PT87196B - Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA geral I
A presente invenção vados de pirrolidina de fórmula refere-se a deri-
(D em que
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por 1,2 ou 5 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 áto_ Ί
mos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radi cal alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi ou al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que os grupos arilo, ariloxi, e aroilo estão cada um eventualmente substituídos por 1, 2, ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino ou dialquilamino pos suindo cada grupo alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi, com 1 ou 2 átomos de carbono; ou
2
R e R em conjunto representam benzilideno, estando o anel fe nilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquile nodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
*2
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; 1- ou 2-indanilo ou ©<- ou /3-1,2,3,4-tetra hidronaftilo;
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar eventualmente monosubstituido por amino, acilamino com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou Boc-NH, ou benzoilamino; alceni lo com 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloal quiloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono parcialmente hidrogenados, que podem estar ainda substituídos cada um por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da serie alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de
carbono e halogénio; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar os dois substituidos no radical arilo como anteriormente definido; um radical heterocíclico mono ou bicíclico com 5 a 7 ou respectivamente 6 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azoto; ou no caso de não estarem ainda abrangidos pelas definições anteriores, representa cadeias laterais eventualmente protegidas de um c<-aminoácido de ocorrência natural, ou
R.3 e em conjunto representam θ® que p=3, 4 ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio;
Ir representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 5 átomos de carbono na parte alquilo, que está eventualmente substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dalquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou átomos de carbono;
fiz
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono que estão eventualmente substituidos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ciano, aroilo com 7 a 13 átomos de carbono que está eventualmen te substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 áto mos de carbono, halogénio e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi ou
alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono;
Q z
R representa ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono ou arilalcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, podendo cada um dos grupos arilo estar substituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro e hidroxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; benziloxicarbonilo ou um radical de fórmula
r9 e sg0 iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, estando cada um dos grupos arilo eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 ra dicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio e hi droxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; ou θ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, en xofre e azoto, e que está eventualmente substituido por um radical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fe nilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoi lo, fenil-alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2- ou 3- furoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pi rimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo podem por sua vez estar substituídos, cada um, no radical fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4
átomos de carbono, halogénio, hidroxi, ciano e nitro ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
X representa oxigénio; imino ou R-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono;
m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
n é 0, 1 ou 2 e s é 0 ou 1;
assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, no caso de estes poderem ser obtidos.
radical alquilo pode ter cadeia li near ou ramificada e é por exemplo metilo, etilo, propilo, iso propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, reopentilo, s-peniilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo ou octilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles tais como alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoi lo, alcoxicarbonilo e ãralquilo.
Arilo é por exemplo fenilo, - ou β-naftilo, 2-, 3- ou 4-bifenililo; é preferível fenilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, como por exem pio ariloxi, aralquilo, arilo, aroilo, e arilalcanoilo.
Halogénio é fluor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluor, cloro e bromo.
Por r\ quando figura nos significados de um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono, e 1 a 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 atemos de azoto, entendem-se por exemplo tienilo, benzo^b/tieni lo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolino, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinimp, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolino, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinoli_ nilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotia zolilo. Estes radicais podem também estar hidrogenados, total ou parcialmente.
R.9 θ em conjunto com o átomo de . azoto a que estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 1 s a 10 membros, de preferência com 5 a 7 membros, o qual contân
- ς -
como átomos do anel 2 a 9 átomos de carbono e eventualmante 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente monosubstituido da forma acima indicada. Este radical heterocicleno pode ser saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico. São todavia preferidos radicais saturados monocíclicos, tais como por exemplo piperidino, pirrolidinilo, 1-azepinilo, morfolino, piperazino ou homopiperazino.
Os compostos de fórmula I possuem átomos de carbono quirálicos. Tanto a configuração R como também a configuração S de todos os centros assimétricos são objec to da invenção. Os compostos de fórmula I podem pois ocorrer como isómeros ópticos, como diasteriómeros, como racenatos ou como misturas dos mesmos. São todavia preferidos os compostos de fórmula I nos quais os átomos de carbono marcados com um asterisco (* ) possuem a configuração S. Ho caso de R^ represen tar a cadeia lateral de cisteina, é contudo preferida a configu ração R deste centro.
