変換す
ることによシ調製されうる。リジン誘導体のＮ２−ベン
ジルオキシカルボニル保護基は貴金属触媒された水素添
加分解によシ除去される。前記列挙された化合物は生理
学的に受容しうる酸または頃基を用いて（モノまたはジ
カルボン酸の場合）容易に相当する塩（例えば塩酸頃、
マレイン酸塩、フマル歌塩等）［変換されぞして塩とし
て本発明によシ使用式れうる。

弐１の化合物はアンギオテンンン変換＃素（以下ＡＯＥ
と略記する）の抑制剤またはかかる抑制物貿脚製におけ
る中間生成物であシそしてまた釉々の原因による高血圧
の治療にも使用されうる。式１の化合物は西ドイツ特許
出願公開公休（ＤＦ８．−０８）第３２１１６９７号、
同（Ｄｇ−Ｏ８）３２２７０５５号、ヨーロッパ％Ｖｆ
出願公報（Ｆｉ−ＦＡ）−４６９５３号、同（Ｅｉ−Ｆ
Ａ）−’７９０２２−号、同（Ｅ−ＰＡ）−８４１６４
号、同ｕａ−ｐＡ）　７８９６３７号、同（ＦニーＰＡ
）−’９０３６２号の記載から知られている。これらは
また西ドイツ％許出願ｐ　３２４２１５１．６号、Ｐ３
２４６５０３．３号、同Ｐ　３２４６７５７．５．−！
、同Ｐ３３００７７４．８および同Ｐ　３３２４２６５
．１号の目的物である。

本発明による方法を用いる場合、前記したアンギオテン
シン変換酵素抑制剤は猿、犬、猫、ラット、人間等のよ
りな１甫乳動物に使用されうる。本発明による使用ＶＣ
４する化合物は好都合には常法により医薬製剤中に混入
されうる。これらはカプセル、錠剤、糖衣羨、溶液、軟
膏、乳濁液のような・使用の投与形態およびまたデボ形
態となされうる。作用物質は場合によシマイクロカプセ
ル化された形態でも存在しうる。製剤Ｆｉ受容できる有
機または無機付加動員、例えば顆粒形成剤、接着および
結合剤、潤滑イリ、懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤およ
び防腐剤を含有しうる。経口および局所使用形態が好ま
しい。

非経口製剤も使用されうる。全身的使用形態に関しては
、１回重当ｐ約０．１〜５０叩が１日１〜３．ｊｉ２Ｉ
投与される。局所使用には好ましくは溶液、軟膏または
眼病用挿入物（「固形挿入物」）が用いられる。局所使
用形態物は０．００１〜５重吋％のＡＣＥ−抑制剤を含
有しうる。それらが眼内圧を低下させるのならば、それ
よシ多いかまたは少ない斌も同様に用いられうる。好ま
しくて特に０．［＋０１〜１．０９のＡＯＦｔ抑制剤が
人間の眼に動用される。眼への好ましい局所使用には式
１のＡＯＢ抑制剤を例えば水性メチルセルロースのよう
な生理学的に受答しうる担体物質と組み軟膏、乳濁液゛
または眼科用挿入物の形態で存在しうる。好ましい組み
合せは、　ＡＯＢ：抑制剤の眼への浸透を容易にするも
のである。もう一つの好ましい局所使用形態は例えば、
ａａＳ仰制剤の眼内への浸透を容易にするペンザルコニ
クムクロライドのような化合物とＡＯＢ抑制剤との組み
合せである。同＠　Ｋ　ＡＯＫ抑制剤の前駆物質もそれ
らが角膜中で活性な化合物に加水分解される場合は適す
る。式ＩのＡＯ’Ｂ抑制剤はまた他の緑内障防止化合物
と組み合せて緑内障疾患の治療に使用することもできる
。

