HU203251B - Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203251B
HU203251B HU886424A HU642488A HU203251B HU 203251 B HU203251 B HU 203251B HU 886424 A HU886424 A HU 886424A HU 642488 A HU642488 A HU 642488A HU 203251 B HU203251 B HU 203251B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU886424A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT49630A (en
Inventor
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Franz Hock
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT49630A publication Critical patent/HUT49630A/hu
Publication of HU203251B publication Critical patent/HU203251B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 32 oldal (ezen belül 44 ábra) ciklocsoportot alkot, amely adott esetben egy fenilcsoporttal van helyettesítve;
A jelentései különböző gyűrűs csoportokkal kondenzált 2-karbonil-pirrolidino- vagy 2-karbonil-piperidino-csoport vagy (20) általános képletű csoport - a képletben R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, fenil- 5-8 szénatomos cikloalkil vagy C j _4 alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legfeljebb egyik jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metilvagy formilcsoport, vagy különböző acilvagy amidcsoportokat jelenthet,
X jelentése oxigénatom vagy N(Cj-C4-aikil)-iminocsoport;
m értéke, 0,1,2,3,4 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1.
GQ
20. ábra
HU 203 251 Β
A találmány tárgya eljárás új ciklusos aminosavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított új helyettesített pírrolidin -származékok prolil-endopeptidáz-gátló hatásúak.
A 232849. számú európai közrebocsátási iratban többek között helyettesítetlen prolilcsoportot tartalmazó alkil-karbonil-prolil-pirrolidin-származékokat ismertetnek
A találmány szerint előállított új ciklusos aminosav-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, Cl_4 -alkil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése C10-C17-alkenil-, ciklohexil-, fenil-, fenoxi-, benzil- vagy benzoilcsoport, és a fenil- és fenoxicsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehetnek Cj-C6-alkil-, C2-C4-alkenil-, Cj-C4alkoxi-csoporttal, halogénatommal, benzü-, fenoxi-, benzoil- vagy fenil-C2-C4-alkenil-csoporttal vagy kétszeresen Cj-C4alkoxicsoporttal, vagy
R'ésR2 együtt benzilidéncsoportot alkot, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet C,-C4 alkoxicsoporttal, vagy
R1 ésR2 együtt a közbezárt szénatommal C3-C6ciklocsoportot alkot, amely adott esetben egy fenilcsoporttal van helyettesítve;
A jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9),(10),(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17), (18), (19), (26) képletű csoport, vagy (20) általános képletű csoport - a képletben R4 ésR5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, fenil-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, vagy C j -4 alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legfeljebb egyik jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metilvagy formilcsoport, vagy (21), (22), (23), -CO-CT3; -CO-CF2-CO2R9; -COCF2-Rlövagy (24) általános képletű csoport - a képletekben
R8 jelentése karboxil-, (Cj-C6 alkoxij-karbonil-csoport, vagy (25) általános képletű csoport;
R9 jelentése C j -C4-alkilcsoport,
R10 jelentése fenil-(C,-C4-alkil)csoport vagy piridil-(C1-C4alkil)-csoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy
R10ésR a közbezárt nitrogénatommal együtt C,-C4-alkil-vagy fenilcsoporttal N-helyettesített 1 -piperazinil-csoport,
R10' jelentése fenil-Cj_7-alkilvagy fenil-Cj _7-alkil)-karbonil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy N(C j ^-alkil)iminocsoport;
m értéke 0,1,2,3,4 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, szek-pentil-, terc-pentil-, hexilcsoport. Ugyanez érvényes az alkilcsoportból levezethető csoportokra, így az alkoxi-, alkoxi-karbonil-csoportokra, de ezekben az alkil-rész legfeljebb 4 szénatomos.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomot tartalmaznak. Találmányunk magában foglalja mind az R, mind az S-konfigurációjú alakok előállítását.
Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak tehát optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként, vagy ezeknek elegyeként. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a (*)-gal jelölt szénatomos S-konfigurációjú.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, metil-vagy fenilcsoport,
R2 jelentése 2-dodecenil-, ciklohexil-, fenil-, fenoxi-, vagy benzoilcsoport, és a fenil-vagy fenoxicsoportok helyettesítve lehetnek egyszeresen terc-butil-, 2-propenil-, metoxi-, etoxicsoporttal, klóratommal, benzil-, fenoxi-, benzoil- vagy sztirücsoporttal vagy kétszeresen metoxicsoporttal, vagy
R'ésR2 együtt háromszorosan metoxicsoporttal helyettesített benzidiléncsoportot jelent, vagy
R’ésR2 a közbezárt szénatommal együtt adott esetben fenilcsoporttal helyettesített ciklopropilcsoportot jelent;
A és R3 jelentése az előzőekben megadott,
R8 jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-csoport vagy (25) általános képletű csoport,
R9 jelentése metil-vagy etücsoport,
R10 jelentése benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil,
3-fenil-propíl vagy 2-pikolílcsoport és
R11 jelentése hidrogénatom, vagy
Rl0ésRn a közbezárt nitrogénatommal együtt Nmetil-piperazinil- vagy N-fenil-piperazinil-csoportot jelent,
X jelentése oxigénatom vagy N-metil-imino-csoport, m értéke 0,1,2,3, vagy 5; és n értéke 0 vagy 1.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R , A, X jelentése, m és n értéke a megadott, és
HU 203 251 Β
Y jelentése hidroxil-, C1-C10-alkoxi-, C6C j 2-aril-oxi-, vagy (C6-C! 2-aril)-(C j -C6alkoxi)-csoport egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a megadott - reagáltatunk, és/vagy
b) az R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá oxidáljuk, vagy
c) az R3 helyén (21) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R j, R2, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben
R8 jelentése a megadott és
R12 jelentése Cj-C4-alkil-, fenil- vagy-(CjC4-alkil)-csoport vagy egy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben
R8 jelentése a megadott,
R13 jelentése fenil-, (C,-C6-alkil)-fenil vagy di(C j -C6-alkil)-fenü-csoport reagáltatunk, vagy
d) az R8 helyén (25) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén (C j -C6-alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - egy (VIH) általános képletű vegyülettel - a képletben R19 és R11 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy az R8 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - aktivált származékává alakítjuk, majd a kapott vegyületet egy (VIH) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
e) az R3 helyén -CO-CF3, -CO-CF2-R10 vagy CO-CF2-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel-a képletben
R14 jelentése azonos R10’ jelentésével vagy jelentése fluoratom vagy -CO2R9 általános képletű csoport és
Z jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatomreagáltatunk, vagy
f) az R3 helyén -CO-CF2-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben
R9 jelentése hidrogénatom, először egy (X) általános képletü vegyülettel - a képletben
R15ésR16 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül Cj-C4-alkilcsoport vagy a közbezárt heteroatomokkal együtt 5- vagy 7-tagú gyűrűt képeznek reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R19 jelentése a megadott és
W jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm-vagy jódatom reagáltatjuk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
g) R3 helyén (24) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
h) R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (XIV) képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyületet ezután R9-0H általános képletű alkoholban réz- és higanysóval reagáltatjuk, vagy
i) az R3 helyén (23) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet először hidrolizáljuk, majd egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az a) eljárásban abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport, előnyösen a peptidkémiában szokásos kapcsolási eljárásokat alkalmazzuk, ilyeneket ismertet például Houben-Weyl 15/2. kötet, 1 -364. oldala, Bodánszky „Principles ill. Practice in Peptidc Synthesis”, Berlin, 1984 irodalmi hely és a 4331592 és 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek szerint a reakciót szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, metilén-kloridban, dimetil-acetamidban folytatjuk le kapcsolást elősegítő anyagok, így karbodiimidek (például diciklohexil-karbodiimid), difenil-foszforil-azid, alkánfoszforsav-anhidridek, dialkil-foszfin-sav-anhidridek, vagy N,Ν-szukcimmÍdil-karbonátok jelenlétében oldószerben, így metü-cianidban. Az Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk aktív észtereikké (például 1-hidroxi-benzotriazollal), vegyes anhidrideikké (például klór-hangyasav-észterekkel), azidjaikká vagy karbodiimidszármazékaikká és az így aktiválhatjuk ezeket a vegyületeket (Schröder, Lübke, The Peptides, kötet, New York 1965,76-136. oldal). A reakciót előnyösen -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hpmérsékeleten folytatjuk le.
Abban az esetben, ha Y jelentése C]-C10-alkoxi-, C6-Cl2-aril-oxi- vagy (C6-Ci2-aril)-(C|-C6 alkoxi)csoport, a reakciót megfelelő szerves oldószerben, így rövid szénláncú alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen etanolban folytatjuk le 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-80 CC hőmérsékleten.
A (Π) és (IV) általános képletü vegyület kapcsolását hasonlóan folytatjuk le. A kapott hidroxilmetilszármazékot a b) eljárás szerint oxidálhatjuk. Az oxidációs lépésben a következő oxidálószereket alkalmazhatjuk mangán-dioxid, nátrium- vagy kálium-dikromát,
HU 203 251 Β
Jones-reagens (króm-trioxid vizes kénsav-oldatban), N-bróm-acetamid, N-bróm-szukcinimid, dimetilszulfoxid, cerammon-uitrát, króm-trioxid piridinben, terc-butil-kromát, dipiridin-króm-trioxid, kálium-hipoklorit, jodozo-benzol. A reakcióközeg lehet petroléter, benzol, széntetraklorid vagy mangán-dioxid alkalmazása esetén híg kénsav-oldat. Az oxidációt 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az oxidációs lépésben előnyösen dimetilszulfoxidot alkalmazunk egyéb adalékanyagok, így például a Houben-Weyl, 3E kötet 275-281. oldalán leírt adalékanyagok mellett. Különösen előnyösen az oxidációs lépést dimetil-szulfoxiddal folytatjuk le oxalil-klorid jelenlétében vagy pedig a J. Org. Chem. 48 (1983) 4155 irodalmi helyen leírtak szerint.