Os <x-aminoácidos de ocorrência natural, como por exemplo Ala, Vai, Leu Ile, Phe, Abu, C-Ph-Gly, His, Trp, Lys, Orn, Dab, Dap, Daap, Dapi, Arg, Cit, Glu, Gin, Asp, Cys, Met, Hyl, Ser, Thr e Tyr, estão descritos por exemplo em Ann. Rev. Biochem. 38 /19697 137-158 e PEBS Letters 64 /197^ 29-55.
Ho caso de R^ representar uma cadeia lateral protegida de um -aminoácido de ocorrência natural, co mo por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp ou His, protegidos, são preferidos como grupos de bloqueio os grupos correntemente utilizados na química dos peptídios (ver por exemplo T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Nova York 1981, ou Bodanszky, Boda nszky Principies and Practice of Peptide Synthesis, Berlim, 1984). No caso de R^ representar uma cadeia lateral de ligina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio de amino conhecidos, mas especialmente alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono. No caso de R^ representar uma cadeia lateral tirosina, são preferidos os grupos de bloqueio éter no oxigénio, especialmente
alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; os grupos de bloqueio particularmente preferidos são metilo e etilo.
Como sais interessam particularmente sais alcalinos ou alcalinoterrossos, sais com aminas fisiologicamente compatíveis e sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como por exemplo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, maleico, fumárico.
São preferidos os compostos de fórmula I nos quais R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, me toxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por 5 radicais metoxi, ou por 1 radical metile nodioxi;
R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, estando cada um dos radicais fenilo, fenoxi, e benzoilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferen tes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou um radical metile 12 ” nodioxi; ou R e R conjuntamente representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou 2-indanilo;
R^ representa hidrogénio ou uma cadeia lateral eventualmente protegida da um cK-aminoácido de ocorrência natural; ou •z 21
R^ e R^ em conjunto representam um radical -, que é de<< p finido como anteriormente e em que p = 3 ou 4;
f
R representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo; os quais estão eventualmente substituídos, cada um, no radical fenilo, por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4ou 3,5-dimetoxifenilo; o-, m- ou p-tolilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-xililo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou n
p-clorofenilo ou 2,3- ou 3}4-metilenodioxifenilo;
representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e nitro ou por um radical metilenodioxi; alcoxicar bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;
o z
R representa ciano; benzoilo que esta eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, me toxi, fluor, cloro e bromo, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi; alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um radical de fórmula
θ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos radicais fenilo pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo, oiclohexilo ou cicloheptilo; ou R·7 em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, 2- ou 3-furoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem, estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro e hidroxi, por 3 radicais mecoxi ou por um
R
radical metilenodioxi; representa oxigénio; é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; é 0 ou 1 e é 0 ou 1.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que
R1 representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, mou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo;
n
R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, mou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxife nilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-, m- ou p-fluorbenzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou metoxi; ou
2
R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metilbenzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilideno;
R? representa hidrogénio; metilo ou benzilo;
R^ representa hidrogénio; metilo; n-propilo; isopropilo; n-buti lo; isobutilo; s-butilo ou benzilo; ou
R^ e R^ em conjunto representam
R^ representa hidrogénio ou metilo;
R^ representa hidrogénio ou metilo;
R representa hidrogénio; metilo; ciano; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;
o
R representa ciano; formilo; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo, o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metoxicarbonilo; etoxicarboni lo ou um radical de fórmula
Ω
θ R^-θ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos radi cais fenilo pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor e cloro, por 3 radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo ou ciclohexilo; ou R^ e R^-θ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente um ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da sé rie oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente monosubstituido por metilo, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem estar substituídos cada um no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, ciano e nitro ou por 5 radicais metoxi;
X representa oxigénio, m é 0, 1,- 2, 3, 4 ou 5;
n 0 ou 1 e s é 0 ou 1.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que r
R representa hidrogénio;
R^ e R^ em conjunto representam z
R representa hidrogénio; R representa hidrogénio; R' representa hidrogénio;
X representa oxigénio;
m é 1, 2, 3 ou 4;
m é 1 e s é 0 ou 1, assim como os compostos de fórmula I em que
J
R5
R6
R7
X .
representa hidrogénio; representa hidrogénio; representa hidrogénio; representa oxigénio; é 1, é 0 é 0
2, 5 ou 4, e ou 1.