局所用担体物質は有機または無機化合物であシうる。医
薬上使用される代表的な担体物質は例えば緩衝系または
水と水混和性溶媒例えばアルコールｔたは７！ｊ−ルア
ルコール、油状物、ポリアルキレンクリコール、エチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはイソプロピルミリステートとの等張混
合物である水溶液である。適当な緩衝物質は例えば塩化
プートｖウムー硼酸ｆｔリクム、燐酸ナトリウム、Ｉｎ
酸オトリウ７ＡまたはグルコンｆＲ塩緩衝液である。局
所使用形ＡＩ物はまた無痺性の助剤例えば乳化性防腐剤
、湿潤剤例えばポリエチレングリコール、抗醒性化合物
例えば四級アンモニウム化合物、ペンザルコニクムクロ
、ｙｒド、フェニル水／ｓ塩、ベンジルアルコール、フ
ェニルエタノール、トリエタノールアミンオレエート、
チオソルビトールおよび局所的な眼病用製剤中に使用さ
れる他の類似物３ａｌも含有しうる。８ＰＦｒ使用形態
物は同様に眼病用挿入物（「固形挿入物」）の形態でも
存在しうる。これＶＣは例ｔげ同形の水溶性重合体がＡ
ＯＩｌｉ抑制剤のための担体として使用されうる。重合
体としてはあらゆる水溶性の、無肯注重合体例えばセル
ロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、０１〜０６−ヒドロキシア
ルキルセルい−ス例ｉ＜ｌｔ’。

キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル
酸誘２４体例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレー
トおよびポリアクリルアミドが使用されうる。さらに例
えばゼラチン、殿粉誘導体、アルギネート、ペクチン、
ポリビニルアルコールｓポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルメチルエーテル、ポリエチレンオキサイドあるいは
また徨々の重合体の混合物も使用されうる。局所使用に
適するこれら固形挿入物は英国特許出願第１，５２４，
４０５号に記載されている。

以下の実施例によシ本発明方法による緑内障治療のだめ
の使用形態物？示す。式Ｉの化合物は実施例と同様にし
て相当する使用形態となされうる。

実施例　１ 緑内障治療において経口投与するための本発明によシ使
用される薬剤のａＭＩ製 １０ｍｙずつ（Ｄ１＝Ｎ−＜　１−ｓ−カルポエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−８，−７ラニルーＩＳ、
３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロＣ３，３，０）−オクタ
ン−６−カルボン酸倉謬有する錠剤１０００鯛に’Ｆｉ
己助剤を用いて調製する。

ルボン酸 コーンスターチ　１４０ｆ ゼラチン　７．５２ 微晶状セルロース　２．５１ ステアリン醒マグネシウム　２．５２ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビン
クロＣ３，３，０）オクタン−３−カルボンぽおよびコ
ーンスターチをゼラチン水浴液と混合する。この混合物
を４諌しそして粉砕して顆粒となす。微晶状セルロース
およびステアリン酸マグネシウムをこの顆粒と混合する
。生成した顆粒を錠剤１０００錠に圧縮すると各錠剤は
ＡＯＥ抑制抑制剤１０ナｙを含有する。

これら錠剤は緑内障の治療または眼内圧の低下に使用さ
れうる。

実施例　２ 実施例１と同様にしてＮ−（１−ｓ−カルボエトキシ−
３−フェニル−プロピル）　−８−７ラニルー（２８，
３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩１ｏｍｙずつ全官有する錠剤１０００病を
ａｌｌ製する。

実施例　６ 下記混合物を用いＮ−（ｊ−８−カルボエトキシ−６−
フェニル−プロピル）−８−７をニル−ｉＳ、３Ｓ、５
Ｓ−２−アザビシクＯ［：３．３．０］オクタン−３−
カルボンば１ｏ叩ずつを含有するゼラチンカプセルを調
製する。

Ｎ＝（ｉ−８−カルボエトキノ−６−７１０Ｍｇ０Ｍｇ
フタ／−６−カル ホノポリン敵マクネ／ウム　１ｎｇ 乳　糖　２１４７＋９ これらカプセルは第５Ａ内障のｍ４ま／こは眼同圧の１
氏Ｉに用いられうる。

