PT87196B - Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT87196B PT87196B PT87196A PT8719688A PT87196B PT 87196 B PT87196 B PT 87196B PT 87196 A PT87196 A PT 87196A PT 8719688 A PT8719688 A PT 8719688A PT 87196 B PT87196 B PT 87196B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- radicals
- phenyl
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 206
- -1 nitro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCN1N1CCOCC1 NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- YAXGXEOYWAIEER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;triethylphosphane Chemical compound CC([O-])=O.CC[PH+](CC)CC YAXGXEOYWAIEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- JOGPWCNKKYKKAA-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphanium;acetate Chemical compound C[PH+](C)C.CC([O-])=O JOGPWCNKKYKKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA geral I
A presente invenção vados de pirrolidina de fórmula refere-se a deri-
(D em que
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos por 1,2 ou 5 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 áto_ Ί
mos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radi cal alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi ou al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que os grupos arilo, ariloxi, e aroilo estão cada um eventualmente substituídos por 1, 2, ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino ou dialquilamino pos suindo cada grupo alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi, com 1 ou 2 átomos de carbono; ou
2
R e R em conjunto representam benzilideno, estando o anel fe nilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquile nodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
*2
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; 1- ou 2-indanilo ou ©<- ou /3-1,2,3,4-tetra hidronaftilo;
R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar eventualmente monosubstituido por amino, acilamino com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alcanoilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou Boc-NH, ou benzoilamino; alceni lo com 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloal quiloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono parcialmente hidrogenados, que podem estar ainda substituídos cada um por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da serie alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de
carbono e halogénio; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar os dois substituidos no radical arilo como anteriormente definido; um radical heterocíclico mono ou bicíclico com 5 a 7 ou respectivamente 6 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azoto; ou no caso de não estarem ainda abrangidos pelas definições anteriores, representa cadeias laterais eventualmente protegidas de um c<-aminoácido de ocorrência natural, ou
R.3 e em conjunto representam θ® que p=3, 4 ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio;
Ir representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 5 átomos de carbono na parte alquilo, que está eventualmente substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dalquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou átomos de carbono;
fiz
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono que estão eventualmente substituidos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ciano, aroilo com 7 a 13 átomos de carbono que está eventualmen te substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 áto mos de carbono, halogénio e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi ou
alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono;
Q z
R representa ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono ou arilalcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, podendo cada um dos grupos arilo estar substituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro e hidroxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; benziloxicarbonilo ou um radical de fórmula
r9 e sg0 iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, estando cada um dos grupos arilo eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 ra dicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio e hi droxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; ou θ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, en xofre e azoto, e que está eventualmente substituido por um radical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fe nilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoi lo, fenil-alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2- ou 3- furoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pi rimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo podem por sua vez estar substituídos, cada um, no radical fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4
átomos de carbono, halogénio, hidroxi, ciano e nitro ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
X representa oxigénio; imino ou R-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono;
m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
n é 0, 1 ou 2 e s é 0 ou 1;
assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, no caso de estes poderem ser obtidos.
radical alquilo pode ter cadeia li near ou ramificada e é por exemplo metilo, etilo, propilo, iso propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, reopentilo, s-peniilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo ou octilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles tais como alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoi lo, alcoxicarbonilo e ãralquilo.
Arilo é por exemplo fenilo, - ou β-naftilo, 2-, 3- ou 4-bifenililo; é preferível fenilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, como por exem pio ariloxi, aralquilo, arilo, aroilo, e arilalcanoilo.
Halogénio é fluor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluor, cloro e bromo.
Por r\ quando figura nos significados de um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono, e 1 a 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 atemos de azoto, entendem-se por exemplo tienilo, benzo^b/tieni lo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolino, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinimp, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolino, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinoli_ nilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotia zolilo. Estes radicais podem também estar hidrogenados, total ou parcialmente.
R.9 θ em conjunto com o átomo de . azoto a que estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 1 s a 10 membros, de preferência com 5 a 7 membros, o qual contân
- ς -
como átomos do anel 2 a 9 átomos de carbono e eventualmante 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente monosubstituido da forma acima indicada. Este radical heterocicleno pode ser saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico. São todavia preferidos radicais saturados monocíclicos, tais como por exemplo piperidino, pirrolidinilo, 1-azepinilo, morfolino, piperazino ou homopiperazino.