A invenção refere-se também a um propara a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é cesso caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula II E\
X *
CH - C 7
(II) na qual R1, R2, R5, R4, R5 ficado que foi dado para a com um composto de fórmula e R6, X, n
fórmula I, na
III m, s têm o mesmo signi e
presença de uma base
(III) na qual R7 e R8 para a fórmula I e carbono, fenilo ou parte alquilo; ou b) se fazer reagir com um composto tem os mesmos significados 11
R representa alquilo fenilalquilo com 1 a 4 um de composto de fórmula fórmula IV que foram indicados com 1 a 4 átomos de átomos de carbono na
II definida em (a)
R7
PF^
R8 (IV) _ ΊΊ
X *
*2 ο na qual E e R têm os mesmos significados que foram indicados 12 para a fórmula I e R representa fenilo, alquilfenilo ou dial quilfenilo, possuindo cada grupo fenilo 1 a 6 átomos de carbonc; ou
c) para a preparação de um composto de fórmula I em que R® representa um radical de fórmula
, 8 c-jJ se fazer reagir um composto de formula I na qual R representa alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula V
R \
R10
RH (V)
na qual R^ e R^ têm os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I; ou
Cg) se fazer reagir um composto de fórmula I na qual R representa carboxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, depois da sua transformação num derivado activado com um composto com a fórmula V definida em (c), e eventualmente se transformarem os compostos obtidos em (a), (b) ou (c) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
A reacção de acordo com a variante (a) do processo é realizada (ver para o efeito Chem. Revs. 74 ZI9747 87) num dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo num éter (por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, éter glicolmonometílico e éter diglicoldimetílico) hidrocarbonetos (por exemplo ciclohexano, tolueno ou xileno) ou amidas (por exemplo dimetilformamida ou dimetilacetamida) na presença de uma base, como por exemplo um alcoolato alcalino, um hidre12
to alcalino, um hidróxido alcalino, uma amida alcalino, 1,5-dia zabiciclo(4,3,0)-5-moheo, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno ou de uma dialquilamida de lítio, a -80°C até +50°C, de preferência de -40°C ate +30°C.
Se se trabalhar de acordo com a varian te (b) do processo (ver a propósito Accts. Chem. Res. 7 /1974/ 6 e 85) utiliza-se então como meio reactivo um dissolvente orgânico aprótico, como por exemplo um hidrocarboneto (por exemplo benzeno, tolueno, xileno, tetrahidronaftalina) um hidrocarboneto clorado (por exemplo diclorometano ou dicloroetano) uma amida (como dimetilformamida ou dimetilacetamida) ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura de reacção de 0°G até à tempera tura de ebulição da mistura reactiva, preferivelmente de 40°G até ao ponto de ebulição da mistura reactiva.
A transamidação de acordo com a varian te (οΣ) do processo é realizada num dissolvente polar prótico ou aprótico, como um álcool inferior (por exemplo etanol ou n-butanol) sulfóxido de dimetilo ou dimetilformaida, a 0°G até à temperatura de ebulição da mistura reactiva, de preferência de 50°G até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, ou sem dissolvente desde 0 até 100°C.
Na variante (c9) do processo transforma-se um composto de fórmula I (R = GOOH) num derivado activado tal como um cloreto de ácido, um anidrido ou éster activado (ver Schroder, Líibke The Peptides vol I, Nova Iorque, 1965, págs 77-128) e a reacção prossegue depois num dissolvente orgânico apropriado, de preferência da série dos dissolventes mencionados na variante (Cj), a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência entre 0°G e o ponto de ebulição da mistura reactiva.
Os compostos de fórmula II ou são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos da literatura; alguns representantes estão descritos por exemplo no Pedido de Patente Europeia EP-A-172 458 θ EP-A-201 742 e no Pedido de Patente Japonesa 1183-297, bem como em life Sei. 33, 2149 (1983).
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são inibidores de prolil-endopeptidase (EG
3.4.21.26). Leste enzima sabe-se que ele degrada neuropeptídeos como substância?, neurotensiva, LHRH, TRH, vasopressina, assim como angiotensina II (Life Sei. 33, 2149 (1983)). Estes neuropeptídeos estão associados com importantes funções no sistema nervoso central (SUC). Por inibição da sua degradação por meio da inibição deprolil-endopeptidase, por intermédio dos compostos de formula I, são desencadeadas acções no sistema nervoso-oentral de diversas naturezas, especialmente acções anti-amnéticas, anti-psicóticas, anxielíticas e anti-depressivas.
