JPS63267756A - 新規なピロリジン誘導体およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ｆ！Ａは式Ｉ： 〔式中、　Ｒ４は水素：　（ａｌ−Ｃ６）　−７ル＋　
ｈ’１　ｆｌ：、ハ（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールただし
、場合により、　（Ｏｔ図４）−アルキル、　　（ａｔ
り４）−アルコキシ、ハロゲン。

ニトロ、ヒドロキシル、アミノｓ　　（ｃｌ−ｃｓ）−
アルキルアミノおよびジー（ｃｌ−Ｃ４）−アルキルア
ミノを包含する群から選択される１、２または３つの同
じかまたは異なる基、または１つの（Ｃ１まｆｃＦｉＣ
２）−１ルキレンジオキシで置換されているものであり
； Ｒ２は水＊　：　（０１−０６）−アルキル：（Ｃ６り
１２）−アリール：　（Ｃ６−Ｃ１２）−アリールオキ
シ：　（Ｃ７−Ｃ１３）−アロイル：ヒドロキシルまた
は（０１−０４）−アルコキシ、ただし、アリールアリ
ールオキシおよびアロイルは各場合において、場合によ
シ。

（ｏ　ｌ５−０４　）−アルキ／Ｌ／、　　（０１％０
４）−アルコキシ。

ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（ａｌ−Ｃ
４）−アＡ／　＋　ルアｉ／によびジー（ｃｌ−Ｃ４）
−アルキルアミンを包含する群から選択される１゜２ま
たは６つの同じかまたは異なる基、または１つの（０１
またけ０２）−アルキレンリオキシによシ置換されてい
るものであるか；または、Ｒ１とＲ２は一緒になってベ
ンジリデンただしフェニル環が場合によ＃）％　（ｃ　
１−ｃ　４　）−アルキル、（０１Ｎｏ４）−アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ・キ・シ・ル・、アミノ
、（０１り４）−アルキルアミノおよびジー（ｃｌ−Ｃ
４）−アルキルアミンを包含する群から選択される１、
２または３つの同じかまたは異なる基、または１つの（
ｃｌｔたは０２）−アルキレンジオキシにより置換され
タモのを表わし； Ｒ３は水素：　（ｃｌ−Ｒ６）−アルキル、（ｃ６何１
２）−アリール−（ａ　１　＜６　）−アルキル；（０
５図９）−シクロアルキル＝１−または２−インｌニル
またはα−ま九はβ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチルであり； Ｒ４は水素：　（（！１−０６）−アルキルただしアミ
ノ、（ｃｌ−ｃ、）−アーフルアミ／　特Ｋ　（０１−
ｃｄ）　−７＃　カッイルアミノまたはＢｏｏ−ＮＨ，
ｉたはベンゾイルアミノでモノ置換されていてよいもの
：　（０２−０６）−アルケニル：　（Ｃ５り９）−シ
クロアルキル：（０５−０？）−シクロアルケニル：　
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキＡ、　−（ｏｌＳ−０４
）−アルキル；　（Ｃ４−Ｃ１２）　−アリールまたは
部分水素化（０６−０１２）−アリール、ただし、各場
合において％　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル。

（Ｃ１または０２　）−アルコキシおよびハロゲンを包
含する群から選択される１、２または５つの同じかまた
は異なる基で置換されていてよいもの：　（Ｃ６−Ｏｔ
２）−アリール−（ｃ　１　り４　）−アルキルまたは
（０７図１Ｓ）−アロイル−（０１または０２）−アル
キル、ただし両方ともアリール基において上記し九よう
に置換されていてよいもの；５〜７ｔたは８〜１０の環
原子をそれぞれ有する単環または２環のへテロ環基、た
だし、そのうち１〜９の環原子は炭素原子を表わし、そ
して。

１または２の環原子は硫黄または酸素を表わし。

モして／ｉ九は、そのうち１〜４の環原子は窒素原子を
表わすもの；または、上記定義に包含されない場合は、
場合により保護された天然α−アミノ酸側鎖であるか；
または。

Ｒ３とＲ４は一緒になって−ＣＣＨ２）Ｐ−ただしｐは
３゜４または５で６シメチレン基は８ｔたはＯで置き換
えられていてよいものを表わし： Ｒ５は水素；（０１補６）−アルキル：（０６刈１２）
−アリール−（ｃｌ−Ｃ５）−アルキルただし場合によ
り。

（０１Ｓ−０４）−アルキル、　　（０１−Ｃ＋４）−
アルコキシ。

ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（０１図４
）−アルキルアミノおよびジー（ｃｌ−Ｃ４）−アルキ
ルアミノを包含する群から選択される１、２または３つ
の同じかまたは異なる基、または、１つの（Ｃ１または
Ｃ２）−アルキレンジオキシで、アリール部分を置換さ
れているものであり； Ｒ６は水素：（０１＜６）−アルキルまたは（ｃ６刈１
２）−アリールただし場合により％　（（３１−０４）
−アルキル、（ｃ１ｔ７ｈはＣ２）−アルコキシおよび
ノ１０ゲンを包含する群から選択される１つまたは２つ
の同じかまたは異麦る基、または、１つの（Ｃ１ｔたは
０２）−アルキレンジオキシ基で置換されているもので
あり： Ｒ７は水素：　（ａｌ−０６）−アルキル：シアノ；（
ｃ７刈１ｓ）−アロイル、ただし場合によ！’　ｓ　（
ｃｌ−（４）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコ
キシ、ハロゲンおよびニトロを包含する群から選択され
る１つまたは２つの同じかまたは異なる基、または、１
つの（ｃｌまたはＣ２）−アルキレンジオキシで置換さ
れているもの；　（ｃｌ−Ｃ６）−アルコキシカルボニ
ルまたは（ｃ　＜−ａ　Ｂ　）−アルカノイルであり： Ｒ８はシアノ：　（０７−０１３）−アロイルまたは（
０６＜１２）−アリール−（０２−Ｊ４）−フルカッイ
ル、ただしアリールは各場合において、　　（０１−Ｏ
ｉ）−アルキル、　　（０１Ｓ−Ｏ４）−アルコキシ、
ハロゲン、ニトロおよびヒドロキシルを包含する群から
選択される１、２または３つの同じかまたは異なる基。

または１つの（Ｃ１または０２）−アルキレンジオキシ
で置換されていてよいもの；　（ｃｌり６）−アルカ／
　イｋ　：　（０１−０６）−フルコキシカルボニル；
ベンジルオキシカルボニルまたは式＝（式中　１９およ
びＲ１０は同じかまたは異なっていて、水素：　（０１
−Ｏｓ）−アルキル：　（ｃｇ−Ｒ１２）　−アリール
または（Ｃ６＜１２）−アリ−＃　−（ｃｌ−ｃｇ）−
アルキルただしアリールは各場合において、場合によＦ
’ｓ　　（０１−ｃ４）−アルキル、（０１＜ａ）　−
アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルヲ包含する群
から選択される１、２または３つの同じかまたは異なる
基、または１つの（０１′ｔたは０２）−アルキレンジ
オキシで置換されている亀の：または（０５−０９）−
シクロアルキルであるか二または。

