PT89214B - Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos ciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos ciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novas prolilpirrolidinas substituídas com acção de inibição de prolil-endopeptidase, assim como ao processo para a sua preparação.
Na Especificação EP-A- 232 849 foram descritas entre outros derivados de alquilcarbonil-prolilpirrolidina com radicais prolilo não substituídos.
O problema que está na origem da | presente invenção, de se descobrirem novos inibidores po- j tentes de prolil-endopeptidase, foi solucionado pelos novos derivados de aminoácidos cíclicos de fórmula geral I.
A invenção refere-se pois aos com . I
GEPP 1
I postos de fórmula geral I
na qual r! representa hidrogénio; alquilo com 1 a 20 átomos de car! bono; alcenilo com 3 a 20 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono que está eventualmente substi-j tuído por 1,2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da sé-l rie alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono e dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou por um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono ,
R2 representa hidrogénio;
bono;
alquilo com 1 a arilo com 6 a 12 átomos de átomos de carcarbono ariloxi com a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a átomos de carbono; hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, estando os grupos substituídos, arilo, ariloxi a aroilo eventualmente diferentes da série cada um, por 1,2 ou 3 radicais alquilo com 1 a 4 átomos iguais ou de carbono fenilalquilo com 1 a 3 lo alcenilo com 2 átomos de carbono na parte alqu£ átomos de carbono fenil-alcenilo com 2 átomos de carbono na parte alcenilo, alcoxi com 1 átomos de carbono alceniloxi com 2 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono na hidroxi , amino dialquilamino com a 4 átomos de carbono por um grupo alquilenodioxi em cada grupo alquilo, ou com 1 ou 2 átomos de carbono, ou
R e R em conjunto representam benzilideno no qual o aneil fenilo está eventualmente substituído por 1,2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a , f i átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbo- no, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino com a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou por um grupo i alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou R3- e
R em conjunto com o átomo a que estão ligados representam cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono que es| tá eventualmente substituído por fenilo; ;
A representa um radical do grupo
I
I no qual ι d 5
R e R são iguais ou diferentes e, independentemente um do outro, representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 á-[ tomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de car bono; fenilo ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbo i no no grupo alquilo,podendo cada um estar eventualmen-J te monosubstituído ou disubsrituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio, mas podendo no máximo um dos radi-
5 cais R ou R representar hidrogénio; e
R representa um radical do grupo hidrogénio; hidroximeti lo; formilo; ;
R8 R1C
--X ; -C-CO R8 ; -C-C-N
R6 H a11
/
-CO-CF2tCO2R9
-CO-CF2-R10
R10
R11 de car hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos lo com 6 a 12 átomos de carbono que está ee substituído por 1 ou 2 da série radicais iguais ou com a 4 átomos c arbo-co-cf3 co-cf2-co-n nos quais
R representa bono ou ari ventualment diferentes no, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio , ou por alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de car bono; ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais igu ais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, halogénio e nitro, ou monosubstituído por um grupo alquileno
- 4 dioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alcanoilo com 1 a 8 átomos de car
I bono;
i
Rtí representa ciano; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono ou aril-alcanoilo com 6 a 12 átomos de carbono na par-;
te arilo e
R9 cada caso a parte arilo estar substituída radicais iguais ou diferentes da série podendo em por 1,2 ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a átomos de carbono, halogénio, nitro e hidroxi ou um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou átomos de carbono; alrepresenta alcanoilo com 1 a 6 coxicarbonilo com 1 a 6 átomos coxi; benziloxicarbonilo ou um de carbono na parte radical de fórmula al representa hidrogénio; bono; fenil-alquilo ou com 1 a alquilo difenil-alcuilo átomos de mos de carbono em cada um dos grupos alquilo;
R·*·0 e rH são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a tí átomos de carbono na parte alquilo, estando cada um dos grupos arilo eventualmente substituídos por 1,2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio e hidroxi, ou por um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou representa cicloalcuilo con 5 a 9 átomos de carbono ; ou rIO e R'··'· conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estãc ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e i eventualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está | eventualmente substituído por um radical da série alquilo! com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, feni1-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, benzoilo, fenil -alcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono no grupo alcanoilo, 2- ou 3-firoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, podendo por sua vez cada um dos grupos fenilo, fenil-alquilo, benzoilo e fenilalcanoilo estar substituí-
mos de carbono;
representa oxigénio, imino ou N-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono;
é O, 1, , 3, 4 ou 5 e n é 0 ou 1, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis no caso de estes poderem ser preparados.
O grupo alquilo pode ter cadeia li near ou ramificada e é por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo ou octilo. 0 mesmo é válido para radicais derivados daquele, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo e aralquilo.
Arilo é por exemplo fenilo, o< ou à-naftilo, 2-, 3- ou 4-bifenililo; é preferível fenilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles como ariloxi, aralquilo, arilo, aroilo e aril-alcanoi lo.
Halogéneo significa fluor, cloro, | bromo ou iodo; sao preferidos, fluor, cloro e bromo.
„10 „11 ,
R e R conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel de 5 a 10 membros, de preferência um anel heterocíclico com 5 a 7 membros que contém como átomos do anel 2 a 9 átomos' de carbono e eventualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos ’ iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente monossubstituído da forma acima descrita. Estes radicais heterocíclicos podem ser saturados ou insaturados, monocíclicos ou bíciclicos. São no entanto preferidos radicais saturados monocíclicos como por exemplo piperidino, pirrolidino, hexahidro-1-azepinilo, morfolino, piperazino ou homopiperazino.
Os compostos de fórmula I possuem átomos de carbono quirálicos. Tanto as configurações R como também as configurações S em todos os centros de ass metria são objecto da invenção.
Os compostos de fórmula
I podem pois ocorrer como isómeros ópticos, como diastere ómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. São no entanto preferidos os composotos de fórmula I nos quais o átomo de carbono marcado com um asterisco(x) possui a configuração S.
Como sais interessam especialmente sais alcalinos ou alcalinoterrosos, sais com aminas fisio logicamente aceitáveis e sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos como por exemplo ácido clorídrico, ácido bromí. drico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fumárico.
São preferidos os compostos de fór mula I nos quais r! representa hidrogénio; alquilo com 1 a 18 átomos de carbono; alcenilo com 3 a 18 átomos de carbono ou fe7 nilo que eventualmente está substituído por 1 ou z ra
I diçais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, mé toxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, me-i tilamino e dirr.etilamino, ou por 3 grupos metoxi, ou ; por um grupo metilenodioxi;
I
R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, estando os radicais fenilo, fenoxi e benzoilo eventualmente substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, benzilo, fenetilo, estirilo, fluor, cloro, bro mo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um grupo metilenodioxi; ou
2
R e R em conjunto representam benzilideno, estando o ra dical fenilo substituído eventualmente por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, e hidroxi, ou metoxi, ou por um grupo metilenodioxi; I ou
2
R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam ciclopropilo que eventualmente está substituído por fenilo;
R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e nitro, ou por um grupo metilenodioxi; alcoxicarbolino com 1 a 4
- 8 átomos de carbono ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;
R representa ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro e bromo, 3 radicai metoxi, ou um radical metilenodioxi; representa alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou um radical de fórmula
representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzi^ lo; fenetilo ou benzidrilo;
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenilralquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte al_ quilo, podendo o radical fenilo estar substituído em cada um dos casos por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, i bromo, e hidroxi, 3 radicais metoxi ou um radical metilenodioxi; representa ciclopentilo; ciclohexilo ou cicloheptilo; ou r!° e rH· conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 mem bros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série exigénio, enxofre e azo to, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, 2- ou 3-furoilo, 2-, 3- ou
4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, podendo por sua vez cada um dos radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo estar substituído no radical fenilo por 1 ou
X 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, nitro e hidroxi, met ilenodioxi; meto por
xi, fluor, 3 radicais representa cloro, bromo, ciano,
metoxi ou oxigénio; um radical
n é 0,1, 2,3, 4 ou 5;
n é O ou 1.
São nos
R1 especialmente preferidos quais representa hidrogénio pilo, n i 1 o ;
lo ou os compostos de fórmula ; metilo; etilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, o-, m- ou p-fluorfenilo;
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3 o-, m4-ou 3 propilo; isopro m- ou p-clorofe ou p-metoxifeni 5-dimetoxifenίlo;
R2 representa hidrogénio; fenilo; m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou ou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, 3,5-dimetoxifenilo; fenoxi;
ou p-clorofenoxi;
2,3-,
2-,
3- ou 4-estiriloxi;
o-, m- ou p-clorobenzoilo; oou p-metoxibenzoilo; ou 3,5-dimetoxibenzoilo;
rup-metoxifenoxi;
-dimetoxifenoxi o-,
2,
3mo-, ou o-, mp-fluorofenilo; o-, m2,5-, 2,6-, 3,4- ou m- ou p-toliloxi;
p-fluorofenoxi, o-,
2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3
2-, ου p-tolilo; o — o-, m4-feneloxi; 2-, ou p-toluoilo; p-fluorbenzoilo; o-, m2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4xi ou metoxi;
4-, ou 4-benzilfenoxi;
benzoilo
53ou
O-, mmou
2,3-, hidro
R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metilbenzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilide no ou 2-fenil-l-ciclopropilo;
ciano; benzoilo; o-, ,/
R6 representa hidrogénio ou metilo;
R7 hidrogénio;
R8
R9
R10
R10 representa m- ou p-metoxibenzoilo
3 acetilo;
2,4-, 2,5-, 2,6 metilo;
o—, πιou p-clorobenzoilo;
3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo /
metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;
representa xibenzo ilo
2,5-, 2,6~στ ciano, formilo; benzoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo etoxicarbonilo, ou ο-, m- cu p-met
3-, 2,4-, acetilo; me toxicarbonilo;
um /
radical de fórmu la
C
II o
representa metilo; etilo;
R10
R11 benzilo ou benz idrilo;
e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono alquilo, podendo o radical fenilo em cada sos estar substituído por 1 ou 2 radicais metilo, metoxi, fluor grupo metilenodioxi;
diferentes da série grupos metoxi ou um ou ciclohexilo;
com o átomo de azoto fenilo ou na parte um dos ao qual caou mem de ou ·
e R conjuntamente tão ligados formam um anel heterocíclico bros que contém como átomos de anel 2 a 6 átomos eventualmente um ou 2 de outros heteroátocarbono e mos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre i e azoto, e que está eventualmente substituído por mefenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no no grupo alquilo, benzoilo, piridilo ou pirimidini podendo por sua vez os radicais fenilo, fenilal, cada um, no ratilo, lo, quilo e benzoilo estar substituídos dical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes
- 11 da série metilo, metoxi, ou por 3 radicais metoxi fluor, cloro, ciano e nitro,
X re present a oxigénio;
m f e 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e
n z e 0 ou 1.