Os compostos de fórmula I prestam-se por consequência para o tratamento de diversas doenças de sistema nervoso central, especialmente como nootrópicos e antipsicóticos, em animais de sangue quente, preferivelmente no homem, a utilização dos compostos de acordo com a invenção pode ser feita por via intravenosa, subcutânea ou per oral, por si só ou em combinação com outras substancias eficazes sobre s sistema nervoso central.
A dose, consoante a natureza e gravidade dos estados a tratar, situa-se em 0,1-100 mg/kg/dia, especialmente em 1-10 mg/kg/dia. Em casos severos pode também ser aumentada, visto que até ao presente não se observaram quaisquer propriedades tóxicas.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, ou parentérica, em composições farmacêuticas correspondentes. Iara uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes, e são depois postos em formas apropriadas para administração por métodos correntes, as quais incluem comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como substancias de suporte inertes interessam por exemplo goma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Heste caso a composição pode ser preparada tanto como um granulado seco como um granulado húmido. Como substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interes sam por exemplo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
nosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente acei táveis, eventualmente em mistura com as substancias apropriadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes para os novos compos-, tos activos e os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis podem empregar-se por exemplo água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol, ou glicerina. Ξ além destes também soluções de açucares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou ainda uma mistura dos diversos dissolven tes mencionados.
Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da invenção sem a limitarem aos compostos concretamente mencionados.
Exemplo 1 3-(/N-(lJ-benziloxicarbonil-S-prolil)-pirrolidino-2-S-il7-acrila to de etilo
0,61 g (2,7 mmoles) de acetato de trietilfosfónio são adicionados a uma suspensão de 0,33 g de t-butilato de potássio em 25 ml de tetrahidrofurano, a -78°0. Passados 10 min. a -78°0 aquece-se até à temperatura ambiente, depois passados 15 min. arrefece-se de novo até -78°C e adicio nam-se 0,9 g (2,7 mmoles) de n-benziloxicarbonil-S-prolil-S-prolinol. A solução é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e é agitada continuamente por 3 h. Depois da diluição com água extrai-se com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia em silica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 2:1, seguidamente acetato de etilo) produz 1 g do composto de título na forma de um óleo incolor viscoso.
: “55,3° (c = 1,1, acetato de etilo) 1H-NW (CDCl^) 6 = 7,9-7,7 (m, 5H); 6,95-6,7 (m, 1H);
5,9-5,65 (m, 1H); 5,3-4,9 (m, 2H); 4,9-4,3 + 4,7-4,6 (m, 111); 4,55-4,4 (m, 1H); 4,3-4,1 (m, 3H); 3,9-3,3 (m, 4H); 2,3-1,7 (m, 611);
1,7-1,5 (m, 2H); 1,4-1,2 (m, 3H) ppm. MS: (m/z): 400 (M+ + 1 100 %) (ionização química)
Exemplo 2 3-ZN-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrilato de metilo
1,1 g (6 mmoles) de acetato de trimetilfosfónio são dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano e misturados a -30°C com 0,67 g de t-butilato de potássio. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente adicionam-se a -78°C 1,1 g de N-(4-fenil-butiril)-S-prolinal. Após lento aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante 30 minutos dilui-se coe água e extrai-se com acetato de etilo. Os extractos depois de reunidos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia através de sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 2:1) produz 0,55 g do composto de título na forma de óleo incolor. Z«7P = “45,7° (c = 1, OH2C12);
(CDC15): 7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6 (m, 1H);
4,9-4,2 (m, 1H)$ 3,75 + 5,7 (2S, 5H); 5,6-3,2 (m, 2H); 2,9-1,4 (m, 10H) ppm.
MS (m/z): 302 (M+ + 1, 100 $), (ionização química)
Exemplo 3 ácido 3-ZN-(4-fenil-butiril)-piirrolidino-2~S-il7-acrílico g de 3-/^-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-s-il7-acrilato de metilo são dissolvidos em 10 ml de metanol e misturados com 4 ml de soda cáustica aquosa 1 M. Depois de 16 horas à temperatura ambiente elimina-se o metanol em vácuo, o oesíduo é dilúido com água e é extraído com acetato de etilo. A fase aquosa é aeidificada com ácido clorídrico aquoso 2N e é extraída com acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se a mesma. 0 produto bruto é cromatografado em sílica-gel (eluente; cloreto de metileno/metanol (15:1).