実施例　４ 緑内障冶療用の注射浴数をドロ（二のようＱ′こして調
製した。

−２−アサビンクロ［：３．３．ＯＪオ゛クタ／−６−
カルボン液 メチルパラベン　５１ ブ。ビ、、パラベ、１２ 硫化ナトリウム　２５２ 注射用の水　５ｔ Ｎ−（１−８−カルボキン−６−フェニル−プロピル）
−８−アラニル−ｊＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アサヒソクロ
［：３．３．ＯＪオクタン−ローカルポアｊｄ、防腐剤
および硫化ナトリウム全注射用の水６を中に溶解させそ
して′ｅＥ射水の水を用いて５ｔと／ｚｆｏ浴液を滅菌
ｐ週しそして予め滅菌したバイアル中に無菌的に充積し
そして滅菌したゴムキャップで腎封する。それぞれのバ
イアルＶｉ浴腹５ｄずつ全官有する。

実施例　５ 緑内障の旧僚′ｆ、たは眼内比低ト用Ｖて龜に局所投与
するための滅困浴准の一表を以下ｌこ記載する。

一カルボン咳 一塩基性燐戚ナトリウムＸＨ２Ｏ９，４ｎ９　４．１ｍ
９二塩基ｔａｓｗナトリウムｘ１２Ｈ２０２ｅ５肩ｇ１
１．２寓９塩化ベンザルコニウム　Ｑ、　１１１ｇＱ、
　１１９溶液 注射用の水　１０ｄ　１０づ ＡＯｆｆｉ抑制剤、燐叡垣２よひ種化ベンザルコニウム
を水に溶解させ、水酸化ナト１ノウム水浴液を用いてｐ
Ｈ６，８となしそして所望の容量となるまで水全光填す
る。この溶液と滅菌′Ｐ遇する。

実施例　６ Ｎ−（１−Ｅ！−カルホ、エトキシ−６−フェニループ
ロビル −アザビシクロＣ５．５．０’）オクタン−“６−カル
ボン酸の代りにＮ−（１−８−カルボキシ−６−フエニ
ルーツロビル）−ｓ−アジニル−１８　、５Ｂ　、５Ｂ
−２−７ザビシクロ［５．３．０）オクタン−６−カル
ボン酸またはＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−７う＝ルー２Ｒ＊　３ａＲ，　
７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸塩酸
塩またはＮ−（　１−８−カルボキシ−６−フェニル−
プロピル）−日−アシエル−　２８，３ａＲ，７ａ８−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸またはＮ−（
１−８−カルボエトキシ−６−フェニル−プロピル）−
日−アラニル−シス−２．３，３ａ，４ｅ５，７ａ　−
　ヘキサヒトｌ：ｆｆ　［：ＩＨ）インドール−２−ｓ
−エンド−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ
−３−フェニル−プロピル）−　８−アラニル−シス−
２．３．３ａ，４，５，７ａ−　ヘ＃？ヒドロＣＩＨ）
インドール−２−８−エンド−カルボン酸またはＮ−（
ｊ−８−カルボキシ−３−フェニル−プロピル＞−Ｓ−
ＶＶルーＩＳ，３Ｓ，５Ｓ−　２−アザビシクロ［：３
．３．０］オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（　１
−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル
）ーＳ−アラニル〜ＩＳ，３Ｓ，５Ｓ−　２−アザビシ
クロ［３．３．０３オクタン−６−カルボン酸またはＮ
−（１−Ｓ−カルボキン−３−シクロヘキシル−プロピ
ル）−ｓ−リジル−ＩＳ．３Ｓ，５Ｓ−　２−アザビシ
クロ［３．３．０．）オクタン−６−カルボン酸または
Ｎ−（７−Ｓ−カルボキシ−６−フェニル−プロピル）
−ｓ−アラニル−Ｓｌ．２，５．４−テトラヒトロイン
キノリン−３−８−カルボン酸が用いら八る以外は実施
例５の記載と同様にして緑内障冶療せたＶｉ眼内圧低丁
用に眼に局所投与Ｔるための滅菌溶ＩＩ！Ｌを画調する
。