São especialmente preferidos os
compostos de fórmula I nos quais
R2 representa hidrogénio;
R6 representa hidrogénio;
R8 representa hidrogénio;
X represent a oxigénio;
m é 1, 2, 3, 4; e
n é 0 ou 1.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir um composto de fórmula II „1 ch-/~ch /m-/”x / -C-A-Y (II) r2/ 2— m Fna qual
2
R , R , A, X, m e n têm os significados indicados na fórmula I e Y representa hidroxi, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, aril-al coxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou o radical de um derivado activado de ácido, com um composto de fórmula III
N
/ι em que R tem o mesmo significado que na fórmula I; ou !
3!
b) no caso de R representar hidroximetilo ou formilo, se fazer reagir um composto de fórmula II com o compos to de fórmula IVi
e eventualmente se oxidar em seguida a função álcool a al deído; ou c^) no caso de R representar o radical
se fazer reagir um composto de fórmula V
(V) na qual
6
R , R , R , A, X, m e n têm os mesmos significados que na fórmula I, na presença de uma base, com um composto de fórmula VI
(VI) em que R e R têm os mesmos significados que na fórmula I e R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; ou c2) se fazer reagir um composto com a fórmula V definida
- 13 (c^) com um composto de fórmula VII
R7
PR“
Ί que R e I e R13 em
R3 têm os mesmos significados que na fórmula representa fenilo, alquilfenilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo ou dialquilofenilo com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo;
ou C3} para a prepar g
R representa um composto de fórmula I em que na qual R reprea 6 átomos de carbono na pare os restantes radicais e variáveis são defini- [ composto de fórmula I senta alcoxicarbonilo com 1 se fazer reagir um te alcoxi dos c o mo anteriormente, com um composto de fórmula VIII na qual
R10 e R11 c 4)
d)
R10
X
NH
R11X (VIII) têm os mesmos se fazer reagir um representa carboxi veis são definidos significados que na composto de fórmula e os restantes radicais e fórmula I; ou , 8
I no qual R variácomo anteriormente, depois da sua transformação num derivado activado, com um composto de fórmula
VIII definida em (c3);
ou
R representar ou -CO-CF,-CO R9, 3 de fórmula I no qual R no caso de 10
-R 3, -co-cf2 se fazer reagir um composto representa formilo com um o radical
-CO—CF composto de fórmula IX
CF2 - R14 (IX) na aual
R14 tem o significado de Rd° ou representa fluor ou 9
-CO2R e representa halogéneo, especialmente se oxidar o produto obtido;
ou bromo ou iodo, no caso de R representar o fazer reagir um composto de presenta -CO-CF2-CO2R nio, primeiro com um composto de fórmula em que R radical representa hicrogéfórmula X r15-n-o-r16
I
H (X) na qual
16 ~
R e R sao iguais ou diferentes e independentemente um do outro podem representar alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou conjuntamente com o heteroátomo a que estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros, se fazer reagir em seguida o produto com um composto de i
fórmula XI
R10
Mg - W (XI) no qual r10 tem o mesmo significado que na senta halogéneo, especialmente e se oxidar o produto obtido;
d2) no caso de R representar ou
R10
-CO-CF2~CO-N
R11 se fazer reagir um composto de fórmula XII (XII)
em que
9
R , R , R , A, X, fórmula I, com um m e n têm os mesmos composto de fórmula significados que na
VIII e em seguida se oxidar;
ou
9
e) no caso de R representar -CO-CO^R , se fazer reagir um composto de fórmula XIII
(XIII) em que
9
R , R , R , A, X, m e n têm os mesmos significados que na fórmula I, primeiro com o composto de fórmula XIV
sch3
SOCH3 (XIV) na presença de uma base, e em seguida se fazer reagir o produto com um sal de cobre ou de mercúrio num álcool de
Q fórmula R -OH como dissolvente; ou no caso de R representar o radical
R10
R11 se
R3 em saponificar primeiro
-CO-CO2R9, fazer reagir este com um representa seguida se um composto de eventualmente, fórmula I ao ácido no qual livre, e composto de fórmula
VIII e eventualmente se cordo com (a)-(f) transformarem os compostos obtidos de asais fisiologicamente aceitános seus veis :
Na de Y representar hidroxi, procede-se de analogia com os processos de acoplamento de amida correntes na química dos peptídeos, tal como estão descritos po exemplo danszky Berlim, em Houben-Weyl, volume 15/2,
Brinciples and Practice in
1984, e nas patentes América págs. 1
364, em
Bo325, realizando-se a reacção por exemplo dimetilformamida mida, na presença de agentes mo por exemplo carbodiimidas num dissolvente diclorometano, orgânico como dimetilacetaauxiliares de acoplamento co(por exemplo diciclohexilcarbodiimida) difenilfosforilazida, anidridos de ácidos alcanofosfóricos, f
anidridos de ácidos dialquilfosfínicos ou num dissolvente como carbonatos de N,N-succinimidilo, exemplo CH^CN. Os compostos de fórmula II nos quais Y representa hidroxi podem ser transformados em (por exemplo com 1-hidroxibenzotriazol) (por exemplo com cloroformiatos) azidas carbodiimida, e são deste ésteres por act i vados mistos dos de der, Lttbke, The Peptides, vol. 1 76-136). A reacção é realizada Ο~ ~ o ponto de ebulição da mistura anidridos ou derivamodo activados (ver Schrò’ Nova York 1965, págs preferivelmente entre react iva.
No caso de Y representar alcoxi com a 20 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de car
- 17 bono ou aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, pode-se realizar a reacção num dissolvente orgânico apropriado co mo por exemplo um álcool inferior, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, de preferência em etanol, a temperaturas desde 20°C até ao ponto de ebulição da mistura re activa mas de preferência a temperaturas entre 40 e 80°C.
Na variante (b) do processo proce de-se ao acoplamento do composto de fórmula II com o composto de fórmula IV analogamente à via de trabalho descri ta na variante (a). Para a oxidação subsequente interes sam os seguintes oxidantes;
dióxido de manganês, dicromatos de sódio ou de potássio; reagente de Jones (óxido de crómio em ácido sulfúrico aqu oso) N-bromoacetamida, N-bromossuccinimida, sulfóxido de dimetilo, nitrato de cério-amónio, óxido de crómio em piridina, cromato de t-butilo, dipiridina-óxido de crómio, hipoclorito de potássio, iodosobenzeno. Como meios reac tivos são apropriados éter de petróleo, benzeno, tetraclo reto de carbono ou no caso de dióxido de manganês, ácido sulfúrico diluído. A oxidação é realizada entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva. Preferivelmente a oxidação é realizada com sulfóxido de dimetilo com diversos aditivos, como se descreve por exemplo em Houben-Weyl, vol. E 3, págs. 275-281. São especialmente prefe ridas a oxidação com sulfóxido de dimetilo na presença de cloreto de oxalilo, bem como o processo descrito em
J.
Org.
Chem. 48 / 1983 / 4155.
A reacção de acordo com a variante (c^) do processo (ver a propósito Chem. Revs. 74 /197£/ b7) é realizada num dissolvente orgânico apropriado como por exemplo um éter (por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico, éter diglicoldimetílico) hidrocarbonetos (por exemplo ciclohexano, tolueno, xileno) ou amidas (por exemplo dimetilformamida ou dimetilacetamida) na presença de uma base como por exemplo um alcoolato
- 18 alcalino, um hidreto alcalino, um hidróxido alcalino, uma amida alcalina, 1,5-diazabiciclo(4,3,O)-5-noneno, 1,o-dia zabiciclo(5,4,0)-7-undeceno ou uma dialquilemida a temperaturas compreendidas entre -90°C e í 50°C ferência desde -4C°C até +3O°C.
de lític, de pre
Se se trabalhar de acordo com a variante (c2) do processo (ver a propósito Accts. Chera, Res. 2 £ 1974_/ 6 e 85) utiliza-se como meio reactivo um dissolvente orgânico aprótico tal como um hidrocarboneto (por exemplo benzeno, tolueno, xileno, tetrahidronaftalina) um hidrocarboneto clorado (por exemplo diclorometano, dicloroetano) uma amida (tal como dimetilformamida ou dinietilacetamida) ou sulfóxido de dimetilo a uma temperatura de reacção de 0°C até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência desde 40°C até ao ponto de ebulição da mistura reactiva.
variante (c^) do pro lar prótico ou aprótico, rior (por exemplo etanol tilo ou dimetilformamida cesso
A transamidação de é realizada num dissolvente po como por exemplo um álcool infesulfóxiao de dimeou n-butanol) a 0°C até /
reactiva, de preferência de ebulição da mistura reactiva, ou até 100°C.
da mistura acordo com a ponto de ebulição 30°C até ao ponto sem dissolvente a 0 ao (c^) do processo um composto de fórmula I (R° representa COOU) no seu derivado activado tal como cloreto do ou éster activado (ver Schrõder, Ltlbke
Nova York, 1965, págs. ΊΊ num dissolvente orgânico apropriado, série dos dissolventes mencionados na a uma temperatura compreendida entre -2o°C e mistura reactiva, de preferência o ponto de ebulição da mistura reactiva.
- 19 Na variante 8 convertido de ácido, anidri vol. I, reacção cia da ebulição da
The Peptides 128) e prossegue-se de preferênvariante (c^) o ponto de , o entre o C e
II cl variante (d) do processo reali de fórmula I e IX de prefecomo um éter, dimetilformacomo por exemplo lítio, só zinco, sendo o preferido este de ebulição do dissolvente, de com ou sem tratamento adicioNa za-se a reacção dos compostos rência num dissolvente inerte mida, com auxílio de um metal dio, potássio, magnésio ou último, a 0°c até ao ponto preferência de 20 até 80°C, nal com ultrassons oxidação subsequente é realizada nas liza-se o acoplamento dos descritas na
Na
. variante (b)
variante (dl
compostos (I)
do processo.
) para o método de acoplamento de peptídeos desA crito na variante (a) do processo te com o composto de fórmula XI é te orgânico inerte, especialmente tílico ou tetrahidrofurano, a 0°C do dissolvente; o produto obtido é oxidado com os oxidantes descritos na variante (b) do processo.
reacção subsequenrealizada num dissolven num éter como éter dieaté ao ponto de ebulição me s mo s
Na variante (d2) do processo trabalha-se da forma já descrita para a variante (a) e reali za-se a oxidação subsquente como foi descrito na variante (b) .