Obtêm-se 0,66 g de um óleo incolor.
• = 68,2° (c = 1, CH2C12)
1H-MR (CDC1 ): 6 = 7,8 (s, 1H); 7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H);
5,9-5,5 (m, 1H); 4,9-4,1 (m, 1H); 3,7-3,2 (m, 2H); 2,8-2,4 (m, 2H); 2,4-1,6 (m, 8H) ppm.
Exemplo 4
Pirrolidida do ácido 5-ZN-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-S-il7· -acrílico g de ácido 3-/Ê-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico são misturados em 20 ml de dimeti Iformamida com 0,53 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,4 g de E-eti] morfolina e 0,23 g de pirrolidina. Adicionam-se 0,72 g de diciclohexilcarbodiimida e a solução é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A diciclohexilureia que precipita é removida por filtração e o dissolvente é eliminado em vácuo. 0 resíduo é tomado em acetato de etilo e é lavado sucessivamente com solução aquosa 1 N de hidrogenocarbonato de sódio, ácido cítrico aquoso a 10$, solução aquosa a 1 II de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se depois com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia através de sílica-gel produz 0,24 g de composto de título na forma de um óleo = -46,9° (O = 0,104; 0¾¾) (CDC15): £ = 7,25 (s, 5H); 7,1-6,55 (m, 1H); 6,4-5,9 (m, 1H); 5,0-4,5 (m, 1H); 3,8-3,3 (m, 6H); 5,0-2,5 (m, 2H); 2,5-1,5 (m, 12H) ppm.
Exemplo 5
E-propilamida do ácido 3-j/f-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo indicado no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-/Ê-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2S-il7-acrílico com 0,205 g de E-propilamina. Obtêm-se 0,65 g do composto de título na forma de um óleo após cromatografia através de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol (20:1).
= -60,2° (c = 0,264, CH2C12) 1H-NMR (CDC15) Z = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,5 (m, 1H); 6,0-5,5 (m,
1H); 5,0-4,3 (m, 1H); 3,7-3,05 (m, 4H); 2,8-2,5 (m, 2H); 2,5-1,3 (m, 10H); 0,93 (t, 3H) ppm.
Exemplo 6
N-benzilamida do ácido 3-/N-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-,/Íí-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico com 0,37 g de benzilamina. Depois da cromaiografia através de sílica-gel utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol (25:1) obtêm-se 0,8 g do composto de título; pf. 75-76°C (em acetato de etilo/éter diisopropílico) _ „50j8° ( G = 0,206, CH2C12).
1H-NMR (CD013)í 6 = 7,3-7,1 (m, 10H); 7,0-6,5 (m, 1H); 6,0-5,5 (m, 1H); 5,0-4,3 (m, 1H); 4,53-4,43 (2s, 2H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,9-2,5 (m, 2H); 2,5-1,2 (m, 8H) ppm.
Exemplo 7
Cloridrato da 4-metilpiperazida do ácido 3-/D-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2,S-il7“aorílico
De acordo com 0 processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-/Êf-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2-S-il7-acrílico com 0,39 g de K-metilpiperazina. A base livre do composto de título, purificada por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol = 10:1) é tomada em ácido clorídrico etanólico (2,5ET) e concentrada.. Obtém-se 0 cloridra to na forma de resina.
/7<7^ = -34,25° (c = 0,216, Metanol).
(CDC13): 6 = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,8-4,3 (m, 1H); 3,9-3,3 (m, 6H); 2,9-1,4 (m, 14H); 2,27 (s, 3H) ppm.
Exemplo 0 • H-/5-(3,4-dimetoxifenil)-etil7-amida do ácido 3-/1-(4-fenilbuti . ril)-pirrolidino-2-S-il7~ acrílico
Ί ϋ
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g do ácido 5-/N-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2-S-il7-acrílico com 0,65 g de homoveratrilamina. Depois da cromatografia em sílica-gel com cloreto de metileno/me. tanol (25:1), obtêm-se 1,1 g do composto de título na forma de cristais incolores com o ponto de fusão 89~90°C (em acetato de etilo/éter diisopropílico).