Os compostos de fórmula I possuem átomos de carbono quirálicos. Tanto a configuração R como também a configuração S de todos os centros assimétricos são objec to da invenção. Os compostos de fórmula I podem pois ocorrer como isómeros ópticos, como diasteriómeros, como racenatos ou como misturas dos mesmos. São todavia preferidos os compostos de fórmula I nos quais os átomos de carbono marcados com um asterisco (* ) possuem a configuração S. Ho caso de R^ represen tar a cadeia lateral de cisteina, é contudo preferida a configu ração R deste centro.
Os <x-aminoácidos de ocorrência natural, como por exemplo Ala, Vai, Leu Ile, Phe, Abu, C-Ph-Gly, His, Trp, Lys, Orn, Dab, Dap, Daap, Dapi, Arg, Cit, Glu, Gin, Asp, Cys, Met, Hyl, Ser, Thr e Tyr, estão descritos por exemplo em Ann. Rev. Biochem. 38 /19697 137-158 e PEBS Letters 64 /197^ 29-55.
Ho caso de R^ representar uma cadeia lateral protegida de um -aminoácido de ocorrência natural, co mo por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp ou His, protegidos, são preferidos como grupos de bloqueio os grupos correntemente utilizados na química dos peptídios (ver por exemplo T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Nova York 1981, ou Bodanszky, Boda nszky Principies and Practice of Peptide Synthesis, Berlim, 1984). No caso de R^ representar uma cadeia lateral de ligina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio de amino conhecidos, mas especialmente alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono. No caso de R^ representar uma cadeia lateral tirosina, são preferidos os grupos de bloqueio éter no oxigénio, especialmente
alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; os grupos de bloqueio particularmente preferidos são metilo e etilo.
Como sais interessam particularmente sais alcalinos ou alcalinoterrossos, sais com aminas fisiologicamente compatíveis e sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como por exemplo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, maleico, fumárico.
São preferidos os compostos de fórmula I nos quais R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, me toxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por 5 radicais metoxi, ou por 1 radical metile nodioxi;
R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, estando cada um dos radicais fenilo, fenoxi, e benzoilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferen tes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou um radical metile 12 ” nodioxi; ou R e R conjuntamente representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou 2-indanilo;
R^ representa hidrogénio ou uma cadeia lateral eventualmente protegida da um cK-aminoácido de ocorrência natural; ou •z 21
R^ e R^ em conjunto representam um radical -, que é de<< p finido como anteriormente e em que p = 3 ou 4;
f
R representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo; os quais estão eventualmente substituídos, cada um, no radical fenilo, por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4ou 3,5-dimetoxifenilo; o-, m- ou p-tolilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-xililo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou n
p-clorofenilo ou 2,3- ou 3}4-metilenodioxifenilo;
representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e nitro ou por um radical metilenodioxi; alcoxicar bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;
o z
R representa ciano; benzoilo que esta eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, me toxi, fluor, cloro e bromo, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi; alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um radical de fórmula
θ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos radicais fenilo pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo, oiclohexilo ou cicloheptilo; ou R·7 em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, 2- ou 3-furoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem, estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro e hidroxi, por 3 radicais mecoxi ou por um
R
radical metilenodioxi; representa oxigénio; é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; é 0 ou 1 e é 0 ou 1.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que
R1 representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, mou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo;
n
R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, mou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxife nilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-, m- ou p-fluorbenzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou metoxi; ou
2
R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metilbenzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilideno;
R? representa hidrogénio; metilo ou benzilo;
R^ representa hidrogénio; metilo; n-propilo; isopropilo; n-buti lo; isobutilo; s-butilo ou benzilo; ou
R^ e R^ em conjunto representam
R^ representa hidrogénio ou metilo;
R^ representa hidrogénio ou metilo;
R representa hidrogénio; metilo; ciano; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;
o
R representa ciano; formilo; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo, o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metoxicarbonilo; etoxicarboni lo ou um radical de fórmula
Ω
θ R^-θ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos radi cais fenilo pode estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor e cloro, por 3 radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo ou ciclohexilo; ou R^ e R^-θ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente um ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da sé rie oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente monosubstituido por metilo, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem estar substituídos cada um no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, ciano e nitro ou por 5 radicais metoxi;
X representa oxigénio, m é 0, 1,- 2, 3, 4 ou 5;
n 0 ou 1 e s é 0 ou 1.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que r
R representa hidrogénio;
R^ e R^ em conjunto representam z
R representa hidrogénio; R representa hidrogénio; R' representa hidrogénio;
X representa oxigénio;
m é 1, 2, 3 ou 4;
m é 1 e s é 0 ou 1, assim como os compostos de fórmula I em que
J
R5
R6
R7
X .
representa hidrogénio; representa hidrogénio; representa hidrogénio; representa oxigénio; é 1, é 0 é 0
2, 5 ou 4, e ou 1.