Na variante (e) do processo reali za-se a reacção do composto de fórmula XIII com o composto de fórmula XIV num dissolvente orgânico inerte, de pre ferência num éter como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, na presença de uma base forte, preferivelmente um hidreto alcalino, um alcoolato alcalino, uma amida alcalina ou um composto alqui-alcalino, a 0°C até ao ponto de ebulição do dissolven te. A reacção seguinte com o sal de cobre ou de mercúrio é realizada num álcool de fórmula R^OH, na forma pura ou em mistura com água, a 0°C até ao ponto de ebulição do dissolvente.
Na variante (f) do processo realiem condições ácidas ou básicas, em i água e um álcool inferior, a temperatu' ras compreendidas entre 0°C e 100°C. O acoplamento subse de fórmula VIII é realizado nas con i za-se a hidrólise ou numa mistura de quente com o composto dições do processo de ante (a) do processo.
formação de amida descrito água na variOs compostos de fórmula II dos por analogia com processos já conhecidos, por o processo descrito no pedido de patente Europeia 172 458 e EP-A 207 742 paração
Em particular realiza-se a por acoplamento de um composto de fórmula R1
CH—/ CH- / -/ X / -COOH
2— m — n são obti l
exemplo
EP-A sua pre
XV (XV) com um composto de fórmula XVI (XVI) pelo método de formação de peptídeos descrito na (a) variante do processo
Os compostos de fórmula V em que não representa hidrogénio são obtidos a partir dos 3 compostos de fórmula I nos quais R reacção com um composto de fórmula XVII
R6 representa formilo por
R6 -Mg - W (XVII) 1 i
nas condições descritas na variante (d^) do processo em seguida uma oxidação nas condições descritas te (b) do processo. Os compostos de fórmula XIII são obtidos a partir dos compostos de fórmula II e de compostos de fórmula XVIII na varian
(XVIII)
I
Η nas condições de síntese de amida descritas na variante (a) do processo.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são inibidores de prolil-endopeptidase (EC 3.4.21.26). Deste enzima sabe-se que ele decompõe neuropeptídeos como a substância P, neurotensina, LHRH, TRH, vasopressinas como angiotensina II (Life Sei. 33, 2149 (1983)). Estes neuropeptídeos estão associados a funções importantes no sistema nervoso central. Por inibição da sua desagregação, através da inibição de prolil-endopeptidase por meio dos compostos de fórmula I, desen dadeiam-se acções de divresas naturezas no sistema nervoso central, especialmente acções antiamnéticas, antipsicó ticas, anxiolíticas e antidepressivas.
Os compostos de fórmula I prestam
-se pois para o tratamento de divresas doenças do nootrópicos e nervoso central, especialmente como sistema antipsicót icos em animais de sangue quente, preferivelmente no homem. A utilização dos compostos de acordo com a inven ção pode ser realizada sobre o sistema nervoso central I por via intravenosa, subcutânea ou perorai, por si só ou | em combinação com outras substâncias activas. >
i
As doses, consoante a natureza e j gravidade das doenças a tratar, situam-se em 0,0001 - 100 mg/Kg/dia, especialmente em 0,001-10 mg/Kg/dia. Em casos mais graves esta dose pode também ser aumentada, viste que não foram observados até ao presente características tóxicas.
Os compostos de acordo com a inven ção podem ser administrados por via oral ou parentérica err] composições farmacêuticas correspondentes. Para uma for-j ma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes apropriados para o efeito, tal como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e utilizando métodos correntes são postos farmacêuticas apropriadas, como por ex, drageias, cápsulas, suspensões aquosas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou substâncias veiculares inertes podem ser carbonato de magnésio na forma de composições emplo comprimidos alcoólicas oleosas ut ilizadas
Como fosfato de por exemplo goma arábica, potássio, lactose, glucose ou amidos, especialcaso a composição pode apre granulado seco como húmido, dissolventes oleosos intemente fécula de milho. Neste sentar-se tanto na forma de um
Como substâncias veiculares ou
Para uma ou os seus sais fisiolopostos to, tes se desejado em solução, com substâncias corrent como por exemplo substâncias auxiliares auxiliares de dissolução , emulsionan ou outras
Como dissolventes para os novos compostos activos e fisiológicamente água, r-Ί—~ aceitáveis podem solução de soro fisiológico etanol, propanodiol, ou glicerina, soluções de açúcares ou também uma mistura dos diversos os correspondentes sais refereir-se por exemplo ou álcoois, por exemplo i e além destes também como soluções de glucose ou manite, dissolventes mencionados
Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da invenção sem no entanto a limitarem aos compestos concretamente referidos.
Exemplo 1
N-/~N-(4-fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-S-prolinol
a) N-(4-fenil-but iril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxilato de benzilo
4,92 g (30 mmoles) de ácido 4-fenilbutírico são dissolvidos conjuntamente com 8,4 ml de triet ilamina em 200 ml de tetrahidrofurano anidro. Medi, ante arrefecimento por gelo adicionam-se gota a gota 2,9 ml de cloroformiato de etilo. Após 1 hora de agitação a 0°c adicionam-se 7,4 g de cloridrato de (2S,3as,6aS)-octa| hidrociclopenta/ b_/pirrol-2-carboxilato de benzilo e agi ta-se por mais 12 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração concentra-se e o resíduo é tomado em hidroge nocarbonato de sódio/acetato de etilo a 3%. A fase orgâ nica é separada e é lavada uma vez com ácido cítrico a 10 %, uma vez com solução a 3% de hidrogenocarbonato õe sódio
I e ainda uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, I seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. Depois da cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/ciclo
hexano (1:2) como eluente obtêm-se 9,05 g do composto de
título na forma de um óleo incolor.
1H-NMR (CDC13) s = 7,4 (s, 5H) ; 7,3 (s, 5H) ; 5,2 (s, 2H);
4,8-4,5 (dd, 1H); 4,5-3,9 (m, 1H) ;
2,8-1,4 (m, 15H)ppm.
b) N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopen ta/ b /pirrol-2-carbonil /-S-prolinol
9,05 g (23,1 mmoles) do composto do exemplo sao hidrogenados em 200 ml de etanol com 100 mg de paládio/carvão (10%) à pressão normal e à temperatu ra ambiente. Depois de terminada a absorção do hidrogénio o catalisador é recuperado por filtração e concentra- 24 -se a solução.
O produto bruto (7 g) é dissolvido con- I juntamente com 2,3 ml de S-prolinol,
3,5 g de 1-hiaroxibenzotriazol e t ilformamida.
ml de N-etilmorfolina em 150 ml de dime-| o I
A O C adicionam-se 4,75 g de diciclohe- ! xilcarbodiimida e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração do sedimento e lavagem do mes- I mo com acetato de etilo dilui-se com acetato de etilo e lava-se uma vez com hidrogenocarbonato de sódio a 3%, uma vez com ácido cítrico a 10%, de novo com hidrogenocarbona to de sódio a 3% e ainda uma vez com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem com sulfato de magnésio concentra-se. Obtêm-se β g do composto de título na forma de um óleo amarelado.
1H-NMR (CDC13) á = 7,35-7,15 (m- 5H); 5,15 (t, 1H); 4,65 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,2-4,0 (m, 2H);
4,0-3,35 (m, 5H); 2,8-2,6 (m, 3H);
2,4-2,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H)ppm.
Exemplo 2
N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrocielopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-S-prolinol
2,1 ml de cloreto de oxalilo são dissolvidos em 100 ml de diclorometano e arrefece-se a - / 8°c. Adicionam-se-lhes gota a gota 3,2 ml de sulfóxido de dimetilo. Passados 5 min. adicionam-se 8 g (2o,8 mmoles) do composto do exemplo lb em 50 ml de diclorometano, lentamente. Passados mais 15 min. adicionam-se 14,4 ml de trietilamina e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. Depois da diluição com água a fase orgânica é separada, é seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é cromatografado através de 500 g de sílica-gel com acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 6,2 g do composto de título na forma de um óleo incolor.
'H-NMR (CDC13) é
9,5 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 5H) ; 4,7
(dd, 1H); 4, 6 (m, 1H) ; 4, 15 ( m, 1H);
3,9 (m, 1H); 3,55 (m, 1H) ; 2, 8 (m, 1H) ,-
2,7 (t, 2H); 2,45-2,2 (m, 3H) ; 2,1-1,4
(m, 12H)ppm.
Exemplo 3
3-/ N-/ N-(4-fenilbutiril)—(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopen i ta/ b /pirrol-2-carbonil /-2S-pirrolidinil /-3-hidroxi- I i -2,2-difluor-propionato de metilo
1,3 g de pó de zinco são aquecidos à ebulição 1 min. em 30 ml de tetrahidrofurano, conjuntamente com 3,8 g (20 mmoles) de bromodifluoracetato de metilo. Adicionam-se 6,15 g (16,8 mmoles) do composto do exemplo 2 e aquece-se de novo à ebulição por mais 15 min. Depois do arrefecimento dilui-se com acetato de etilo/água, o sedimento é separado por filtração, separam-se as fases e a fase orgânica é lavada com solução saturada de clore, I to de sodio. Seca-se com sulfato de magnésio e concentra -se, cromatografando-se em seguida através de sílica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (4:1) como eluente. Obtêm-se 2,9 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) Á = 7,3-7,1 (m, 5H); 5,75 (d); 5,0 (t);
4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H); 3,9 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1,1,5 (m, 12H)ppm.
Exemplo 4 N-benzilamida de ácido 3-/ N-/ N~fenilbutiri1)-(2S,3aS,6aS) -octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s-pirrolidinil /-3-hidroxi-2,2-difluor-propiónico
0,5 g (1 mmole) do composto do exemplo 3 são fervidos ao refluxo 3 h com 0,54 g (5 mmoles)
- 26 • -1 ·..
de benzilamina em 15 ml de etanol. Depois da concentração toma-se em acetato de etilo e lava-se com ácido clorídrico 1N e com solução saturada de cloreto de sódio, se ca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. Obtêm-se 0,b g do composto de título na forma de óleo.
H-NMR (CDClg) á = 7,35-7,1 (m, 10H); 4,7-4,4 (m, 3H);
4,2-3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm.
Exemplo 5
N-(2-fenil-amida de ácido 3-/ n-/ n- (4-fenilbutiri 1|) - (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboni1 /— i
-2s-pirrolidinil /-3-hidroxi-2,2-difluor-propiónico
Por reacção de 0,5 g (1 mmol) do composto do exemplo 3 com 0,6 g (5 mmoles) de 2-feniletil amina analogamente ao processo descrito no exemplo 4 obtêm-se 0,8 g do composto de título na forma de óleo.
1H-NMR (CDClg) é = 7,4-7,1 (m, 10H); 4,7-4,5 (m, 2H); ί
4,2-3,3 (m, 5H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (m, 1H) ; 2,65 (t, 2ri) ; 2,4-2,2 (m, 3H) ;
2,1-1,5 (m, 12H)ppm.