M D1 : “44° = °’28’ *4wR (CDC12) : 6 = 7,5-7,0 (m, 5H); 6,8-6,6 (m, 5H); 7,0-6,4 (m, 1H); 6,0-5,4 (m, 1H)· 4,8-4,5 (m, 1H);
5,86 (s, 6H); 4,0-5,2 (m, 4H); 5,0-2,5 (m, 4H); 2,5-1,6 (m, 8H) ppm.
Exemplo 9
N-(4-fenil)-piperazida do ácido 5-/1-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 5-/l-(4-fen.ilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico com 0,56 g de fenilpiperazina. Depois da cromatografia em sílica-gel com cloreto de metileno/ /metanol (21:1), obtêm-se 1,1 g do composto de título com a forma de uma resina.
-55,5° (c = O,51/CH5OH) ‘‘H-NMR (CDCl^) : d = 7,5-6,8 (m, 10H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,9-4,5 (m, 1H); 4,0-5,5 (m, 6H)j 5,5-5,0 (m, 4H); 2,8-2,5 (m, 2H); 2,5-1,7 (m, 8H) ppm.
_ 70 _
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Claims (7)

  1. Processo nara posto de fórmula 1 de um com(D em que r! representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, os quais estão eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou dife rentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénic* nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada 1 dos radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que cada um dos grupos arilo, ariloxi e aroilo estão eventualmente substitui dos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 áto mos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    ou
    1 2
    R e R em conjunto representam bensilideno, estando a anel fenilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    R-'’ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de ca rbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; 1- ou 2-indanilo ou cX - ou p-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo;
    representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar monosubstituido por amino, por acilamino com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalqui lo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono em parte hidrogenado, podendo estar cada um substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os 2 estar substituídos no radical arilo como definido anteriormente; um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel são átomos de azoto; ou, no caso de não estarem abrangidos pelas definições anteriores, a cadeia lateral eventualmente protegida de um -aminoácido de ocorrência natural, ou
    R'’ e R^ em conjunto representam -Ζ0Η2_7υ-5 em que p = 5, 4 ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio;
    A
    R7 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo que está eventualmen te substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidro_ xi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    R.6 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono que esta eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbonno; ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono que está eventual mente substituídos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, halogénio e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi ou alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono;
    R representa ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono ou arilalcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, em que cada, um dos grupos arilo pode estar substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro e hidroxi ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; benziloxicarbonilo ou um radical de fórmula
    - 0 - H
    0 R10
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio;
    alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos grupos arilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; halogéneo e hidroxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; ou e ρΛθ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e evntualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um ra dical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benpoilow fenil-alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, furoilo, piridilo e pirimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar cada um substituído na parte fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, hidroxi, ciano e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    X representa oxigénio, imino ou M-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono;
    m é 0, 1, 2, 3, 4 ou5;
    n é 0, 1 ou 2 e s é 0 ou 1, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis no caso de estes poderem ser obtidos, caracterizado pelo facto de
    a) fazer-se reagir um composto de fórmula II r» *7 na qual R1, R2, , R^, R^ e R^, X, m, n e s têm os mesmos sig nificados que foram indicados para a fórmula I, na presença de uma base, com um composto de fórmula III (III) n o na qual R' e R° têm os mesmos significados que na formula I e rH representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou fenil-alquilo com la 4 átomos de carbono na parte alquilo;
    ou
    b) fazer-se reagir um composto de fórmula II definida em (a) com um composto de fórmula IV (IV)
    7 R na qual R e R têm os mesmos significados que na fórmula I 12 e R representa fenilo, alquifenilo ou dialquilfenilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo; ou
    c) para a reacção de um composto de formula I em que R^ representa um radical de fórmula
    - C tí
    B9
    \.r10 c^) fazer-se reagir um composto de fórmula I na <qual R^ representa alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, com um composto de formula V (V) na qual Ρθ e R^ têm os mesmos significados que foram indi cados para a fórmula I, ou fazer-se reagir um composto de formula I na qual R representa carboxi e os restantes radieais e variáveis são defi nidos como anteriormente, depois da sua transformação num derivado activado com um composto de fórmula V definida em (θρ) θ eventualmente se transformarem os compostos obtidos de acordo com (a), (b) ou (c) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fór mula I em que
    R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, o qual está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;