Ｒ９とＲ１０はそれと結合している窒素原子と一緒にな
って、５員〜１０員のへテロ環ただし環原子として２〜
９個の炭素原子および場合によシ。

酸素、硫黄および窒素を包含する群から選択される１つ
ま九は２つの同じかまたは異なるヘテロ原子を有し、そ
して場合により、　　（０１−Ｏｓ）　−アルキル、フ
ェニル、フェニル−（ａｌ−ｃｓ）−アルキル、ベンソ
イル、フェニル−（Ｃ！　２−Ｏａ　）−アルカノイル
、２−または５−フロイル、２−１３−または４−ピリ
ジルおよび２−１４−または５−ピリミジニルを包含す
る群から構成される装置換されているが、このときその
フェニル、フェニルアルキル、ベンゾイルおよびフェニ
ルアルカノイルはそれら自身が各場合において、　　（
Ｃ！１Ｓ−Ｏ４）−アルキル、　　（０１−０４）−ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニト
ロを包含する１％　２または３つの同じかまたは異なる
基、または１つの（０１ｔたはｃ２）−アルキレンジオ
キシでフェニル環において置換されていてよいものであ
るものを形成する）であり　　： Ｘは酸素、イミノまたはＮ　−（ｃｌ−ｃｇ）−アルキ
ルイミノであり： ｍは０．１．２．３．４または５であり；ｎは０．１ま
たは２であり、そして ８は０または１である〕の化合物および形成可能な生理
学的に許容されるそれらの塩に関する。

アルキルは直鎖または分枝鎖であってよく、例エバ、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、θ（３Ｑ−ブチル、を−ブチル、−！メチル、
インペンチル、ネオにメチル　５ｅａ−ヘンチル　ｔ−
ペンチル　ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルまたはオ
クチルである。相当する記述はこれよシ誘導した基、即
ち、アルコキシ、アルキルアミノ、シアルキルアミノ、
アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアラルキル
のようなものにも適用する。

アリールは１例えば、フェニル、α−またはβ−ナフチ
ル、または２−１３−または４−ビフェニリル；である
が、フェニルが好ましい。

相当する記述はこれらから誘導された基、即ち。

アリールオキシ、アラルキル、アリール、アロイルおよ
びアリールアルカノイルにも適用する。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるが、
フッ素、塩素および臭素が好ましい。

５〜７、または８〜１０の環原子それぞれを有する単環
、または２環のへテロ環基、ただし、環原子の１〜９個
は炭素原子を表わすものであり、環原子の１〜２個は硫
黄または酸素原子であシ、セして／または環原子の１〜
４個は窒素原子を表わすものの意味におけるＲ４の定義
の例ハ、チェニル、ベンジル〔ｂ〕チェニル、フリル、
ピラニル、（ンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
２ゾリル、ピリジル、ピリミジニル。

ピリダジニル、インダゾリル、イソインゾリル、インド
リル、プリニル、キノリジニル、インキノリニル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ル、ジノリニル、ブテリジニル、オキサシリル、イソオ
キサシリル、チアゾリルまたはインチアゾリルである。

これらの基は部分的または完全に水素添加されているこ
とができる。

Ｒ９と１１０は、それらと結合している窒素原子と一緒
になって、５員〜１０員の、好ましくは５員〜７員のへ
テロ環を形成してよいが、これは環原子として、２〜９
個の炭素原子および場合によシ、酸素、硫黄および窒素
を包含する群から選択される１つまたは２つのさらに別
の同じかまたは異々るヘテロ原子を有しておシ、そして
これは前述したように場合によシモノ置換されている。

このへテロ環基は飽和でも不飽和でもよく、単環でも２
環でもよい。しかしながら単環の飽和した基、例えばピ
ペリジノ、ピロリジノ、１−アゼピニル、モルホリノ、
ピペラジノまたはホモピＲラジノが好ましい。

式■の化合物は不斉炭素原子を有する。本発明は全ての
不斉中心に対してＲ配置と８配置の両方に関する。従っ
て１式■の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラ
セミ体またはこれらの混合物として存在できる。しかし
ながら。

好ましい式Ｉの化合物は星印（＊）の付いた炭素原子が
Ｓ配置であるようなものである。しかしながら　Ｂ４が
システィンの側鎖である場合には。

この中心に対してＲ配置であるのが好ましい。

天然のα−アミノ酸１例えば、Ａｎ　、　Ｖａｌ　。

Ｌｅｕ　　工１ｅＰｈｅ　　Ａｂｕ　、　０−Ｐｈ−Ｇ
ａｙ　、Ｈｌｓ　。

Ｔｒｐ、　Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ｄａｂ％Ｄａｐ、　Ｄ
ａａｐ、　Ｄａｐｉ。

ムｒｇ、Ｏ１ｔ、Ｇｌｕ、Ｇ１ｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｏ
ｙｓ　。

Ｍｅｔ　、Ｈｙｌ　、Ｂａｒ　、　Ｔｈｒ　、およびＴ
ｙｒは１例えば［Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏａｈｅｍ
、Ｊ　、坦Ｃ１９６９］１３７〜１５８゜および「ＰＫ
Ｂ８　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　−１４，［１９７６：ｌ　
２９〜３５に記載されている。

Ｒ４が天然α−アミノ酸の保護された側鎖、例えば、保
護されたＨｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｓｐ　、Ａｓｎ、
Ｇｌｕ。

Ｇｉｎ、　Ａｒｇ、　Ｌｙｓ、　　Ｈｙｌ、　Ｃｙａ、
　Ｏｒｎ、　（！ｉｔ。

Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＨｌｓである場合には、好ましい
保護基ははプチド化学で通常用いられているものである
（例えば、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐ　ｉｎ　０ｒｑａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓＪ　Ｎ８７　Ｙｏｒｋ　（１９８１）またはＢ
Ｏ（ｉａｎ８Ｚｋ７．　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの「Ｐｒ１
ｎｃｉｐｌｅｓａｎｄ　　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　　ｏｆ　
　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　日ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ、Ｂｅｒｌ
ｉｎ。

（１９８４）を参照）。Ｒ４が保護されたリジン側鎖で
ある場合には、知られたアミノ保護基が好ましいが、特
に（ａｌ−ｃ、５）−アルカノイルが好ましい。Ｒ４が
保護されたチロシン側鎖である場合には、酸素上のエー
テル保護基、特に（Ｃ１−Ｃｄ）　−アルキルが好まし
いが、とりわけ好ましい保護基はメチルとエチルである
。

適轟な塩は、特に、アルカリ金属捷たけアルカリ土類金
属の塩、生理学的に許容されるアミンとの塩、無機酸ま
たは有機酸との塩１例えば。

ＨＯｎ　、　　ＨＢｒ　％Ｈ２８０４、−ルイン酸およ
び７マル酸との塩が好ましい。

好ましい式■の化合物は、 Ｒ１が水素：　（ｃｌり４）−アルキルまたはフェニル
ただし場合により、メチル、エチル、メトキシ、ｙｙＬ
　塩Ｌ　臭素、ニトロ、ヒーロキシル。

アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを包含する
群から選択される１つまたは２つの同じかまたは異なる
基、または３つのメトキシ、または１つのメチジ／ジオ
キシで置換されてぃるものであシ： Ｒ２は水Ｘ　：　フェニル：フェノキシ：ベンゾイル：
ヒト９０キシルまたはメトキシ、ただしフェニル、フェ
ノキシおよびベンゾイルは各場合において場合により、
メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロ
キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを
包含する群から選択される１つまたは２つの同じかまた
は異なる基、または、１つのメチレンジオキシで置換さ
れたものであるか；または、 Ｒ１とＲ２は一緒に々って（ンジリデン、ただしフェニ
ル基が場合によ＃）、メチル、エチル、メトキシ、７ツ
素、塩素、臭素およびヒドロキシルを包含する群から選
択される１つまたは２つの同じかまたは異なる基、また
は３つのメトキシ、または１つのメチレンジオキシで置
換されているものであり： Ｒ３は水素：　（０１−０４）−アルキル；ベンジル：
フェネチル：シクロベンチル：シクロヘキシルまたは２
−インダニルであシ： Ｒ４は水素または場合により保護された天然α−アミノ
酸側鎖であるか：または。

Ｒ３とＲ４は一緒になって−（ｃＨ２〕ｐ−基ただし請
求項１と同様に定義されるものであシｐは３または４で
あるものを表わし： Ｒ５は水素：メチル；エチル：ベンジルまたはフェネチ
ルただし各場合において場合により、メトキシ、フッ素
、塩素および臭素を包含する群から選択される１、２ｔ
たは３つの同じかまたは異なる基、または１つのメチレ
ンジオキシでフェニル環において置換されているもので
あり；Ｒ６は水素：　（ｃｌ−Ｒ４）−アルキル：フェ
ニル：。

＋１ｍ−またはｐ−メトキシフェニル：　２，３−１２
．４−、２．５　＋、　　２．６−％　３．４−４たけ
３．５−シメトキシフエニル：　ｏ　＋、　　ｍ　−１
ｋハＤ、−トリル：２，３−％　２．’ａ−１２．５−
１２．６−１５，４−または３，５−キシリル：ｏ−、
ｍ−またはｐ−フルオロフェニル：　ｏ　＋、ｍ−１た
Ｈｐ−クロロフェニルまたは２，５−または３，４−メ
チレンジオキシフェニルであり： Ｒ７は水素：　（Ｒ４−Ｒ４）−アルキル：シアノ；ベ
ンゾイルただし場合により、メチル、メトキシ。

フッ素、塩素、臭素およびニトロを包含する群から選択
される１つまたは２つの同じかまたは異なる基、または
、１つのメチレンジオキシで置換されているもの；　（
ｃｌ−Ｒ４）−アルコキシカルボニルまたは（ｃｌ−Ｒ
５）−アルカノイルであシ：Ｒ８はシアノ；ベンゾイル
ただし場合によりメチル、メトキシ、フッ素、塩素およ
び臭素を包含する群から選択される１つまたは２つの同
じかまたは異なる基、３つのメトキシまたは１つのメチ
レンジオキシで置換されているもの：（ａｌ−Ｒ４）−
アルカノイル：　（０１−０４）−アルコキシカルボニ
ルまたは式 （式中、　Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なって□
。

いて水素：　（０１−０６）−アルキル：フェニルマタ
ハフェニルー（ｃＩＳ−０４）−アルキルただＬ７エ＝
ル基は各場合においてメチル、エチル、メトΦり、フッ
素、塩素、臭素およびヒドロキシルを包含する群から選
択される１つまたは２つの同じかまたは異なる基、３つ
のメトキシ、または１つのメチレンジオキシで置換され
ていてよいモノ；シクロはメチル；シクロヘキシルまた
はシクロヘプチルであるか；または。

Ｒ９とＲ１０はこれらと結合している窒素原子と一緒に
なって、５員〜７員のへテロ環ただし２〜６個の炭素原
子および場合によシ、酸素、硫黄訃よび窒素を包含する
群から選択される１つまたは２つのさらに別の同じかま
たは異なるヘテロ原子を環原子として有し、そして、場
合によ？）　（ｏｌ−ｃａ）　−フルキル、フェニル、
フェニル−（Ｃ！１−Ｏｉ）−アルキル、ベンゾイル、
２−Ｉ！たは３−フロイル、２−．５−または４−ピリ
ジルおよび２−５４−または５−ピリミジニルを包含す
る群から構成される装置換されているが。

このときそのフェニル、フェニルアルキルおよびベンゾ
イル自身も各場合において場合によ′＃）。

メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニト
ロおよびヒドロキシルを包含する群から選択される１つ
または２つの同じかまたは異々る基、３つのメトキシま
たは１つのメチレンジオキシで置換されているものを形
成する）の基であシ； Ｘは酸素であシ： ｍは０．１．２．５．４または５であり；ｎは０．また
け１であり、そして Ｂは０またけ１である、 ような化合物である。

特に好ましい式■の化合物は、 Ｒ１が水素：メチル；エチル：プロピル：インフロピル
；フェニル：０−ｌｍ−またはｐ−トリル；ｏ−ｌｍ−
またＦｉｐ−クロロフェニル；０＋、ｆｆ１−またけｐ
−フルオロフェニル：ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシフェ
ニルま九は２．３　＋。

２．４−１２．５　＋、２．６　＋、　　５．４−また
は５．５−ジメトキシフェニルであシ： 、１（２Ｆｉ水素：　７　エニ／Ｌ／　：　Ｏ−、Ｂ−
４たけｐ−ト！ｊル：ｏ−，ｍ−”ｉた１ｄｐ−クロロ
フェニル：ｏ−、ｍ−１りけｐ−フルオロフェニル；０
−ｍ−またはｐ−メトキシフェニル：　２，３−　、２
．４−．２．５−１２．６−１５，４−または３．５−
ジメトキシフェニル；フェノキシ；ａ−、ｍ−１＊はｐ
−）リルオキシ：ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキ
シ：ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェノキシ：ｏ−、
ｍ−’Ｊたはｐ−メトキシフェノキシ：　２，３　＋、
　２．４　＋、　２．５−％２．６−１５．４−または
５，５−リメトキシフエノキシ；インゾイル：ｏ−、ｍ
−またはｐ−）ルオイル：０−ｌｍ−またはｐ−クロロ
ベンゾイル：０−ｌｍ−またはｐ−フルオロベンゾイル
：Ｑ−、！ＩＩ−またはｐ−メトキシベンゾイル：　２
，３−　、２．４−％　２．５−１２．６−、３．４−
または５，５−ジメトキシばンゾイル；ヒト９０キシル
またはメトキシであるか：または Ｒ１とＲ２は一緒になってベンジリデン：０−５ｍ−ま
たはｐ−メチルベンジリデン：ｏ−、ｍ−またはｐ−メ
トキシベンジリデンまたは２，３−．２．４−１２．５
　＋、　　２．６　＋、　５．４−または５，５−ジメ
トキシベンジリデンを表わし； Ｒ３は水２：メチルまたはベンジルであシ：Ｒ４は水素
：メチル；ｎ−プロピル；イソプロピＡ／　：　ｎ　−
７’チル：イソブチル：　５ｅａ−ブチルまたはベンジ
ルである゛か；ｉたは。

Ｒ３とＲ４は一緒になって−［：ＯＨ２］５−を表わし
、Ｒ５は水素またはメチルであシ； Ｒ６け水素またはメチルであり： Ｒ７は水素：メチル：シアノ；ベンゾイル：０−１ｍ−
ｊたはｐ−メトキシベンゾイル：ｏ−、ｍ−またはｐ−
クロロベンゾイル：　２，３−　、　２．４＋、　　２
．５　＋、　　２．６　＋、　３．４−１たは３，５−
ジメトキシベンゾイル：アセチル：メトキシフルボニル
マタはエトキシカルボニルでアシ；Ｒ８はシアノ；ホル
ミル；ベンゾイル：０−ｍ−またはｐ−メトキシベンゾ
イル；Ｏ−、ｍ＋。