A c) eljárás első részét [Chem. Revs: 74 (1974) 87] megfelelő szerves oldószerben, így éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, glimben, diglimben), szénhidrogénben (például ciklohexánban, toluolban, xilolban) vagy amidban (például dimetil-formamidban, dietil-acetamidban) folytatjuk le bázis, így például alkálifém-alkoholát, alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid, alkálifém-amid, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-5-nonén, l,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecén vagy lítium-dialkil-amid jelenlétében -80 °C és +50 °C, előnyösen -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten.
A c) eljárás második részében [Accts. Chem. Rés. 7 (1974) 6 és 85] reakcióközegként aprotikus szerves oldószert, így szénhidrogént (például benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidronaftalint), klórozott szénhidrogént (például diklór-metánt, diklór-etánt), amidot (dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot) vagy dimetilszulfoxidot alkalmazunk 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A d) eljárás szerinti amidálást poláros protikus vagy aprotikus oldószerben, így rövid szénláncú alkoholban (például etanolban, n-butanolban) dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vagy pedig oldószer nélkül 0-100 °C hőmérsékleten.
A d) eljárás második része szerint az R8 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aktivált származékává, így savkloridjává, anhidrid jévé vagy aktív észterévé (Schröder, Lübke „The Peptides”, I. kötet, New York, 1965. 77-128. oldal) alakítjuk és megfelelő szerves oldószerben, előnyösen felsorolt oldószerekben -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tovább reagáltatjuk.
Az e) eljárás szerint az (I) és (EX) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen inért oldószerben, így éterben, dimetü-formamidban folytatjuk le fém, így például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink segítségével, előnyösen cinket alkalmazunk. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékle4 ten, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, folytatjuk le ezt követő ultrahangos kezeléssel vagy enélkül.
Az f) eljárásban a (XII) és (X) általános képletű vegyületek kapcsolását az a) eljárásnál leírt peptidkapcsolási müdszerek szerint folytatjuk le. Az ezt követő, a (XI) általános képletű vegyülettel folytatott reakciót inért szerves oldószerben, különösen éterben, így dietü-éterben vagy tetrahidrofuránban visszük véghez 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott vegyületet h) eljárásnál leírt oxidálószerekkel oxidáljuk.
A g) eljárásban az a) eljárásnál leírtak szerint dolgozunk és az ezt követő oxidációs lépést a b) eljárásnál leírtak szerint folytatjuk le.
A h) eljárásban a (XIH) általános képletű és (XIV) képletű vegyületek reakcióját inért szerves oldószerben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban folytatjuk le erős bázis, előnyösen alkálifém-hidrid, alkálifém-akoholát, alkálifém-amid vagy alkálifém-vegyület jelenlétében 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az ezt követően réz- vagy higanysóval véghezvitt reakciót R9OH általános képletű alkoholban vagy ennek izes elegyében folytatjuk le 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az i) eljárásban a hidrolízist savas vagy bázisos körülmények között folytatjuk le vízben vagy víznek és rövid szénláncú alkoholnak az elegyében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az ezt követő, (VIII) általános képletű vegyülettel lefolytatott kapcsolási reakciót az a) eljárásnál leírt amidképzési eljárás szerint hajtjuk végre.
A (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a 172458 és 207 742számú európaiközrebocsátási iratokban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő.
A vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő egy (XV) általános képletű vegyületnek egy (XVI) általános képletű vegyülettel az a) eljárásnál leírt peptidképzési módszerekkel leírt kapcsolásával.
A (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket a (Π) és (XVHI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az a) eljárásnál leírt amidálási körülmények között.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek gátló anyagai a prolil-endopeptidáznak (EC 3.4.21.26). Ismert, hogy ez az enzim leépíti a neuropeptideket, így a P anyagot, a neurotenzint, az LHRH-t, a TRH-t, a vazopresszint, valamint az angiotenzin Π-t [Life Sci. 35,2149 (1983)]. Ezek a neuropeptidek a központi idegrendszer fontos funkcióival vannak kapcsolatban. Leépülésük gátlása révén, amely a prolü-endopeptidáz gátlása következtében lép fel, az (I) általános képletű vegyületek különböző hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerre, ilyen hatások különösen az antiamnesztikus, antipszichotikus, az anxiolitikus és az antidepresszív hatások. Az (I) általános képletű vegyületek így tehát alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére, különösen nootropikus és antipszichotikus szerekként
HU 203 251 Β melegvérűeknél, előnyösen embereknél. A vegyületeket alkalmazhatjuk intravénásán, szubkután vagy perorálisan önmagukban vagy más központi idegrendszerre hatásos anyaggal együtt.
Az adagolási mennyiség a betegség fajtájától és súlyosságától függően 0,001-100 mg/kg/nap, különösen 0,0001-10 mg/kg/nap. Súlyosabb esetekben az adagolási mennyiség növelhető, mivel eddig toxikus tulajdonságokat még nem figyeltünk meg.
A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan megfelelő gyógyászati készítmények formájában. Orális alkalmazás esetén a vegyületeket a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze és szokásos módon alakítjuk a megfelelő készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókká, vagy vizes, alkoholos, vagy olajos oldatokká. Inért hordozóanyag tehet például a gumiarábikum, a magnézium-karbonát, a káliumfoszfát, a tejcukor, a glükóz és a keményítő, különösen a kukoricakeményítő. A készítmény tehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagok, illetve oldószerek például a növényi és állati olajok, igy a napraforgóolaj és a csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Az (I) általános képletű hatóanyagok és fiziológiailag elfogadható sóik oldószere lehet például a víz, a fiziológiailag elfogadható konyhasó-oldat, és az alkoholok, így az etanol, a propán-diol és a glicerin, emellett cukoroldatok, így glükóz- vagy mannit-oldatok, továbbá a felsorolt oldószerek elegyei.
A következő példákkal találmányunkat mutatjuk be.
1. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-S-prolinol előállítása
a) N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonisav-benzil-észter előállítása
4, 92 g (30 mmól) 4-fenil-vajsavat 8,4 ml trietilaminnal 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Jéghűtés közben hozzácsepegtetünk a kapott oldathoz 2,9 ml klór-hangyasav-etil-észtert. A reakióelegyet 1 órán át keverjük 0 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 7,4 g (2s,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot és a kapott reakcióelegyet további 12 órán át keverjük. Szűrés és bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 3%-os NaHCO3/etil-acetát elegyben. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer 10%-os citromsav oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, eluálószerként etilacetát/ciklohexán (1:2) elegyét futtatószerként alkalmazva 9,05 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként ’H-NMR (CDC13) 8=7,4 (s, 5H); 7,3 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,8-4,5 (dd, 1H); 4,5-3,9 (m, 1H);
2,8-1,4 (m, 15H)ppm.
b) N-ÍN-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-S-prolinol előállítása
9,05 g (23,1 mmól) la) példa szerinti vegyületet
200 ml etanolban 100 mg Pd/C katalizátorral (10%os) normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszivatjuk és az oldatot bepároljuk. A kapott nyersterméket (7 g) 2,3 ml S-prolinollal, 3,5 g 1-hidroxi-benzotriazollal és 3 ml N-etil-morfolinnal együtt feloldjuk 150 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,75 g diciklohexil-karbodiimidet és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadék leszivatása és etil-aetáttal való mosása után a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk és egyszer 3%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatttal, 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal történő szárítás után a reakcióelegyet bepároljuL így 8 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként. ’H-NMR (CDC13) 8=7,35-7,15 (m,5H); 5,15 (t, 1H);
4,65 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,2-4,0 (m, 2H); 4,0-3,35 (m, 5H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,42,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H) ppm.
2. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-S-prolÍnol előállítása
2,1 ml oxalil-kloridot 100 ml diklór-metánban lehűtünk -78 ’C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez
3,2 ml dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. 5 perc elteltével hozzáadunk a reakióelegyhez 8 g (20,8 mmól) lb) példa szerinti vegyületet 50 ml diklór-metánban lassan. További 15 perc elteltével a reakcióelegyhez
14,4 ml trietil-amint adunk és a kapott reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre. Vízzel való hígítás után a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 500 g kovasavgélen kromatografáljuk futtatószerként etilacetátot alkalmazva. így 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
’H-NMR (CDQ3) 8=9,5 (d, IH); 7,3-7,1 (m, 5H);
4.7 (dd, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,15 (m,lH);
3,9 (m, 1H(; 3,55 (m, IH);
2.8 (m, 1H); 2,7 (t, 2H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,1-1,4 (m, 12H)ppm.
3. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pinOlidinil}-3hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metil-észter előállítása
1,3 g cinkport 3,8 g (20 mmól) bróm-diflour-ecet5
HU 203 251 Β sav-metil -észterrel 30 ml tetrahidrofuránban 1 percig forralunk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 6,15 g (16,8 mmól) 2. példa szerinti vegyületet és a kapott reakcióelegyet 15 percig forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát/víz elegyével hígítjuk, a csapadékot leszivatjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk és kovasavgélen etil-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét futtatószerként alkalmazva kromatografáljuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR (CDC13) 8=7,3-71 (m, 5H); 5,75 (d); 5,0 (t);
4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H) 3,9 (s, 3H); 3,5 (m, IH); 2,8 (m, IH); 2,65 (2t, 2H);
2,4-2,2 (m, 3H); 2,1 -1,5 (m, 12H) ppm.
4. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-3-hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-benzilamid előállítása
0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet 0,54 g (5 mmól) benzil-aminnal 15 nol etanolban 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után a viszszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, és 1 n sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR (CDC13) 8=7,35-7,1 (m, 1 OH); 4,7-4,4 (m,
3H); 4,2-3,8 (m, 2H); 3,5 (m, IH); 2,82.6 (m, 3H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm.
5. példa
3-{N-[N-(4-FenU-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-3hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(2-feml-etil)amid előállítása
0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint ragáltatunk 0,6 g (5 mmól) 2-fenil-etil-aminnal. így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=7,4-7,1 (m, 10H); 4,7-4,5 (m, 2H); 4,2-3,3 (m, 5H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (m, IH); 2,65 (t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,11,5 (m, 12H)ppm.
6. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karboml]-2S-pirrolidinil}-3hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(2-pikolil)amid előállítása
0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint 0,55 g (5 mmól) 2-pikolü-aminnal reagáltatunk. így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=8,55 (m, IH); 7,8-7,6 (m, 2H); 7,35-7,1 (m, 6H); 4,8-4,5 (m, 2H); 4,23.7 (m, 3H); 3,5 (m, 2H); 2,8 (m, IH); 2,65 (m, 3H); 2,3 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H) ppm.
7. példa
3-{N-[N-(4-Fenü-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolÍdmil}-3hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-(lR-fenil-etil)amid előállítása
0,5 g (1 mmól) 3. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint 0,6 g (5 mmól) lR-fenil-etilaminnal reagáltatunk. így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=7,5-7,1 (m, 10H); 5,2-4,6 (m, 2H); 4,4-3,8 (m, 4H); 3,5 (m, IH); 2,8-2,5 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1-1,5 (m, 12H); 1,7+1,6 (2d,3H) ppm.
8. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}2.2- diflour-3-oxo-propionsav-metil-észter előállítása
A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, a cím szerinti vegyületet 0,9 g 3. példa szerinti vegyületből 0,16 ml oxalil-kloriddal, 0,3 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,2 ml trietil-aminnal. Kovasavgéllel végzett kromatografálás után, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (2:1) elegyét futtatószerként alkalmazva, 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. ’H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,1 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H(;
4,7 (m, IH); 4,15 (m, IH); 3,9 (s, 3H); 3,953,85 (m, IH); 3,6-3,4 (m, IH); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 12H)ppm.
9. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pinOl-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-3hidroxi-2,2-difluor-3-oxo-propionsav-N-benzilamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,6 g 4. példa szerinti vegyületből 0,1 ml oxalilkloriddal, 0,16 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,7 ml trietil-aminnal a kívánt vegyületet. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, etfl-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva futtatószerként, 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ’H-NMR (CDC13) 8=8,0 (s, IH); 7,4-7,1 (m, 10H);
5,08 (dd, IH); 4,7-4,4 (m, 3H); 4,1 (m, IH); 3,9 (m, IH); 3,6 (m, IH); 2,8-2,6 (m, 3H);
2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,4 (m, 12H) ppm.
10. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pinOl-2-karbonil]-2S-pirrolidmil}2.2- difluor-3-oxo-propionsav-N-(2-fenil-etil)amid előállítása
A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,8 g 5. példa szerinti vegyületből 0,14 ml oxalil-kloriddal 0,23 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,9 ml trietil-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etil-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva, 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
HU 203 251 Β ’H-NMR (CDC13) δ-7,8 (s, ÍH); 7,3-7,1 (m, 10H); 5,03 (dd, IH); 4,7 (dd, IH); 4,15 (m, IH); 3,95 (m, IH); 3,55 (m, 3H); 2,83 (t, 2H); 2,8 (m,lH); 2,65 (t, 2H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,21.5 (m, 12H);ppm.
11. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinü}2.2- difluor-3-oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid előállítása
A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,5 g 6. példa szerinti vegyületből 80 μΐ oxalil-kloriddal, 0,14 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,6 ml trietil-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatograf álás után, futtatószerként etil-acetát/ciklohexán (7; 1) elegyét alkalmazva 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=8,53 (m, IH); 8,35 (s, IH);
7.65 (m, IH); 7,3-7,1 (m, 7H); 5,65 (dd, IH);
4.65 (m, 3H); 4,1 (m, IH); 3,9 (m, IH);
3.6 (m IH); 2,75 (m, IH); 2,65 (t 2H); 2,35 (m, 3H) 2,2-1,4 (m, 12H) ppm.
példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2$,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}2.2- difluor-3-oxo-proplonsav-N-(lR-fenil-etil)amid előállítása
A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,5 g 7. példa szerinti vegyületből 0,1 ml oxalil-kloriddal, 0,18 ml dimetü-szulfoxid dal és 0,76 ml trietil-aminnal. Kovasavgélen végzett kromatograf álás után, futtatószerként etil-acetát/ciklohexán (4:1) elegyét alkalmazva, 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=8,1 (d, ÍH); 7,3-7,1 (m, 10H);
5,1 (m, 2H), 4,7 (m, IH); 4,15 (m, IH); 3,95 (m, IH); 3,6 (m, IH); 2,8 (m, IH); 2,7 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 5H); 2,2-1,5 (m, 12H); 1,55 (d, 3H)ppm.
13. példa
N-(4 -Fenil -butiril)-1,2,3,4 -tét rahidroizokinolin 3S-karbonsav-pirrolidinid előállítása
a) N-(4-Fenil-buAril)-l,2,3,4-letrahidTOÍzokinoIin-3S-karbonsav-terc-butil-észter előállítása
3,98 g (22 mmól) 4-fenil-vajsavat 6,1 ml (44 mmól) trietil-aminnal 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,3 ml klór-hangyasav-etil-észtert. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez hozzáadunk 6 g l,2,3,4-tetraizokinolin-3S-karbonsav-terc-butil-észtert, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrés után bepároljuk, felvesszük 3%-os NaHCO3/etil-acetát elegyben és egyszer 10%-os citromsav-oldattal 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etil-acetát/cíklohexán (1:2) elegyét alkalmazva, a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
’H-NMR (CDC13) 8=7,15 (s, 5H); 7,1 (s, 4H); 5,45+4,6 (2m, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,91,9 (m, 6H); 1,2 (s, 9H) ppm,
b) N-(4-Fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonsav előállítása
6,1 g 13a) példa szerinti vegyületet 30 ml trifluorecetsavban 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vákuumban való bepárlás után felvesszük toluolban a visszamaradó anyagot és bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor ismételjük. így 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=9,95 (s, IH); 7,2 (s, 9H);
5,5+4,6 (2m, IH); 4,55 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,0-2,0 (m, 6H) ppm.
c) N-(4-Fenil-butiriI)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonsav-pirrolidinid előállítása
0, 87 g (2,7 mmól) 13b) példa szerinti vegyületet
0,3 ml pirrolidinnel, 0,44 ml N-etil-morfolinnal és * 0,49 g 1 -hidroxi-benzotriazollal 15 ml száraz dimetilformamldban oldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,65 g diciklohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és egyszer 3%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer diklór-metán/metanol = 20:1) után 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=7,2 (s, 9H); 5,5^4,7 (2m, IH);
4,5 (s, 2H); 3,7-3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 2H); 3,0-2,0 (m, 10H) ppm.
14. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonil]-S-prolinol előállítása
Az le) példában leírtak szerint állítjuk elő a g 13b) példa szerinti vegyületből és 1 ml prolinolból, valamint 1,6 g 1-hidroxi-benzotriazolból, 1,4 ml N-etil-morfolinból és 2,4 g diciklohexil-karbodiimidből a cím szerinti vegyületet. így 3,9 g terméket kapunk kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer diklór-metán/metanol=40:1) után.
’H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,1 (m, 9H); 5,24.8 (m, IH); 4,7-4,5 (m, IH); 4,33.9 (m, 2H); 3,8-3,3 (m, 3H); 3,22.9 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,1l,6(m,8H)ppm.
15. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3S-karbonil]-S-prolinal előállítása
HU 203 251 Β
A 2. példában leírtak szerint 2,46 g (6 mmól) 14. példa szerinti vegyületből 1 ml oxalil-kloriddal, 1,67 ml dimetil-szulfoxiddal és 6,7 ml trietil-aminnal 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 5=9,45 (d, 1H); 7,3-7,0 (m, 9H);
5,25 (t, ÍH); 4,7-4,3 (m, 3H); 3,9 (m, 1H);
3,8-3,55 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H);
2,7 (t, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,1-1,8 (m, 8H) ppm.