実施例　７ 緑内障治療または眼内圧低ト用に眼に局所投与するため
の滅菌溶ＩＶＬｔ下記のようにして調製する。

オクタン−３−カルボン酸 塩化ナトリウム　７．　４　Ｑ／ｍｌ 水酸化ナトリウム溶液驕戚　ｐＨ４．５注射用の水　１
．０Ｉｎｌ 注射用の水と用意する。こ？Ｌに初めにエチレンジアミ
ン四酢淑ジナトリウム塩二水化物および塩化ナトリウム
？加えそして次にＡｃＥ抑ｆ６Ｕ剤全加える。水敞化ナ
トリウム？ｄｆ反ｌたは聰ばと用いてｐＨ４．５に調企
する。この浴液と必要な答駄となすまで注射用の水をざ
らに加える。

実施例　８ 緑内障治療または眼内圧弐ド用２＞眼病用「挿入物」（
粘膜サック中への挿入または眼球上への使用を意図され
ｆＣＩｙ．形された医薬表相〕は−Ｆ記のようにして調
製されうる。

アザビシクロ（３，３，０）オクタン−５−カルボン酸
ヒドロキシプロピルセルロース　１２叩Ａｌ抑制剤およ
びヒドロキシプロピルセルロース全メタノールを用いて
粘稠な浴液となす。

この溶液をポリテトラフルオロエチレンプレート上に塗
布する。この膜を室温で乾燥させる。

転線後との膜を温度の高い小呈内で曲げ易くする。次に
この膜を投与に適した小片に切断する。

実施例　９ Ｎ−（１−８−カルボエトキノ−６−フェニル−プロピ
ル）−ｓ−アラニル−ｉＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシ
クロＣ３，３，０３オクタン−６−カルボン酸の代シＩ
ｃＮ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−アラニル−１８，５８，５８−２−アザビシク
ロＣ３，３，０）オクタン−３−カルボン酸またはＮ−
（１−、Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル
）−８−７ラニルー２８．３ａＲ，７ａＲ−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩またはＮ−（１−
８−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−８−７ラ
ニルー　２８，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸またはＮ−（１−８−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル ーシスー２．３．３ａ，４．５，７ａ　−　ヘキサヒド
ロ〔１Ｈ〕インドール−２−８−エンド−カルボンばま
たはＮ−（１−Ｓ−カルボキン−３−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−シス−２．３，３ａ，４５，７ａ
−へキサヒドロＣｊＨ〕インドール−２−ｓ−二ンドー
カルポン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−６−フェ
ニル−プロピル）−８−’）’）ルーＩＢ，３Ｓ，５Ｅ
＋−　２　−　７ザビシ／　ｏ　［：３．３．０］オク
タン−３−カルボン酸またはＮ−（　１−ｓ−カルボ工
）　キ’７　−　３　−　シクロヘキン！レーブロビル
）−Ｓ−アラニル−ＩＳ，３Ｓ，５Ｓ−　２−７ザビシ
クロ［３．３．０）オクタン−６−カルボン酸ま／こは
Ｎ−（１−Ｓ−カルボキン−５−シクロヘギンループロ
ビル）−Ｓ−リンルーＩＳ，６Ｓ，５Ｓ−　２−アザビ
シクロし３．３．ＯＪオクタン−６−カルボン酸ま＊ｕ
Ｎ−（１−Ｓ−カルボキン−６−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アクニル−Ｅｌｌ，２，３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−Ｓ−カルボン酸が用いられる以タトは
実施９１Ｊ　８のｄじ載と四味にして緑Ｖり扉治療址た
は眼内圧臘ド用Ｖこ眼Ｖこ投与するための眼病用Ｆ挿入
物」を調製する。