    R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, em que os grupos fenilo, fenoxi e benzoilo estão eventualmente substituídos cada um por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino, e dimetila mino, ou por um radical metilenodioxi; ou
    1 2
    R e R em conjunto representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;
    •z , ,
    R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou 2-indanilo;
    R^ representa hidrogénio ou a cadeia lateral eventualmente pro tegida de um -aminoácido de ocorrência natural; ou
    R^ e R^ em conjunto representam um radical -,/ÕHo_7 -, que é de finido como na reivindicação 1 e em que p = 5 ou 4;
    e z
    R representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo, em que cada um dos radicais fenilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi;
    R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; metoxifenilo; dimetoxifenilo; tolilo; xililo; fluor fenilo; clorofenilo ou metilenodioxifenilo;
    R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e nitro, ou um radical metilenodioxi; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;
    Q
    R representa ciano; benzoilo que esta eventualmente substitui do por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro e bromo, por tres radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na par te alcoxi, ou um radical de fórmula
    1«
    R^ e R·^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que os radicais fenilo podem estar substituídos cada um por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo,
    - 26 X * metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por três radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo; ciclohexilo ou cicloheptilo; ou R^ e em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de g a 7 membros que contêm como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e evntualmante 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, na parte alquilo, benzoilo, furoilo, piri dilo e pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem estar substituídos cada um no radical fenilo por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro e hidroxi, por três radicais metoxi ou por um radical metileno dioxi;
    X representa oxigénio; méo, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    n é 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 3§ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que
    R^ representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m-, ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,5- 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo;
    R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou ρ-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxife nllo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-· 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou _ 97 jf
    i.
    R1
    R3
    R4
    R5
    R5
    R6
    R7
    R8
    R9
    R9 m- ou p-fluorben4-, 2,5-, 2,6-, aetoxi: ou representam benzilideno; o-, m- ou p-metim- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, ou 3,5-dimetoxibenzilideno;
    , metilo ou benzilo;
    metilo; n-propilo; isopropilo; n-bus-butilo ou benzilo; ou representam 5 p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo zoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,>
    3.4- ou 3?5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou e R em conjunto benziliben^; o-,
  2. 2.5- , 2,6-,
  3. 3,
  4. 4- representa hidrogénio representa hidrogénio;
    tilo; isobutilo;
    4 .
    e R em conjunto represetna hidrogénio ou metilo;
    representa hidrogénio ou metilo;
    representa hidrogénio; metilo; ciano; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,
  5. 5-,
    2,
  6. 6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metcxicarbonilo ou etoxicarbonilo;
    representa ciano; formilo; benzoilo; o-, m- ou. p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo ou um. radical de fórmula são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alcom 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenilalquilo a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um estar substituído por 1 ou 2 radisérie metilo, metoxi, fluor e ou por um radical metilenodioxi;
    j ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados s que contém coe R10 quilo com 1 dos radicais fenilo pode cais iguais ou diferentes da cloro, por 5 radicais metoxi ciclopentilo ou ciclohexiloí e R10 formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membro mo átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigé nio, enxofre e azoto, e que está eventualmente mono-substi- 2S - tuído por metilo, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, berzoilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benpoilo podem por sua vez estar substituídos cada um no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, ciano e nitro, ou por 3 radicais metoxi;
    X representa oxigénio;
    m é 0, 1, 2, 5, 4 ou 5;
    n é 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com uma das reivir dicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que
    Ή representa hidrogénio;
    R* e em conjunto representam r5 representa hidrogénio;
    R representa hidrogénio;
  7. 7 R representa hidrogénio;
    X representa oxigénio; m é 1, 2, J ou 4;
    n é 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    _ ca _ s —
    Processo de acorde com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R 5 representa hidrogénio;
    - 2Q R representa hidrogénio;
    R representa hidrogénio;
    X representa oxigénio;
    m é 1, 2, 3, ou 4;
    n é C e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 5, conjuntamente com uma substância de suporte fisiologicamente aceitável e evntualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, e transformar-se a mistura numa forma apropriada para administração farmacêutica.
    A requerente pedido desta patente foi apresentado ma em 11 de Abril de 1987, sob o n2.
    declara que o primeiro na República Federal AleP 37 12 363.7.
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