またｔｉｐ−クロロベンゾイル；２，３−％　２．４−
１２．５−、　２．６　＋、　　５．４−または３，５
−ジメトキシベンゾイル；アセチル；メトキシカルボニ
ル；エトキシカルボニルまたは式： （式中　Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なってイテ
ｂ　水素：　（ｏｌ−ｏ６）−アルキル；フェニルまた
はフェニル−（ｏｌ−ｃ４）−アルキルただしフェニル
基は、各場合においてメチル、メトキシ。

フッ素および塩素を包含する群から選択される１つ櫨た
は２つの同じかまたは異なる基、３つのメトキシまたは
１つのメチレンジオキシで置換されていてよ、いものニ
ジクロはメチルまたはシクロヘキシルであるか：または
。

Ｒ９とＲ１０はこれらと結合したｉ１索原子と一緒に表
って５員〜７員のへテロ環ただし２〜６個の炭素原子お
よび、場合によシ、酸素、硫黄および窒素を包含す♂群
から選択される１個または２個のさらに別の同じかまた
は異なるペテロ原子を環原子として有しており、そして
、場合によジメチル、フェニル、フェニル−（ＯｆＳＯ
４）　−アルキル、ベンゾイル、ピリジルまたはピリミ
ジニルでモノ置換されているが、このとき仁れラフェニ
ル、フェニルアルキルおよびインジイル自身も各場合に
おいて、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノおよ
びニトロを包含スる群から選択される１つかまたは２つ
の同じかまたは異なる基、ま九は３つのメトキシで、フ
ェニル環において置換されていてよいものである）の基
であシ； Ｘは酸素であシ： ｍはＯｓ　１ｓ　２．３％　４ｉｆｔｔｄｓｒ：６９　
：ｎはａｔたは１であり、そして ｅは０または１である、 ような化合物である。

特に好ましい式Ｉの化合物は。

Ｒ２は水素であり； Ｒ５およびＲ４は一緒になって−［（Ｒ２：Ｉｓ−を表
わし：Ｒ５は水素であシ； Ｒ６は水素であシ； Ｒ７は水素であシ： 又は酸素であり： ｍは１，２．３または４であり： ｎは１であシ：そして。

８は０または１である、 であるような化合物、および、 Ｒ５は水素であり： Ｒ６は水素であシ： Ｒ７は水素であシ： 又は酸素であシ： ｍは１％２．３または４でらり； ｎは０であり、そして、 Ｂは０またけ１である、 ような式Ｉの化合物である。

本発明はまた、 ａ）式Ｕ： υ 〔式中、　Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、
Ｘ、ｍ。

ｎおよび８は式１の場合と同じ意味を有する〕の化合物
を、塩基の存在下、弐■： 〔式中Ｒ７およびＲ８は式Ｉの場合と同じ意味を有し、
そしてＲ１１は（ｃｌ　−ｃ　４　）−アルキ乞フ一コ
ニルマタハフェニル−（０１−０４）−アル中ルヲ表わ
す〕の化合物と反応させるとと；またはｂ）　ａ）で定
義した式■の化合物を、弐■：〔式中Ｒ７およびＲ８は
式１の場合と同じ意味を有し、そしてＲ１２はフェニル
、（ａ　１−ｏ　６　）−アルキルフェニルまたはジー
（０１−０６）−アルキルフェニルを表わす〕の化合物
と反応させること；１の化合物の調製のためには。

Ｃ１）　　Ｒ８が（０１−０６）−アルコキクカルボニ
ルでありその他の基や変数は前述のとおり定義されるよ
うな式■の化合物を１式Ｖ： （式中　Ｒ９およびＲ１０は式■の場合と同じ意味を有
する）の化合物と反応させること；またはＣ２）　　Ｒ
８がカルボキシでありその他の基や変数は前述のとおシ
定義されるような式！の化合物を、活性誘導体へ転換し
た後、上記（Ｃ１）で定義した式Ｖの化合物と反応させ
ること。

そして、　（ａ）、　（ｂ）ｔたけ（ｃ）により得られ
た化合物を場合によシ生理学的に許容されるそれらの塩
に転換すること、 を包含する式■の化合物の調製方法に関する。

工程（−）による反応（この点に関しては［−Ｃ！ｈｅ
ｍ。

Ｒｅｖｓ、Ｊ、旦［１９，７４：］　８７を参照）は適
当な有機溶媒中１例えばエーテル（例えばジエチルエー
テル、置？、グライムまたはジグライム）、炭化水素（
例えばシクロヘキサン、トルエンまたはキシレン）ｔた
はアミｒ（例えばＤＭＦまたはＤＭＡ　）の中で、塩基
１例えばアルカリ金属アルコラード、アルカリ金属水素
化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アミド、１
，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ〕−５−ノネン、１
，８−ジアザビシクロ（５，４，０）　−７−ウンデセ
ンまたはリチウムジアルキルアミＶのようなものの存在
下。

−８０℃〜＋５０℃好ましくは一４０℃〜＋３０℃で行
なう。

工程ｃｂ）に従って反応を進める場合には（これに関し
ては［Ａａｃｔｓ、　Ｏｈｅｍ、　Ｒｅｅ、　Ｊ、７　
（１９７４］　６および８５参照）、使用する反応媒体
は非プロトン性有機溶媒１例えば炭化水素（例えばベン
ゼン、トルエン１．キシレｙｔたけテトラヒドロナフタ
レン）％塩素化炭化水素（例えばジクロロメタンまたは
ジクロロエタン）、アミド（ＤＭＦまたはＤ’ＭＡのよ
うなもの）ｉたはＤＭ１３０のようなものであり、反応
温度はＤ℃〜反応混合物の沸点、好ましくは４０℃〜反
応混合物の沸点である。

工＠（ａｊ）によるアミド１転位反応は、極性、プロト
ン性または非プロトン性の溶媒中１例えば低級アルコー
ル（例えばエタノールまたはｎ　−ブタノール）　、　
ＤＭＳＯまたはＤＭＦの中で、０℃〜反応反応物の沸点
好ましくは３０℃〜反応混合物の沸点で、または溶媒を
用いずに０〜１００℃で行なう。

工程（Ｃ２）においては１式Ｉの化合物（Ｒθ−ＣＯＯ
Ｈ）は、塩化アシル、無水物または活性エステルのよう
な活性誘導体に転換しく　ＥｌａｈｒυｄｅｒとＬσｂ
ｋθの［Ｔｈｅ　ＰｓｐｔｉｄｅｓＪ　、　Ｖｏｗ、　
ｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、（１９６５）。

７７〜１２８頁）、そしてさらに、適当表有機溶媒中、
好ましくは（Ｃ１）で記載した溶媒の群から選択した溶
媒中で、−２０℃〜反応混合物の沸点の間の温度、好ま
しくは０℃と反応混合物の沸点の間の温度で反応させる
。

式■の化合物は文献既知のものか１文献記載の方法と類
似の方法によシ調製したものであってよい。代表例は１
例えば欧州特許出願ＦｉＰ−Ａ−１７２，４５８号およ
びＥＰ−Ａ−２０７，７４２号、および日本国特許出願
１１８３−２９７号および［Ｌｉｆｅｓｃｔ、Ｊ　、鼓
、　２１４９　（１９８３）　　に記載されている。