Exemplo 6
N-(2-picolil)-amida do ácido
3-/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2s,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboniÍ7-2s-pirrolidinil /-3-hidroxi-2,2-difluor-propiónico
Por reacção de 0,5 g (1 mmol) do composto do exemplo 3 com 0,55 g (5 mmoles) da 2-picolilamina analogamente ao processo indicado no exemplo 4 obtêm-se 0,5 g do composto de título na forma de óleo.
1H-NKR (CDC13) cT = 8,55 (m, 1H); 7, 8-7,6 (m, 2h); 7,3 5-
-7,1 (m, 6H) ; 4, 8-4 , 5 (m, 2H); 4,2-3,7
(m, 3 H); 3,5 (m, 2H) ; 2,8 (m, 1H) ;
2,65 (m, 3 H); 2, 3 (m, 3H) ; 2,2-1,5
(m, 12H)ppm.
Exemplo 7
N-(lR-tenil-etil)-amida do ácido 3-/ N-/ N-(4-fenilbuti-_ ri1)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboníl /-2S-pirrolidinil /-3-hidroxi-2,2-difluor-propiónico
Por reacção de 0,5 g (1 mmol) do composto do exemplo 3 com 0,6 g (5 mmoles) do IR-feniletil amina analogamente ap processo descrito no exemplo 4, obtêm-se 0,64 g do composto de título na forma de óleo.
^H-NMR (CDC1.J <f
7,5-7,1 (m, 10H); 5,2-4,6 (m, 2H);
4,4-3,8 (m, 4H); 3,5 (m,lH); 2,8-2,5 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H); 1,7+1,6 (2d, 3H)ppm.
Exemplo 8
3-/ N-/ N-(4-fenilbutiri1)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopen ta/ b /pirrol-2-carbonil 7-2s-pirrolidini1 /-2
2-difluor-3-oxo-propionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 2, apartir de 0,9 g do composto do exemplo 3, por reacção com 0,16 ml de cloreto de oxalilo, 0,3 ml de sulfóxido de dimetilo e 1,2 ml de trietilamina, e ainda depois da cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (2;1) como eluente, obtêm-se 0,5 g do composto de título na forma de um óleo incolor.
Ί:
H-NMR (CDCipd = 7,3-7,1 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,9 (s, 3H);
3,95-3,135 (m, 1H) ; 3,6-3,4 (m, 1H);
2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)onm.
‘ι i Exemplo 9I
N-benzilamida do ácido 3-/ N-/ N-(4-fenilbutiri1)-(2S,3aS, 6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s-pirrolidinil /-2,2-difluor-3-oxo-propiónico
Analogamente ao processo descrito no exemplo 2, partindo-se de 0,6 g do composto do exemplo 4, por reacção com 0,1 ml de cloreto de oxalilo, 0,16 ml de sulfóxido de dimetilo e 0,7 ml de trietilamina, e ainda após cromatografia através de sílica-gel utilizando acetato de etilo/ciclohexano (4:1) como eluente, obtêm-se 0,4 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) ó - 8,0 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 10H); 5,08
(dd, , 1H); 4,7-4,4 (m, , 3H) ; 4,1 (m, 1H)
3,9 (m, 1H); 3,6 (m, 1H) ; 2,8-2,6
(m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H) ; 2,2-1,4
(m, 12H)ppm„
Exemplo 10
N-(2-feniletil)-amida do ácido 3-/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(25,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /- -2S-pirrolidinil /-2,2-difluor-3-oxo-propiónico
Analogamente ao processo indicado no exemplo 2 e partindo-se de 0,8 g do composto do exemplei 5, por reacção com 0,14 ml de cloreto de oxalilo, 0,23 ml de sulfóxido de dimetilo e 0,9 ml de trietilamina, após cromatografia através de sílica-gel utilizando como eluen te acetato de etilo/ciclohexano (4:1) obtêm-se 0,33 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (cdci3) J = 7,8 (s, 1H); 7,3-7, 1 (m, 10H); 5,03
(dd, 1H) ; 4,7 (dd, 1H); 4,15 (m, 1H);
3,95 (m, 1H); 3,55 (m, 3H); 2,83 (t,
2H) ; 2 , 8 (m, 1H); 2 ,65 (t, 2 H) ; 2,45-
-2,2 (m, 3H); 2,2-1 ,5 (m, 12 H)ppm.
Exemplo 11
N-(2-picolil)-amida do ácido 3-/ N-/ N - (4-fenilbutiril)-
-(2s,3as,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s~pirrolidinil /-2,2-difluor~3-oxo-propiónico i Trabalhando-se analogamente ao proj cesso descrito no exemplo 2, partindo-se de 0,5 g do composto do exemplo 6, por reacção com 80 jal de cloreto de oxalilo, 0,14 ml de sulfóxido de dimetilo e 0,6 ml de tri etilamina, após cromatografia através de sílica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (7:1) como eluente, obtêm-se 0,27 g do composto de título na forma de um óleo.
r !
H-NPÍR (CDC13) à = 8,53 (m, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,65 ' (m, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 7H) ; 5,65 (dd, 1H)| ; 4,65 (m, 3H); 4,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H);
3,6 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,65 (t, 2H); 2,35 (m, 3H); 2,2-1,4 (m, 12H)ppm.
Exemplo 12
N-(lR-feniletil)-amida do ácido 3-/ N-/ N-(4-fenilbutiril) -(2S,3aS,6aS)-octabidrociclopenta/ b /pirrol-2~carbonil /-2s-pirrolidinil /-2,2-difluor-3-oxo-propiónico
Analogamente ao processo descrito no exemplo 2 a partir de 0,b g do composto do exemplo 7, por reacção com 0,1 ml de cloreto de oxalilo, 0,18 ml de sulfóxido de dimetilo e 0,76 ml de trietilamina, depois da cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/ciclo hexano (4:1) como eluente, obtêm-se 0,12 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) à = 8,1 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 1CH); 5,1
(m, 2H) ; 4,7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H) ;
3,9( 5 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,8 (m, 1H)-
2,7 (m, 2H) ; 2,5-2,3 (m, 5H) ; 2 ,2-1,5 !
(m, 12H) ; 1,55 (d, 3H)ppm.
Exemplo 13 1 1
Ν-(4-fenilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3S-car-: boxil-pirrolidina
a) N-(4-fenilbutiril)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3S;, -carboxilato de t-butilo
3,98 g (22 mmoles) de ácido 4-fenilbutírico são dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano anidro conjuntamente com 6,1 ml (44 mmoles) de trietilami na. A 0°C adicionam-se gota a gota 2,3 ml de cloroformiato de etilo. Passadas 2 horas adicionam-se 6 g de i 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3S-carboxilato de t-butiloj e agita-se ainda durante 12 horas. Depois da filtração | concentra-se, toma-se em hidrogenocarbonato de sódio/acetato de etilo a 3% e lava-se com ácido cítrico a 10%, hidrogenocarbonato de sódio a 3% e solução saturada de cloreto de sódio, uma vez em cada caso, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. A cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (1:2) como eluente produz 3,7 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) ά = 7,15 (s, 5H); 7,1 (s,4H); 5,45 + 4,6 (2m, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,9-1,9 (m, 6H)
1,2 (s, 9H)ppm.
b) Ácido N-(4-fenilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidroisoguinolino-3S-carboxílico
6,1 g do composto do exemplo 13a) sao agitadas em 30 ml do ácido trifluoracético durante 6 horas à temperatura ambiente. Depois da concentração em ' vácuo toma-se 3 vezes com tolueno e concentra-se. ObtêmI -se 5,7 g do composto de título na forma de um óleo.
^H-NMR (CDCip J = 9,95 (s, 1H) ; 7,2 (s, 9H) ; 5,5+4,6 (2m, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,2 (m, 2H);
3,0-2,0 (m, 6H)ppm.
c) N-(4-fenilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3S-Í -carboxil-pirrolidina j
0,87 g (2,7 mmoles) do composto do exemplo 13b) são dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida anidra conjuntamente com 0,3 ml de pirroliaina, 0,44 ml de N-etilmorfolina e 0,49 g de 1-hidroxibenzotriazol. Adiei onam-se 0,65 g de diciclohexil-carbodiimida e agita-se por 18 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração dilui-se com acetato de etilo e lava-se com hidrogenocarbonato de sódio a 3%, ácido cítr ico a 10%, hidrogenocarbona-j to de sódio a 3% e solução saturada de cloreto de sódio, 1 vez em cada caso, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. A cromatografia em sílica-gel (eluente; diclo rometano/metanol = 20 : 1) produz 0,37 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) cf = 7,2 (s, 9H) ; 5,5-4,7 (2m, 1H) ; 4,5 (s, 2H); 3,7-3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 2H);
3,0-2,0 (m, 10H)ppm.
Exemplo 14
N-/ N- (4- fenilbut iril)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-3S-carbonil /-S-prolinol
Analogamente ao processo indicado no exemplo lb), a partir de 3,2 g do composto do exemplo 13b) e 1 ml de prolinol, bem como 1,6 g de 1-hidroxibenzotriazol, 1,4 ml de N-etilmorfolina e 2,4 g de diciclohexa32 ilcarboaiimida, obtêm-se 3,9 g do composto de título de- : pois da cromatografia através de sílica-gel (eluente:
diclorometano/metanol = 40:1).
H-NMR (CDC13) ú = 7,3-7,1 (m, 9H) ; 5,2-4,8 (m, 1H) ;
4,7-4,5 (m, 1H) ; 4,3-3,9 (m, 2H) ;
3,8-3,3 (m, 3H) ; 3,2-2,9 (m, 2H) ;
2/7 (m, 2H) ; 2,4 5 (m, 2H) ; 2 ,1-1,6
(m, 8H)ppm.
Exemplo 15 '
N-/ N-(4-fenilbut iril)-1,2,3 ,4-tetrahidro-isoquinolino-3S-carbonil /-S-prolinol no exemplo do exemplo 1,67 ml de obtêm-se 0,7 g
Analogamente ao processo descrito
2, partindo-se de 2,46 g (6 mmoles) do composto 14, por reacção com 1 ml de cloreto de oxalilo, sulfóxido de dimetilo e 6,7 ml de trietilamina, óleo.
do composto de título na forma de um 1H-NMR (CDCip
ó = 9,45 (d, 1H); 7,3-7,0 (m, 9H); 5,25
(t, 1H); 4,7-4,3 (m, 3H); 3,9 (m, 1H);
3,8-3,55 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H) ;
2,7 (t. 2H); 2,5 (m, 2H); 2,1 -1,8
(m, 8H)ppm.