第１頁の続き ０発　明　者　フォルカー・テーラ ドイツ連邦共和国デー−６２３８ホフノ＼イム・アム・
タウスス。アンデアタン　２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ 〔式中ｎは１または２であシ、Ｒは水素であるか、１〜
   ８ｍの炭素原子を有する場合にょ多置換されていてもよ
   い脂肪族基であるか、６〜９個の炭素原子を有する場合
   によ多置換されていてもよい脂環式基であるか、６〜１
   ２個の炭素原子を有する場合にょ多置換されていてもよ
   い芳香族基であるか、７〜１４個の炭素原子を有する場
   合によ多置換されて込てもよい芳香脂肪族基であるか、
   ７〜１４個の炭素原子を有する場合にょ多置換されてい
   てもよい脂壌武−脂肪族基であるかまたはＯＲａあるい
   は５ＲＩＬ基（ここでＲ＆は１〜４＠の炭素原子を有す
   る場合によ多置換されていてもよい脂肪族基、６〜１２
   個の炭素原子七有する場合によ多置換されていてもよい
   芳香族基または５〜１２個の環原子を夷する場合によ多
   置換されてｂてもよい複素芳香族基を表わ力であシ、Ｈ
   １は水素であるか、１〜６個の炭素原子を有する場合に
   よ多置換されていてもよい脂肪族基であるか、３〜９個
   の炭素原子を有する場合によ多置換されていてもよい脂
   環式基であるか、４〜１３個の炭素原子を有する場合に
   よ多置換されていてもよい脂環式−脂肪族基であるか、
   ６〜１２個の炭素原子を有する場合によ多置換されてい
   てもよい芳香族基であるか、７〜１６個の炭素原子ｔＭ
   する場合によ多置換されていてもよい芳香脂肪族基であ
   るか、５〜１２個の環原子を肩する場合によシ置換され
   ていてもよい複素芳香族基であるかまたは天然に存在す
   るα−アミノ酸の必要な場合には保護された側鎖であり
   、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なっておシそして水
   素であるか、１〜６個の炭素原子を有する場合によ、０
   １ｊｔ換されていてもよい脂肪族基であるか、３〜９個
   の炭素原子を有する場合により置換されていてもよい脂
   環式基であるか、６〜１２個の炭素原子ｔＷする場合に
   よシ＃瑛されていてもよい芳香族基であるかまたは７〜
   １６個の炭素原子を有する場合によ、！７＃換されてい
   てもよい芳香脂肪族基であシ、Ｒ４およびＲ５はそれら
   全担持する原子と一緒になって５〜１５個の炭素原子ｔ
   Ｍする単項式、二環式または三壌式俵素壌系を構成する
   ものとする〕を有するアンギオテンシン変換酵素抑制剤
   ならびにそれらの生理学的に受容しうる塩を用いること
   による補乳動物における緑内障治療法訃よび／または眼
   内圧低下法。 ２〕Ｒ４およびＲ５がそれらを担持する原子と一緒にな
   ってテトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリ
   ン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロンクロペン
   タ（５）ピロール、２−アザ−ビシクロＣ２，２，２〕
   オクタン、２−アザビシクロＣ２，２，１）へブタン、
   ２−アザスピロＣ４，５）デカン、２−アザスピロＣ４
   ，４）ノナン、スピロ〔（ビシクロ（２，２，１）へブ
   タン〕−２，３−ピロリジン〕、スピロ〔（ビシクロＣ
   ２，２，２）オクタン）　−２，３−ピロリジン〕、２
   −アザトリシクロ［４，３，０，１’、　）デカン、デ
   カヒドロシクロへブタ（５）ビロール、オクタヒトゝロ
   イツインドール、オクタヒドロシクロペンタ０ピロール
   、２．３，３ａ、４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドー
   ルお支び２−アザビシクロ［３，１，０）ヘキサンから
   なる系列から選ばれる場合により置換されていてもよい
   糸を表わす式Ｉの化合物が使用されること金％徴とする
   前記第１項記載の方法。 ３）　ｎが１捷たは２でるり、Ｒが水素であるか、１〜
   ８個の炭素原子を有するアルキル か、２〜６個の炭素原子音Ｍｆるアルケニルであるか、
   ６〜９個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、
   ６〜１２個の炭素原子を有するアリール（これは（Ｃ１
   〜ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒ
   トゞロキ／、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル
   、（Ｃ＋〜ａ４）−フルキルアミノ、ジー（ｃ，〜Ｃ４
   ）−アルキルアミノ、ノチレンジオキシ、カルボキシル
   、シアンおよび／またはスルファモイルによってモノ−