A invenção refere-se também a um propara a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é cesso caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula II E\
X *
CH - C 7
(II) na qual R1, R2, R5, R4, R5 ficado que foi dado para a com um composto de fórmula e R6, X, n
fórmula I, na
III m, s têm o mesmo signi e
presença de uma base
(III) na qual R7 e R8 para a fórmula I e carbono, fenilo ou parte alquilo; ou b) se fazer reagir com um composto tem os mesmos significados 11
R representa alquilo fenilalquilo com 1 a 4 um de composto de fórmula fórmula IV que foram indicados com 1 a 4 átomos de átomos de carbono na
II definida em (a)
R7
PF^
R8 (IV) _ ΊΊ
X *
*2 ο na qual E e R têm os mesmos significados que foram indicados 12 para a fórmula I e R representa fenilo, alquilfenilo ou dial quilfenilo, possuindo cada grupo fenilo 1 a 6 átomos de carbonc; ou
c) para a preparação de um composto de fórmula I em que R® representa um radical de fórmula
, 8 c-jJ se fazer reagir um composto de formula I na qual R representa alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula V
R \
R10
RH (V)
na qual R^ e R^ têm os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I; ou
Cg) se fazer reagir um composto de fórmula I na qual R representa carboxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, depois da sua transformação num derivado activado com um composto com a fórmula V definida em (c), e eventualmente se transformarem os compostos obtidos em (a), (b) ou (c) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
A reacção de acordo com a variante (a) do processo é realizada (ver para o efeito Chem. Revs. 74 ZI9747 87) num dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo num éter (por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, éter glicolmonometílico e éter diglicoldimetílico) hidrocarbonetos (por exemplo ciclohexano, tolueno ou xileno) ou amidas (por exemplo dimetilformamida ou dimetilacetamida) na presença de uma base, como por exemplo um alcoolato alcalino, um hidre12
to alcalino, um hidróxido alcalino, uma amida alcalino, 1,5-dia zabiciclo(4,3,0)-5-moheo, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno ou de uma dialquilamida de lítio, a -80°C até +50°C, de preferência de -40°C ate +30°C.
Se se trabalhar de acordo com a varian te (b) do processo (ver a propósito Accts. Chem. Res. 7 /1974/ 6 e 85) utiliza-se então como meio reactivo um dissolvente orgânico aprótico, como por exemplo um hidrocarboneto (por exemplo benzeno, tolueno, xileno, tetrahidronaftalina) um hidrocarboneto clorado (por exemplo diclorometano ou dicloroetano) uma amida (como dimetilformamida ou dimetilacetamida) ou sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura de reacção de 0°G até à tempera tura de ebulição da mistura reactiva, preferivelmente de 40°G até ao ponto de ebulição da mistura reactiva.
A transamidação de acordo com a varian te (οΣ) do processo é realizada num dissolvente polar prótico ou aprótico, como um álcool inferior (por exemplo etanol ou n-butanol) sulfóxido de dimetilo ou dimetilformaida, a 0°G até à temperatura de ebulição da mistura reactiva, de preferência de 50°G até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, ou sem dissolvente desde 0 até 100°C.
Na variante (c9) do processo transforma-se um composto de fórmula I (R = GOOH) num derivado activado tal como um cloreto de ácido, um anidrido ou éster activado (ver Schroder, Líibke The Peptides vol I, Nova Iorque, 1965, págs 77-128) e a reacção prossegue depois num dissolvente orgânico apropriado, de preferência da série dos dissolventes mencionados na variante (Cj), a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência entre 0°G e o ponto de ebulição da mistura reactiva.
Os compostos de fórmula II ou são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos da literatura; alguns representantes estão descritos por exemplo no Pedido de Patente Europeia EP-A-172 458 θ EP-A-201 742 e no Pedido de Patente Japonesa 1183-297, bem como em life Sei. 33, 2149 (1983).