16. példa
N-(4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol-2karbonsav-pirrolidinid előállítása
a) N-(4-Fenil-butiril)-cisz, -exo-oktahidroindol2-karbonsav-benzil-észter előállítása
2,5 g (9,6 mmól) cisz-exo-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észtert 1,7 g 4-fenil-vajsawal, 1,4 ml N-etil-morfolinnal, 1,6 g 1-hidroxi-benzotriazollal 80 ml száraz dimetil-formamidban oldunk. 2,2 g diciklohexil-karbodiimidnek 0 °C hőmérsékleten való beadagolása után a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A képződött csapadék leszívatása után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és egyszer 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, (etil-acetát/ciklohexán 1:2) után 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
YNMR (CDC13) 5=7,4-7,1 (m, 10H); 5,15 (dd, 2H);
4.5 (d, 1H); 3,7 (m, 1H); 2,65 (t, 2H);
2.6 (m 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,11,1 (m, 1 OH) ppm.
b) N-(4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol2-karbonsav előállítása
2,2 g 16a) példa szerinti vegyületet 60 ml etanolban 0,2 g Pd/C katalizátorral (10%-os) 1,2 bar nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. így 1,5 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 114 °C.
c) N-( 4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol2-karbonsav-pirrolidinid előállítása
A 13c) példában leírtak szerint 0,75 g 16b) példa szerinti vegyületből, 0,23 ml pirrolidinből, 0,33 ml Netil-morfolinból, 0,37 g 1-hidroxi-benzotriazolból és 0,49 g diciklohexil-karbodiimidből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát) után 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
‘H-NMR (CDC13) 5=7,3-7,1 (m, 5H); 4,6 (d, 1H);
3.8 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,4 (m, 2H);
2.9 (m, 1H); 2,7 (t, 2H); 2,51,1 (m, 16H)ppm.
17. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol-2karbonil -]-S-prolinol előállítása
A 14. példában leírtak szerint 0,75 g (2,38 mmól)
16b) példa szerinti vegyületből, valamint 0,23 ml Sprolinolból, 0,33 ml N-etil-morfóimból, 0,37 g 1-hidroxi-benzotirazolból és 0,49 g diciklohexil-karbodiimidből kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etil-acetátot alkalmazva, 0,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
’H-NMR (CDC13) 5=7,3-7,1 (m,5H); 4,6 (dd, ÍH);
4,4-3,9 (m, 3H); 3,8-3,4 (m 4H);
2,9 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,4-1,1 (m, 16H)ppm.
18. példa
N-[N-(4-Fenil-butiril)-cisz-exo-oktahidroindol-2karbonil]-S-prolinal előállítása A 2. példában leírtak szerint 0,6 g 17. példa szerinti vegyületből és 0,25 ml oxalil-kloridból, 0,4 ml dimetilszulfoxidból, 1,6 ml trietü-aminból kovasavgélen végzett kromatografálás után futtatószerként diklór-metán/metanol (40:1) elegyét alkalmazva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
YNMR (CDC13) 5=9,6-9,4 (m, ÍH); 7,37,15 (m, 5H); 4,6 (m, ÍH); 4,3-3,4 (m, 4H);
2,9 (m, ÍH); 2,7 (m, 2H); 2,5-1,1 (m, 16H)ppm.
19. példa
N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S,3as,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsavpirrolidinid előállítása
a) N-[-(2-Benzil-fenoxi) butiril]-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]piaol-2-karbonsav-benzü-észter előállítása
Az la) példában leírtak szerint 9,6 g 35 mmól) 4-(2benzil-fenoxi)-vajsavból és 17,4 g 71 mmól) (2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbona sav benzil-észterből 5,6 ml klór-hangyasav-etü-észterrel és 15,8 ml trietil-aminnal kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát/ciklohexán 1:2) után 8,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDC13) 5=7,4-6,9 (m, 14H); 5,1 (s, 2H);
4,8-3,9 (m,6H); 3,0-1,0 (m, 13H)ppm.
b ) N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S,
3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2karbonsav előállítása
A 16b) példában leírtakkal analóg módon állítunk elő 7,6 g cím szerinti vegyületet olajként 8,8 g 19a) példa szerinti vegyületből.
^-NMR (CDC13) 5=7,4-6,9 (m, 14H); 5,1 (s, 2H);
4,8-3,9 (m, 6H); 3,0-1,0 (m, 13H) ppm.
c) N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S,
3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[bJpirrol-2karbonsav pirrolidinid előállítása
A 13c) példában leírtak szerint 2,5 g 19b) példa szerinti vegyületből, 0,7 ml pirrolidinből 1 mlN-etil-morfolinból, 1,1 g 1-hidroxi-benzotriazolból és 1,5 g diciklohexil-karbodiimidből 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát/metanol=20:1) után.
-8HU 203251 Β ’H-NMR (CDC13) 0=7,3-7,1 (m, 7H);
6,85 (t, 3H); 4,63 (dd, ÍH); 4,1-3,9 (m, 5H);
3,8 (m, ÍH); 3,6 (m, ÍH); 3,4 (m, 2H); 2,75 (m, ÍH); 2,5-1,5 (m, 14H) ppm.
20. példa
N-{N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S, 3aS,6aS)oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil}-S-prolinol előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon 5 g 19b) példa szerinti vegyületből, 1,53 ml S-prolinolból,
2,2 mlN-etil-morfolinból, 2,46 g 1-hidroxi-benzotriazolból és 3,26 g diciklohexil-karbodiimidből 3,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként, kovasavgélen való kromatografálás után.
’H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,1 (m, 7H); 6,85 (m, 2H); 5,15+4,65 (2t, 1H); 4,9-3,4 (m, 6H);
2,7 (m, ÍH); 2,5-1,5 (m, 16H) ppm.
21. példa
N-{N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S,3aS,6aS)oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil}-S-prolinal előállítása
A 15. példában leírtakkal analóg módon 3,38 g 20. példa szerinti vegyületből 1,3 ml oxalil-kloridból,
2,7 ml dimetil-szulfoxidból és 8,2 ml trietil-aminból
2,7 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként kovasavgélen végzett kromatografálás után, eluálószerként etil-acetát/metanol (20:1) elegyét alkalmazva, ’H-NMR (CDC13) 6=9,5 (s, ÍH); 7,3-7,1 (m, 7H);
6,85 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 4,1-3,4 (m, 3H);
2,7 (m, ÍH); 2,45 (m, 3H); 2,31.5 (m, 14H)ppm.
22. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiriI)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}akrilsav-metil-észter előállítása
1,1 g (6 mmól) trimetil-foszfono-acetátot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és -3 °C hőmérsékleten 0,67 g kálium-terc-butiláttal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g (6 mmól) 2. példa szerinti vegyűletet. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extrahál juk Az egyesített extraktumot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/ciklohexán» 1:1) után 1,9 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként.
’H-NMR (CDCI3) 6=7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, ÍH); 6,1-5,6 (m, ÍH); 4,9-4,2 (m, ÍH); 3,83.6 (m, ÍH); 3,7 (s, 3H);3,6-3,2 (m,2H); 2,82,4 (m, 5H); 2,4-1,6 (m, 10H) ppm.
23. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}akrilsav előállítása
1,2 g 22. példa szerinti vegyűletet feloldunk 10 ml metanolban és 16 órán át 4,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósav-oldattal elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer diklór-metán/metanol=10:1), így 0,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk színtelen anyagként.
’H-NMR (CDC13) 6=7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6 (m, ÍH); 4,9-4,2 (m, 2H); 3,83.6 (m, ÍH); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,82.4 (m, 5H); 2,4-1,6 (m, 10H) ppm.
24. példa
3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pinOlidinil}akrilsav-N-metil-piperazinid előállítása
1,42 g 23. példa szerinti vegyűletet 20 ml dimetilfonnamidban egymást követően 0,53 g 1-hidroxibenzotriazollal, 0,4 g N-etil-morfolinnal, 0,39 g Nmetil-piperazinnal és 0,72 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk. A reakcióelegyet az lb) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Kovasavgélen való kromatografálás (diklór-metán/metanol=20:l) után 0,75 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként. ’H-NMR (CDC13) 6=7,2 (s, 5H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,84,3 (m, 2H); 3,8-3,3 (m, 7H); 2,ΟΙ,4 (m, 23H); 2,3 (s, 3H) ppm.
25. példa
N-[N -(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav]-2S-(trifluor-ace til)-pírrolidínid előállítása
a) N-[N-(Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b ]pirrol-2-karbonsav]-[2S-( 1-hidroxi-2,2,2-trifluor-etiI)-pirrolidinid] előállítása
1,8 g 2. példa szerinti vegyületnek és 0,65 g cinkpornak 15 ml dimetil-fonnamidban készített elegyébe 20 °C hőmérsékleten ultrahanggal való besugárzás közben bevezetünk 10 g trifluor-jód-metánt 5 perc elteltével a reakcióelegyet 100 ml 0,1 n sósav-oldattal elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etü-jicetátos fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/ciklohexán=5:l) után 0,7 g rím szerinti vegyűletet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 6=7,4 7,2 (m, 5H); 5,0 (dd, ÍH);
4.7 (m, ÍH); 4,2-3,8 (m, 2H); 3,8 (m, ÍH);
3.5 (m, ÍH); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m,10H) ppm.
b ) N-[N-( 4-FeniI-butiril)-(2S, 3aS, 6aS)-okta hidrociklopertta[b]pirrol-2S-karbonsavJ-2S(trifluor-acetil)-pirrolidinid előállítása
A 2. példában leírtak szerint 0,7 g 25a) példa szerinti vegyületből kovasavgélen való kromatografálás után 0,48 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként.