   、ジーまたはトリー置換されていることができる）であ
   るか、１〜４個の炭素原子全有するアルコキシであるか
   、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ（これ
   はアリールについて前す己されたようにして置換されて
   いることがでさる〕でるるか、その１〜２個の環原子が
   慨黄塘たは酸素原子でありそして／または１〜４個の環
   原子が窒素である５〜７個または８〜１０個の環原子を
   有する単項式または二項式ヘテロアリールオキシ（これ
   はアリールについて前ｄ己されたようにして置換されて
   いることがでさる）であるか、アミノ−（０１〜Ｃ４）
   −アルキルであるか、（Ｃ１〜０４）−アルカノイルア
   ミノ−（Ｃ１〜０４）−アルキルであるか、（０７〜Ｃ
   １３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルで
   あるか、（Ｃ１〜０４）ーアルコキンーカルボニルアミ
   ／　−　（０１〜Ｃ４〕−アルキルであるか、（０６〜
   Ｃ１２）−アリールー（Ｏｊ〜０４）−アルコキシカル
   ボニルアミノ−（０，〜０４）−アルキルであるか、（
   ０６〜０１２）−アリール−（、ａ　１〜０４）−アル
   キルアミノ−（Ｃ１−（１４）−アルキルであるか、（
   Ｃ１〜ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｏｊ〜ａ４）−アル
   キルであるか、ジー（Ｃ１〜０４）−アルキルアミノ−
   （Ｃ１−（１４）−アルキルであるか、グアニジノ−（
   Ｃ１〜ａ４）−アルキルであるか、イミダゾリルである
   か、インドリルであるか、（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルチ
   オでらるか、（Ｃ１〜ａ４）−アルキルチオ−（Ｃ，〜
   ｃ４）−アルキルであるか、（０６〜Ｃｌ２）−アリー
   ルチオー（Ｃ１〜ａ４）−アルキル（これはアリール部
   分がアリールについて前記したようＶこして置換されて
   いることができる）であるか、（０６〜Ｃｌ２）−アリ
   ール、、−（０，〜０４）−アルキルチオ（これはアリ
   ール部分がアリールについて前記したようにして置換さ
   れていることができる〕であるか、カルボキシ−（０，
   〜０４）−アルキルであるか、カルボキシルであるか、
   カルバモイルであるか、カルバモイル−（自〜ａ４）−
   アルキルであるか、（０１〜０ａ）−アルコキシ−カル
   ボニル−（Ｃｌ−０４）−アルキルであるか、（０６〜
   ０１２）−アリールオキシ−（Ｏｊ〜０４）−アルキル
   （これはアリール部分がアリールについて前記したよう
   にして置換されていることができる）であるか、または
   （０６〜ｃ１２〕−アリール−（０１〜０４）−アルコ
   キシ（これはアリール部分がアリールについて前記した
   ようにして置換されていることができる）であり、Ｒ１
   が水素であるか、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   であるか、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルであ
   るが、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであるが
   、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキルであるが
   、５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニルである
   か、（Ｃ３〜０９）−シクロアルキルー（Ｃ１〜ａ４）
   −アルキルであるか、（０５〜０９）−７クロアルケニ
   ルー（ｃ　１−ａ　４　）−アルキルであるか、６〜１
   ２個の炭素原子を丑する場合に−より部分水素冷加され
   ていてもよいアリール（これけ前記ＲＫついて記載きれ
   たようにして置換されているこ七ができる）であるか、
   （０６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜０４）アルキル
   または（Ｃ７〜ｃ１３）−アロイル−（ｃｌまたはＣ２
   ）−アルキル（この両者は前記アリールに記載のように
   して＋Ｍｍされていることができる）であるか、その１
   〜２１固の壌ノ京子が硫黄または酸素原子であシそして
   ／捷たは１−ｖ４個の環原子が窒素原子である５〜７個
   または８〜１０個の環原子を有する単項式または二項式
   の場合によ９部分水素添加されていてもよいヘテロアリ
   ール（これは前記アリールに記載のようにして置換され
   ていることができる）であるか、または天然に存在する
   α−アミノ酸Ｒｊ−ＯＨ（ＮＨ２）−０００Ｈの場合に
   よシ保護されていてもよい側鎖でろシ、Ｒ２およびＲ５