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são inibidores de prolil-endopeptidase (EG
3.4.21.26). Leste enzima sabe-se que ele degrada neuropeptídeos como substância?, neurotensiva, LHRH, TRH, vasopressina, assim como angiotensina II (Life Sei. 33, 2149 (1983)). Estes neuropeptídeos estão associados com importantes funções no sistema nervoso central (SUC). Por inibição da sua degradação por meio da inibição deprolil-endopeptidase, por intermédio dos compostos de formula I, são desencadeadas acções no sistema nervoso-oentral de diversas naturezas, especialmente acções anti-amnéticas, anti-psicóticas, anxielíticas e anti-depressivas.
Os compostos de fórmula I prestam-se por consequência para o tratamento de diversas doenças de sistema nervoso central, especialmente como nootrópicos e antipsicóticos, em animais de sangue quente, preferivelmente no homem, a utilização dos compostos de acordo com a invenção pode ser feita por via intravenosa, subcutânea ou per oral, por si só ou em combinação com outras substancias eficazes sobre s sistema nervoso central.
A dose, consoante a natureza e gravidade dos estados a tratar, situa-se em 0,1-100 mg/kg/dia, especialmente em 1-10 mg/kg/dia. Em casos severos pode também ser aumentada, visto que até ao presente não se observaram quaisquer propriedades tóxicas.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, ou parentérica, em composições farmacêuticas correspondentes. Iara uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes, e são depois postos em formas apropriadas para administração por métodos correntes, as quais incluem comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como substancias de suporte inertes interessam por exemplo goma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Heste caso a composição pode ser preparada tanto como um granulado seco como um granulado húmido. Como substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interes sam por exemplo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
nosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente acei táveis, eventualmente em mistura com as substancias apropriadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes para os novos compos-, tos activos e os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis podem empregar-se por exemplo água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol, ou glicerina. Ξ além destes também soluções de açucares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou ainda uma mistura dos diversos dissolven tes mencionados.
Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da invenção sem a limitarem aos compostos concretamente mencionados.
Exemplo 1 3-(/N-(lJ-benziloxicarbonil-S-prolil)-pirrolidino-2-S-il7-acrila to de etilo
0,61 g (2,7 mmoles) de acetato de trietilfosfónio são adicionados a uma suspensão de 0,33 g de t-butilato de potássio em 25 ml de tetrahidrofurano, a -78°0. Passados 10 min. a -78°0 aquece-se até à temperatura ambiente, depois passados 15 min. arrefece-se de novo até -78°C e adicio nam-se 0,9 g (2,7 mmoles) de n-benziloxicarbonil-S-prolil-S-prolinol. A solução é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e é agitada continuamente por 3 h. Depois da diluição com água extrai-se com acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia em silica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 2:1, seguidamente acetato de etilo) produz 1 g do composto de título na forma de um óleo incolor viscoso.
: “55,3° (c = 1,1, acetato de etilo) 1H-NW (CDCl^) 6 = 7,9-7,7 (m, 5H); 6,95-6,7 (m, 1H);
5,9-5,65 (m, 1H); 5,3-4,9 (m, 2H); 4,9-4,3 + 4,7-4,6 (m, 111); 4,55-4,4 (m, 1H); 4,3-4,1 (m, 3H); 3,9-3,3 (m, 4H); 2,3-1,7 (m, 611);
1,7-1,5 (m, 2H); 1,4-1,2 (m, 3H) ppm. MS: (m/z): 400 (M+ + 1 100 %) (ionização química)
Exemplo 2 3-ZN-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrilato de metilo
1,1 g (6 mmoles) de acetato de trimetilfosfónio são dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano e misturados a -30°C com 0,67 g de t-butilato de potássio. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente adicionam-se a -78°C 1,1 g de N-(4-fenil-butiril)-S-prolinal. Após lento aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante 30 minutos dilui-se coe água e extrai-se com acetato de etilo. Os extractos depois de reunidos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia através de sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 2:1) produz 0,55 g do composto de título na forma de óleo incolor. Z«7P = “45,7° (c = 1, OH2C12);
(CDC15): 7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6 (m, 1H);
4,9-4,2 (m, 1H)$ 3,75 + 5,7 (2S, 5H); 5,6-3,2 (m, 2H); 2,9-1,4 (m, 10H) ppm.