本発明の式１の化合物は、プロリルエンドペプチダーゼ
（ＥＣ！　３．４．２１．２６　）の阻害剤である。

この１１１は物質Ｐ、ニューロテンシン、　ＩＪＨＲＨ
。

ＴＲＥＩ％バンプレシンおよびアンギオテンシン■（「
Ｌｉｆｅ　８ｃｉ、ｊ％＋３．２１４９．　（１９８３
））のようなニューロＲプチドを分解するものとして知
られている。これらのニューロはプチドは中枢神経系（
ＯＩＪＥＩ）の重要な機能に関連している。プロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害によるその分解の抑制により、中
枢神経系の種々の作用、特に抗健忘作用、抗精神病作用
、不安緩解作用および抗うつ作用が式■の化合物によシ
誘発される。

従って式１の化合物は温血動物、特にヒトの中枢神経系
の種々の疾患の治療において、特にノートロピツクス（
ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）および抗精神病剤として適して
いる。本発明の化合物は静脈内。

皮下、または経口で、単独またはＣＮＳに作用する他の
物質と組み介わせて投与できる。

投与量は治療すべき疾患の種類と重度に応じて変化する
がａ１〜１００１ｑ／に９／日、特に、１〜１０ｑ／Ｋ
ｇ／日である。現在まで毒性が観察されていないので１
重症の場合は増量することができる。

本発明の化合物は適切な薬学的処方で経口または非経口
で投与できる。経口投与形態の場合は、活性化合物を、
この目的において一般的な添加剤１例えば、賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合し、一般的な方法によシ
、適当な投与形態１例えば１錠剤、コーティング錠剤。

ハードカプセル、水剤、アルコール性または油性の懸濁
液または水性、アルコール性または油性の溶液のような
形態に転換する。使用できる不活性賦形剤の例は、アラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたは殿粉、特にコーンスターチであ
る。

この関連においては、製剤は乾燥または湿潤した顆粒の
どちらとしてでも可能である。適当な油性賦形剤または
溶媒の例は、植物性または動物性の油、例えば、ひまわ
υ油または魚肝油のようなものである。

皮下または静脈内の投与の場合には、活性化合物または
その生理学的に許容される塩は、所望である場合はこの
目的の為に一般的な物質、例えば、可溶化剤、乳化剤ま
たは他の補助剤とともに、溶液、ｌ！！％濁液または乳
濁液に転換する。

新しい活性化合物および和尚する生理学的に許容される
塩に適する溶媒の例は、水、生理食塩水、またはアルコ
ール、例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリ
セロール、ならびに。

グルコースやマンニトール溶液のような糖溶液。

またはこれら種々の溶媒の混合物である。

以下の実施例は本発明の説明を意図１．たものであり、
記載されている化介物に制限するものではない。

実施例　１ エチル５−ＣＮ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８
−プロリル）−ピロリジン−２−！ｌＩ−イル〕−アク
リレ−ト ド；１エチルホスホニウムアセテートα６１ｆ（２，７
ミリモル）を、−７８℃で、ＴＥＩＦ　２５　ｄ中カリ
ウムｔ−プチレー）０．３３Ｆの懸濁液に加えた。

−７８℃に１０分間保った後、混合物を室温まで加温し
、次に、１５分後、再度−７８℃に冷却し、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−８−７’ロリル−８−プロリノー
ルα９ｆ（２，７ミリモル）を添加した。溶液をゆつく
シ室温まで加温し、さらに５時間攪拌した。水で希釈し
た後、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ２で乾
燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（酢酸エチル／シクロヘキサン、２：１．次に酢酸エチ
ル）により、無色の粘稠な油状物として標記化合物１ｆ
を得た。

〔α）ｐ２ニー５ａ３’（ｏ−１，１、酢酸エチル）Ｉ
ＦＩ−１ａＭＲ（ｏｐａＱ３）　　δ−７，９−７，７
（ｍ、　５Ｈ入６．９５−６．７（ｍ、ＩＨ）。

５．９−５．６５（ｍ、　１ＩＩＩ）、５．３−４．９
（ｍ、２Ｈ）、４．９−４．８＋４．７−４．６（ｍ。

１Ｆ１）、４．５５−４．４（ｍ、ＩＨ入４．５−４．
１（ｍ、３Ｂ）、３９−ＡＳ（ｍ、４Ｈ）。

２．３−１．７（ｍ、６ｆ１人１．７−１．５　（ｍ、
　２Ｈ）、１．４−１２　（ｍ、　５Ｈ）　１）１）”
０Ｍ８　　：　　（ｒＶ′ｅ）　　：　　４００　　（
Ｍ＋−Ｈ５１００Ｘン（化学的イオン化）実施例　２ メチル３−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリジ
ン−２−８−イルツーアクリレートトリメチルホスホニ
ウムアセテート１．１ｆ（６ミリモル）をＴＨＦ　２０
−に溶解し、−３０℃でカリクムｔ−７／チレート０．
７７ｆを添加した。３０分間室温に混合物を保持した後
、Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｓ−プロリナールｔ
１ｆを一７８℃で添加した。ゆつくシ室温まで加温し。

３０分間攪拌した後、混合物を水で希釈して酢酸エチル
で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。

シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シク
ロヘキサン２：１）によシ、無色油状物として標記化合
物０．５５Ｆを得た。

〔α〕。−−４３，７°（Ｃ−１％ｃｕ２ｃＱ２）　：
ＩＨ−ＮＭＲ（ｃｎａｇｓ）：　　７．２（８，５ＥＩ
）、７．０５−６．６（ｍ、ＩＨ）、６．１−５．６　
（ｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ）、４．９−４．２　（ｍ　＃　Ｉ　
Ｈ）、Ａ７３＋３．７（２ｓ、３Ｈ）、３．６−３．２
　（ｍ　ｔ　２　Ｈ）、２．９−１．４（ｍ、ｌ０Ｈ）
Ｉ’ｐｍａＭＳ　（１’ｅ）：　３０２　（Ｍ”　＋１
．　　ｌ０ＤＸ入（化学的イオン化）実施例　３ ３−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリジン−２
−８−イル〕−アクリル酸 メチル３−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリリ
ン−２−８−イル〕−アク゛リレート１ｔをメタノール
１０−に溶解し、ｌＮＮａＯＨ水溶液４−を添加し九。

室温で１６時間保った後。

メタノールを真空下に除去し、残存物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。水層を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
後蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（溶離剤、塩化メチレン／メタノール（１５：１
））に付し丸。無色油状物り、６６ｆを得た。

Ｃｃ＊：］Ｄａ’ｌ　６ａ２°（Ｑ−１、ｃＨ２ｃＱ２
）１ＨＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＱり　：δ−７，８（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．２（ｓ、５Ｈ）、　７．０５−Ａ６（ｍ、
　１ａ）、　５．９−５．５（ｍ、　ＩＨ）、　４．９
−４．１　（ｍ、　ＩＨ）、Ａ７−Ａ２（ｍ。