Exemplo 16
N- (4-fenilbutiril)-cis,exo-octahidroindol-2-carboxi1-pirro lidida
a) N-(4-fenilbut iril)-cis,exo-octahidro indo1-2-carboxila to de benzilo
2,5 g (9,6 mmoles) de cis,exo-octahidroindol-2-carboxilato de benzilo sao dissolvidos conjuntamente com 1,7 g de ácido 4-fenilbutírico, 1,4 ml de N-etilmorfolina, 1,6 g de 1-hidroxibenzotriazol em 80 ml de dimetilformamida anidra. Depois da adição de 2,2 g de
- 33 diciclohexil-carbodiimida a 0°C agita-se 18 horas à temperatura ambiente. Depois da filtração para remoção do sedimento formado dilui-se com acetato de etilo e lava
-se uma vez com cada um dos seguintes meios, ácido cítri co a 10%, solução a 3% de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se depois com sulfato de magnésio e concentra-se. A cromatografia em sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano (1:2)) produz 2,2 g do composto de título na forma de óleo.
i 1H-NMR (CDC13) = 7,4-7,1 (m, 10H); 5,15 (dd, 2H); 4,5 ;
(d, 1H); 3,7 (m, 1H); 2,65 (t, 2H);
2,6 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,1 I (m, 10H)ppm. | i !
t>) Ácido N-(4-fenilbutiril)-cis,exo-octahidroindol-2-car boxílico
2,2 g do composto do exemplo 16a) ί são hidrogenados em 60 ml de etanol com 0,2 g de paládio/ /carvão (a 10%) como catalisador, a 1,2 bar e à temperatu; ra ambiente. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtra-se para remoção do catalisador e a solução é I concentrada. Obtêm-se 1,5 g de cristais incolores com o ponto de fusão 114°c.
c) N-(4-fenilbut iril)-cis,exo-octahidroindol-2-carboxil-pirrolidida i
Analogamente ao processo descrito j no exemplo 13c), a partir de 0,75 g do composto do exemplo 16b), 0,23 ml de pirrolidina, 0,33 ml de N-etilmorfolina, | 0,37 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,49 g de diciclohexil-j -carbodiimida, depois da cromatografia em sílica-gel (elu | ente acetato de etilo) obtêm-se 0,27 g do composto de tí- tulo na forma de um óleo. I 1H-NI<R (CDC13) ύ = 7,3-7,1 (m,5H),· 4,6 (d, 1H) ; 3,8 (m,
2h); 3,6 (m, 1H); 3,4 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,7 (t, 2H); 2,5-1,1 (m, 16H) j ppm.
Exemplo 17
N-/ N-(4-fenilbutiril)-cis,exo-octahidroindo1-2-carbonil/] -S-prolinol :
Analogamente ao processo indicado no exemplo 14, a partir de O,/5 g (2,38 mmoles) do com; posto do exemplo 16 b), bem como 0,23 ml de S-prolinol, | 0,33 ml de N-etilmorfolina, 0,37 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,49 g de diciclohexilcarbodiimida, obtêm-se 0,6 g do composto de título depois da cromatografia em sílica-gel utilizando como eluente acetato de etilo.
j 1H-NMR (CDC13) 8 = 7,3-7,1 (m, 5H); 4,6 (dd, 1H); 4,4-3,9 (m, 3H); 3,8-3,4 (m, 4H); 2,9 (m, 2H) ;
2,7 (m, 2H); 2,4-1,1 (m, 16h')ppm.
Exemplo 18
N-/ N-(4-fenilbutiril)-cis,exo-octahidroindol-2-carbonil7-S-prolinol
Analogamente ao processo indicado no exemplo 2, partindo-se de 0,6 g do composto do exem pio 17 e 0,25 ml de cloreto de oxalilo, 0,4 ml de sulfóxi-j do de dimetilo e 1,6 ml de trietilamina, depois da cromatd grafia em sílica-gel com diclorometano/metanol (40:1) como eluente obtêm-se 0,43 g do composto de titulo na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) = 9,6-9,4 (m, 1H); 7,3-7,15 (m, 5H); 4,6 (m, 1H); 4,3-3,4 (m, 4H); 2,9 (m, 1H) ;
2,7 (m, 2H); 2,5-1,1 (m, 16H)ppm.
- 35 Exemplo 19 !
N-/ 4-(2-benzil-fenoxi)-but iril /-(2S,3aS,6aS)-octahidro- ! ciclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
a) II-/ 4-(2-benzil-fenoxi)-butiri1 /-(23,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbo?;ilato de benzilo
De acordo com o processo descrito no exemplo la) e partindo-se de 9,6 g (35 ramoles) de ácidc 4-(2-benzil-fenoxi)-butírico e 17,4 g (71 mmoles) de (2S, 3aS,6aS)-octahidrociclopenta£ b_/pirrol-2-carboxilato de benzilo com utilização de 5,6 ml de clorofórmiato de etilo e 15,8 ml de trietilamina, depois da cromatografia em síli! ca-gel (eluente acetato de etilo/ciclohexano (1:2)) obtêm-j -se 8,8 g do composto de título na forma de um óleo.
•‘•H-NMR (CDC13) = 7,4-6,9 (m, 14H) ; 5,1 (s, 2H) ; 4,8-3,9 (m, 6H); 3,0-1,0 (m, 13H)ppm.
b) Ácido N-/ 4-(2-benzil-fenoxi)-butiril /-(2s,3aS,6aS)-
-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxílico [
De acordo com o processo indicado no exemplo 16b) a partir de 8, 8 g do composto do exernplo 19a) obtêm-se 7,6 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC13) ó = 7,4-6,9 (m, 14H); 5,1 (s, 2H); 4,8-3,9 (m, 6H); 3,0-1,0 (m, 13H)ppm.
c) N-/ 4-(2—benzil—fenoxi)—butiril 7-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
De acordo com o processo descrito no exemplo 13c) e partindo-se de 2,5 g do composto do exemplo 19b), 0,7 ml de pirrolidina, 1 ml de N-etilmorfolina, 1,1 g de 1-hidroxibenzotriazol e 1,5 g de diciclohexil36
-carbodiimida, obtêm-se 1,6 g do composto de titulo depois da cromatografia em sílica-gel (eluente acetato de etilo/metanol 20:1).
ι 1H-NMR (CDC13) F = 7,3-7,1 (m, 7H); 6,85 (t, 3H); 4,63 (dd, 1H) ; 4,1-3,9 (m, 5H); 3,8 (m, 1H) ;
3,6 (m, 1H) ; 3,4 (m, 2H) ; 2,75 (m, 1H) ;
ι 2,5-1,5 (m, 14H)ppm. >
i I ι
Exemplo 20
N-/ N-/ 4-(2-benzi1-fenoxi)-butiri1 /-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-S-prolinol
Analogamente ao processo descrito I no exemplo 14, partindo-se de 5 g do composto do exemplo , 19b) e 1,53 ml de S-prolinol, 2,2 ml de N-etilmorfolina, | 2,46 g de 1-hidroxibenzotriazol, bem como de 3,26 g de j í diciclohexil-carbodiimida, obtêm-se 3,8 g do composto de título na forma de um óleo depois da cromatografia em sí-[ lica-gel. :
1H-NMR (CDC1 ) = 7,3-7,1 (m, 7H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,15 + +4,65 (2t, 1H); 4,9-3,4 (m, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,5-1,5 (m, 16H)ppm.
Exemplo 21
N-/ N-/ 4-(2-benzi1-fenoxi)-butiri1 /-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-S-prolinol
Analogamente ao processo indicado no exemplo 15 obtêm-se partindo de 3,38 g do composto do exemplo 20, 1,3 ml de cloreto de oxalilo, 2,7 ml de sulfóxido de dimetilo e 8,2 ml de trietilamina, 2,7 g do composto de título na forma de um óleo depois da cromatografia em sílica-gel com acetato de etilo/metanol (20:1) j como eluente.
(m, 7 H) ; 6,85
4,1-3,4 (m, 3H)
3H); 2,3-1,5 /
^H-lIMR (CDC13) á
9,5 (s, 1H); 7,3-7,1
(m, 2H); 4,7 (m, 2h)
2,7 (m, 1H); 2,45 (m
(m, 14H)ppm.
/ t
Sxemolo 22
----- -3-/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(23,3aS,6aS)-octahidrociclopen-i ta/ b /pirrol-2~carbonil /-2s-pirrolidinil /-acrilatode metilo
1,1 g (6 mmoles) de fosfonoacetato de trimetilo são dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano e misturados a -30°C com 0,67 g de t-butilato de potássio. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente adicionam-se-lhes a -78°C 2,2 g (6 mmoles) do composto do exemplo 2. Depois de um aquecimento lento até à temperatura ambiente e de 30 minutos de agitação dilui-sé com água e extrai-se com acetato de etilo. Os extractos reunicos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sao secos com sulfato de sódio e concentrados. A cromatografia através de sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 1:1) produz 1,9 g do composto de título na forma de um óleo incolor.
1H-NMR (CDC1 ) = 7,2 (s, 5H) ; 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1 -5,6
(m, 1H); 4,9 -4,2 (m, 2H); 3,o-3,6 (m,
1H); 3,7 (s, 3H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,8-
-2,4 (m, 5H) ; 2,4-1,6 (m, 10H)ppm.
Exemplo 23
Ácido 3-/ Μ-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s-r>irrolidinil /-acrílico
1,2 g do composto do exemplo 22 são dissolvidos em 10 ml de metanol e agitados 16 horas conjuntamente com 4,5 ml de soda cáustica aquosa 1 N. 0
- 38 metanol é eliminado em vácuo, o resíduo é diluído com água| e é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é agitada na presença de ácido clorídrico 2 N e é depois extraida com acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se a mesma. 0 : produto bruto é cromatografado através de sílica-gel (elu ente diclorometano/metanol (10:1)). Obtêm-se C,tí g do | composto de título na forma de um óleo incolor.
H-NI4R (CDC1 ) <S = 1,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6
(m, 1H) ; 4,9-4,2 (m, 2 H) ; 3,8-3,6
(m, 1H) ; 3,6-3,2 (m, 2H); 2,8-2,4
(m, 5H) ; 2,4-1,6 (m, 10H)ppm.
Exenrolo 24
--- - -A _.
N-(4-metil-piperazida) do ácido 3-/~N-/~N-(4-fenilbutiril) -(2s,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s-pirrolidinil /-acrílicoI
1,42 g do composto do exemplo 23‘ são misturados em 20 ml de dimetilformamida, sucessivamente, com 0,53 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,4 g de N-etilmorfolina, 0,39 g de N-metilpiperazina e 0,72 g de diciclo hexi1-carbodiimida. O restante tratamento é realizado como foi descrito no exemplo lb). Depois da cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol (20:1)) obtêm-se 0,75 g do composto de título na forma de um óleo.