MS (m/z): 302 (M+ + 1, 100 $), (ionização química)
Exemplo 3 ácido 3-ZN-(4-fenil-butiril)-piirrolidino-2~S-il7-acrílico g de 3-/^-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-s-il7-acrilato de metilo são dissolvidos em 10 ml de metanol e misturados com 4 ml de soda cáustica aquosa 1 M. Depois de 16 horas à temperatura ambiente elimina-se o metanol em vácuo, o oesíduo é dilúido com água e é extraído com acetato de etilo. A fase aquosa é aeidificada com ácido clorídrico aquoso 2N e é extraída com acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se a mesma. 0 produto bruto é cromatografado em sílica-gel (eluente; cloreto de metileno/metanol (15:1).
Obtêm-se 0,66 g de um óleo incolor.
• = 68,2° (c = 1, CH2C12)
1H-MR (CDC1 ): 6 = 7,8 (s, 1H); 7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H);
5,9-5,5 (m, 1H); 4,9-4,1 (m, 1H); 3,7-3,2 (m, 2H); 2,8-2,4 (m, 2H); 2,4-1,6 (m, 8H) ppm.
Exemplo 4
Pirrolidida do ácido 5-ZN-(4-fenil-butiril)-pirrolidino-2-S-il7· -acrílico g de ácido 3-/Ê-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico são misturados em 20 ml de dimeti Iformamida com 0,53 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,4 g de E-eti] morfolina e 0,23 g de pirrolidina. Adicionam-se 0,72 g de diciclohexilcarbodiimida e a solução é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A diciclohexilureia que precipita é removida por filtração e o dissolvente é eliminado em vácuo. 0 resíduo é tomado em acetato de etilo e é lavado sucessivamente com solução aquosa 1 N de hidrogenocarbonato de sódio, ácido cítrico aquoso a 10$, solução aquosa a 1 II de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se depois com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia através de sílica-gel produz 0,24 g de composto de título na forma de um óleo = -46,9° (O = 0,104; 0¾¾) (CDC15): £ = 7,25 (s, 5H); 7,1-6,55 (m, 1H); 6,4-5,9 (m, 1H); 5,0-4,5 (m, 1H); 3,8-3,3 (m, 6H); 5,0-2,5 (m, 2H); 2,5-1,5 (m, 12H) ppm.
Exemplo 5
E-propilamida do ácido 3-j/f-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo indicado no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-/Ê-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2S-il7-acrílico com 0,205 g de E-propilamina. Obtêm-se 0,65 g do composto de título na forma de um óleo após cromatografia através de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol (20:1).
= -60,2° (c = 0,264, CH2C12) 1H-NMR (CDC15) Z = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,5 (m, 1H); 6,0-5,5 (m,
1H); 5,0-4,3 (m, 1H); 3,7-3,05 (m, 4H); 2,8-2,5 (m, 2H); 2,5-1,3 (m, 10H); 0,93 (t, 3H) ppm.
Exemplo 6
N-benzilamida do ácido 3-/N-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-,/Íí-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico com 0,37 g de benzilamina. Depois da cromaiografia através de sílica-gel utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol (25:1) obtêm-se 0,8 g do composto de título; pf. 75-76°C (em acetato de etilo/éter diisopropílico) _ „50j8° ( G = 0,206, CH2C12).
1H-NMR (CD013)í 6 = 7,3-7,1 (m, 10H); 7,0-6,5 (m, 1H); 6,0-5,5 (m, 1H); 5,0-4,3 (m, 1H); 4,53-4,43 (2s, 2H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,9-2,5 (m, 2H); 2,5-1,2 (m, 8H) ppm.
Exemplo 7
Cloridrato da 4-metilpiperazida do ácido 3-/D-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2,S-il7“aorílico
De acordo com 0 processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 3-/Êf-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2-S-il7-acrílico com 0,39 g de K-metilpiperazina. A base livre do composto de título, purificada por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol = 10:1) é tomada em ácido clorídrico etanólico (2,5ET) e concentrada.. Obtém-se 0 cloridra to na forma de resina.
/7<7^ = -34,25° (c = 0,216, Metanol).
(CDC13): 6 = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,8-4,3 (m, 1H); 3,9-3,3 (m, 6H); 2,9-1,4 (m, 14H); 2,27 (s, 3H) ppm.