２　Ｈ）＊　２．８−２Ａ（ｍ　＊　２Ｆｌ　）ｓ　Ｚ
４−１−６　（ｍ　−８Ｈ）　ｐｉ”　。

実施例　４ Ｎ−ピロリジル−５−１ｊＪ−（４−フェニルブチリル
）−ピロリジン−２−８−イル）−アクリルアミＶ １−ヒｒロキシベンゾトリアゾール０．５３ｆ。

Ｎ−エチルモルホリンα４ｆおよびピロリジンα２５１
を、　ＤＭＦ　２０−中３−［：Ｎ−（４−フェニルブ
チリル）−ピロリシン−２−８−イル〕−アクリル酸１
ｖに添加した。ジシクロへキシルカルボジイミド０．７
２９を加え、溶液を２時間室温で攪拌した。沈殿したり
シクロヘキシル尿素を吸引炉通し、溶媒を真空下に除去
した。残存物を酢酸エチル中に回収し、溶液を屓次、ｌ
ＮＮａＨＣＯ３水溶液、１０Ｘクエン酸水溶液、ｆＮ　
ＮａＨＤＯ３水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、　Ｎａ２８０４上で乾燥し、蒸発させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィーによシ油状物として標記
化合物０．２４ｆを得た。

〔α）Ｄ　　−４４９’（ｃ＝α１０４，０Ｈ２（１２
）１）Ｉ　ＮＭＲ（ＯＤＯｇ３）　　：　　δ＝７．２
５（ｓ、５Ｈ）、７．１−＆５５（ｍ、ＩＨ）、６．４
−５．９（ｍ、ＩＨ）、５月−４，６（ｍ−ＩＨ）ｓ　
　１Ｂ−１５（ｍｅ６Ｈ）＊　１０−λ５（ｍ、２Ｈ）
、２ｊ−１，５（ｍ、　１２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例　５ Ｎ−プロピル−３−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−
ピロリジン−２−ｓ−イルツーアクリルアミド ３４Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリジン−２−
日一イル〕−アクリル酸１２を。

Ｎ−プロピルアミン０．２０５２と、実施例４の方法で
反応させた。塩化メチレン／メタノール（２０：１）を
用いた８１０２上のクロマトグラフィーにより油状物と
して標記化合物α６５１を得た。

［ａ］Ｄ−−６Ｇ、２°（ｃ４２６４．　ａｕ２ａｇ２
）ＩＥｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ５）　　δ−７：２　（ａ
　、５　Ｈ）＆　７０−６．５　（ｍ　、Ｉ　ＨＸ４０
−５．５（ｍ、ＩＨ入５．０−４．３（ｍ、ＩＦ！入五
７−五０５（ｍ、４Ｈ）、２Ｂ−２ｊ（ｍ、２Ｈ）、２
！５−１．３（ｍ、　１０Ｆｔ）、α”（ｔ＋’ＥＥ）
Ｔ’Ｔ’ｍ　。

実施例　６ Ｎ−ベンジル−３−（：Ｎ−（４−フェニルブチリル）
−ピロリジン−２−８−イルツーアクリルアミド ５−［１−（４−フェニルブチリル）−ピロリジン−２
−日一イル〕−アクリル酸１ｆを。

ベンジルアミン１３７Ｆと、実施例４の方法で反応させ
た。溶離剤として塩化メチレン／メタノール（２５：１
）を用いたシリカゲル上のクロマドグ２フイーによシ、
標記化合物０．８　Ｆ　、融点７５〜７６℃（酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテルより）を得た。

〔α〕っ　−−５０，８°（Ｃ暑０−２０６＋　ＯＦｌ
　２０　Ｑ　２　）。

１ＨＮＭＲ（ｃＤｏＱｇ）　：　δ−７，！ｌ−７．１
（１！１．ｌ０Ｅ（）、７．０−６．５（ｍ。

１　［（）、　６．０−５．５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
５．０−４．３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．５３−４．
４５　（２ｓ　。

２［（）、　３．６６−１２（，２ｔ（）、　２．９−
２．５（ｍ、２Ｆり、２５−１．２（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ
。

実施例　７ Ｎ−（４−メチルビはラジニル）−１−ＣＭ−（４−フ
ェニルブチリル＞−ピロリジン−２−８−イル〕−アク
リルアミド塩酸塩 ３−［Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリジン−２
−Ｆ３−イルツーアクリル酸１ｆを、Ｎ−メチルビはラ
ジン１３９Ｆと、実施例４の方法で反応させた。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（ＣＦｉ２０Ｑ２／メタノ
ール−１０：１　）で精製した標記化合物の遊離塩基を
エタノール性塩酸（２，５Ｎ　）中に回収し、蒸発させ
た。塩酸塩は樹脂状物として得た。

〔α］　　　−−！１４．２５’　（（！−０，２１６
，メタノール）。

１ＨＮＭＲ（ａ：ｏａＱｓ）：　δ−７，２（ｓ、５Ｈ
）、　７．０−６．０（ｍ、２Ｆｉ）。

４ｊｌ−４，３（ｍ、　ＩＨ）、　１９−３．３（ｍ、
６Ｈ）、　２．９−１．４（ｍ、　１４ｉ）、２，２７
（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例　８ Ｍ　−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
−３−（Ｎ−（４−フェニルブチル）−ピロリジン−２
−ｓ−イルツーアクリルアミド３−（１１−（４−フェ
ニルブチリル）−ピロリジン−２−Ｆ３−イルツーアク
リル酸１ｔを、ホモベラトリルアミン０．６３Ｆと、実
施例４の方法で反応させた。塩化メチレン／メタノール
（２５：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによシ、無色結晶として標記化合物１．１Ｆ、融点８
９〜９０℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより
）を得た。

〔α］ニー４４°（ｃ＝０．２８．　Ｏ助ｃＱ２）１ａ
　ＮＭＲ（ｃＤａｌｈ）　：δ−７，３−７，０（ｍ、
５Ｈ）、６．８４６（ｍ。

３Ｈ）、ＺＯ−６，４（ｍ１１Ｈ）％υ−５，４（ｍ、
１Ｈ）、４．８−４，３（ｍ、１Ｈ）、Ａ８６（ｍ、６
Ｈ入４．０−五２（ｍ、ＡＨ）、１１０−２３（，４Ｈ
）％２２３−１６（＊８Ｈ）ｐｐｍ　。

実施例　９ Ｎ−（４−フェニル）−ピはラジニル−３−〔Ｎ−（４
−フェニルブチリル）−ピロリジン−２−日−イル〕−
アクリルアミＶ ３−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−ピロリジン−２
−ｓ−イルツーアクリル酸１ｆを、フェニルピはラジン
Ｃ１，５６ｆと、実施例４の方法で反応させた。塩化メ
チレン／メタノール（２１：１）を用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーによシ樹脂状物として標記化合物
１．１ｆを得た。

〔α）Ｄ−−３，五５°（ｃ−１３１カ■３０Ｈ）ＩＥ
Ｉ　ＮＭＲ（ｃｐｏｇｓ）　　：　　δ−７，３−６，
８（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．０４０（ｍ。