HU 203 251 Β ’H-NMR (CDC13) 8=7,4-7,2 (m, 5H); 5,0 (dd, IH); 4,7 (m, IH); 4,15 (m, IH); 3,8 (m, IH);
3,5 (m, IH); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,42,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 10H); ppm.
26. példa
-{N-[N-(4-Feml-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}2,2-difluor-6-fenil-hexándion-l,3 előállítása
ű) 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav előállítása
1,2 g 3. példa szerinti vegyületet 10 ml 1 n nátrium- 15 hidroxid-oldattal 20 ml metanolban 20 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A metanol eltávolítása után a 23. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet.
így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 20 ’H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,1 (m,5H); 5,0 (dd, IH)
4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H);
3,5 (m, IH); 2,8 (m, IH); 2,65 (2t, 2H); 2,42,2(m, 3H); 2,15-1,5 (m, 12H)ppm.
b) 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-ok- 25 tahidrociklopenta[b]pirrol-2H-karbonil]-2S-pirr olidinil}-2,2-difluor-3-hidroxi-propionsav-N-met il-N-metoxi-amid előállítása
0,9 g (1,9 mmól) 26a) példa szerinti vegyületet 0,18 g N.O-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloriddal 30 0,26 g 1-hidroxi-benzotriazollal és 0,22 g N-etil-morfolinnal együtt 10 ml dimetil-formamidban oldunk.
0,39 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és az lb) példában leírtak szerint feldolgozzuk Kovasavgé- 35 len való kromatografálás után 0,86 g cím szerinti ve,3-7,1 (m, 5H); 5,3-5,0 (m, IH); 4,75-4,6 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H);
3,9 (s, 3H); 3,5 (m, IH); 3,3 (s, 3H); 40
2,8 (m, IH); 2,65 (2t, 2H); 2,4-2,2 (m, 3H) 2,15-1,5 (m, 12H)ppm.
c) l-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2S-karbonil]-2S-pirro lidinil}-2,2-difluor-l-hidroxi-6-feniI-hexanon-3 45 előállítása
1,63 g (82 mmól) 3-fenil-propü-bromidot szobahőmérsékleten hozzáadunk 200 mg magnéziumforgácshoz 20 ml tetrahidrofuránban és a reakcióelegyet a fém feloldódásáig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 50 reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,86 g 26b) példa szerinti vegyületnek 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 2 ml 1 n sósavoldatnak a hozzáadagolása után a reakcióelegyet etil- 55 acetát/víz elegyével hígít juk és a szerves fázist elválasztjuk. Telített konyhasó-oldattal való mosás és magnézium-szulfáttal való szárítás után a reakcióelegyet bepá- > roljuk. Kovasavgélen való kromatografálás után 0,7 g ‘ cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 60 gyületet kapunk olajként ’HNMR (CDC13)8=7 ’H-NMR (CDC13) 8=7,3-7,0 (m, 10H); 5,34,9 (m, IH); 4,7-4,4 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 5H); 3,5 (m, IH); 2,8 (m, IH); 2,92.5 (m, 4H); 2,4-2,2 (m, 5H); 2,15-2,5 (m, 14H)ppm.
7) l-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopentafb ]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2,2-difluor-6-fenil-hexándion-l,3 előállítása
5,08 g (12 mmól) 1, l-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2benzjodoxol-3(lH)-onnak 12 ml diklór-metánban készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,7 g 26c) példa szerinti vegyületnek 40 ml diklór-metánban készített oldatához. A kapott reakcióelegyhez 1,4 g trifluor-ecetsavat adunk és 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etil-acetáttal való hígítás után a reakcióelegyet telített nátrium-tioszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített NaCloldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13) 8=7,4-7,1 (m, 10H); 5,0 (dd, IH);
4,7 (m, IH); 4,2 (m, IH); 3,85 (m, IH);
3.5 (m, IH); 2,8-2,6 (m, 5H); 2,42,2 (m, 5H); 2,2-1,5 (m, 12H) ppm.
27. példa
2-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2oxo-ecetsav-etil-észter előállítása
a) N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b ]pirrol-2-karbonilJ-2-( 2-tne til-tio-2-metil-szuIftnil-acetil)-pirrolidin előállítása
Nátrium-hidridnek (50%-os olajos diszperzió, 0,3 g) 10 ml dimetoxi-etánban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,8 g metil-(metilszulfinil-metil)szulfi-dot, és a reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hűtés közben hozzáadunk 0,8 g N-[N-(4-fenil-butiril)(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[bjpirrol-2karbonil]S-prolin-metil-észtert és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjök, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal való szárítás és bepárlás, valamint kovasavgélen végzett kromatografálás után 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDC13) 8=7,5-7,2 (m, 5H) 5,0-4,8 (m, IH);
4.7 (s, IH); 4,6 (m, IH); 4,2 (m, IH);
3.8 (m, IH); 3,5 (m, IH); 2,8-2,6 (m, 3H);
2.8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,21.5 (m, 1 OH) ppm.
b) 2-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirroT2-karbonil]-2S-pirrolidinil}-2-oxo-ecetsav-etil-észter előállítása 0,6 g 27a) példa szerinti vegyületnek és 0,2 g réz(ü)klorid-dihidrátnak 5 ml etanolban készített elegyét
-101
HU 203 251 Β órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, a kapott elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után futtatószerként etil-acetá- 5 tot alkalmazva 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
‘H-NMR (CDClj) 8=7,4-7,2 (m, 5H);
5,0 (dd, ÍH); 4,7 (m, ÍH); 4,35-4,0 (m, 3H);
3,8 (m, ÍH); 3,5 (m, ÍH); 2,8-2,6 (m, 3H); 10 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 10H); l,3(t,3H)ppm.
28. példa
2-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2Sf3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pÍrrol-2-karbonil]-2S-pirTolidiniI}-2oxo-ecetsav-N-benzil-amid előállítása 0,6 g 27b) példa szerinti vegyületet a 23. példában leírtak szerint savvá hidrolizálunk. A kapott nyers savat a 16. példában leírtak szerint benzil-aminnal reagáltatjuk.
így kovasavgélen végzett kromatografálás után 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ‘H-NMR (CDC13) 8=7,4-7,1 (m, 10H); 5,04.8 (m, ÍH); 4,7 (m, ÍH); 4,2 (m, ÍH);
3.8 (m, ÍH); 3,5 (m, 3H); 2,8-2,5 (m, 3H);
2,4-2,2(m,3H);2,2-l,5(m, 10H)ppm.
A leírtakkal analóg módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő táblázatban fel15 sorolt vegyületeket.