Exemplo 0 • H-/5-(3,4-dimetoxifenil)-etil7-amida do ácido 3-/1-(4-fenilbuti . ril)-pirrolidino-2-S-il7~ acrílico
Ί ϋ
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g do ácido 5-/N-(4-fenilbutiril)-pir rolidino-2-S-il7-acrílico com 0,65 g de homoveratrilamina. Depois da cromatografia em sílica-gel com cloreto de metileno/me. tanol (25:1), obtêm-se 1,1 g do composto de título na forma de cristais incolores com o ponto de fusão 89~90°C (em acetato de etilo/éter diisopropílico).
M D1 : “44° = °’28’ *4wR (CDC12) : 6 = 7,5-7,0 (m, 5H); 6,8-6,6 (m, 5H); 7,0-6,4 (m, 1H); 6,0-5,4 (m, 1H)· 4,8-4,5 (m, 1H);
5,86 (s, 6H); 4,0-5,2 (m, 4H); 5,0-2,5 (m, 4H); 2,5-1,6 (m, 8H) ppm.
Exemplo 9
N-(4-fenil)-piperazida do ácido 5-/1-(4-fenilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico
De acordo com o processo descrito no exemplo 4 faz-se reagir 1 g de ácido 5-/l-(4-fen.ilbutiril)-pirrolidino-2-S-il7-acrílico com 0,56 g de fenilpiperazina. Depois da cromatografia em sílica-gel com cloreto de metileno/ /metanol (21:1), obtêm-se 1,1 g do composto de título com a forma de uma resina.
-55,5° (c = O,51/CH5OH) ‘‘H-NMR (CDCl^) : d = 7,5-6,8 (m, 10H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,9-4,5 (m, 1H); 4,0-5,5 (m, 6H)j 5,5-5,0 (m, 4H); 2,8-2,5 (m, 2H); 2,5-1,7 (m, 8H) ppm.
_ 70 _
eeivioicaçSes
Claims (7)
- Processo nara posto de fórmula 1 de um com(D em que r! representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, os quais estão eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou dife rentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénic* nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada 1 dos radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que cada um dos grupos arilo, ariloxi e aroilo estão eventualmente substitui dos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 áto mos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;ou1 2R e R em conjunto representam bensilideno, estando a anel fenilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;R-'’ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de ca rbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; 1- ou 2-indanilo ou cX - ou p-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo;representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar monosubstituido por amino, por acilamino com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalqui lo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono em parte hidrogenado, podendo estar cada um substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os 2 estar substituídos no radical arilo como definido anteriormente; um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel são átomos de azoto; ou, no caso de não estarem abrangidos pelas definições anteriores, a cadeia lateral eventualmente protegida de um -aminoácido de ocorrência natural, ouR'’ e R^ em conjunto representam -Ζ0Η2_7υ-5 em que p = 5, 4 ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio;AR7 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo que está eventualmen te substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidro_ xi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;R.6 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono que esta eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbonno; ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono que está eventual mente substituídos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, halogénio e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi ou alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono;R representa ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono ou arilalcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, em que cada, um dos grupos arilo pode estar substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro e hidroxi ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; benziloxicarbonilo ou um radical de fórmula- 0 - H0 R10R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio;alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um dos grupos arilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; halogéneo e hidroxi, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; ou e ρΛθ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e evntualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um ra dical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benpoilow fenil-alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, furoilo, piridilo e pirimidinilo, em que os grupos fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar cada um substituído na parte fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, hidroxi, ciano e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;X representa oxigénio, imino ou M-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono;m é 0, 1, 2, 3, 4 ou5;n é 0, 1 ou 2 e s é 0 ou 1, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis no caso de estes poderem ser obtidos, caracterizado pelo facto dea) fazer-se reagir um composto de fórmula II r» *7 na qual R1, R2, , R^, R^ e R^, X, m, n e s têm os mesmos sig nificados que foram indicados para a fórmula I, na presença de uma base, com um composto de fórmula III (III) n o na qual R' e R° têm os mesmos significados que na formula I e rH representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou fenil-alquilo com la 4 átomos de carbono na parte alquilo;oub) fazer-se reagir um composto de fórmula II definida em (a) com um composto de fórmula IV (IV)7 R na qual R e R têm os mesmos significados que na fórmula I 12 e R representa