(CDC1 ) ε = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,8-4,3 (m, 2H); 3,8-3,3 (m, 7H); 2,9-1,4 (m, 23H); 2,3 (s, 3H)ppm.
boxílico /
a) 2s-(l-hidroxi-2,2,2-trifluoreti1)-pirrclidida do áci>
do N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2S-carboxílico / !
I
Numa mistura de 1,8 g do composto1 do exemplo 2 e 0,65 g de pó de zinco em 15 ml de dimetilformamida faz-se passar a 20°C 10 g de trifluoriodemetano sob a acção da radiação num banho de ultrassons. Ao fim de 5 horas mistura-se com 100 ml de ácido clorídrico 0,1 N, extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases em acetato 3 vezes com água depois de reunidas, secam-se com sulfato de magnésio e concentram-se. A cromatografia através de sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano (5:1); produz 0,7 g do composto de título na forma de um óleo.
ί 1H-NMR (CDC13) & = 7,4-7,2 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,2-3,8 (m, 2H); 3,8 (m, 1H) ; 3/b (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 10H)ppm.
b) (2s-trifluoracetil)-pirrolidida do ácido N-/~n-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b / pirrol-2s-carboxílico /
Analogamente ao processo descrito no exemplo 2 e partindi-se de 0,7 g do composto do exemplo 25a), depois da cromatografia em sílica-gel obtêm-se 0,48 g do composto de título na forma de um óleo.
’ή-ΝΜΚ (CDC13) í = 7,4-7,2 (m, 5H) ; 5,0 (dd, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,8 (m, 1H);
3,5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, lOH)ppm.
Exemplo 26
1—/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopen ta/ b_7pirrol-2-carbonil 7-2S-pirrolidinil 7-2,2-difluor- 40 -6 -feni1-hexanodiona-1,3
a) Ácido 3-/N-/N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahiarociclopenta/ b /pirrol-2s-carbonil /-2s-pirrolidi-j nil /-2,2-difluor-3-hidroxi-propiónico i
1,2 g do composto do exemplo 3 são!
agitados à temperatura ambiente durante 20 horas com 10 i i ml de soda cáustica 1 N em 20 ml de metanol. Depois da ί eliminação do metanol procede-se ao restante tratamento !
í como foi descrito no exemplo 23. Obtêm-se 0,9 g do com 1 posto de título na forma de um óleo.
i i 1H-NMR (CDC13) í = 7,3-7,1 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H); 4,75- |
-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H); 3,5 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,15-1,5 (m, 12H)ppm.
b) N-rnetil-N-metoxi-amida do ácido 3-N-/~n-(4-fenilbuti| ri1)-(2S,3aS,ôaS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2S-j -carbonil /-2S-pirrolidinil /-2,2-difluor-3-hidroxi-propiónico
0,9 g (1,9 mmoles) do composto do exemplo 26a) são dissolvidos, conjuntamente com 0,18 g de cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina, 0,26 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,22 g de N-etilmorfolina, em 10 ml de dimetilformamica. Depois da adição de 0,39 g de diciclohexil-carbodíimida agita-se 2o horas à temperatura ambiente e procede-se ao restante tratamento como descrito no exemplo lb). A cromatografia em sílica-gel produz 0,86 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDClg) á = 7,3-7,1 (m, 5H); 5,3-5,0 (m, 1H); 4,75 -4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H); 3,9 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H);
2,15-1,5 (m, 12H)ppm.
c) 1~Z N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidroci- :
clopenta/ b /pirrol-2S~carbonil /-2S-pirrolidinil /- [ -2,2-difluor-l-hidroxi-6-fenil-hexanona-3 ί
1,63 g (8,2 mmoles) de brometo de
3-fenilpropilo são adicionados, à temperatura ambiente, a:
í
200 mg de aparas de magnésio em 20 ml de tetrahidrofurano' e ferve-se ao refluxo até à dissolução do metal. Em seguida adiciona-se gota a gõta, a 0°C, uma solução de 0,86 g do composto do exemplo 26b) em 5 ml de tetrahidrofurano e agita-se ainda 5 horas à temperatura ambiente. Depois da adição de 2 ml de ácidó clorídrico 1 N dilui-se com acetato de etilo/água e a fase orgância é separada. Depois da lavagem como solução saturada de cloreto de sódio seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. A croma tografia em sílica-gel produz 0,7 g do composto de título na forma de um óleo.
H-NMR (CDC13) J = 7,3-7,0 (m, 10H); 5,3-4,9 (m, 1H) ;
4,7-4,4 (m, 2h); 4,3-3,6 (m, 5H); 3,5
(m, 1H) ; 2,8 (m, 1H); 2,9-2,5 (m, 4H);
2,4-2,2 (m, 5H); 2,15-2,5 (m, 14H)ppm.
d) 1—/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2s,3aS,6aS)-octahidrociclo penta/ b /pirrol-2-carbonil /-2s-pirrolidini1 7-2,2-difluor-6-fenil-hexanodiona-1,3
I -- de magnésio e concentra-se. A croraatografia produz 0,5 g do composto de título na forma de um óleo.
1H-NMR (CDC1 ) ó = 7,4-7,1 (m, 10H); 5,0 (dd, 1H); 4,7 (m, 1H) ; 4,2 (m, 1H); 3,85 (m, 1H) ;
3,5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 5H); 2,4-2,2 (m, 5H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm.
Exemplo 27
2-/ N-/ N-(4-f enilbutiril)-(2S, 3aS, 6aS )-oct ahidrociclopen-j ta/ b /pirrol-2-carbonil /-2S-pirrolidínil /-2-oxo-aceta- * to de etilo
a) N-/ N- (4-f enilbut iril) - (2s,3aS,6aS) -oc t ahidroc ic lopen-1 ta/ b /pirrol~2-carbonil /-2-(2-metiltio-2-metilsulfo | ι xiacetil)-pirrolidina
A uma suspensão de hidreto de só- I aio (50% em óleo; 0,3 g) em 10 ml de dimetoxietano adicio j nam-se 0,8 g de sulfureto de metil-metilsulfinilmetilo e ‘ . O 1 agita-se duas horas a 50 C. Seguidamente adicionam-se 0,8 g de éster metílico de N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS, 6aS)-octahidrociclopenta/ b_/pirrol_/-2-carbonil-S-proline mediante arrefecimento e agita-se depois 15 horas'à temperatura ambiente. Seguidamente verte-se em água gelada e extrai-se com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de magnésio e concentração obtêm-se 0,6 g do composto de título, depois da cromatografia em sílica-gel.
H-NMR (CDC1-) & = 7,5-/,2 (τη, 5H) ; 5,0-4,8 1H); 4,2 (m, 1H); (m, 1H) 4,7 ; 3,8
(s, 1H); 4,6 (m,
(m, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,8 -2,6 (m, 3H) ;
2,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,4-2,2 (m,
3H) ; 2,2-1,5 (m, 10H)ppm.
b)
2-/ N-/ N-(4-fenilbutiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclc penta/ b /pirrol-2-carbonil /-2S-pirrolidinil /-2-oxo- 43 -
-acetato de etilo
Uma mistura de 0,6 g do composto de cobre (II) dihidraol é agitada à temperatura ambiente Depois da concentração cetato de etilo, lava-se com água, seca-se magnésio e concentra-se. A cromatografia durante 15 horas toma-se com acom sulfato de em sílica-gel com acetato de etilo como eluente produz óleo.
to de título na forma de um g do
7,4- 7,2 (m, 5H) / 5,0 (da, 1H) t 4,7
(m, 1H) 4, 3 5-4 ,0 (m, 3H) ; 3, 8 (m, 1H);
3,5 (m, 1H) ; 2, 8- 2,6 (m, 3H) ; 2 ,4-2,2
(m, 3H) 2, 2-1, 5 (m, 10H) ; 1, 3 (t, 3H)!
ppm.
Sxemolo 28
N-benzilamida do ácido
2-/ N—/ N-(4-fenil-butiril)-(2S,
3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carbonil /-2S-pirrolidinil /-2-oxo-acético
0,6 g do composto do exemplo 27b) são hidrolisados ao ácido correspondente analogamente ao processo descrito no exemplo 23. O ácido bruto é submetido a reacção com benzilamina de acordo com o processo indicado no exemplo 16. Depois da cromatografia em síli
ca-gel obtêm-se 0,37 g um óleo. do composto de título na forma de
1H-NMR (CDC13) 4 -7,4 -7,1 (m, 10H) ; 5,0-4,8 (m, 1H); 4,7
(m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3 , 5
(m, 3H); 2,8-2,5 (m, 314); 2,4-2,2
(m. 3H); 2,2-1,5 (m, 10H)ppm.