   は同一または相異なっておりそして水素であるか、１〜
   ６個の炭素原子？有するアルキルであるか、２〜６個の
   炭素原子を有するアルクニルであるか、ジー（Ｃ１〜ｃ
   ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜ａ４）−アルキルでる
   るか、（０１〜０５）−アルカノイルオキノー（Ｃ１〜
   ０ａ）−アルキルでろるか、（０１り６）−アルコキシ
   −カルボニルオキシ−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルである
   か、（Ｃ７〜ｃ１３）−アロイルオキ／−（ｃｊ〜０４
   ）−アルキルであるか、（０６〜Ｃｌ２）−アリールオ
   キシカルボニルオキシ−（Ｃ１〜ａ４）−アルキルであ
   るか、６〜１２個の炭素原子を有するアリールであるか
   、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜０４）−アル
   キルであるか、（０３〜０９）−シクロアルキルである
   かまたは（ｃ＋５〜ｃｐ）−シクロアルキル−（０１〜
   ０４）アルキルであシＲ４およびＲ５が前記した意味を
   有する式１の化合物が使用されることを特徴とする前記
   第１項または第２項のいずれかに記載の方法。 ４）　（Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｓ）　−Ｎ　−（１−カルボ
   エトキシ−３−フェニル−プロピル）−アラニル−オク
   タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−（Ｓ
   Ｊ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）、　−（
   Ｓ）−アラニル−３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインド
   ール−２−（Ｓ）カルボン訳、［ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、、ｓ
   Ｊ　−Ｎ　−（１−カルボエトキシ−６−フェニル−プ
   ロピル）−７ラニルーテカヒドローイソキノリンー６−
   カルボンハｔ（ｓ、ｓ、ｓ）　−Ｎ　−（１−カルボエ
   トキシ−３−フェニル−プロビル）−７，’ニルーテト
   ラヒトロインキノリン−３−カルボン酸、（’ＩＬｓ、
   Ｓｅ”ｓＳ）！＋−（１−カルボエトキシ−３−フェニ
   ル−フロビル）−アシエル−２−アザビシクロ（３，３
   ，０）オクタン−６−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
   ボエトキシ−３−フェニループロビル）−８−７，ｙニ
   ル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，１，０）ヘ
   キサン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−ｓ−カルボエ
   トキシ−３−フェニル−プロピル）−８−７２ニル−シ
   ス−エンド−２，＋、３ａ、４，５，７ａ−ヘキサヒド
   ロインドール−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−ｓ−カ
   ルボキシー５−フェニル−プロピル）−８−アシエル−
   ８−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−５
   −カルボン酸ま次はエチルエステルの代シに相当するジ
   カルボン酸が使用されることを特徴とする前記第１〜３
   埃のいずれか１項記載の方法。 ５）使用に適したアンギオテンシン変ｆ１８酵素抑ＩＩ
   Ｉ剤が柱口または非経口で使用されることを特徴とする
   前ｄピ第１項記戦の方法。 ６）（史用ＶＣ４Ｌ、たアンギオテンシン変換溝素抑制
   剤が溶液または眼病用挿入物によル局所的、に使用され
   ることを特徴とする前記第１項記載の方法。 ７）適当ｌｌｉ用形態金した使用に適“するアンギ　；
   オ戸ンシン変侠酵素仰制剤を医薬上適した担体また（１
   助＞ＩＪと、Ｉｆｉケ廿ぜることを特藏とする前記第１
   項記載の方法。 ８）緑内障の市３ｉおよび／または眼内圧の低ド用医桑
   として使用するための前６己第１〜４項のいずれか１項
   ６Ｂ誠の弐１ｔ−４；ｉする化合物ならびにそれらの生
   理学的に受容しうる塩。 ９）唾乳動物における緑内障の治療および／または眼内
   圧の低下に使用するための前記第１〜４項のいずれか１
   項記載の式１を有する化合物またはそれらの生理学的に
   受容しうる塩を含有する医桑。 １０）　１％乳動物における緑内障の治療および／また
   は眼内圧の低ドヘの前記銅１〜４項のいずれか１項記載
   の式Ｉを有する化合物または前記第９項記載の薬剤の使
   用。