fenilo, alquifenilo ou dialquilfenilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo; ouc) para a reacção de um composto de formula I em que R^ representa um radical de fórmula- C tíB9\.r10 c^) fazer-se reagir um composto de fórmula I na <qual R^ representa alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, com um composto de formula V (V) na qual Ρθ e R^ têm os mesmos significados que foram indi cados para a fórmula I, ou fazer-se reagir um composto de formula I na qual R representa carboxi e os restantes radieais e variáveis são defi nidos como anteriormente, depois da sua transformação num derivado activado com um composto de fórmula V definida em (θρ) θ eventualmente se transformarem os compostos obtidos de acordo com (a), (b) ou (c) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fór mula I em queR^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, o qual está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, em que os grupos fenilo, fenoxi e benzoilo estão eventualmente substituídos cada um por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino, e dimetila mino, ou por um radical metilenodioxi; ou1 2R e R em conjunto representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi;•z , ,R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou 2-indanilo;R^ representa hidrogénio ou a cadeia lateral eventualmente pro tegida de um -aminoácido de ocorrência natural; ouR^ e R^ em conjunto representam um radical -,/ÕHo_7 -, que é de finido como na reivindicação 1 e em que p = 5 ou 4;e zR representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo, em que cada um dos radicais fenilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi;R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; metoxifenilo; dimetoxifenilo; tolilo; xililo; fluor fenilo; clorofenilo ou metilenodioxifenilo;R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e nitro, ou um radical metilenodioxi; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;QR representa ciano; benzoilo que esta eventualmente substitui do por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro e bromo, por tres radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na par te alcoxi, ou um radical de fórmula1«R^ e R·^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que os radicais fenilo podem estar substituídos cada um por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo,- 26 X * metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por três radicais metoxi ou por um radical metilenodioxi; ciclopentilo; ciclohexilo ou cicloheptilo; ou R^ e em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de g a 7 membros que contêm como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e evntualmante 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, na parte alquilo, benzoilo, furoilo, piri dilo e pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo por sua vez podem estar substituídos cada um no radical fenilo por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro e hidroxi, por três radicais metoxi ou por um radical metileno dioxi;X representa oxigénio; méo, 1, 2, 3, 4 ou 5;n é 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.- 3§ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em queR^ representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m-, ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,5- 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo;R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou ρ-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxife nllo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-· 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou _ 97 jfi.R1R3R4R5R5R6R7R8R9R9 m- ou p-fluorben4-, 2,5-, 2,6-, aetoxi: ou representam benzilideno; o-, m- ou p-metim- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, ou 3,5-dimetoxibenzilideno;, metilo ou benzilo;metilo; n-propilo; isopropilo; n-bus-butilo ou benzilo; ou representam 5 p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo zoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,>3.4- ou 3?5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou e R em conjunto benziliben^; o-,
- 2.5- , 2,6-,
- 3,
- 4- representa hidrogénio representa hidrogénio;tilo; isobutilo;4 .e R em conjunto represetna hidrogénio ou metilo;representa hidrogénio ou metilo;representa hidrogénio; metilo; ciano; benzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,
- 5-,2,
- 6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metcxicarbonilo ou etoxicarbonilo;representa ciano; formilo; benzoilo; o-, m- ou. p-metoxibenzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo ou um. radical de fórmula são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alcom 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenilalquilo a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que cada um estar substituído por 1 ou 2 radisérie metilo, metoxi, fluor e ou por um radical metilenodioxi;j ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados s que contém coe R10 quilo com 1 dos radicais fenilo pode cais iguais ou diferentes da cloro, por 5 radicais metoxi ciclopentilo ou ciclohexiloí e R10 formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membro mo átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigé nio, enxofre e azoto, e que está eventualmente mono-substi- 2S - tuído por metilo, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, berzoilo, piridilo ou pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo e benpoilo podem por sua vez estar substituídos cada um no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, ciano e nitro, ou por 3 radicais metoxi;X representa oxigénio;m é 0, 1, 2, 5, 4 ou 5;n é 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.Processo de acordo com uma das reivir dicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em queΉ representa hidrogénio;R* e em conjunto representam r5 representa hidrogénio;R representa hidrogénio;