Analogamente aos processos descri-
tos nos exemplos anteriores e mediante a utilização dos correspondentes compostos de partida, prepararam-se ainda
Pb
Ex. N2
Ra C6H5(CH2>3C6H5(CH2>3-
°-(ch2)3 C6H5(CH2)3 C6H5(CH2>3
cor ccr
OÇ
CO2CfckoH I
CHO
CHO
CCCF„CONHCH„C,Η
J I
-CO-CO CH
-CO-CF2-COOCH3
CH3-(CH2)
OCH
O-(CH2) C6H5(CH2>3-
R - C - Α
II ο
Pa ©Γ v^o-(ch2)3Η
CXn J<COΗ |
CHO
Ο-(CH2)2
Η
J*c°Η 1 ©X ch2-o-
Η |
CHO (CH„)„-Ν2 , CH3 <ch2)3ο6η5-(οη2)3
Η chu COΗΐ
Η
Ct>·f f
ί
C0CFoC0NHCHoC,lír
Λ 4 ο ! 5
I
0N
C0CH0 b
Ex. NS. RS 51 C6K5CH2°C6H5CH2°53 C6H5(CH2)3 C6H5 (CH2^3~
C6H5-(CH2)458
CHO
C6H5-(CH 2)3 C6H5-(CH2>3<6 3 C6H5_(CH2)j'
C6H5-CH2-O-
C6H5-<CH2)3-
CHU
Cz.Hc-CHo-CH(CH J ) o 5 2 3 C6H5-(CH2)3-
i Ra - c - 1 «ι 0
ii :|Ξχ. N9. RS
1 6 7 H li i C6H5-(CH2>3-
Õ8 c6h5-(ch2)3-
!| ί o(ch9) 1 z 0
C>9 (oré
70 i 1 i C6H5-(CH2>3-
i 1 1 71
1
o-(ch2)2-
7b
C H.-CH.OC6H5(CH2) c6h5-(ch 2)
CHO CHT
I 3
COCF_CON-CH-C,Hc
Z o 5
H COCO2C2H5
C o C6
COCF3
CHO
H
81 C6H5-(CH2)3
RS- C - A - 13I
’|Ξχ. N-. Ra A Rb
ί Η ;i 32 i| I, c6h5-(ch2)3- CiX j/*co- CHO
83 c h-(ch9) q 2 3 H ' H
S4 C6H5-<CHJ3- cb-- CHO
ii 35 li C6H5-(CHJ3- H ’ H
1, I í: í 86 il C6H5(CH2>3- H CHO
I 87 i íl C6H5-(CH2>3- Η 1 CHO
ii I 88 C6K5~(CH2)3“ CHO
89 C6H5-(CH2’3- 0^2*c°- 1 cocf2cO{}-(ch2)2c6h
I
ι
CHO
1OO
101
102
CHO
103
104
105
CHO
COCF-CONCH
H c6h5(ch2) c6h5(ch2) C6H 5(CH2) c6h5-(ch 2) c6h5-(ch2)
C.H-(CrL) o 3 2 c6hj-(ch2)
I I
COCF2COÍJ__^_CH3
CoCC' iC í i. C . Hr z b □
Ι'Εχ. N9. R3 - C - A - Ra R A Rb
: ι 1 106 CrH,-CHn-C- O D 2 Q^co- H
| i 107 t§r^ 0-<ch2)3- chu =. K CG- H 1 H
108 j! ch3(ch2)7 (ch2)7- cb. Η 1 CO- H
109 C2H5°~(Õ)- O-(CH2)3- A/E- CHO
! 110 i C6H5(CH2>3- H H
111 i 1 1 C6H5<CH2>3- A y ^co- H CHO
112 C6H5lCH2>3- Q H
'í CO-
Ex. N2. • b R
Ra A
113 C6H5(CH2'3- Q CHO
C2H C2H5
115
116
117
118
119
120
C0C H.-(CH-)
Ο ά C6H5-<CH2>3C6H5-(CH2’ C6H5-(CH2>3
C6H5-(CH2>3 C6H5-(CH2>3 C6H5-(CH2>
C2H5 C2H5
CHO
CHO
CHO
56a
Exemplo 121
N-(cinamoil)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
0,5 g (2,4 mmoles) de (23,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b_/pirrol-2-carboxil-pirrolidida e 0,42 g de ácido trans-cinâmico sao misturados a 0°C com 1,5 ml de anidrido do ácido N-propanofosfórico (a 50% em diclorometano) conjuntamente com 1,5 ml de N-etilmorfolina, em 20 ml de dimetilformamida anidra. Passadas 8 horas à temperatura ambiente dilui-se com acetato de etilo lava-se, uma vez em cada caso, com solução a 3% de hidrogenocarbonato de sódio, ácido cítrico a 10%, solução a 3% de nidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. Depois da cromatografia em sílica-gel (eluente acetato de etilo/metanol = 10:1) obtêm-se 0,4 g do compos to de título.
Ponto de fusão - 176°C /“<v_/2o = + 11/5o (c = O/438; Ch2ci2).
a) cloridrato de (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pi rol-2-carboxi1-pirrolidida
27,1 g de N-t-butoxicarboni1-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ p_/pirrol-2-carboxil-pirrolidida são agitados em 250 ml com dimetoxietano saturado com ácido clorídrico durante 2 horas , è temperatura ambiente. Depois da concentração obtêm-se 22,1 g do composto de título.
Rf (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 4:1): 0,25;
MS (DCI) = 209 (Mtl)„
b) N-t-butoxicarbonil-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopent a-/ b 7pírrol-2-carboxil-pirrolidida
40.4 g de ácido N-t-butoxicarbo- nil- (2s,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b_/pirrol-2-carboxí_ lico são levados a reagir anãogamente ao processo, anterf ormsnte descrito, conjuntamente com 48,7 ml de pirrolidi-i na e 112,7 ml de N-etilmorfolina em 260 ml de dimetilformamica anidra, com 108,3 ml de anidrido do ácido n-propanofosfónico (50% em diclorometano). Obtên;-se 27,1 g do ; composto de título. '
Rf (sílica-gel, acetato de etilo/metanol - 20:1): 0,4; I MS (FAB): 309 (M+l). | i
c) Ácido N-t-butoxicarbonil-(2s,3aS,6aS)-octahidrociclo-!
penta/ b /pirrol-2-carboxílico
56.5 g (0,163 mmoles) de N-t-buto xicarbonil-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta2~b_7pirrol-2-carboxilato de benzilo sao hidrogenados em 400 ml de eta nol com 2 g de paládio sobre carvão como catalisador, a 1,1 bar e a 20°C. Obtêm-se 40,4 g do composto de título, Rf (silica-gel, acetato de etilo/metanol - 20:1) 0,45. |
d) N-t-butoxicarbonil-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxilato de benzilo g do cloridrato de (2S,3aS,6aS/
-octahicirociclopenta/ b_/pirrol-2-carboxilato de benzilo são misturados em 200 de soda cáustica 2 N, ml de dioxano/água (1:1) e 300 ml a 0°C, com 45 g de pirocarbonato de di-t-butilo (B0C2O). Depois de 16 horas o dioxano é eli minado em vácuo. A solução é acidificada com ácido cloi| rídrico 5 N e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e é seca com sulfato de magnésio.
R^ (sílica-gel, acetato de etilo/ciclohexano = 1:1) = 0,4.
Analogamente ao processo indicado no exemplo 121 foram preparados, mediante a utilização de
- 58 produtos de partida apropriados, os seguintes compostos:
Exemplo 122
N-(3-fenil-propionil)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida I
p.f. 144°C; = + 32,8° (c = 1, CH2C12).
i
Exemplo 123
M-(5-fenil-pentanoil)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; = + 36° (c = 1, CH-^Cip.
Exemplo 124
N-(4-benzoil-butiril)-(2S,3aS, 6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; /cxy^0 = + 32° (c = 1, CH2C12).
I
I
Exemplo 125 j
N-(3-benzoil-propionil)-(2S,3aS,6aS)-octahidroc iclopenta-I / b /pirrol-2-carboxi1-pirrolidida
p.f. 98°C; Z^17|O = + 40° (c = 1, CH2C12).
Exemplo 126
N-(3,4,b-trimetoxicinamoil)-(2S,3aS,6aS)-octahiàrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; Z®£/q0 = + 95,7° (c = 0,49, C^Cip.
Exemplo 127
N-(4-ciclohexil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta / b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; /Õ£7^° = + 36,3° (c = 0,46, CH2C12).
Exemplo 128
N-(trans-2-fenil-l-ciclopropil-carbonil)- (2S,3a.S,6aS)-cctahidrociclopenta/ b/pirrol-2-carboxi1-girrolidida
Óleo; /tX_/^° _ + 52,7° (c = 0,62, CH^Cl^).
§ l! i!
ii
Exemplo 129 1
N-/ 4-(2-alil-£enoxi)-butiril /-(2S,3aS,6aS)-octahidroci- i clopenta/ b/pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; /°£/|° = + 25,4° (c = 0, 548, CiUCip.
Exemplo 130
N-/ 4-(4-t-butil-fenoxi)-butiril /-(2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidica
Óleo; /^7^° = + 26,9° (c = 0,478, CHOC1O).
u z z ί
Exemplo 131
N-/ 4-(2-benzoil-fenoxi)-butiril /-( 2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; £^_7|° = + 30° (c = 0,614, CH2C12).
Exemplo 132
N-/ 4-(4-fenoxi-fenoxi)-butiril /-(2s,3aS,6aS)-octahiõrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; /ÕÇ_/q° = + 20,5° (c = 0,56, CH2C12).
Exemplo 133
N-ole.oil-(2S, 3aS, 6aS)-octahidrociclopenta/ b /pirrol-2-carboxil-pirrolidida
Óleo; /®ί_7ρΟ = + 30,1° (c = 0,426, CI^Cip.
Processo para a preparação de um!
composto de fórmula I

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES na qual
    R·'· representa hidrogénio; alquilo com 1 a 20 átomos de carbono; alcenilo com 3 a 20 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hiciroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbo no e dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada qrupo alquilo, ou por um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono,
    R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, estando os grupos arilo, ariloxi e aroilo eventualmente substituídos, cada um, por 1, 2 ou 3 radi!
    cais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, fenil-alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alcenilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alceniloxi com 2 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono na parte alcoxi, !