(IA) általános képletű vegyület
Apélda száma Ra A Rb
29 C6H6(CH2)3- ca' H
30 ^6^5(^^2)3- OCC -CHO
31 /-^0-(CH2)3- 77 V ocf H
32 ^6^5(^^2)3- H QíA- Η i H
33 ^6^5(^^2)3- Ct>c°- H 1 H
34 C6H5(CH2)3- H Q>o- H 1 -CHO
-11HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
35 j/j O-(CH2)2- H Otrfco- Η I H
36 CH30rf^rf(CH2)3- H H | -co-cf3
37 CH3-(CH2)6-CH2 ch2-(ch2)6- Lrf-NJ-C0- H | H
38 o:0™3 ^^O-(CH2)3- H Crf- Η I -COCF2CONHCH2C6H5
39 ^6^5((-^2)3- /rf CLJ-co- H I H zCO-hT~N-CH3 ' KH
40 (^5-((-^2)3- /rf Qrfo- —CO-CO2CH3
41 öu0lo_(CH2)! /rf Urfc°- H I -CO-CF2COOCH3
42 0,.,, /rf rfrfN^C0H 7 H
43 ^6^5(^2)3- H a> ;H I v H
-12HU 203 251 Β
Apélda száma Ra A Rb
44 CC K-^O-(CH2)3- Oi»- Η | -CHO
45 O-(CH2)2- gnb O-nCco- Η I H
46 ÖCh2-O- H C^/L-n CO- H I -CHO
47 I ch3 H CU°- Η ι H
48 cc ^Xx(ch2)3- eb- Η I -COCF2CONHCH2C6H5
49 ^6^5^^2)3- Ct>co‘ H 1 H
50 och3 ^^(CH2)3- 1 0 c -CHO
51 c6h5ch2o- CÍ>co· H 1 -COCF2CONH(CH2)2C6H5
52 C6H6CH2O- cfc>°· H 7 H
-13HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
53 C6H5(CH2)3- Ct>c°- Η I -CHO
54 C6Hs-(CH2)3- CÍT±co' COCF2CONHCH2-<^>
55 ch>°- H 7 -cocf2(ch2)3c6h5
56 ^6^5-(^^2)4- CXN^co- H | - C H - C H - C - lY^N — 0
67 onao,cw H CÍnJ-co- H I H
58 (cgHg)2CHCH2- H dNj-c°- H -CHO
59 C6H6-CH2-CH(CH3)- ct>°· H | -CHO
60 ^6^5-(^2)3- —\n3*co- I H
61 ^6^5-(^2)3- ^-0-ro- I -CHO
-14HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
62 O6H5-(CH2)3- L ί JUco1 -COCF2CON-(CH2)2C6H5 H
63 Ο6^5-(ΟΗ2)3- Δ „ >«co? H
64 CgH5-CH2-O- ZJ ςΧο- 1 -CHO
65 ch3otQhch2)3- L . Lco1 -COCF2COOCH3
66 c6h5-(ch2)3- .co- H
67 C6H5-(CH2)3- T -CHO
68 Ú6H5-(CH2)3- <jQ-COH ΐ -CHO
69 o(ch2)3- CXy H <^00- Tf H
70 C6H5-(CH2)3- 1 0 0 <y -CHO
-15HU 203 251 Β
-16HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
80 O(CH2)3- On^coH 1 H
81 ^6^5-(01^)3- Cf)-co- H
82 ^6^5-(^2)3- OjsAc°- H 7 -CHO
83 C6H5-(CH2)3- Ct?- H
84 ^6^5-(^2)3- Cb-- -CHO
85 C6H5-(CH2)3- tí l· b-c°1 1 H
86 WCH^- d l· 1 ^A-co- N 1 1 -CHO
87 ^6^5-(^^2)3- X Η 1 -CHO
88 ^6^5-(^2)3- (d^c°- -CHO
-17HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
89 C6H5-(CH2)3- Qn^c°- -COCF2CON-(CH2)2C6H5 H
90 C6Hs-(CH2)3- Ü?- H
91 Hy—rH <N%c°- I H
92 (^6^5-(^2)3- h4—Z»H I -CHO
93 OuO O-(CH2)3- ft <XC°- I H
94 (^6^5-((^2)3- ιΔ—Zh ^N>C°- I H
95 (^6^5-(^^2)3- 0 H?—(H <N>C°- I -CHO
96 (^6^5-((-^2)3- h\—rH <^c°- -COCF2CONCH2C6H5 H
97 C6H5CH2O- H/ÍH <XC°- H
-18HU 203 251 Β
Apélda száma Ra A Rb
98 C6H5-(CH2)3- Hb—ZiH <N>C°- I -CHO
99 C6H5-(CH2)3- h\—ZiH Í>C°- I -COCFg
100 C6H5-(CH2)3- I -COCONCH2C6H5 1 H
101 C6H5-(CH2)3- <±>“Η I H
102 θ6*νθΗ2)3- ct?c°· H 1 -CHO
103 θ6^5-(θΗ2)3- <±>°Η 1 -C0CF2C0NCH2-XO> Η N-7
104 c6h5(ch2)3- CD-co- H 1 -cocf2con n-ch3
105 C6H5(CH2)3- LT..J-C0- h, -CHO
106 c6h5-ch2-o- Q>°- H
-19HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
107 0-9 O-(CH2)3- COkl I H
108 ch3(ch2)7 (CH2)7- H dNj-c°- Η l H
109 C2 H5O-^^X-O-(CH2)3- Q>co- -CHO
110 ¢6^5(0^2)3- H Ολ°- Η I H
111 ¢0^5((^2)3- H H 1 -CHO
112 (^6^5(^^2)3- Q ζλοο- H
113 ¢0^5(0^2)3- Q -CHO
114 ¢6^5-(0^)3- c2h5 a\co- c2h5*^n^ H
115 ¢6^5-(0^2)3- c2h5. <C>C0- c2h5 <xn^ -CHO
-20HU 203 251 Β
A példa száma Ra A Rb
116 C6H5-(CH2)3- c2h5 z _ X^-co- Γ Η x N H
117 66Hg-(CH2)3- C2H5 | -CHO
118 60^5-(6^2)3- I H
119 C6H5-(CH2)3- C 6 C 0 - I -CHO
120 C6H5-(CH2)3- c6h5_ V- I H
121. példa
N-(Cinnamoil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidinid előállítása
0,5 g (2,4 mmól) (2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopen- 40 ta[bjpirrol-2-karbonsav-pirrolidinidet és 0,42 g transz-fahéjsavat 1,5 ml N-etil-morfóimnál 20 ml száraz dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml n-propán-foszforsav-anhidriddel (50%-os diklór-metánban) elegyítünk. 8 órán át szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és egyszer 3%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és be- 50 pároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát/metanol=10:l) után 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.:176°C [α]^θ=+111,5° (c=0,438; (CH2C12).
a) (2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[bJpirrol2-karbonsav-pirrolidinid-hidroklorid előállítása
27,1 g N-terc-butoxi-karbonil-(2S,3aS,6aS)-oktah idrociklopenta[b]-pÍTTol-2-karbonsav-pirrolidinidet 250 ml hidrogén-kloriddal telített dimetoxi-etánban 60 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás urán 22,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ity (SiO2, CH2Cl2/MeOH=4:1):0,25,
Tömegspektrum (DCI)=20g (M+l).
b) N-(terc-Butoxi-karboniI)-( 2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopentalbJpirrol-2-karbonsav-pirrolidinid előállítása
40,4 g N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2S,3aS,6aS)-okta45 hidrociklopenta[b]-pirrol-2-karbonsavat 48,7 ml pirrolidinnel és 112,7 ml N-etil-morfolinnal 260 ml száraz dimetil-formamidban 108,3 ml n-propán-foszfonsav-anhidriddel (50%-os metilén-kloridban) az előzőekben leírtak szerint reagáltatunk. így 27,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf (SiO2, CH2CL2/MeOH=20: l):0,4;
Tömegspektrum (FAB): 30) (M+l)
c) N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2S,3aS,6aS)-olnahidrociklopenta[b]pitrol-2-karbonsav-pirrolidinid előállítása
40,4 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsavat 48,7 pirrolidinnel és 112,7 ml N-etil-morf olinnal 260 ml száraz dimetü-formamidban 108,3 ml n-propánfoszfonsav-anhidriddel (50%-os; metilén-kloridban)
-211
HU 203 251 Β az előzőekben leírtak szerint reagáltatunk. így 27,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(SiO2, etil-acetát/MeOH=20: 1):0,4: Tömegspektrum (FAB): 30 (M+l).
c) N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-elöállítása
56,5 g (1,163 mól) N-(terc-butoxi-etil-acetátkarbonil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirTol-2-ka rbonsav-benzíl-észtert 400 ml etanolban 2 g, szénre felvitt palládiummal 1,1 bar nyomáson és 20 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. így 40,4 g cím szerinti ve, gyületet kapunk.
Rf (SiO2, EtOAc/MeOH=20:1) 0,45.
d) N-(terc-Butoxi-karbonil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-benzilészter előállítása g (2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pinOl-2karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot 200 ml dioxán/víz (1:1) elegyben és 300 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatban 0 °C hőmérsékleten 45 g terc-butü-karbonsavanhidriddel (Boc2O) elegyítünk 16 óra elteltével a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A kapott oldatot 5 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Rf (SiO2, EtOAc/ciklohexán =1:1 )=0,4.
A 121. példában leírtak szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyűletekből a következő vegyületeket.
722. példa
N-(2-Fenii-propionil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-pinOlidimd Op.:144 °C; [^=+32,8° (c=l, CH2C12).
123. példa
N-(5-Fenil-pentanoil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol2-karbonsav-pirrolidinid
-olaj, [a]2D°=+36°(c= 1,CH2C12).
124. példa
N-(4-Benzoil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopentar[b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidinid olaj, [a]2D°=+32° (c=l,CH2Cl2).
725. példa
N-(3-Benzoil-propionil)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidmid Op.: 98 °C; [α&θ«+40° (c=l, CH2C12).
726. példa
N-(3,4,5-Trlmetoxi-cinnamoil)-(2S,3aS,6aS)-okta hidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidinid olaj, [a]2D°=+95,7° (c=0,49, CH2C12).
727. példa
N-(4-Ciklohexil-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pÍrrol-2-karbonsav-pirrolidinid olaj, [α&θ= 36,3° (c=0,46 CH2C12).
128. példa
N-(transz-2-Fenü-l -ciklopropil-karbonil)-(2S,3aS,
6aS)-oktahidrociklopenta[b]plrroI-2-karbonsav-pinolidinid olaj, [α]ρ°=+52,7° (c=0,062, CH2C12).
729. példa
N-[4-(2-Allil-fenoxi)-butiriI]-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidinid olaj, [a]|)0=+25,4o(c=0,548,CH2Cl2).
130. példa
N-[4-(4-terc-Butil-fenoxi)-butiril]-(2S,3aS,6aS)oktahÍdrociklopenta[b]plrrol-2-karbonsav20 pirrolidinid olaj, [a]^°=+26,9 (c=0,478, CH2C12).
131. példa
N-[4-(2-Benzoil-fenoxi)-butiril]-(2S,3aS,6aS)oktahidrocíklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-pirrolidimd olaj, [aft°=+30° (c-0,614, CH2C12).
132. példa
N-[4-(4-Fenoxi-fenoxi)-butiril]-(2S,3aS,6aS)okta-hidrocíkIopenta[b]pirrol-2-karbonsav-piiTolidinid olaj, [α]?)θ=+20,5° (c=0,56, CH2C12).
133. példa
N-Oleoil-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b] pirrol-2-karbonsav-pirrolidinid olaj, [a]^°=+30,lo(c=0,426,CH2Cl2).