- 7 R representa hidrogénio;X representa oxigénio; m é 1, 2, J ou 4;n é 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis._ ca _ s —Processo de acorde com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R 5 representa hidrogénio;- 2Q R representa hidrogénio;R representa hidrogénio;X representa oxigénio;m é 1, 2, 3, ou 4;n é C e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1 a 5, conjuntamente com uma substância de suporte fisiologicamente aceitável e evntualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, e transformar-se a mistura numa forma apropriada para administração farmacêutica.A requerente pedido desta patente foi apresentado ma em 11 de Abril de 1987, sob o n2.declara que o primeiro na República Federal AleP 37 12 363.7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873712363 DE3712363A1 (de) | 1987-04-11 | 1987-04-11 | Neue pyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT87196A PT87196A (pt) | 1988-05-01 |
| PT87196B true PT87196B (pt) | 1992-07-31 |
Family
ID=6325455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT87196A PT87196B (pt) | 1987-04-11 | 1988-04-08 | Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0286929A2 (pt) |
| JP (1) | JPS63267756A (pt) |
| KR (1) | KR880012541A (pt) |
| AU (1) | AU1446788A (pt) |
| DE (1) | DE3712363A1 (pt) |
| DK (1) | DK193288A (pt) |
| FI (1) | FI881614A7 (pt) |
| HU (1) | HUT47539A (pt) |
| IL (1) | IL86022A0 (pt) |
| NO (1) | NO881543L (pt) |
| PT (1) | PT87196B (pt) |
| ZA (1) | ZA882458B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3742431A1 (de) * | 1987-12-15 | 1989-07-13 | Hoechst Ag | Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1987
- 1987-04-11 DE DE19873712363 patent/DE3712363A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-01 EP EP88105333A patent/EP0286929A2/de not_active Withdrawn
- 1988-04-07 FI FI881614A patent/FI881614A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 NO NO881543A patent/NO881543L/no unknown
- 1988-04-08 HU HU881782A patent/HUT47539A/hu unknown
- 1988-04-08 JP JP63085540A patent/JPS63267756A/ja active Pending
- 1988-04-08 ZA ZA882458A patent/ZA882458B/xx unknown
- 1988-04-08 PT PT87196A patent/PT87196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 DK DK193288A patent/DK193288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-10 IL IL86022A patent/IL86022A0/xx unknown
- 1988-04-11 AU AU14467/88A patent/AU1446788A/en not_active Abandoned
- 1988-04-11 KR KR1019880004069A patent/KR880012541A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3712363A1 (de) | 1988-10-27 |
| IL86022A0 (en) | 1988-09-30 |
| JPS63267756A (ja) | 1988-11-04 |
| FI881614A0 (fi) | 1988-04-07 |
| AU1446788A (en) | 1988-10-13 |
| NO881543D0 (no) | 1988-04-08 |
| PT87196A (pt) | 1988-05-01 |
| HUT47539A (en) | 1989-03-28 |
| DK193288D0 (da) | 1988-04-08 |
| NO881543L (no) | 1988-10-12 |
| KR880012541A (ko) | 1988-11-28 |
| DK193288A (da) | 1988-10-12 |
| FI881614A7 (fi) | 1988-10-12 |
| ZA882458B (en) | 1988-09-29 |
| EP0286929A2 (de) | 1988-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0236872B1 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| US4515803A (en) | Substituted derivatives of octahydroindole-2-carboxylic acids | |
| DE3789371T2 (de) | Aryloxy- und Arylacyloxymethyl-Ketone als Thiolprotease-Hemmungsstoffe. | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| EP0119161B1 (de) | Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| IE55867B1 (en) | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| NZ196704A (en) | 1-(omega-mercaptoalkanoyl)-(2alpha,3abeta,7abeta)-octahydro-1h-indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| HU186594B (en) | Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| PT86366B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido fosfinico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| JPS61194097A (ja) | 新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その製法およびこれらを含有する医薬組成物 | |
| EP0074787B1 (en) | Renally active dipeptides | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| PT87195B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de 2-acilpirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT89214B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos ciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0103077B1 (en) | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions | |
| US4387049A (en) | Adamantyl containing peptides | |
| PT87196B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT87194B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidino-2-(1,3-dicarbonilo) e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4448972A (en) | Adamantyl containing intermediates | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| PT92328A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido pirrolidona-2- carboxilo com efeito psicotropico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CH647228A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CA1247085A (en) | Process for preparing n-carboxyalkylproline- containing tripeptides | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920116 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930731 |