２Ｈ入４．９−４．３（ｍ、ＩＨ）、４．００−３３（
，６Ｈ）、Ｉｌ５−１Ｏ（，４Ｈ）。

２．８８−２−５（，２Ｈ入２！５−１．７（ｍ、８Ｈ
）ｐｐｍ　０特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲセ
ルシャフト外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素：（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   または（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールただし、場合
   により、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル
   、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノを包含する群
   から選択される１、２または３つの同じかまたは異なる
   基、または１つの（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレン
   ジオキシで置換されているものであり； Ｒ＾２は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
   −アリールオキシ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル
   ；ヒドロキシルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   、ただし、アリールアリールオキシおよびアロイルは各
   場合において、場合により、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニ
   トロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノおよびジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノを包含する群から選択される１、２または３つの
   同じかまたは異なる基、または１つの（Ｃ＿１またはＣ
   ＿２）−アルキレンジオキシにより置換されているもの
   であるか；または、 Ｒ＾１とＲ＾２は一緒になつてベンジリデンただしフェ
   ニル環が場合により、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
   ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノおよびジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   を包含する群から選択される１、２または３つの同じか
   または異なる基、または１つの（Ｃ＿１またはＣ＿２）
   −アルキレンジオキシにより置換されたものを表わし； Ｒ＾３は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル；（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルキル；１−ま
   たは２−インダニルまたはα−またはβ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロナフチルであり； Ｒ＾４は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルただしア
   ミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシルアミノまたはベンゾ
   イルアミノでモノ置換されていてよいもの；（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿６）−アルケニル；（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロア
   ルキル；（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル；（Ｃ
   ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは
   部分水素化（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、ただし
   、各場合において、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシおよびハロゲンを包
   含する群から選択される１、２または３つの同じかまた
   は異なる基で置換されていてよいもの；（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルま
   たは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１また
   はＣ＿２）−アルキル、ただし両方ともアリール基にお
   いて上記したように置換されていてよいもの；５〜７ま
   たは８〜１０の環原子をそれぞれ有する単環または２環
   のヘテロ環基、ただし、そのうち１〜９の環原子は炭素
   原子を表わし、そして、１または２の環原子は硫黄また
   は酸素を表わし、そして／または、そのうち１〜４の環
   原子は窒素原子を表わすもの；または、上記定義に包含
   されない場合は、場合により保護された天然α−アミノ
   酸側鎖であるか；または、 Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿ｐ−た
   だしｐは３、４または５でありメチレン基はＳまたはＯ
   で置き換えられていてよいものを表わし；Ｒ＾５は水素
   ；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルただし
   場合により、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
   シル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノお
   よびジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノを包含す
   る群から選択される１、２または３つの同じかまたは異
   なる基、または、１つの（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
   キレンジオキシで、アリール部分を置換されているもの
   であり； Ｒ＾６は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールただし場合により、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）
   −アルコキシおよびハロゲンを包含する群から選択され
   る１つまたは２つの同じかまたは異なる基、または、１
   つの（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシ基で
   置換されているものであり； Ｒ＾７は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；シアノ
   ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル、ただし場合によ
   り、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ
   ＿２）−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロを包含する
   群から選択される１つまたは２つの同じかまたは異なる
   基、または、１つの（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレ
   ンジオキシで置換されているもの；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルカノイルであり；Ｒ＾８はシアノ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿３）−アロイルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル、ただしアリ
   ールは各場合において、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
   およびヒドロキシルを包含する群から選択される１、２
   または３つの同じかまたは異なる基、または１つの（Ｃ
   ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシで置換されて
   いてよいもの；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル；ベンジルオ
   キシカルボニルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は同じかまたは異なつ
   ていて、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルただし
   アリールは各場合において、場合により、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
   ハロゲンおよびヒドロキシルを包含する群から選択され
   る１、２または３つの同じかまたは異なる基、または１
   つの （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシで置換さ
   れているもの；または（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアル
   キルであるか；または、 Ｒ＾９とＲ＾１＾０はそれと結合している窒素原子と一
   緒になつて、５員〜１０員のヘテロ環ただし環原子とし
   て２〜９個の炭素原子および場合により、酸素、硫黄お
   よび窒素を包含する群から選択される１つまたは２つの
   同じかまたは異なるヘテロ原子を有し、そして場合によ
   り、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、フェニル、フェニ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾイル、フェ
   ニル−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル、フロイル、
   ピリジルおよびピリミジニルを包含する群から選択され
   る基で置換されているが、このときそのフェニル、フェ
   ニルアルキル、ベンゾイルおよびフェニルアルカノイル
   はそれら自身が各場合において、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン
   、ヒドロキシル、シアノおよびニトロを包含する１、２
   または３つの同じかまたは異なる基、または１つの（Ｃ
   ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシでフェニル環
   において置換されていてよいものであるものを形成する
   ）であり； Ｘは酸素、イミノまたはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キルイミノであり； ｍは０、１、２、３、４または５であり； ｎは０、１または２であり、そして ｓは０または１である〕の化合物および形成可能な生理
   学的に許容されるそれらの塩。 ２）Ｒ＾１が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまた
   はフェニルただし場合により、メチル、エチル、メトキ
   シ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、アミ
   ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを包含する群か
   ら選択される１つまたは２つの同じかまたは異なる基、
   または３つのメトキシ、または１つのメチレンジオキシ
   で置換されているものであり； Ｒ＾２は水素；フェニル；フェノキシ；ベンゾイル；ヒ
   ドロキシルまたはメトキシ、ただしフエニル、フェノキ
   シおよびベンゾイルは各場合において場合により、メチ
   ル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシ
   ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを包含
   する群から選択される１つまたは２つの同じかまたは異
   なる基、または、１つのメチレンジオキシで置換された
   ものであるか；または、 Ｒ＾１とＲ＾２は一緒になつてベンジリデン、ただし、
   フェニル基が場合により、メチル、エチル、メトキシ、
   フッ素、塩素、臭素およびヒドロキシルを包含する１つ
   または２つの同じかまたは異なる基、または３つのメト
   キシ または１つのメチレンジオキシで置換されているもので
   あり； Ｒ＾３は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；ベンジ
   ル；フェネチル；シクロペンチル；シクロヘキシルまた
   は２−イダニルであり； Ｒ＾４は水素または場合により保護された天然α−アミ
   ノ酸側鎖であるか；または、 Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿ｐ−基
   ただし請求項１と同様に定義されるものでありｐは３ま
   たは４であるものを表わし； Ｒ＾５は水素；メチル；エチル；ベンジルまたはフェネ
   チルただし各場合において場合により、メトキシ、フッ
   素、塩素および臭素を包含する群から選択される１、２
   または３つの同じかまたは異なる基、または１つのメチ
   レンジオキシでフェニル環において置換されているもの
   であり； Ｒ＾６は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；フェニ
   ル；メトキシフェニル；ジメトキシフェニル；トリル；
   キシリル；フルオロフェニル；クロロフェニルまたはメ
   チレンジオキシフェニルであり； Ｒ＾７は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；シアノ
   ；ベンゾイルただし場合により、メチル、メトキシ、フ
   ッ素、塩素、臭素およびニトロを包含する群から選択さ
   れる１つまたは２つの同じかまたは異なる基、または、
   １つのメチレンジオキシで置換されているもの；（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５）−アルカノイルであり； Ｒ＾８はシアノ；ベンゾイルただし場合によりメチル、
   メトキシ、フッ素、塩素および臭素を包含する群から選
   択される１つまたは２つの同じかまたは異なる基、３つ
   のメトキシまたは１つのメチレンジオキシで置換されて
   いるもの；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は同じかまたは異なつ
   ていて水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フェニル
   またはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルただし
   フェニル基は各場合においてメチル、エチル、メトキシ
   、フッ素、塩素、臭素およびヒドロキシルを包含する群
   から選択される１つまたは２つの同じかまたは異なる基
   、３つのメトキシ、または１つのメチレンジオキシで置
   換されていてよいもの；シクロペンチル；シクロヘキシ
   ルまたはシクロヘプチルであるか；または、 Ｒ＾９とＲ＾１＾０はこれらと結合している窒素原子と
   一緒になつて、５員〜７員のヘテロ環ただし２〜６個の
   炭素原子および場合により、酸素、硫黄および窒素を包
   含する群から選択される１つまたは２つのさらに別の同
   じかまたは異なるヘテロ原子を環原子として有し、そし
   て、場合により（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニ
   ル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾ
   イル、フロイル、ピリジルおよびピリミジニルを包含す
   る群から選択される基で置換されているが、このときそ
   のフェニル、フェニルアルキルおよびベンゾイル自身も
   各場合において場合により、メチル、メトキシ、フッ素
   、塩素、臭素、シアノ、ニトロおよびヒドロキシルを包
   含する群から選択される１つまたは２つの同じかまたは
   異なる基、３つのメトキシまたは１つのメチレンジオキ
   シで置換されているものを形成する）の基であり； Ｘは酸素であり； ｍは０、１、２、３、４または５であり； ｎは０または１であり、そして ｓは０または１である ような請求項１に記載の式 I の化合物および生理学的
   に許容されるその塩。 ３）Ｒ＾１が水素；メチル；エチル；プロピル；イソプ
   ロピル；フェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル；ｏ−
   、ｍ−またはｐ−クロロフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ
   −フルオロフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフ
   ェニルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−
   、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルであり； Ｒ＾２は水素；フェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル
   、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル；ｏ−、ｍ−ま
   たはｐ−フルオロフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メト
   キシフェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６
   −、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル；フェ
   ノキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−トリルオキシ；ｏ−、ｍ
   −またはｐ−クロロフェノキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−
   フルオロフェノキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフ
   ェノキシ；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、
   ３，４−または３，５−ジメトキシフェノキシ；ベンゾ
   イル；ｏ−、ｍ−またはｐ−トルオイル；ｏ−、ｍ−ま
   たはｐ−クロロベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−フル
   オロベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゾ
   イル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
   ４−または３，５−ジメトキシベンゾイル；ヒドロキシ
   ルまたはメトキシであるか；または、 Ｒ＾１とＲ＾２は一緒になつてベンジリデン；ｏ−ｍ−
   またはｐ−メチルベンジリデン；ｏ− ｍ−またはｐ−メトキシベンジリデンまたは２，３−、
   ２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５
   −ジメトキシベンジリデンを表わしＲ＾３は水素、メチ
   ルまたはベンジルであり；Ｒ＾４は水素；メチル；ｎ−
   プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓ
   ｅｃ−ブチルまたはベンジルであるか；または、 Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿３−を
   表わし；Ｒ＾５は水素またはメチルであり； Ｒ＾６は水素またはメチルであり； Ｒ＾７は水素；メチル；シアノ；ベンゾイル；ｏ−、ｍ
   −またはｐ−メトキシベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ
   −クロロベンゾイル；２，３−、２，４−、２，５−、
   ２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシベンゾイ
   ル；アセチル；メトキシカルボニルまたはエトキシカル
   ボニルであり； Ｒ＾８はシアノ；ホルミル；ベンゾイル；ｏ−、ｍ−ま
   たはｐ−メトキシベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−ク
   ロロベンゾイル；２，３−、２，４−、２，５−、２，
   ６−、３，４−または３，５−ジメトキシベンゾイル；
   アセチル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニルま
   たは式；▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は同じかまたは異なつ
   ていて、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フェニ
   ルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルただ
   しフェニル基は、各場合においてメチル、メトキシ、フ
   ッ素および塩素を包含する群から選択される１つまたは
   ２つの同じかまたは異なる基、３つのメトキシまたは１
   つのメチレンジオキシで置換されていてよいもの；シク
   ロペンチルまたはシクロヘキシルであるか；または、 Ｒ＾９とＲ＾１＾０はこれらと結合した窒素原子と一緒
   になつて５員〜７員のヘテロ環ただし２〜６個の炭素原
   子および場合により酸素、硫黄および窒素を包含する群
   から選択される１個または２個のさらに別の同じかまた
   は異なるヘテロ原子を環原子として有しており、そして
   、場合によりメチル、フェニル、フェニル− （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾイル、ピリジル
   またはピリミジニルでモノ置換されているが、このとき
   これらフェニル、フェニルアルキルおよびベンゾイル自
   身も各場合において、メチル、メトキシ、フッ素、塩素
   、シアノおよびニトロを包含する群から選択される１つ
   かまたは２つの同じかまたは異なる基、または３つのメ
   トキシで、フェニル環において置換されていてよいもの
   である）の基であり； Ｘは酸素であり； ｍは０、１、２、３、４または５であり； ｎは０または１であり、そして Ｓは０または１である、 ような請求項１または２のいずれかに記載の式 I の化
   合物および生理学的に許容されるその塩。 ４）Ｒ＾２は水素であり； Ｒ＾３およびＲ＾４は一緒になつて−〔ＣＨ＿２〕＿３
   −を表わし； Ｒ＾５は水素であり； Ｒ＾６は水素であり； Ｒ＾７は水素であり； Ｘは酸素であり； ｍは１、２、３または４であり； ｎは１であり、そして、 ｓは０または１である、 ような請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物
   および生理学的に許容されるその塩。 ５）Ｒ＾５は水素であり； Ｒ＾６は水素であり； Ｒ＾７は水素であり； Ｘは酸素であり； ｍは１、２、３または４であり； ｎは０であり、そして ｓは０または１である、 ような請求項１〜５のいずれかに記載の式 I の化合物
   および生理学的に許容されるその塩。 ６）ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６、Ｘ、ｍ、ｎおよびｓは式 I の場合と同じ意
   味を有する〕の化合物を、塩基の存在下、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾７およびＲ＾８は式 I の場合と同じ意味を
   有し、そしてＲ＾１＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルを表わす〕の化合物と反応させること；または、 ｂ）ａ）で定義した式IIの化合物を、式IV：▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾７およびＲ＾８は式 I の場合と同じ意味を
   有し、そしてＲ＾１＾２はフェニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキルフェニルまたはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−
   アルキルフェニルを表わす〕の化合物と反応させること
   ；または、 ｃ）Ｒ＾８が式；▲数式、化学式、表等があります▼の
   基を表わすような式 I の化合物の調製のためには、 ｃ１）Ｒ＾８が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボ
   ニルでありその他の基や変数は前述のとおり定義される
   ような式 I の化合物を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は式 I の場合と同じ
   意味を有する）の化合物と反応させること；または ｃ２）Ｒ＾８がカルボキシルでありその他の基や変数は
   前述のとおり定義されるような式 I の化合物を、活性
   誘導体へ転換した後、上記（ｃ１）で定義した式Ｖの化
   合物と反応させること、そして、（ａ）、（ｂ）または
   （ｃ）により得られた化合物を場合により生理学的に許
   容されるそれらの塩に転換すること、 を包含する請求項１〜５のいずれかに記載の式 I の化
   合物の調製方法。 ７）医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか
   に記載の化合物。 ８）プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として使用する
   ための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ９）請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する
   薬学的組成物。 １０）活性成分を、生理学的に許容される賦形剤ととも
   に、また適切な場合には、その他の添加剤、補助剤およ
   び／または保存料とともに、適当な投与形態に転換する
   ことを包含する請求項９に記載の組成物の調製方法。