A 29-120. példák szerinti vegyületek jellemző adatai
A példa száma Tömegspektrum (DCI.M+H)
29 383
30 411
31 489
32 369
33 355
34 397
35 473
36 475
37 499
38 610
-221
HU 203 251 Β
Apélda száma Tömegspektrum (DCI.M+H)
39 473
40 455
41 599
42 449
43 369
44 447
45 461
46 385
47 384
48 564
49 355
50 443
51 568
52 343
53 383
54 552
55 578
56 583
57 447
58 441
59 383
60 355
61 383
62 564
63 341
64 357
65 507
66 341
67 357
68 343
69 433
70 383
71 459
72 491
73 395
74 409
75 437
76 574
77 509
78 505
Apélda száma Tömegspektrum (DCI.M+H)
79 411
80 489
81 383
82 411
83 383
84 411
85 383
86 411
87 411
88 425
89 606
90 397
91 355
92 383
93 461
94 369
95 397
96 578
97 357
98 369
99 477
100 530
101 353
102 391
103 550
104 519
105 395
106 355
107 485
108 497
109 455
110 367
111 395
112 369
113 397
114 359
115 387
116 359
117 387
118 391
-231
HU 203 251 Β
A példa Tömegspektrum
száma (DCI.M+H)
119 419
120 391
Farmakológiai példa
A) Eljárás
Propil-endopeptidáz forrásként patkány agyból nyert homogenizátumot használtunk. A szövet kivonatokat 15 arányban (tömeg/térfogat) készítettük 4 °C hőmérsékleten Ultraturrax homogenizáló berendezésben való homngenizál ássál nátrium-foszfát-pufferben (50 mmól, pH=7,2), amely EDTA-t (1 mmól) és dítiotreitet (2mmól) tartalmazott. Az extraktumokat lOOOOOxgérték mellett 60 percig centrifugáltuk, és a kapott felülúszót használtuk az enzim aktivitás meghatározására. A prolil-endopeptidáz aktivitást fluorometriásan mértük Kató és mtsai. [J. Neurochem, 35,527-535 (1980)] szerint. A vizsgálat lényege azon alapult, hogy a fluorogén anyagból, a 7-N-szukcinil-glicil-prolil)-4-metil-kumarin-amidból (szukcinil-gly-pro-MCA) enzimatikus hasítással szabaddá váló 7-amino-4-metil-kumarinnak (7AMC) a mennyiségét határoztuk meg fluoreszcenciásan.
Az inkubációs elegy (össztérfogata200 μί) 124 μί nátrium-foszfát-pufferből (50 mmól, pH=6,8) állt, amely EDTA-t (1 mmól) és dítiotreitet (2 mmól) tartalmazott, az elegy tartalmazott ezenkívül 6 μί enzim-oldatot és 20 μί vizsgálati vegyület oldatot. 2 percig 37 °C hőmérsékleten végzett előinkubálás után az enzimreakciót 50 μτηΐ szubsztrát oldatnak (2 mmól) az adagolásával indítottuk. Ezután 10 percig inkubáltuk az elegyet 37 °C hőmérsékleten vízfürdőn való rázás közben, majd a reakciót 2 ml nátrium-acetát-pufférnék (1 mól, pH=4,0) az adagolásával leállítottuk. A kontroll minták minden reagenst tartalmaztak, kivéve a vizsgálati vegyületeket, ezeket a mintákat a leírtakhoz hasonlóan kezeltük. Az inkubációs elegy vak-értékének a meghatározásához a nátrium-acetát-puffert a szubsztrátum előtt adagoltuk. Az oldat floureszcenciás intenzitását 435 nm-nél vizsgáltuk, 370 nm-es hullámhosszal való gerjesztésnél Perkin-Elmer LS-3 fluoreszcenciás spektrométerbem
A vizsgált vegyületek gátló hatását IC50 értékben fejeztük ki, ez azt a moláris hatóanyag koncentrációt jelenti, amely a prolil-endopeptidáz aktivitásnak 50%-os csökkenését okozza. Az IC50 értékeket grafikusan határoztuk meg a lóg koncentráció-válasz görbékből négy vagy öt hatóanyag-koncentrációnál legalább háromszori ismétlésben.
B) Eredmények
Példa száma IC50 (nmól)
2 0,055
8 3
9 0,65
10 0,45
Példa száma IC50 (nmól)
11 0,5
12 0,8
13 18
15 0,6
16 10
18 1,3
19 0,3
20 35
21 0,13
33 2,5
73 10
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, Cj^-alkil- vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése Cj 0-Cj 7-alkenil-, fenil-, fenoxi-, benzil- vagy benzoilcsoport, és a fenil- és fenoxiesoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehet Cj-C6-alkil-, Q-Qalkenil-, Cj-C4-alkoxi-esoporttal, halogénatommal, benzil-, fenoxi-, benzoilvagy fenil-C2-C4-alkenil-csoporttal vagy kétszeresen Cj-C4-alkoxicsoporttal, vagy
    R!ésR2 együtt benzilidéncsoportot alkot, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet C j -C4 alkoxicsoporttal,
    A jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11),(12),(13), (14),(15),(16), (17), (18), (19), (26) képletű csoport, vagy (20) általános képletű csoport - a képletben
    R4 ésR5 jelentése azonos vagy különböző és jelen téseük hidrogénatom, fenil-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, vagy Cj_4 alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legfeljebb egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metilvagy formilcsoport, vagy (21), (22), (23), -CO-CF?; -CO-CF2-CO2R9;-COCF2-R10 vagy (24) általános képletű csoport - a képletekben
    R8 jelentése karboxil-, (Cj-C6 alkoxi)-karbonil-csoport, vagy (25) általános képletű csoport;
    R9 jelentése Cj -C6-alkilcsoport,
    -241
    HU 203 251 Β
    R10 jelentése fenil-(Cj-C4-alkil)csoport vagy piridil-(C1-C4alkil)-csoport, és
    R11 jelentése hidrogénatom vagy
    R'°ésR a közbezárt nitrogénatommal együtt Cj-Qj-alkil-vagy fenílcsoporttal N-helyettesített 1 -piperazinil-csoport,
    R10 jelentése fenil-(C1_7-alkil)vagy fenil-(C,_7-alkil)-karbonil-esoport,
    X jelentése oxigénatom, vagy N(C] ^-alkil)iminocsoport;
    m értéke 0,1,2,3,4 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1 - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, A, X jelentése, m és n értéke a megadott, és Z jelentése hidroxil-, C[-C10-akoxi-, C6-C12aril-oxi-, vagy (C6-C12-aril)-(C1-C6-alkoxi)-csoportegy (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a megadott - reagáltatunk, és/vagy
    b) az R3 helyén formilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyület hidroxi-metü-csoportját formücsoporttá oxidáljuk, vagy
    c) az R3 helyén (21) általános képletű csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R j, R2, A X jelentése, m és n értéke a megadott - bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R8 jelentése a megadott és
    R12 jelentése Cj-C4-alkil-, fenil- vagy fenil(C j -C4-alkil)-csoportvagy egy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R8 jelentése a megadott,
    R13 jelentése fenü-, (C j -C6-alkil)-fenil- vagy di (C j -C6-alkil)-fenil-csoport reagáltatunk, vagy
    d) az R helyén (25) általános képletű csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén (Cj-C6-alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - egy (VHI) általános képletű vegyülettel - a képletben R*” és R11 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy egy az R8 helyén karboxilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - aktivált származékává alakítjuk, majd a kapott vegyületet egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
    e) az R3 helyén -CO-CFj, -CO-CF2-R19’ vagy CO-CF2-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén formilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben
    Rj 4 jelentése azonos R10 jelentésével vagy jelentése fluoratom vagy -CO2R9 általános képletű csoport, és
    Z jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatom reagáltatunk vagy
    f) az R3 helyén -CO-CF2-R10' általános képletű csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben
    R9 jelentése hidrogénatom, először egy általános képletű vegyülettel - a képletben RlsésR16 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül Ct-(^-alkilcsoport vagy a közbezárt heteroatomokkal együtt 5- vagy 7-tagú gyűrűt képeznek reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a megadott és
    W jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatjuk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
    g) az R3 helyén (24) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ? és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
    h) R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű cső- ,.t portot tartalmazó vegyületek előállítására egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9,
    A, X jelentése, m és n értéke a megadott -egy (XIV) képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyüle-, tét ezután R9-OH általános képletű alkoholban réz- és higanysóval reagáltatjuk, vagy
    i) Az R3 helyén (23) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet először hidrolizáljuk, majd egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben R3 jelentésében (21) általános képletű csoportot, és ezen belül R8 jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő R8 jelentésében 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot hidrolizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1987.12.15.)