    i halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino coe 1 a 4 átomos dei carbono em cada grupo alquilo, ou por um grupo alquile nodioxi con 1 ou 2 átomos de carbono, ou I
    1 2 ' R e R em conjunto representam benzilideno no qual o anel· fenilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 ra.[ dicais iguais ou diferentes da série alcuilo com 1 a 4; átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou por um grupo alquile nodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados re presentam cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono que está eventualmente substituído por fenilo;
    representa um radical do grupo fenilo ou fenilalquilo com a 4 no qual
    R4
    5 ~ e R sao t e me n t e um do outro, com 1 a átomos de carbono;
    átomos de c arbono;
    átomos de estar carbono no grupo alquilo, podendo cada um monossubstituído ou dissubstituíeventualmente do por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi | com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio, mas podendo' no máximo um dos radicais R4 ou R^ representar hidrogénio; e
    R3 representa um radical do grupo hidrogénio; hidroximetilo; formilo;
    R8 /
    R6
    R7
    -C-CO-R
    II o
    -cc-cf3
    -CO-CF2-CO2R9
    -CO-CF.,-R10 z
    e,
    R10
    CO-CF -CO-N
    R11 nos quais
    Rd representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogén io, ou por alguilenodioxi com ou 2 átomos de
    R7 ciano; aroilo alquilo com 7 a com
    13 átomos substituído por 1 iguais átomos de de ou representa hidrogénio;
    carbono;
    que está eventualmente ou diferentes da série alquilo com 1 mos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono
  2. 2 radicais a 4 átocarbono, i
    halogénio e nitro, ou monossubstituído por um grupo
    R9
    R10 alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alcanoilo com 1 a o átomos de carbono;
    representa ciano; aroilo com 7 a 13 aril-alcanoilo com 6 a 12 átomos átomos de carbono ou de te lo da arilo e 2 a podendo por 1, 2 em ou
    4 átomos de carbono na cada caso a parte arilo estar substitui
  3. 3 radicais iguais ou diferentes da sé com 1 a 4 átomos de carbono, rie alquilo a 4 átomos de carbono, halogénio, um grupo alquilenodioxi com 1 ou alcoxi com 1 nitro e
    2 átomos hidroxi ou de carbono ou representa alcanoilo com 1 a 6 alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi; benziloxicarbonilo ou um radical de fórmula átomos de carbono;
    R10
    C - N
    II
    R11 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos carbono; fenil-alquilo ou difenil-alquilo com 1 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo de e rH são iguais ou diferentes e nio; alquilo com 1 a 8 átomos de a 12 átom.os de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 áto a 8 átomos de carbo representam hidrogécarbono; arilo com 6 mos de carbono na parte arilo e 1 no na parte alquilo, estando cada eventualmente substituídos por 1, um dos grupos arilo
    2 ou ais ou diferentes da série de carbono, alcoxi com 1 a alquilo com
  4. 4 átomos de
    3 radicais igu
    1 a 4 átomos carbono, halogénio e hidroxi,
    1 ou 2 átomos de grupo alquilenodioxi com com
  5. 5 a 9 átomos de carbono; ou i
    R e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém como átomos de anel 2 a 9 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no alcanoilo com 2 a 4 grupo alquilo, benzoilo, fenilbono no grupo alcanoilo, 2ou 5-pirimidinilo, pofenilo, fenilestar substituíátomos de ca
    4ou 3-furoilo dendo por
    -alquilo,
    4-piridilo e 2-, sua vez cada um dos grupos benzoilo e fenilalcanoilo dos no radicais iguais átomos de radical fenilo por 1, 2 ou 3 ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 , alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogécarbono ciano nio, hidroxi, xi com 1 ou 2 átomos de carbono;
    e nitro, ou um grupo alquilenodio
    V ./V representa oxigénio, imino ou N-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono; m e 0, 1, 2, 3, 4, ou5e n é assim 0 ou 1, como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, ca-
    racterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um composto de fórmula II na qual R , /1 a, X, m e n têm os mesmos significados que na fórmula I e Y representa hidroxi, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de car66 bono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono te alcoxi, ou o radical de um derivado activado de fórmula III na parf aeido, com um composto de (III) em que R tem o mesmo significado que na rórmula I;
    ou
    b) no caso de R representar hidroximetilo ou formilo, fazer reagir um composto de fórmula II de fórmula Iv sè
    I com o composto (IV) e eventualmente se oxidar e aldeído; ou em seguida a função álcool cl) no caso de R3 representar o radical
    R8
    R°
    R7 se fazer reagir um composto de fórmula
    R1
    R (V) i
    A, X, m e n têm os mesmos significados posto de fórmula de uma base com um (VI) c om; em que R mula I que na fórátomos de carbono, e R^ têm os mesmos significados
    R representa alquilo com 1 a 4 fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; ou C2} se em fazer reagir um composto com a fórmula V definida (C1 com um composto de fórmula VII
    Rk
    R8 (VII) em que mula 1
  6. 6 átomos lo com ou θ têm os mesmos significados que na fórrepresenta fenilo, de carbono na parte alquilo ou dialguilfenia 6 átomos de carbono em cada parte alquilo;
    e R
    R13 alquiltenilo com 1 a para a preparação de um composto de fórmula g
    R representa um radical de fórmula
    I em que se fazer reagir um composto de fórmula I na qual representa alcoxicarbonilo com 1 a b átomos de carbono na parte alcoxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula VIII bò na qual
    1011 - R e R têm os mesmos significados que na fórmula I;
    ou c^) se fazer reagir um composto de fórmula I no qual R | representa carboxi e os restantes radicais e variáveis são definidos como anteriormente, depois da sua transj formação num derivado activado, com um composto de | fórmula VIII definida em (c^); ou
    d) no caso de R representar o radical -CO-CFV -CO-CF--
    1O 9 J z
    -R ou -C0-CF2-CO2R , se fazer reagir um composto de fórmula I no qual R2 representa formilo com um compos to de fórmula IX
    Z-CF2-R14 (IX) di>
    qual R fluor ou na te no tem o 9
    -co2r bromo ou iodo, • J J rPO sigmricado de R ou representa
    Z representa halogéneo, especialmen se oxidar o produto obtido;
    ou representar o radical -CO-CF 2-K10. reagir um composto de fórmula I no qual R^ 9 9
    -CO-CF2~C02R em que R representa com um composto de fórmula X caso de R fazer presenta nio, primeiro
    R15
    -N-O-R10
    I se rehidrogé(X)
    1 5 na qual R
    R16 diferentes e independo outro podem representar alquilo com
    1 a 4 átomos de carbono, ou a que estão ligados se fazer reagir em fórmula XI dentemente roátomo membros composto de um conjuntamente com formam um anel de seguida o produto o hetecom um i
    Rlo-xg-;í (XI) no qual R3-*8 tem o mesmo significado que na fórmula 1, e W representa halogéneo, especialmente cloro, bromo iodo, e se oxidar o produto obtido; ou ou d2) no caso de R representar xO x
    -C0-CF2-Cv-N
    RU fazer reagir um composto de fórmula XII (XII)
    CHOH
    I
    CF
    I 9 co2R
    12 9 em que R , R , R , A, X, me dos que na fórmula I, com um e em seguida se oxidar; ou têm os mesmos significa composto de fórmula VIII
    e)
    3 9 no caso de R representar -CO-CO2R , se fazer reagir um composto de fórmula XIII em que R (XIII) têm os mesmos significados que na formula I, primeiro com o composto de fórmula XIV /0 ι
    (χιν) na presença de uma base, e em seguida se fazer reagirj o produto com um sal de cobre ou de mercúrio num álco , 9 ol de formula R -OH como dissolvente; ou no caso de representar o radical
    -C-C-N se eaponificar primeiro um composto de fórmula I no qual R representa eventualmente, o ácido I livre, e em seguida se fazer reagir este com um composto de fórmula VIII e eventualmente se transformarem os compostos obtidos de acordo com (a)-(f) nos seus sais fisíologicamente j aceitáveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de de fó rmula I no qual to
    R1 se obter um compos representa hidrogénio;
    alcenilo com 3 a 18 átomos alquilo com
    1 a 18 átomos de carbono;
    de carbono ou fenilo que eventualmente está dicais iguais ou diferentes substituído por da série metilo,
    1 ou 2 ra etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por 3 grupos metoxi, ou por um grupo metilenodioxi;
    Rz representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, estando os radicais tenilo, tenoxi e benzoilo eventualmente substituídos, cada um, por 1
    - /1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, benzilo, fenetilo, estirilo, fluor, cloro, bro, i
    mo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimeti1amino, ou por um grupo metilenodioxi; ou |
    1 2
    R e R em conjunto representam benzilideno, estando o radical fenilo suPstituído eventualmente por 1 ou 2 ' radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo,: metoxi, fluor, cloro, bromo, e hidroxi, ou metoxi, ouj por um grupo metilenodioxi; |
    12 , 1 ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam ciclopropilo que eventualmente está substituído por fenilo; |
    R6 representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, l
    2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo ; o-, m- ou p-
    -tolilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-xililo;
    o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-clorofenilo, ou „ I z,3 — ou 3,4-metilenodioxifenilo; ;
    i
    R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferences da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, e nitro, ou por um grupo metilenodioxi; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono;
    θ
    R representa ciano; benzoilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro e bromo, 3 radicais metoxi, ou um radical metilenodioxi; representa alcanoilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou um radical de fórmula representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo ou benzidrilo; ;
  7. 10 11 ' R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogé-1 nio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical fenilo estar substituído em cada um dos casos por 1 ou 2 radicais iguais ou di^ ferer.tes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro|, bromo e hidroxi, 3 radicais metoxi ou um radical meti lenodioxi; representa ciclopentilo; ciclohexilo ou cícloheptilo; ou r!° e rH conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel neterociclico de b a / membros que contém como átomos de anel 2 a b átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 de outros hetercátomos iguais ou diferentes òa série exigémo enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, 2- ou 3-furoilo,
    4-piridilo e 2-, 4- ou 5-primidinilo, podendo por sua vez cada um dos radicais fenilo, fenilalquilo e benzoilo estar substituído no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, ciano, nitro e hidroxi, por 3 radicais metoxi ou um radical metilenodioxi;
    X representa oxigénio;
    n e 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    n e O ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com 1
    OU ι!
    mais das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo se obter um composto de fórmula I no qual representa hidrogénio; metilo; etilo; pilo, nilo;
    lo ou de R1 propilo;
    fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, ,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4mΖ.
    ou
    3,5-dimetoxiteR representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, mou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou
    3.5- dimetoxifenilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, mou p-metoxifenoxi; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou
    3.5- dimetoxifenoxi; 2-, 3- ou 4-benzilfenoxi; 2-, 3- ou 4-feniloxi; 2 - , 3- oi 4-estiriloxi; benzoilo; o-, m- ou p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-, mou p-fluorbenzoilo; o-, m- p-metoxibenzoilo; 2,3-,
    2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-dimetoxibenzoilo; hidro- xi ou metoxi;
    ιί
    R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metiIbenzi1ideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno, 2,3,
    2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzi1ideno ou
    2-fenil-l-ciclopropilo;
    I g
    R representa hidrogénio ou metilo;
    R representa hidrogénio; metilo; ciano; benzoilo; o -, m- ou p-metoxibenzoilo; o-, m- p-clorobenzoilo; 2,3-,
    2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; aceti lo; metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;
    R representa ciano, formilo; benzoilo; o-, m- ou p-meto
    - 74 xibenzoilc, o-, m- ou p-clorobenzoilo; 2,3-, 2,4-
    2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; acetilo; me toxicarbonilo; etoxicarbonilo, ou um radical de fórmu
    II
    Η
    R9 representa metilo; etilo; benzilo ou benzidrilo;
    10 11
    R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte al. quilo, podendo o radical fenilo em cada um dos casos estar substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor e cloro, 3 grupos metoxi ou um grupo metilenodioxi; ciclopentilo ou ciclohexilo; ou
    1C 11
    R e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estào ligados formam um anel heterocíclico de 5 a / membros que contém como átomos dc anel 2 a 6 átomos de carbono e eventualmente um ou 2 de outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por metilo, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no no grupo alquilo, benzoilo, piridilo, ou pirimiainilo, podendo por sua vez os radicais fenilo, fenilaJL quilo e benzoilo estar substituído, cada um, no radical fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor, cloro, ciano e nitro, ou por 3 radicais metoxi;
    X representa oxigénio;
    m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5, e n é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 75 I
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações ae
    R2 .6 representa
    R8 representa representa
    1 a 3, caract composto de fórmula I hidrogénio hidrogénio hidrogénio erizado pelo facto no qual •χ. zx.
    represent oxigénio;
    1, 2
    0 ou
    1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis
    - 5â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, caracterizado pelo facto de se misturar a substância activa conjuntamen te com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, e se transformar a mistura numa forma apropriada para administração farmacêutica.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Fede
    ral Alemã em 15 de Dezembro de 1987, sob o n2. p 37 42 431 .9. Lisboa, 14 de Dezembro de 1988.
    • AGENTE OFICIAL DÁ PaCPRiECÀDE íNDUSTRi*.
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