  2. 2. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, Cl-4 -alkil- vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése C]0-Cl7-aIkenil-, ciklohexil-, fenil-, fenoxi-, benzil- vagy benzoilcsoport, és a fenil- és fenoxicsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehet Cj-C6-alkil-, C2-C4-alkenü-, Cj-C4-alkoxi-csoporttal, halogénatommal, benzil-, fenoxi-, benzoil- vagy fenil-C2-C4-alkenil-csoporttal vagy kétszeresen Cj -C4-alkoxicsoporttal, vagy
    R'ésR2 együtt benzilidéncsoportot alkot, amely 25
    -251
    HU 203 251 Β adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet C j -C4 alkoxi-csoporttal, vagy
    R1 és R2 együtt a közbezárt szénatommal C3-C6 ciklocsoportot alkot, amely adott esetben egy fenilcsoporttal van helyettesítve;
    A jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19) képletű csoport, vagy (20) általános képletű csoport - a képletben R4ésR5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, fenil- vagy Ci-C4-alkil)-csoport, azzal a kikötéssel, hogy legfeljebb egyik jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metilvagy formil-csoport, vagy (21), (22), (23), CO^2F3; -CO-CF2-CO2R9;-CO-CF2R10 vagy (24) általános képletű csoport a képletekben
    R8 jelentése karboxil-, Cj-C6-alkoxi)-karbonil-csoport, vagy (25) általános képletű csoport,
    R9 jelentése C1-C4-alkilcsoport,
    R10 jelentése fenil-(C1-C4-alkil)csoport,vagy piridil-(Cj-C4alkil)-csoport, és
    R11 jelentése hidrogénatom vagy
    R^ésR11 a közbezárt nitrogénatommal együtt Cj-C4-alkil- vagy fenilcsoporttal N-helyettesített 1 -piperazinil-csoport,
    R10’ jelentése fenil-C1_7-alkilvagy fenil -Cj _7-alkil-karbonil-csoport,
    X jelentése oxigénatom vagy N(Cj-C4-alkil)-iminocsoport;
    m értéke 0,1,2,3,4 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1 - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
    Rl,R, A, X jelentése, m és n értéke a megadott, és Y jelentése hidroxil-, Cj-C^-alkoxi-, C6Cl2-aril-oxi- vagy (C6-Ci2-arü)-(C1-C6alkoxi)-csoport egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a megadott - reagáltatunk, és/vagy
    b) az R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá oxidáljuk, vagy
    c) az R3 helyén (21) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rt, R2, A X jelentése, m és n értéke a megadott -bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R8 jelentése a megadott és
    R12 jelentése Cj-C4-alkil-, fenil- vagy fenil(C j -C4-alkil)-csoport vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R8 jelentése a megadott,
    R13 jelentése fenil-, (C2 —C6-alkil)-feniI- vagy di(C j -C6-alkil)-fenil-csoport reagáltatunk, vagy
    d) az R8 helyén (25) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén (C1-C6-alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - egy (VIB) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 és R11 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy egy R8 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - aktivált származékává alakítjuk, majd a kapott vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
    e) az R3 helyén -CO-CF3, -CO-CF2-R10 vagy CO-CF2-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R j 4 jelentése R10 jelentésével vagy jelentése fluoratom vagy -CO2R9 általános képletű csoport, és
    Z jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatomreagáltatunk, vagy
    f) az R3 helyén -CO-CF2-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben
    R9 jelentésehidrogénatom, először egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R15 és R16 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül Cj-C4-alkilcsoport vagy a közbezárt heteroatomokkal együtt 5- vagy 7-tagú gyűrűt képeznek reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a megadott és
    W jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatjuk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
    g) R3 helyén (24) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy
    h) R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (XIV) képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyüle-261
    HU 203 251 Β tét ezután R9-OH általános képletű alkoholban réz- és higanysóval reagáltatjuk, vagy
    i) az R3 helyén (23) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén -CO-CO2R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet először hídrolizáljuk, majd egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, metil-vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése 2-dodecenil-, -fenil-, fenoxi-, vagy benzolcsoport, és a fenil- vagy fenoxicsoport helyettesítve lehet egyszeresen terc-butil-, 2-propenil-, metoxi-, etoxicsoporttal, klóratommal, benzil-, fenoxi- vagy sztirilcsoporttal, vagy kétszeresen metoxicsoporttal, vagy
    R1 ésR2 együtt háromszorosan metoxicsoporttal helyettesített benzilidéncsoportot jelent,
    A és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R8 jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-csoport vagy (25) általános képletű csoport,
    R9 jelentése metil-vagy etilcsoport,
    R10 jelentése benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil, 3-fenil-propil vagy 2-pikolilcsoport és
    R11 jelentése hidrogénatom, vagy
    R^ésR11 a közbezárt nitrogénatommal együtt Nmetü-piperazinil- vagy N-fenil-piperazinil-csoportot jelent,
    X jelentése oxigénatom vagy N-metil-imino-csoport, m értéke 0,1,2,3 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.12.5.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR1 jelentése hidrogénatom, metil-vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése 2-dodecenil-, ciklohexil-, fenil-, fenoxi-, vagy benzoilcsoport, és a fenilvagy fenoxicsoport helyettesítve lehet egyszeresen terc-butil-, 2-propenil-, metoxi-, etoxicsoporttal, klóratommal, benzil- fenoxi-, benzoil- vagy sztirilcsoporttal, vagy kétszeresen metoxicsoporttal, vagy
    R'ésR2 együtt háromszorosan metoxicsoporttal helyettesített benzilidéncsoportot jelent, vagy
    R'ésR2 a közbezárt szénatommal együtt adott esetben fenilcsoporttal helyettesített ciklopropilcsoportot jelent;
    AésR3 jelentése a 2. igénypontban megadott,
    R8 jelentése karboxil-, metoxi-karbonil-csoport vagy (25) általános képletű csoport,
    R9 jelentésemetil-vagyetilcsoport,
    R10 jelentése benzil-, 1-fenil-etfl-, 2-fenil-etil-,
    3-fenil-propil vagy 2-pikolilcsoport és
    R11 jelentése hidrogénatom, vagy
    R10ésR a közbezárt nitrogénatommal együtt Nmetil-piperazinil- vagy N-fenil-piperazinil-csoportot jelent,
    X jelentése oxigénatom vagy N-metil-imino-csoport, m értéke 0,1,2,3 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.12.14.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamüyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal, segédanyagokkal és/vagy konzerválószerekkel megfelelő gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.15.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - és hordozóanyagokkal adott esetben egyéb adalékanyagokkal, segédanyagokkal és/vagy konzerválószerekkel megfelelő gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.14.)
HU886424A 1987-12-15 1988-12-14 Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU203251B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873742431 DE3742431A1 (de) 1987-12-15 1987-12-15 Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49630A HUT49630A (en) 1989-10-30
HU203251B true HU203251B (en) 1991-06-28

Family

ID=6342621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886424A HU203251B (en) 1987-12-15 1988-12-14 Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4983623A (hu)
EP (1) EP0320753A3 (hu)
JP (1) JPH01197468A (hu)
KR (1) KR890009910A (hu)
AU (1) AU620576B2 (hu)
DE (1) DE3742431A1 (hu)
DK (1) DK695388A (hu)
FI (1) FI885766A (hu)
HU (1) HU203251B (hu)
IL (1) IL88668A0 (hu)
NO (1) NO885552L (hu)
NZ (1) NZ227297A (hu)
PH (1) PH26463A (hu)
PT (1) PT89214B (hu)
ZA (1) ZA889306B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5212191A (en) * 1988-04-08 1993-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
FR2681864B1 (fr) * 1991-09-27 1995-03-31 Adir Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2703050B1 (fr) * 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5756763A (en) * 1993-07-23 1998-05-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Pyrrolidine derivatives
WO1995003278A1 (fr) * 1993-07-26 1995-02-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable
DE19616509A1 (de) 1996-04-25 1998-01-15 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Immunsuppressiva
US9115082B2 (en) * 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584285A (en) * 1983-06-02 1986-04-22 Schering Corporation Antihypertensive agents
JPH0651677B2 (ja) * 1985-12-23 1994-07-06 サントリー株式会社 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
DE3712364A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712363A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712365A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK695388D0 (da) 1988-12-14
JPH01197468A (ja) 1989-08-09
AU2687188A (en) 1989-06-15
DK695388A (da) 1989-06-16
EP0320753A2 (de) 1989-06-21
NO885552L (no) 1989-06-16
ZA889306B (en) 1989-09-27
FI885766A0 (fi) 1988-12-13
NO885552D0 (no) 1988-12-14
IL88668A0 (en) 1989-07-31
DE3742431A1 (de) 1989-07-13
PT89214B (pt) 1993-07-30
US4983623A (en) 1991-01-08
EP0320753A3 (de) 1990-12-12
PH26463A (en) 1992-07-27
KR890009910A (ko) 1989-08-04
PT89214A (pt) 1989-12-29
NZ227297A (en) 1992-01-29
FI885766A (fi) 1989-06-16
AU620576B2 (en) 1992-02-20
HUT49630A (en) 1989-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0084164B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0089637B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
EP0090362A2 (de) Neue Derivate von Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue Cycloalka(c)pyrrol-carbonsäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19719621A1 (de) Sulfonylaminocarbonsäuren
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d&#39;enzymes
EP0172552A2 (de) Bicyclische Carbonsäuren und deren Alkylester, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
HU203251B (en) Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0109020A2 (de) Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3028978A1 (de) Angiotensin-converting-enzym-inhibitoren und ihre verwendung bei der bekaempfung von bluthochdruck
DE3000628C2 (hu)
EP0105102A1 (de) Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
HU201961B (en) Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same
EP0878467B1 (de) Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
US4077998A (en) Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
Boothe et al. Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid
JPH0788358B2 (ja) 光学的に活性な二環式イミノ―α―カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物
EP0025941B1 (de) Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
JP3449084B2 (ja) ヒダントイン誘導体
EP2039682B1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
JPS6313433B2 (hu)
EP0658557A1 (fr) Nouveaux analogues de l&#39;éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE2914793A1 (de) Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee