JPH01197468A - 環式アミノ酸の新規な誘導体 - Google Patents

環式アミノ酸の新規な誘導体

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JPH01197468A
JPH01197468A JP63313987A JP31398788A JPH01197468A JP H01197468 A JPH01197468 A JP H01197468A JP 63313987 A JP63313987 A JP 63313987A JP 31398788 A JP31398788 A JP 31398788A JP H01197468 A JPH01197468 A JP H01197468A
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phenyl
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Rainer Henning
ライナー・ヘニング
Hansjoerg Urbach
ハンスイエルク・ウルバツハ
Franz Hock
フランツ・ホツク
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はゾロリルエンドペプチダーゼに対して阻害作用
を有する新規な置換プロリルピロ１ノノンおよびその製
造方法に関する。
ヨーロツノＲ特許Ａ２３２，８４９号明細書にはとシわ
け非置換のプロリル基を有するアルキルカルデニルプロ
リルビロリジン誘導体が開示されている。
プロリルエンＰペプチダーゼの新規かつ有力な阻害剤を
見出すことの本発明の目的は、一般式ｌで表される環式
アミノ酸の新規誘導体によって達成される。すなわち本
発明では次の一般式■ 〔式中、 Ｒ１は水素；（０１〜Ｃ２０）−アルキル＝（Ｃ３〜Ｃ
２０）　−アルケニル：（０６〜Ｃｌ２）−アリール（
これは（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミン、
（０１〜Ｃａ）−アルキルアミノおよびノー（０１〜Ｃ
４）−アルキルアミノからなる群から選択される１個、
２個または３個の同一であるかもしくは相異なる基また
は１個の（０１″＆たはＣ２）−アルキレンツオキシに
よって場合によジ置換されている）を示し、 Ｒ２は水素：（０１〜Ｃ６）−アルキル：（Ｃ６〜Ｃｌ
２）　−アリール：（０６〜Ｃｌ２）−了り−ルオキシ
；（０７〜Ｃ１３）−アロイル（ここでアリール、アリ
ールオキシおよびアロイルの各々は（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、フェニル−（０１〜Ｃ３）−フルキル、（Ｃ２
〜Ｃ，り一アルケニル、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ４）−ア
ルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（０２〜Ｃ４
）−フルケニルオキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、
（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノおよびノー（０１〜Ｃ
４）−アルキルアミノからなる群より選択される１個、
２個または６個の同一であるかもしくは相異なる基また
ｔｆ１個の（Ｃ１またＦｉｃ２）−アルキレンジオキシ
によって場合によジ置換されている）：ヒドロキシルま
たは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシを示し、または Ｒ１とＲ２は一緒になってベンジリデン（ここでそのフ
ェニル＠け（ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、（０１〜Ｃ４）
−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミ
ン、（０１〜ｃ４）−アルキルアミノおよびジー（０１
〜Ｃ４）−アルキルアミノからなる群よシ選択される１
個、２個または３個の同一であるかもしくは相異なる基
または１個の（０１″！たはＣ２）−アルキレンジオキ
シによって場合によジ置換されている）を示すかまたは
Ｒ１およびＲ２はそれらを担持している炭素原子と一緒
になって（Ｃｓ〜ｃ６）−シクロアルキル（これは場合
によジフェニルで置換されている）を示し、 Ａは下記の群 （ここでＲ４およびＲ５Ｆｉ同一であるがまたは相異な
っていて、各々は互いに独立し、て水素＝（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキル：（０５〜Ｃ５）−シクロアルキル；フェ
ニルもＬ（Ｈフェニル−（０１〜ｃ４）−アルキル（こ
れらの各々は（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４
）−アルコキシ４Ｌ＜Ｈハロゲンによって場合によりモ
ノ−またはジー置換されうる）を示すが、しかしながら
基Ｒ４またはＲ５のうちの１つは水素を示すことが可能
である）から選択される基を示し、そしてＲ５Ｈ水素：
ヒドロキシメチル：ホルミル；−ＣＯＣＦｓ　ニーＣｏ
−ＣＦ２−ＣＯ２Ｒ９：　−Ｃｏ−ＣＦ２−Ｒ１０ここ
でＲ６は水素：（０１〜Ｃ６）−アルキルまたは（０６
〜Ｃｌ２）−アリール（これ＃１（０１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択される１個または２個の同一である
かもしくは相異なる基または１個の（Ｃ１またはＣ２）
−アルキレンジオキシによって場合によシ置換されてい
る）を示し、 Ｒ７は水素：（０１〜Ｃ６）−アルキル：シアン：（Ｃ
７〜Ｃ１３）−アロイル（これは（０１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシ、ハロゲンおよ
びニトロからなる群から選択される１個または２個の同
一であるかもしくは相異なる基筒たけ１個の（Ｃ１また
はＣ２）−アルキレンジオキシによって場合により置換
されている）　：　（Ｃｔ〜Ｃ６）−アルコキシカル？
ニルまた１４（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカノイルを示し、 Ｒ８けシアノ：（０７〜Ｃ１３）−アロイルまたは（０
６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ２〜ｃ４）−アルカノイ
ル（ここで各アリールｉ’ｊ：（０１〜ｃ４）−アルキ
ル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロお
よびヒドロキシからなる群から選択される１個、２個ま
たは６個の同一であるかもしくは相異なる基または１個
の（Ｃ１またはＣ２）−アルキレンツオキシによって置
換されていることが可能である）：（０１〜Ｃ６）−ア
ルカノイル：（Ｃ１〜ｃ６）−アルコキシカルビニル：
ベンジルオキシカルボニルまたは式 ％式％ Ｒ９Ｖｉ水素：（０１〜Ｃ６）−アルキル：フェニル−
（０１〜Ｃ４）−フルキルｔ　タＨ＆フェニルー（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルを示し、 ＲＩＯおよびＲ４１は同一であるかまたは相異なってい
て、水素：（０１〜Ｃ３）−アルキ／ｌ／　；　（Ｃ，
（〜Ｃｌ２）−アリールまたは（０６〜Ｃｌ２）−アリ
ール−（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキル（ここで各アリールは
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキ
シ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択さ
れる１個、２個または３個の同一であるかもしくは相異
なる基または１個の（Ｃ１または０２　）−アルキレン
ジオキシからなる群よシ選択される１個、２個また＃′
ｉ３個の同一もしくけ相異なる基または１個の（Ｃ１ま
たはＣ２）−アルキレンツオキシによって場合によりｉ
換されている）二または（０５〜Ｃ９）−シクロアルキ
ルであるかあるいは Ｒ１０とＲ１１はそれらを担持している窒素原子と一緒
になって環原子として２〜９個の炭素原子並びに場合に
より酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１
個または２個のさらに別の同一または相異なるヘテロ原
子を含有する５−〜１〇−員の複素環式環（これは（０
１〜Ｃａ）−アルキル、フェニル、フェニル−（０１〜
Ｃ４）−アルキル、ベンゾイル、フェニル−（０２〜Ｃ
４）−アルカノイル、２−または６−フロイル、２−１
６−または４−ピリジルおよび２−１４−またけ５−ピ
リミジニルからなる群よシ選択される１個の基によって
場合により置換されソシテソの際フェニル、フェニルア
ルキル、ベンゾイルおよびフェニルアルカノイルの各々
はさらにそのフェニル基において（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、（ｃ１〜Ｃａ）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシル、シアノおよびニトロからなる群よシ選択される
１個、２個または３個の同一もしくは相異なる基または
１個の（Ｃ１またはＣ２）−アルキレンツオキシによっ
て置換されうる）を形成し、Ｘは酸素、イミノまたはＮ
−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルイミノを示し、 ｍは０１１．２．６．４または５であシ、そして ｎはｏｔたは１である〕で表される化合物並びにその生
理学的に許容しうる塩を生成することができる。
アルキルは直釦状または分枝鎖状であることができる。
例としてはメチル、エチル、プロピル、インプロビル、
ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、５ｅｃ−
ペンチル、ｔｅｒｔ　−ペンチル、ヘキシル、インヘキ
シル、ヘゾチルまたはオクチルを挙げることができる。
アルキルから誘導される基例えばアルコキシ、アルキル
アミノ、ゾアルキルアミツ、アルカノイル、アルコキシ
カルブニルおよびアラルキルについても上記のアルキル
の説明が適用される。
アリールは例えばフェニル、α−またはβ−ナフチル、
あるいは２−１３−または４−ビフェニリルであるが、
フェニルが好ましい。アリールから誘導される基例えば
アリールオキシ、アラルキル、アリール、アロイルおよ
びアリールアルカノイルについても上記のアリールの説
明が適用される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素であるが、フ
ッ素、塩素および臭素がより好ましい。
Ｈ４ＯおよびＲ１１はそれらを担持している窒素原子と
一緒になって、環原子として２〜９個の炭素原子そして
場合により酸素、硫黄および窒素からなる群より選択さ
れる１個または２個のさらに別の同一または相異なるペ
テロ原子を含有しそして場合によシ前記のようにモノ置
換される複素環であることができる。該複素環基は飽和
または不飽和の単環式または二環式であることができる
。しかしながら、単環式飽和基例えばピペリ・ジノ、ピ
ロリジノ、ヘキサヒドロ−１−アゼピニル、モルホリノ
、ピペラジノまたはホモピペラジノがより好ましい。
式Ｉの化合物はキラル炭素原子を有する。本発明は全て
の不斉中心におけるＲとＳの両装置に関する。すなわち
式■の化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体またはそれらの混合物として存在することができる。
しかしながら、星印の付いた炭素原子がＳ配置を有する
式１の化合物が好プしい。
適当な塩は特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金
属塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩および無機酸
または有機酸例えばＨＣＬ。
ＨＢｒ％Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸およびフマル酸との塩
である。
式Ｉで表される好ましい化合物は Ｒ１が水素＝（０１〜０１８）−アルキル：（Ｃ３〜Ｃ
１５）　−アルケニルまたはフェニル（これはメチル、
エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒド
ロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
からなる群よシ選択される１個または２個の同一もしく
は相異なる基または３個のメトキシまたは１個のメチレ
ンジオキシによって場合により置換されている）を示し
、 Ｒ２カ水素：フェニル：フエノキシ：ベンソイル（これ
らの各々はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、ス
チリル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群
より選択される１個または２個の同一もしくは相異なる
基またｈｉ個のメチレンジオキシによって場合ニよ多置
換されている）；ヒドロキシまたはメトキシを示し、ま
たは Ｒ１とＲ２が一緒になってベンジリデン（ここでそのフ
ェニル環はメチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、
臭素およびヒドロキシルからなる群よシ選択される１個
または２個の同一もしくは相異なる基捷たは６個のメト
キシまたは１個のメチレンツオキシによって場合によ多
置換されている）を示すかまたはＲ１およびＲ２はそれ
らを担持している炭素原子と一緒になってシクロプロピ
ル（これは場合によりフェニルで置換されている）を示
し、 Ｒ６が水素：（０１〜ｃ４）−アルキＡ／　：　７　ｘ
　二／ｌ／　：　０−ｌｍ−またけｐ−メトキシフェニ
ル：　２，３−１２．４−１２，５−１２，６−１３，
４−または３，５−ジメトキシフェニル”　ｏ−、ｍ−
マタｉｌｔ　ｐ　−トリル：　２，３−１２，４−１２
，５−１２，６−１３．４−または３，５−キシリル：
０−ｌｍ−まｔ、：、Ｆｉｐ−フルオロフェニル：ｏ−
ｌｍ−またはｐ−クロロフェニルまたけ２，３−またけ
３．４−メチレンジオキシフェニルヲ示シ、Ｒ７が水素
：（Ｃ１〜ｃ４）−アルキル；シアノ：ベンゾイル（こ
れはメチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素およびニト
ロからなる群より選択される１個または２個の同一もし
くは相異なる基または１個のメチレンジオキシによって
場合によ多置換されている）　：　（ｃ１〜Ｃａ）−ア
ルコキシカルボニル１　タｔｄ　（Ｃ１〜ｃ５）−アル
カノイルを示し、 Ｒ８がシアノ：ベンゾイル（これはメチル、メトキシ、
フッ素、塩素および臭素からなる群よシ選択される１個
または２個の同一もしくけ相異なる基、６個のメトキシ
または１個のメチレンジオキシによって場合により置換
されている）　：　（０１〜Ｃａ）−アルカノイル：（
Ｃ１〜ｃ４）−アルコキシカルブニルまたは式％式％ ： ルまたはベンズヒドリルを示し、 Ｒ１０およびＲ＋１が同一または相異なっていて、水素
：（０１〜ｃ６）−アルキル：フェニルまたはフェニル
−（０１〜Ｃ４）−フルキル（コ？：、、テ各フェニル
基はメチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素お
よびヒドロキシルからなる群より選択される１個または
２個の同一もしくは相異なる基、３個のメトキシまたは
１個のメチレンジオキシによって置換されうる）ニジク
ロペンチル：シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
るかあるいはＨｌｏおよびＨｌｌがそれらを担持してい
る窒素原子と一緒になって環原子として２〜６個の炭素
原子並びに場合にニジ酸素、硫黄および窒素からなる群
よシ選択される１個または２個のさらに別の同一または
相異なるヘテロ原子を含有する５−〜７−員の襟素環式
環（これは（０１〜ｃ４）−アルキル、フェニル、フェ
ニル−（０１〜Ｃａ）　−アルキル、ベンゾイル、２−
または３−フロイル、２−１３−または４−ピリジルお
よび２−１４−また＃−ｔ５−ビリミゾニルからなる群
よシ選択される１個の基によって場合により置換されそ
してその際フェニル、フェニルアルキルおよびベンゾイ
ルの各々はそのフェニル基においてメチル、メトキシ、
フッ素、塩素、臭素、シアン、ニトロおよびとドロキシ
ルからなる群より運択される１個または２個の同一もし
くは相異なる基、３個のメトキシまたは１個のメチレン
ジオキシによってさらに置換され５る）を形成し、 Ｘが酸素を示し、 ｍが０１１．２．３．４″！た￥′ｉ５で、１）そして
ｎが０またＶｉｌである化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物は Ｒ１が水素；メチル：エチル：プロピル：イソプロビル
；フェニル二〇−１ｍ−またはｐ−）リル：ｏ−１ｍ−
４たＨｐ−クロロフェニル；ｏ−ｌｍ−またはｐ−フル
オロフェニル：Ｏ＋、ｍ−４たはｐ−メトキシフェニル
または２．３−１２，４−１２，５−１２．６−１３，
４−または３，５−ジメトキシフェニルを示し、Ｒ２が
水素：フェニル：ｏ−ｌｍ−またけｐ−トリル：　ｏ　
　ｓ　ｍ−４たはｐ−クロロフェニル：ｏ−１ｍ−４た
１ｄｐ−フルオロフェニル：０−ｌｍ−またはｐ−メト
キシフェニル：２，３−１２，４−１２，５−１２，６
−１６，４−または３．５−　ノメトキシフェニル：フ
エノキシ；〇−１ｍ−またはｐ−トリルオキシ；０−１
ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ：○−１ｍ−またはｐ
−フルオロフエノキシ二〇−１ｍ−またはｐ−メトキシ
フェノキシ：　２，３−．２．４−１２，５−１２，６
−１３，４−または６．５−ジメトキシフェノキシ：２
−１３−または４−ベンジルフェノキシ：２−１３−−
または４−フニネチルオキシ：２−１３−または４−ス
チリルオキシ：ベンゾイル；０−ｌｍ−またけｐ−）ル
オイル：０−ｌｍ−またはｐ−クロロベンゾイル：　Ｏ
＋、　ｍ−”！りｔｒ！ｐ−ｙルオロペンゾイル：　Ｏ
−ｓ　１１１−またはｐ−メトキシベンゾイル：　２，
３−１２，４−１２，５−１２．６−３．４−または３
，５−ジメトキシベンゾイル：ヒドロキシルまたはメト
キシを示し、Ｒ１およびＲ２が一緒になってベンジリデ
ン；０−ｌｍ−またはｐ−メチルベンジリデン：０＋、
ｍ−’ｉたはｐ−メトキシベンジリデン：２．３−１２
，４−１２，５−１２，６−１６，４−または５，５−
ジメトキシベンジリデンまたは２−フェニル−１−シク
ロプロピルを示し、Ｒ６が水素またはメチルを示し、 Ｒ７が水素：メチル；シアノ：ベンゾイル：０−１ｍ−
１だＶｉｐ−メトキシベンゾイル；０−ｌｍ−またＶｉ
ｐ−クロロベンゾイル：　２．３−１２．４−５２，５
−１２，６−１５，４−または５．５−ジメトキシベン
ゾイル；アセチル二メトキシカルホニルまたはエトキシ
ヵルデニルヲ示し、 Ｒ８がシアノ：ホルミル；ベンゾイル：Ｏ−、ｍ−また
Ｖｉｐ−メトキシベンゾイル：ｏ−１ｍ−またはｐ−ク
ロロベンゾイル：　２，３−．２．４−１２．５−１２
．６−１３，４−または３．５−ジメトキシベンゾイル
：アセチル；メトキシカルブニル：エトキシ力ルゴニル
またハ式％式％ Ｒ９カメチル：エチル：ベンジルまたはベンズヒドリル
を示し、 Ｒ１０およびＲ１１が同一または相異なつ、ていて、水
素：　（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル：フェニルｔ　タｈフ
ェニル−（０１〜Ｃ４）−アルキル（ここで各フェニル
基はメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群よ
り選択される１個または２個の同一もしくは相異々る基
、３個のメトキシまたは１個のメチレンジオキシによっ
て置換されうる）ニジクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを示し、または ＨｌｏおよびＲ１１がそれらを担持している窒素原子と
一緒になって環原子として２〜６個の炭素原子並びに場
合により酸素、硫黄および窒素からなる群より選択され
る１個または２個のさらに別の同一または相異なるヘテ
ロ原子を含有する５−〜７−員の複素環式環（こねハメ
チル、フェニル、フェニル−（０１〜Ｃ４）−アルキル
、ベンゾイル、ピリジルまたはピリミジニルによって場
合によシモノ置換されそしてその際フェニル、フェニル
アルキルおよびベンゾイルの各々はそのフェニル基にお
いてメチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアンおよびニ
トロからなる群より選択される１個または２個の同一も
しくは相異なる基または３個のメトキシでさらに置換さ
れうる）を形成し、 Ｘが酸素を示し、 ｍが０．１．２．６．４または５であり、そしてｎが０
または１である化合物である。
特に最も好ましい式Ｉの化合物はＲ２が水素を示し、Ｒ
６が水素を示し、Ｒ８が水素を示し、Ｘが酸素を示し、
ｍが１．２．６または４でありそしてｎが０または１で
ある化合物である。
本発明は捷た式Ｉの化合物の製造方法に関する。該方法
は ａ）式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、　Ｘ、ｍおよびｎは式Ｉの場合
と同じ意味を有しそしてＹはとＰロキシル、（０１〜Ｃ
１ｏ）−アルコキシ、（０６〜Ｃｌ２）−アリールオキ
シ、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜Ｃ５）−ア
ルコキシまたは活性化酸誘導体の基を示す）の化合物を
式■ （式中Ｒ５は式Ｉの場合と同じ意味を有する）の化合物
と反応させるか、または ｂ）　　Ｒ５がヒドロキシメチルまたはホルミルである
場合には式■の化合物を式■ の化合物と反応させ次いで所望によシ引続いてそのアル
コールをアルデヒドに酸化するか、または ｃ＋）　Ｒ’が基 を示す場合には式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは式Ｉの
場合と同じ意味を有する）の化合物を塩基の存在下にお
いて式■ （式中Ｒ７およびＲ８は式Ｉの場合と同じ意味を有しそ
してＲｔ２は（０１〜Ｃ４）−アルキル、フェニルまた
はフェニル−（０１〜Ｃ４）−アルキルを示す）の化合
物と反応させるか、またはＣ２）　（ｃｌ）に定義した
式■の化合物を式■（式中Ｒ７およびＲ８は式Ｉの場合
と同じ意味を有しそしてＲ１３はフェニル、（０１〜Ｃ
６）−フルキルフェニルｔ？、：ｔｉシー（ｃ１〜Ｃ６
）−アルキルフェニルを示す）の化合物と反応させるか
、または Ｃ３）　Ｒ８が式 の基を示す式Ｉの化合物を製造するには、Ｒ８７３Ｚ（
０１〜Ｃ６）−アルコキシカル？ニルヲ示シ、その他の
基および変数は前述の定義を有する式Ｉの化合物を式■ （式中Ｒ１０お工びＲ１１は式Ｉの場合と同じ意味を有
する）の化合物と反応させるか、または ＣＪ）　Ｒ８がカル？キシルを示し、その他の基および
変数は前述の定義を有する式Ｉの化合物を活性化された
誘導体に変換後（Ｃ３）に定義した式■の化合物と反応
させるか、または ｄ）　　Ｒ’が基−Ｃｏ−ＣＦ５、−Ｃｏ−ＣＦ２−Ｒ
”　　または−Ｃｏ−ＣＦ２−ＣＯ２Ｒを示す場合には
、Ｒ３がホルミルを示す式■の化合物を式■ Ｚ−ＣＦ２−Ｒ１’　　　　　　　　（ＤＯ（式中Ｒ１
４はＲ１０の意味を有するかまたはフッ素または一〇０
２Ｒ９を示しそしてＺけハロゲン特に臭素または沃素を
示す）の化合物と反応させ、得られた生成物を酸化する
か、またはｄｌ）　Ｒ３が基−ｃｏ−ＣＦ、−Ｒ１０を
示す場合には、最初にＲ３が−Ｃｏ−ＣＦ２−ＣＯ２Ｒ
９（ここでＲ９は水素である）を示す式Ｉの化合物を式
Ｘ Ｒ＋　５−Ｎ−０−Ｈｌ　６　　　　　　（Ｘ）（式中
Ｒ１５およびＲ１６は同一であるかまたは相異なってい
て、互いに独立して（０１〜Ｃ４）−アルキルを示すこ
とができるかまたはＲ１５およびＲ１６を担持している
ヘテロ原子とともに５−〜７−負環を形成する）の化合
物と反応させ、引続きその生成物を式Ｘ Ｒ１０−Ｍｇ−ｗ　　　　　　　　　（ＸＩ）（式中ｐ
ｊＯは式Ｉの場合と同じ意味を有しそしてＷけハロゲン
特に塩素、臭素または沃素を示す）の化合物と反応させ
そして得られた生成物を酸化するか、または ｄ２）　Ｒ３が を示す場合には、式刈 さ０２Ｒ９ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ａ１Ｘ％ｍおよびコは式Ｉの
場合と同じ意味を有する）の化合物を式■の化合物と反
応させ次いで酸化するか、または ｅ）　　Ｒ５が−Ｃｏ−ＣＯ２Ｒ９を示す場合には、最
初に式（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ａ％Ｘ、　ｍお工びｎ
は式Ｉの場合と同じ意味を有する）の化合物を塩基の存
在下において式Ｗ の化合物と反応させそして引続きその生成物を溶媒とし
てのアルコールＲ？−ＯＨ中において銅塩または水銀基
と反応させるか、またはｆ）　　Ｒ５が基 ／ を示す場合には最初にＲ６が−Ｃｏ−ＣＯ２Ｒ９を示す
式Ｉの化合物を所望により加水分解して遊離酸にしそＲ
７て引続き式■の化合物と反応させ、次いで所望により
（ａ）〜（ｆ）で得られた化合物をその生理学的に許容
しうる塩に変換することからなる。
Ｙがヒドロキシルを示す前記方法ａ）の操作は例えばｒ
　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　Ｊ、第１５／２巻、第１〜
５６４頁、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ氏による”　Ｐｒ１ｎｃ
ｉｐｌｅｓ　ａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ　ｉｎ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＃（ベルリン、１９８４年
）並びに米国特許筒４，３３１，５９２号および第４．
４２６，３２５号の各明細書に記載のようなペプチド化
学に慣用のアミド結合法に類似であるのが好ましい。該
反応はＣＨｓ　ＣＮのような溶媒中の結合剤例えばカル
ボジイミ）′（例えばジシクロへキシルカルボジイミｒ
）、　ジフェニルホスホリルアジド、無水アルカンホス
ホン酸、無水ジアルキルホスフィン酸またはＮ、Ｎ−ス
クシンイミジルカルボネートの存在下に有機溶媒例えば
ＤＭＦ　、　ＣＨ２Ｃｌ２　”ｉたはＤＭＡ中で実施さ
れる。Ｙがヒドロキシルを示す式■の化合物は活性エス
テル（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い
て）、混合無水物（例えはクロロギ酸エステルを用いて
）、アジド誘導体およびカルボジイミＦ″誘導体に変換
されそしてそれ故に活性化されうる（　５ｃｈｒｉ：１
ｄｓｒ１Ｌｉｉｂｋｅ氏著［ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、
Ｊ第１巻、二、ｚ−ヨーク、１９６５年第７６〜１３６
頁参照）。この反応は一２０℃と反応混合物の沸点との
間で行うのが好ましい。
Ｙが（０１〜Ｃ２０）−アルコキシ、（０６〜Ｃｌ２）
−アリールオキシまたは（０６〜Ｃｌ２）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを示す場合その反応は適当
な有機溶媒例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミ
ｒまたはジメチルスルホキシド好ましくけエタノール中
において２０℃から反応混合物の沸点好ましくＶｉ４０
〜８０℃で実施されうる。
前記方法（ｂ）において、式■の化合物と式■の化合物
との結合は方法（ａ）に記載のと類似の操作で実施され
る。その後の酸化に関しては以下の酸化剤が適当である
。
二酸化マンガン、重クロム酸ナトリウムもしくは重クロ
ム酸カリウム、ジョーンズ試薬（硫酸水溶液中のｃｒｏ
３）、Ｎ−ブロモアセトアミＰ１Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド、ジメチルスルホキシＰ１硝酸第二セリウムアンモ
ニウム、ビリシン中のｃｒｏ３、ｔａｒｔ−ブチルクロ
メート、ジピリジン−ＣｒＯ２、次亜塩素酸カリウムお
よびヨードソベンゼン。
反応媒体としては石油エーテル、ベンゼン、四塩化炭素
が適当であるが、ＭｎＯ２の場合には希硫酸が適当であ
る。この酸化は０℃と反応混合物の沸点との間で実施さ
れる。例えば［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　Ｊ第Ｅ３巻第
２７５〜２８１頁に記載のように、種々の添加物を用い
たジメチルスルホキシドによる酸化が好ましい。特に好
ましいのはオキサリルクロライドの存在下におけるジメ
チルスルホキシドによる酸化であシ、該方法は［Ｊ、０
１ｇ。
Ｃｈｅｍ、　Ｊ　　４８（１９８３）　４１５５に記載
されている。
前記方法（Ｃ１）による反応（これに関してはｒＣｈｅ
ｍ、　Ｒｅｖｓ、　Ｊ　７４（１９７４）　８７参照）
は適当な有機溶媒例えばエーテル（例えばジエチルエー
テル、ＴＨＦ、グライムもしくはジグライム）、炭化水
素（例えばシクロヘキサン、トルエンもしくはキシレン
）またはアミＰ（例えばＤＭＦもしくけＤＭＡ　）中に
おいて塩基例えばアルカリ金属アルコレート、アルカリ
金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ア
ミド、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０３−５−ノ
ネン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）　−７−
ウンデセンまたはリチウムジアルキルアミＰの存在下に
一８０℃〜＋５０℃好適には一４０℃〜＋３０℃で実施
される。
前記方法（ｃ２）の操作（これに関してはｒＡｃｃｔｓ
Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　Ｊ　７　（１９７４）　６頁お
よび８５頁参照）で用いる反応媒体は非プロトン性有機
溶媒例えば炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンもしくはテトラヒドロナフタレン）、塩素化炭化水
素（例えば・ジクロロメタンもしくはジクロロエタン）
、アミド（例えばＤＭＦ’もしくはＤＭＡ　）　ｉたは
ＤＭＳＯでありそして反応温度は０℃から反応混合物の
沸点までの温度、好ましくは４０℃から反応混合物の沸
点までである。
前記方法（Ｃ３）　ＶＣよるアミド交換反応は極性プロ
トン件溶媒または非プロトン性溶媒例えば低級アルコー
ル（例えばエタノールまたはｎ−ブタノール）　、ＤＮ
Ｓ’ＯまたはＤＭＦ中において０℃から反応混合物の沸
点で、好ましくは３０℃から反応混合物の沸点で行われ
るかまたは溶媒なしで０〜１００℃で行われる。
前記方法（ｃａ）において式Ｉ　（Ｒ８＝　Ｃ０ＯＨ）
の化合物は活性化誘導体例えば酸クロライド、無水物ま
たは活性エステルに変換され（５ｃｈｒｉ：１ｄｅｒ　
。
Ｌｉｂｋｅ　ｒＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｊ第１巻、
ニューヨーク、１９６５年、第７７〜１２８頁参照）そ
してさらに別の反応が好ましくは方法（Ｃ３）に示した
一連の溶媒から選択される適当な有機溶媒中において一
２０℃と反応混合物の沸点との間の温度好ましくは０℃
と反応混合物の沸点との間の温度で実施される。
前記方法（ｄ）において式ｌの化合物と式■の化合物と
の反応は、不活性溶媒例えばエーテルまたはジメチルホ
ルムアミド中において金属例えばリチウム、ナトリウム
、カリウム、マグネシウムまたは亜鉛（亜鉛がより好ま
しい）を用いて０℃から溶媒の沸点で好ましくは２０〜
８０℃でさらに別の超音波処理を加えるかまたは加えな
いで実施するのが好ましい。これに続く酸化は方法（ｂ
）に記載の条件下で実施する。
前記方法（ｄｌ）において化合物（１）と化合物（３）
の結合は方法（ａ）に記載のペプチド結合法で実施され
る。その後の式Ｘの化合物との反応は不活性有機溶媒特
にエーテル例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中において０℃から溶媒の沸点で行い、次いで得
られた生成物を方法（ｂ）に記載の酸化剤を用いて酸化
する。
前記方法（ｄ２）の操作は方法（ａ）に記載の操作と同
様であり、その後の酸化は方法（ｂ）に記載のようにし
て実施される。
前記方法（ｅ）において成層の化合物と式■の化合物と
の反応は不活性有機溶媒好ましくはエーテル例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
１，２−ジメトキシエタン中において強塩基好ましくは
アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラード、ア
ルカリ金属アミドまたはアルカリ金属アルキル化合物の
存在下に０℃から溶媒の沸点で実施される。
その後の銅塩または水銀塩との反応は純粋な形態または
水との混合形態でのアルコールＲ９０Ｈ中において０℃
から溶媒の沸点で実施される。
前記方法（ｆ）において加水分解は、水中または水と低
級アルコールとの混合物中における酸または塩基条件の
下で０℃〜１００℃において実施される。その後の式■
の化合物との結合は方法（→に記載のアミド形成法によ
って実施される。
式Ｈの化合物は知られた方法、例えばヨーロッパ特許出
願ＥＰ−Ａ　Ｉ　７２，４５８号およびＥＰ−Ａ２０７
、７４２号の各明細書に記載の方法と類似の方法で得ら
れる。
特に式■の化合物は方法（ａ）に記載のペプチド生成法
を用いて式Ｗ の化合物を式Ｗ Ｈ−Ａ−Ｙ　　　　　　　（ｘＶｉ） の化合物と結合させることによって製造されうる。
Ｒ６がＨではない式■の化合物は、方法（ｄｌ）に記載
の条件下においてＲ５がホルミルである式Ｉの化合物か
ら成層 Ｒ６−Ｍｇ、−ｗ　　　　　　　　　（ｘＶＨ）の化合
物との反応その後における方法（ｂ）に記載の条件下で
の酸化によって得られる。式Ｘ［ｌＩの化合物は方法（
ａ）に記載のアミド形成条件下において式■の化合物お
よび成泡 の化合物から得られる。
本発明の式Ｉの化合物はプロリルエンドペプチダーゼ（
ＥＣ３，４，２１，２６）の阻害剤である。この酵素は
ニューロペプチド例えばＰ物質、ニューロテンシン、Ｌ
ＨＲＨ％ＴＲＨ，／’ツブレシンおよびアンギオテンシ
ン■を分解することが知られている（　ｒＬｉｆｅ　Ｓ
ａｉ、　Ｊ　３３，２１４９（１９８３）参照）。
これらのニューロペプチドは中枢神経系の重要な機能と
関連がある。該ペプチＰの分解はプロリルエンドペプチ
ダーゼを阻害することによシ抑制されるので、式ｌの化
合物はＣＮＳにおいて種々の作用特に抗健忘、抗精神病
、不安緩解および抗うつ作用を開始させる。
従って式■の化合物は種々の中枢神経系疾患の治療のた
めに特に温血種好ましくはヒトの場合のヌートロピック
（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　）剤および抗精神病剤として適
している。本発明化合物は単独でまたはＣＮＳに作用す
るその他の物質との組合せで静脈内、皮下または経口投
与することができる。
投与量は治療すべき疾患の性質および程度によるが、１
日当たシ体重１に９につきＱ、０００１〜１００ａＰ＠
にα００１〜１０ｒＩｑである。水性は今までの２ころ
観察されていないので重症の場合にはさらに投与量を増
加させることもできる。
本発明化合物は適当な製剤として経口または非経口的に
投方することができる。経口用の場合には活性化合物を
このために慣用の添加剤例えばビヒクル、安定剤または
不活性希釈剤と混合し次いで常套法によって適当な剤形
例えば錠剤、コーチング錠、ハードゼラチンカプセル、
水性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液に変
換される。使用できる不活性ビヒクルの例としてはアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトー
ス、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがあ
げられる。この調製は乾燥または湿潤のいずれかの顆粒
として行うことができる。適当な油性のビヒクルまたは
溶媒の例としては植物住油および動物性油例えばヒマワ
リ油または魚肝油がある。
皮下または静脈内投与の場合には、活性化合物またはそ
の生理学的に許容しうる塩は所望によりこのための慣用
の物質例えば溶解剤、乳化剤寸たはさらに別の補助剤を
用いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。これらの
新規活性化合物および対応する生理学的に許容しうる塩
のために適当な溶媒は水、生理学的塩溶液またはアルコ
ール例えばエタノール、プロＡンジオールもしくはグリ
セロール、並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物で
ある。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らの実施例化合物に限定されるものではない。
実施例　１ Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−（２８゜３ａ
８．６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂｌピロ
ール−２−カルボニル）−８−７’ロリノールａ）ベン
ジルＮ−（４−フェニルブチリル）−（２８，３ａＳ、
６ａＳ）−オクタヒＩＦ　ロシクロペンタ（ｅ））ピロ
ール−２−カルボキシレート４−フェニル酪酸４．９２
ｒ（３０ミリモル）をトリエチルアミン８．４ｄと一緒
に乾燥テトラヒドロフラン２００　Ｎｌ中に溶解する。
水中で冷却しながらクロロギ酸エチル２．９−を滴加す
る。０℃で１時間攪拌した後に７４ｆのベンジル（２８
，３ａＳ。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール
−２−カルボキシレート塩酸塩を加え、その混合物を室
温でさらに１２時間攪拌する。濾過し、次いで濃縮して
、その残留物を３％ＮａＨＣＯ３／酢酸エチル中に取り
入れる。有機相を分離しそして１０％強度クエン酸、３
％強度ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水でそれぞれ１回
ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し次いで濃縮する。移動
相として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行って標記
化合物９．０５　ｆを無色油状物として得る。
Ｉ　ＨＭＲ（ＣＤＣｔｇ　）δ＝７．４（ｓ、５Ｈ）；
７．３（ｓ、５Ｈ）：５．２（ｓ、　２Ｈ）　；４．８
−４．５（ｄｄ、　ＩＨ）　；４．５〜３．９（ｍ、　
ＩＨ）：２．８〜ｆ、４（ｍ、　ｆ５Ｈ）ｐｐｍ　０ｂ
）Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，３ａ
Ｓ、６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロー
ル−２−カルボニル）−Ｓ−プロリノール 実施例１ａの化合物？！０５Ｐ（２３，１ミリモル）を
エタノール２００だ！中においてＰｄ／Ｃ（１０％）１
００■を用いて室温および大気圧下で水素化する。水素
吸収の完了後、触媒を吸引枦去し、その溶液を濃縮する
。°粗生成物（７？）を８−プロリノール２．１！Ｌ１
−ヒＰロキシペンゾトリアソール３．５２およびＮ−エ
チルモルホリン３罰と一緒にジメチルホルムアミ）’１
５０ｄ中に溶解する。
ジシクロへキシルカルボジイミｒ４．７５ｆをｏｔ：：
で加え、その混合物を室温で１６時間攪拌する。
沈殿を吸引炉去し、酢酸エチルで洗浄した後に炉液を酢
酸エチルで希釈しそして３％ＮａＨＣＯ３，１０％強度
クエン酸、３％ＮａＨＣＯ３、水および飽和塩水でそれ
ぞれ１回ずつ洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥し次い
で濃縮する。標記化合物８ｆが淡黄色油状物として得ら
れる。
Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ＝７．３５〜７．１５（
ｍ、５Ｈ）　；ｓ、１ｓ（ｔ。
１Ｈ）　；４．６５（ｔ、　ＩＨ）　；４．３５（ｍ、
　ＩＨ）　；４．２〜４．０（ｍ、　２Ｈ）　；４．０
〜３．３５（ｒｎ、　５Ｈ）　；２．８〜２．６（ｍ、
３Ｈ）；２．４〜２．２（ｍ、　３Ｈ）　；２．１〜１
．５（ｍ、　１２Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　２ Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８゜３ａＳ
、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロー
ル−２−カルボニル’Ｊ−Ｂ−ｆロリナルジクロロメタ
ン１００ｍｊ中におけるオキサリルクロライ）？　２．
１　ｗを一７８℃に冷却する。ジメチルスルホキシド３
．２ｄを滴加する。５分後に続けてジクロロメタン５０
ｓｄ中における実施例１ｂの化合物８ｆ（２０，８ミリ
モル）を加える。さらに１５分経過後トリエチルアミン
１４．４−を加え、その混合物を室温に加温する。水で
希釈後、有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し次いで濃
縮する。
移動相として酢酸エチルを用°いてシリカゲル５００を
上で粗生成物をクロマトグラフィー処理する。標記化合
物６．２ｆが無色油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝９．５（ｄ、　ＩＨ）　
；７．３〜７．１　（ｍ、　５Ｈ）；４．７　（ｄｄ、
　ＩＨ）　；４．６　（ｍ、　１Ｈ）　：４．１５　（
ｍ、　ＩＨ）　；３．９（ｍ、ＩＨ）；３．５５（ｍ、
ＩＨ）；２．８（ｍ、ＩＨ）；２．７（ｔ。
２Ｈ）；２．４５〜２．２（ｍ、３Ｈ）：２．１〜１．
４（ｍ、１２Ｈ）ｐＴ）ｍａ実施例　６ メチル３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−
（２８，３ａ８，６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペン
タ（ｂ）ピロール−２−カルボニルツー２８−ピロリジ
ニル〕−３−ヒドロキシー２．２−　ジフルオロゾロビ
オネート 亜鉛粉末１．３ｔをＴＨＦ　５０　ｍ中においてブロモ
ジフルオロ酢酸メチル３．１（２０ミリモル）とともに
１分間煮沸する。実施例２の化合物６．１５ｆ（１６，
８ミリモル）を加え、次いでその混合物を１５分間煮沸
する。冷却し次いで酢酸エチル／水で希釈しそして沈殿
を吸引戸去し、各相を分離し、その有機相を飽和塩水で
洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しそして移
動相として酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。標記
化合物２．９ｆが油状物として得られる。
ＬＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ＝７．３〜７．１　（ｍ、
　５Ｈ）　：５．７５　（ｄ）　；５．０（ｔ）　；４
．７５〜４．６Ｃｍ、　２Ｈ）　；４．３−３．６（ｍ
、５Ｈ）；３．９　（ｓ　＊　３Ｈ）　；　３．５　（
ｍ　−Ｉ　Ｈ）　；　２８　（ｍ　−Ｉ　Ｈ）　；　２
．６５（２ｔ、２Ｈ）　；２．４〜２．２（ｍ、３Ｈ）
　；２．１１−１５（，１２Ｈ）１）ｐｍ　６ 実施例　４ ！−ＣＮ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａ８．６ａＳ　）−オクタヒドロンクロペンタ（ｂ）
ピロール−２−カルボニル）−２８−に’ロリシニル）
−３−ヒドロキシー２．２−ジフルオロ！ロピオン酸の
ベンジルアミド 実施例３の化合物０．５Ｆ（１ミＩＪモル）をエタノー
ル１５ｓｔ／中ＩＣおいてベンジルアミン０．５４ｆ（
５ミリモル）とともに３時間還流する。濃縮で得た残留
物を酢酸エチル中に取り入れ、その溶液を１Ｎ　ＨＣｌ
および飽和ＮａＣｔ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
次いで濃縮する。標記化合物０．６ｆが油状物として得
られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．３５〜７．１　（ｍ
、　ｌ０Ｈ）　；４．７〜４．４（ｍ　＋　３Ｈ）　；
　４．２〜３．８　（ｍ　＋　２Ｈ）　：　３．５　（
ｍ　−Ｉ　Ｈ）　：　２．８〜２．６　（ｍ、　３Ｈ）
　；２．４５−２．２（ｍ、　３Ｈ）　；２．２〜１．
５（ｍ。
１２）り　ｐｐｍ　一 実施例　５ ３−［：Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８
，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ
）ピロール−２−カルボニル）−２ｓ−ヒロリ・シニル
）−３−ヒドロキシー２．２−　ジフルオロプロピオン
酸の２−フェニルエチルアミＰ 実施例４に示した方法と類似の方法を用いて実施例３の
化合物０．５Ｆ（１１モル）を２−７二二ルエチルアミ
ン０．６９（５ミリモル）と反応させることＫより標記
化合物０．８２が油状物として得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ＝７．４〜７．１　（ｍ、
　１０Ｈ）　；４．７〜４．５　（ｍ。
２Ｈ）；４．２−３．３（ｍ、５Ｈ）；２．８５（ｔ、
２Ｈ）；２．８（ｍ。
ＩＨ）　；２．６５　（ｔ　、　２Ｈ）　；２．４〜２
．２　（ｍ、　３Ｈ）　；２．１−１．５（ｍ　＋　１
２　Ｈ）　ｐｐｍ　Ｑ 実施例　６ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａ８．６ａ８　）−オクタヒｒロシクロペンタ（ｂ）
ピロール−２−カルボニル）−２ｓ−ヒロリシニル〕−
３−ヒドロキシ−２，２−−、ジフルオロプロピオン酸
の２−ピコリルアミＰ 実施例４に示した方法と類似の方法を用いて実施例３の
化合物０．５Ｐ（１ミｌＪモル）を２−ピコリルアミン
０．５５ｆ（５ミリモル）と反応させることにより標記
化合物０．５ｆが油状物として得られる。
ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣ／！、３）δ＝８．５５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　ニア、８〜７．６（ｍ、２Ｈ）；７．３５〜７．
１　（ｍ、　６Ｈ）　；４．８〜４．５（ｍ、　２Ｈ）
　；４゜２〜３１．７（ｍ、３！（）；３．５（ｍ＋２
Ｈ）　：２．８（ｍ、ＩＨ）；２．６５（ｍ。
３Ｈ）；２ｊ（ｍ、３Ｈ）；２．２−１．５（ｍ、１２
Ｈ）ｐｐｍ。
実施例　７ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒ）４　ｏシクロペンタ（
ｂ）ピロール−２−カルボニル）−２ｓ−ピコリルニル
）−３−ヒＰロキシー２．２−　ジフルオロプロピオン
酸の１Ｒ−フェニルエチルアミＰ実施例４に示した方法
と類似の方法を用いて実施例３の化合物０．５　ｔ　（
１ミ＋Ｊモル）を１Ｒ−フェニルエチルアミン０．６９
　（５ミリモル）と反応させることにより標記化合物０
．６４９が油状物として得られる。
ＩＩ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．５−７．１　（ｍ
、　１０Ｈ）　；５．２〜４．６　（ｍ。
２Ｈ）　：４．４〜３．８（ｍ、　４Ｈ）　；３．５（
ｍ、　ＩＨ）　；２．８−２．５（ｍ、３Ｈ）；２．４
−２．２（ｍ、３Ｈ）；２．１〜ｔ５（ｍ、１２Ｈ）；
１．７＋１．６　（２ｄ　、　３Ｈ）　ｐｐｍ　０実施
例　８ メチル３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−
（２８，３ａＳ、６ａ８　）−オクタヒＰロシクロペン
タ（ｂ）ピロール−２−カルボニルシー２８−ピロリジ
ニル）　−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピオネ
ート 実施例２に示した方法と類似の方法を用いて実施例３の
化合物０．９２をオキサリルクロライ１’　０．１６ｒ
ＩＬｌ　、　ＤＭＳＯ０，３ｔｐｌおよびトリエチルア
ミン１．２−と反応させ次いで移動相として酢酸エチル
／シクロヘキサン（２：１）を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理することにより標記化合物０．５
ｔが無色油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ＝７．３〜７．１　（ｍ、
　５Ｈ）　；５．０　（ｄｄ、　ＩＨ）；４．７（ｍ、
　ＩＨ）　：４．１５（ｍ、　ＩＨ）　；３．９（ｓ、
３Ｈ）　；３．９５〜３．８５　（ｍ、　ＩＨ）　；＆
６−３．４（ｍ、　ＩＨ）　；２．８〜２．６（ｍ。
３Ｈ）　；　２．４〜２．２　（ｍ　、　３Ｈ）　；　
２．２−１．５　（ｍ、　１２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例　９ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａＳ、６ａ８　）−オクタヒｈｅ　ｏシクロペンタ（
ｂ）ピロール−２−カルボニル）−２８−ｔ’ロリシニ
ル）　−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピオン酸
のベンジルアミＰ 実施例２Ｖｃ示した方法と類似の方法を用いて実施例４
の化合物をオキサリルクロライド０．１ｄ、ＤＭＳＯ０
，１６ｄおよびトリエチルアミン０．７−と反応させ次
いで移動相として酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１
）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行
うことにより標記化合物０．４２が油状物として得られ
る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝８．０（ｓ、ＩＨ）；７
．４〜ス１　（ｍ、１０Ｈ）；５．０８（ｄｄ、　ＩＨ
）　；４．７−４．４　（ｍ、　３Ｈ）　；４．１　（
ｍ、ＩＨ）；３．９（ｍ、　ＩＨ）　；３．６（ｍ、　
ＩＨ）　；２．８〜２．６（ｍ、　３Ｈ）　：２．４〜
２．２（ｍ、　３Ｈ）；２．２〜１．４（ｍ、１２Ｈ）
ｐｐｍ　０実施例　１０ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２Ｓ、
３ａ８，６ａＳ　）−オクタヒｒロシクロ４ンタ（１）
）ピロール−２−カルボニル）−２ｓ−ピロリジニル）
　−２，２−・ジフルオロ−３−オキソプロピオン酸の
２−フェニルエチルアミＰ 実施例２に示した方法と類似の方法を用いて実施例５の
化合物０．８２をオキサリルクロライｒ　ｏ、　１４ｗ
　、　ＤＭＳＯｏ、２３ｙおよびトリエチルアミン０．
９−と反応させ次いで移動相として酢酸エチル／シクコ
ヘキサン（４：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理を行うことにより標記化合物０．３３　？
が油状物として得られる。
ＩＨＮ′ＭＲ（ｃＤｃｔｓ）δ＝７．８　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）　：　７．３〜７．１　（ｍ、１０Ｈ）；５．０３
（ａｄ、　ＩＨ）　：４．７（ｄｄ、　ＩＨ）　；４．
１５（ｍ、　ＩＨ）　；５．９５（ｍ、ＩＨ）；５．５
５（ｍ、３Ｈ）Ｓ２．８３（ｔ、２Ｈ）；２．８（ｍ、
ＩＨ）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．４５−２．２（ｍ
、３Ｈ）；２．２−１５　（ｍ　、　１２Ｈ）　ｐｐｍ
　０実施例　１１ ３−［：Ｎ−〔Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８
，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒｒｏシクロペンタＣｂ
）ピロール−２−カルボニル）−２Ｓ−ピロリジニル）
　−２，２−、：）フルオロ−３−オキソプロピオン酸
の２−ピコリルアミＰ 実施例２に示した方法と類似の方法を用いて実施例６の
化合物０．５２をオキサリルクロライ１′８０μｌ　、
　ＤＭＳＯ［］、１４扉ｔおよびトリエチルアミン０．
６−と反応させ次いで移動相として酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（７：１’）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理を行うことにより標記化合物０．２７　
？が油状物として得られる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝８．５３（ｍ、ＩＨ）；
８．３５（ｓ、ＩＨ）；７．６５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　
；７．３〜７．１　（ｍ、　７Ｈ）　：５．６５　（ａ
ａ　。
ＩＨ）：４．６５（ｍ、３）１）：４．１　（ｍ、ＩＨ
）；３．９（ｍ、ｊＨ）：３．６（ｍ、１）（）；２．
７５（ｍ、ＩＥ（）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．３５
（ｍ、３Ｈ）；２．２〜１．４（ｍ、１２Ｈ）ｐｐｍ　
。
実施例　１２ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２３，
３ａＳ、６ａＳ　”）−オクタヒＰロシクロペンタ（ｂ
）ピロール−２−カルボニル）−２８−ピロリジニル）
　−２，２−ジフルオロ−３−オキソゾロピオン酸の１
Ｒ−フェニルエチルアミＰ 実施例２に示した方法と類似の方法を用いて実施例７の
化合物０．５２をオキサリルクロライ）’　０．１　ｄ
、　ＤＭＳＯ０，１８阿！およびトリエチルアミン０．
７６ｍ１と反応させ次いで移動相として酢酸エチル／シ
クロヘキサン（４：１）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理を行うことにより標記化合物０．１２
Ｐが油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＡＭ）δ＝８．１　（ｄ　、　ＩＨ
）　ニア、３−７．１　（ｍ、１０Ｈ）；５．１　（ｍ
、　２Ｈ）　；４．７（ｍ、　ＩＨ）　；４．１５（ｍ
、　ＩＨ）　；３．９５（ｍ＋　ＩＨ）；３．６（ｍ、
ＩＨ）：２．８（ｍ、１：［（）；２．７（ｍ。
２Ｈ）　；２．５−２．３（ｍ、　５Ｈ）　；２．２−
１．５（ｍ、　１２Ｈ）　；１．５５（ｄ、３Ｈ）ｐｐ
ｍ。
実施例　１３ Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−１，２，３，４−テ
トラヒｒロイソキノリンー３８−カルボン酸のピロ　　
リ　　う７　ｒ ａ）第３ブチルＮ−（４−フェニルブチリル）−１，２
，３，４−テトラヒＰロイソキノリンー３Ｓ−カルボキ
シレート ４−フェニル酪酸３．９１Ｎ’（２２ミリモル）をトリ
エチルアミン６．１ｄ（４４ミリモル）とともに乾燥Ｔ
ＨＦ　２００−中に溶解する。クロロギ酸エチル２．３
−を０℃で滴加する。２時間後第３ブチル１．２．３．
４−テトラヒＰロイソキノリンー３Ｓ−カルボキシレー
１６ｆを加え次いでその混合物を１２時間攪拌する。濾
過後、炉液を濃縮し、残留物を３％ＮａＨＣＯ３／酢酸
エチル中に取り入れそしてその溶液を１０％クエン酸、
３％ＮａＨＣＯｓおよび飽和塩水でそれぞれ１回ずつ洗
浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し次いで濃縮する。移動相とし
て酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理を行って標記化合物
５．７２を油状物として得る。
１）（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．１５　（ｓ　＋　
５　Ｈ）　；　７．１　（ｓ　、４　Ｈ）　；５．４５
＋４．６（２ｍ、　３Ｈ）　；３．１　（ｍ、　２Ｈ）
　；２．９−１．９（ｍ。
６Ｈ）　；　１．２　（ｓ　、　９Ｈ）　ｐｐｍ　０ｂ
）Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−１，２，３，４−
テトラヒＰロイソキノリンー３Ｓ−カルボン酸 実施例１３ａ）の化合物６．１ｆをトリフルオロ酢酸３
０ｍ／中において室温で６時間攪拌する。真空中で濃縮
後残留物をトルエン中に取り入れ次いで３回濃縮する。
標記化合物５．７２が油状物として得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ’ｔ３）δ＝９．９５（ｓ、ＩＨ）
；７．２（ｓ、９Ｈ）；５．５＋４．６（２ｍ、　ＩＨ
）　：４．５５（ｓ、２Ｈ）　；３．２（ｍ、２Ｈ）；
３．０〜２．０　（ｍ　、　６Ｈ）　ｐｐｍ　０ｃ）、
Ｎ−（４−フェニルブチリ／Ｌ”Ｉ　−１１２１３１４
−テトラヒｒロイソキノリンー３８−カルボン酸のピロ
リジＰ 実施例１３ｂ）の化合物０．８７ｆ（２，７ミリモル）
をピロリジン０．３ｄ％Ｎ−二チルモルホリン０．４４
ｍｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４９
２とともに乾燥ジメチルホルムアミＰ１５−中に溶解す
る。・クシクロヘキシルカルボジイミＰＯ，６５ｔを加
え、その混合物を室温で１８時間攪拌する。濾過後、炉
液を酢酸エチルで希釈し、その溶液を３％ＮａＨＣＯ３
，１０％クエン酸、３％ＮａＨＣＯ３および飽和塩水で
それぞれ１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ３で乾燥し次いで濃
縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（移動
相ニジクロロメタン／メタノール＝２０：１）を行って
標記化合物０．３７９を油状物として得た。
Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ＝７．２　（ｓ　、　９
Ｈ）　；　５．５〜４．７　（２ｍ、　ＩＨ）　；４．
５（ｓ、２Ｈ）；３．７−３．４（ｍ、４Ｈ）；３．２
（ｍ、２Ｈ）；３．０−２．０　（ｍ　、　１０Ｈ）　
ｐｐｍ　０実施例　１４ Ｎ−［Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３８−カルボニルツー
８−プロリノール 実施例１ｂ＞ＶＣ示した方法と類似の方法を用いて、実
施例１３ｂ）の化合物３．２２およびプロリノール１Ｔ
ＦＩｌ並びに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６
２、Ｎ−エチルモルホリンｔ４ｒｔｔｌおよび・ジシク
ロへキシルカルボジイミｙ２．ａｔを反応させ次いでシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理（移動相ニジクロ
ロメタン／メタノール＝４０：１）を行って標記化合物
３．９１を得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２５）δ＝７．３−７．１　（ｍ、
　９Ｈ）　；５．２〜４．８（ｍ。
ＩＨ）　：４．７〜４．５（ｍ、　ＩＨ）　；４．３〜
３．９（ｍ、　２Ｈ）　；３．８−３．３（ｍ、３Ｈ）
　：３．２−２．９（ｍ、２Ｈ）　：２．７（ｍ、２Ｈ
）；２．４５（ｍ、　２Ｈ）　；２．１〜１．６（ｍ、
　８Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　１５ Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３８−カルボニルツー
８−プロリナル 実施例２に示した方法と類似の方法を用いて実施例１４
の化合物２．４６ＰＣ６ミリモル）をオキサリルクロラ
イｒ１肩１．　ＤＭＳＯ１，６７−およびトリエチルア
ミン６．７４と反応させることにより標配化合物０．７
２が得られる。
ｆＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝９．４５（ｄ、　ＩＨ）
　ニア、５〜７．０（ｍ、９Ｈ）；５．２５　（ｔ　、
　ＩＨ）　：４．７〜４．３　（ｍ、　３Ｈ）　；３．
９　（ｍ、　ＩＨ）　；５．８−３．５５（ｍ、　２Ｈ
）　；３．３〜３．０（ｍ、　２Ｈ）　；２．７（ｔ。
２Ｈ）　；２．５（ｍ、　２Ｈ）　；２．１−１．８（
ｍ、　８Ｈ）ｐｐｍ。
実施例　１６ Ｎ−（４−フェニルブチリル）−シス、エキソーオクタ
ヒＰロインＰ−ルー２−カルボン酸のピロリジｒ ａ）　　ベンジルＮ−（４−７エニルブチリル）−シス
、エキソーオクタヒＰロインＰ−ルー２−カルボキシレ
ート ベンジルシス、エキソーオクタヒＰロインｒ　−ルー２
−カルボキシレート２．！Ｍ’（９，６ミリモル）全４
−フェニル酪酸１．７ｒ、Ｎ−エチルモルホリン１，４
ｄおよび１−ヒＰロキシベンゾトリアゾール１．６ｔと
ともに乾燥ジメチルホルムアミＰ８０ｄｌＣ溶解する。
ジシクロへキシルカルボジイミド２．２２を０℃で加え
次いでその混合物を室温で１８時間攪拌する。得られた
沈殿を吸引戸去し次いでｐ液を酢酸エチルで希釈し、１
０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水で
それぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を使用）を行
って標記化合物２．２２を油状物として得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝Ｚ４〜Ｚ１（ｍ、１０Ｈ
）；５．１５（ｄｄ。
２Ｈ）　；４．５（ｄ、　ＩＨ）　；３．７（ｍ、　１
Ｈ）　：２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．６　（ｍ　＋　１
Ｈ）　；　２．４−２．２　（ｍ　＋　２Ｈ）　；　２
．１−　ｔ　１　（ｍ　＋１０Ｉ（）ｐｐｍ０ ｂ）Ｎ−（４−フェニルブチリル）−シス、エキソ−オ
クタヒドロイン？−ルー２−カルボン酸 実施例１６ａ）の化合物２．２ｆをエタノール６０扉！
中において触媒としてｐｄ／ｃ　（１０％）Ｃ１，２ｆ
を用いて室温およびｔ２パールの下で水素化する。
水素吸収の完了後、触媒を戸去し、その溶液を濃縮する
。融点が１１４℃である無色結晶１，５？が得られる。
ｃ）Ｎ−（４−フェニルブチリル）−シス、エキソーオ
クタヒＰロインドール−２−カルボン酸のピロリ−）ｒ 実施例１３Ｃ）に示した方法と類似の方法を用いて実施
例１６ｂ）の化合物０．７５　ｒ、ピロリ−）ｙＯ，２
３ｔｔｔｌ、Ｎ−エチルモルホリン０．３３ゴ、１−ヒ
Ｐロキシベンゾトリアゾール０．３７Ｐおよび・ジシク
ロへキシル力ルボジイミｙａ、ａｑｔを反応させ次いで
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（移動相：酢酸
エチル）を行うことにより標記化合物０．２７１が油状
物として得られる。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ＝７．３−７．１（ｍ、５
Ｈ）：４．６（ｄ、ＩＨ）；３．８（ｍ、２Ｈ）；３．
６（ｍ、ＩＨ）；３．４（ｍ、２Ｈ）；２．９（ｍ、　
ＩＨ）　；２．７（ｔ、、　２Ｈ）　Ｃ２，５−１，１
（ｍ、１６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例　１７ Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−シス。
エキソーオクタヒｒロインｒ−ルー２−カルボニル）−
Ｓ−プロリノール 実施例１４に示した方法と類似の方法を用いて実施例１
６ｂ）の化合物０．７５？（２，３８ミリモル）および
Ｓ−プロリノール０．２３ｄ、Ｎ−エチルモルホリン０
．３３ｄ、１−ヒＰロキシペンゾトリアゾール０．３７
ｆおよびジシクロへキシルカルボジイミｒｏ、４９ｐを
反応させ次いで移動相として酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理を行うことにより標記
化合物０．６２が得られる。
ＩＨＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ６５）δ＝７．３−７．１　（ｍ
　、　５Ｈ）　：　４．６　（ｄｄ、ＩＨ）：４．４〜
３．９（ｍ、３Ｈ）：３．８−３．４（ｍ、４Ｈ）：２
．９（ｍ。
２Ｈ）：２．７（ｍ、２Ｈ）；２．４〜１．１　（ｍ、
１６Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　１８ Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−シス。
エキソーオクタヒＰロインＰ−ルー２−カルボニル）−
Ｓ−プロリナル 実施例２で示した方法と類似の方法で実施例１７の化合
物０．６１並びにオキサリルクロライＹ　０．２５１！
Ｌ／　、　ＤＭＳＯＯ，４−およびトリエチルアミン１
、６　ｍｌを用いて反応させ次いで移動相としてジクロ
ロメタン／メタノール（４０：　１　’）を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理を行うことにより標
記化合物０．４３ｆが油状物として得られる。
ＩＨ島■（ＣＤＣｔｓ）δ＝９．６〜９．４　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ）　；　７．３−７．１５　（ｍ。
５Ｈ）　；４．６（ｍ、　ＩＨ）　；４．３−３．４（
ｍ、４Ｈ）　；２．９（ｍ。
ＩＨ）　；２．７（ｍ、　２Ｈ）　：２．５−１．１　
（ｍ、　１６Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　１９ Ｎ−（４−（２−ベンジルフェノキシ）ブチリル）　−
（２８，３ａ８．６ａ８　）−オクタヒ５％　ロシクロ
ベ７１（１：＋）ピロール−２−カルボン酸のピロリジ
ａ）　　ベンジルＮ　−Ｃ’４−（２−ベンジルフェノ
キシ）ブチリル〕−（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボキシ
レート 実施例ｊ　ａ）に示した方法により、クロロギ酸エチル
５．６−およびトリエチルアミン１５．８ｄを用いて４
−（２−ベンジルフェノキシ）酪酸９６ｆ（３５ミリモ
ル）およびベンジル（２Ｓ、３ａＳ、６ａＳ）−オクタ
ヒドロシクロペンタ１”ｂ）ピロール−２−カルボキシ
レート１７．４　Ｆ　（７１ミリモル）を反応させ次い
でシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（移動相：酢
酸エチル／シクロヘキサン（１：２））を行うことによ
り標記化合物８．８ｔが油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ＝７．４〜６．９（ｍ、　
１４Ｈ）　；５．１　（ｓ、２Ｈ）Ｃ４，８−３，９（
ｍ、　６Ｈ）　；３．０〜１．０　（ｍ、　１５Ｈ）ｐ
ｐｍ　０ｂ）Ｎ−（４−（２−ベンジルフェノキシ）ブ
チリル）　−（２３，３ａＳ、６ａ８　）−オクタヒ）
Ｉ　Ｑシクロペンタ（ｔ））ピロール−２−カルボン酸 実施例１６ｂ）に示した方法により実施例１９ａ）の化
合物８．８２から標記化合物７．６　ｆが油状物として
得られる。
ＩＨｔＪＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．４−６．９　（ｍ
　、１４　Ｈ）　；　５．１　（ｓ　＋　２Ｈ）　；４
．８−５．９　（ｍ　、　６Ｈ）　：３．Ｏ〜１．０　
（ｍ、　１５Ｈ）ｐｐｍ　０ｃ）Ｎ−（４−（２−ベン
ジルフェノキシ）ブチリル）　−（２８，３ａＳ、６ａ
Ｓ　）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ヒロール−２
−カルボン酸のピロリジＰ 実施例１３ｃ）に示した方法によって実施例１９ｂ）の
化合物２．５ｔ、ピロリジン０．７ｄ、Ｎ−エチルモル
ホリン１ｒＩＬｌ、１−ヒＰロキシペンソトリアゾール
１１ｆおよびジシク目へキシルカルボジイミｙ　１．　
ｓ　ｔを用いて反応させ次いでシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理（移動相：酢酸エチル／メタノール＝２
０：１）を行うことにより標記化合物１．６ｆが得られ
る。
ＩＨ顆（Ｃ’ＤＣ’ｔ３）δ＝７．３〜７．１　（ｍ、
　７Ｈ）　；６．８５（ｔ、ｓＨ）；４．６３（ｄｄ、
　ＩＨ）　；４．１〜３．９（ｍ、　５Ｈ）　；３．８
（ｍ、１Ｈ）：３．６（ｍ、　ＩＨ）　；３．４（ｍ、
　２Ｈ）　；２．７５（ｍ、　１Ｈ）　：２．５〜１．
５（ｍ、　１４Ｈ）ｐｐｍ　０ 実施例　２Ｏ Ｎ−（Ｎ−（４−（２−ベンジルフェノキシ）ブチリル
）　−（２８，３ａ８．６ａＳ）−オクタヒドロシクロ
ペンタ（ｂ）　ヒロール−２−カルボニル〕−８−グロ
リノール 実施例１４に示した方法と類似の方法によって実施例１
９ｂ）の化合物５ｆ並びに８−プロリノール１．５３ｍ
／、Ｎ−エチルモルホリン２．２−５１−ヒｒロキシペ
ンゾトリアゾール２．４６９およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド３．２６９を用いて反応させ次いでシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理を行うことにより標記
化合物３，８ｆが油状物として得られる。
ｊＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ＝７．３−７．１　（ｍ　
＋　７　Ｈ）　；　６．８５　（ｍ、２Ｈ）　；５．１
５＋４．６５（２ｔ、　ＩＨ）　；４．９〜３．４（ｍ
、６Ｈ）　；２．７（ｍ、　ＩＨ）　；２．５〜１．５
（ｍ、　１６Ｈ）ｐｐｍ　。
実施例　２１ Ｎ−（Ｎ−（４−（２−ベンジルフェノキシ）ブチリル
）　−（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒＰロシク
ロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボニル〕−８−グロ
リナル 実施例１５に示した方法と類似の方法によって実施例２
０の化合物５．３８　？、オキサリルクロライ）’　１
．５　ｒｒｔｌ　、　ＤＭＳＯ２，７ゴおよびトリエチ
ルアミン８．２−を用いて反応させ次いで移動相として
酢酸エチル／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理を行うことにより標記化
合物２．７２が油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝９．５（ｓ　、　ＩＨ）
　；７．３−７．１　（ｍ、７Ｈ）：６．８５　（ｍ　
、２　Ｈ）　；　４．７　（ｍ　＋　２　Ｈ）　；　４
−１〜３．４　（Ｉｎ　、３　Ｈ）　”２．７（ｍ、　
ＩＨ）　；２．４５（ｍ、　３Ｈ）　；２．３〜ｔ５（
ｍ、　１４Ｈ）ｐｐｍ　。
実施例　２２ メチル３−（Ｎ−（Ｎ−（４−７エニルブチリル）　−
（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒｒロシクロベン
タ（ｂ）ピロール−２−カルボニルシー２８−ピロリジ
ニル〕アクリレート トリメチルホスホノアセテート１．１？（６ミリモル）
をＴＨＦ　２０　ｄ中に溶解し、これにカリウムも−ブ
チレート０．６７　ｆを一３０℃で加える。
室温で３０分経過後に実施例２の化合物２．２ｔ（６ミ
リモル）を−７８℃で加える。混合物を徐々に室温に加
温し次いで３８分攪拌した後にそれを水で希釈し、酢酸
エチルで抽出する。合一した抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮
する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸エ
チル／ヘキサン１：１を使用）を行って標記化合物１．
９１を無色油状物として得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．２（ｓ、５Ｈ）　；
７．０５〜６．６（ｍ、ＩＨ）；６．１−５．６（ｍ、
　ＩＨ）　：４．９〜４．２（ｍ、　２Ｈ）　；３．８
〜３．６（ｍ、　ＩＨ）　；３．７（ｓ、　３Ｈ）　：
３．６〜３．２（ｍ、　２Ｈ）　；２．８−２．４　（
ｍ、　５Ｈ）　：　２．４〜１．６　（ｍ、　１０Ｈ）
ｐｐｍ　０実施例　２３ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒＰロシクロペンタ（１）
）ピロール−２−カルボニル）−２３−ピロＩＪ　、ｆ
ｆニル〕アクリル酸 実施例２２の化合物１．２２をメタノール１０ｒｘｌ中
に溶解しモしてＩ　Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液４．５ｄとと
もに１６時間攪拌する。メタノールを真空中で除去し、
残留物を水で希釈しそして混合物を酢酸エチルで抽出す
る。水性相を２　Ｎ　ＨＣＬで攪拌し次いで酢酸エチル
で抽出する。有機相をＭｇ５Ｏａで乾燥し次いで濃縮す
る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（移動相：ジクロロメ！ン／メタノール１０　：　１　
＞−ｊる。標記化合物α８ｆが無色油状物として得られ
る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２ｇ）δ＝７．２（ｓ　、　５Ｈ）
　；７．０５−６．６（ｍ、１Ｈ）；６．１〜５．６（
ｍ、　ＩＨ）　；４．９−４．２（ｍ、　２Ｈ）　；３
．８〜３．６（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ）　；　３．６〜５．２
　（ｍ　、２　Ｈ）　：　２−８〜２−４　（ｍｅ　５
Ｈ）　；２．４〜１．６　（ｍ　、　１０Ｈ）　ｐｐｍ
　０実施例　２４ ３−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタＣｂ）
ピロール−２−カルボニル）−２ｓ−ピロリジニルコア
クリル酸の４−メチルビベラシトＤＭＦ　２０　ｔｔｌ
中における実施例２３の化合物１、４２　ｆに１−ヒＰ
ロキシペンソトリアゾール０．５３ｆ、Ｎ−エチルモル
ホリン０．４？、Ｎ−メチルピペラジン０．３９ｆおよ
びジシクロへキシルカルボジイミド０．７２　Ｐを順次
加える。実施例１ｂ）に示したように後処理を行う。シ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン
／メタノール（２０：ｆ）を使用）を行って標記化合物
０．７５　ｒを油状物として得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．２　（ｓ　、　５Ｈ
）　：　７．０−６．０　（ｍ、２Ｈ）　；４．８〜４
．３　（ｍ　、　２Ｈ）　；　５．８−３．５　（ｍ　
、　７Ｈ）　；　２．９−１．４（ｍ　ｌ　２３Ｈ）　
；　２．３　（８１ｓ　Ｈ）　ｐ　ｐｍ　。
実施例　２５ Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−（２８，３ａＳ、６
ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）−ロール−２
−カルボン酸の２８−トリフルオロアセチルビロリジＰ ａ）Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−（２３，３ａＳ
。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２８−カルボン酸の２８−（１−ヒドロキシー２１２
．２−　）　ＩＪフルオロエチル）ビロリ−ジＰ 超音波浴中での超音波処理下にジメチルホルムアミｌ″
１５罰中に入れた実施例２の化合物１．８ｔおよび亜鉛
粉末０．６５　Ｐの混合物中ＩＣトＩ）　フルオロヨー
Ｐメタン１０？を２０℃で通す。５時間後０，１Ｎ塩酸
１００ｄを加え、その混合物を酢酸エチルで伸出し、合
一した酢酸エチル相を３回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
次いで濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処
理（酢酸エチル／シクロヘキサン（５：１）を使用）し
て標記化合物０．７２を油状物として得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ＝７．４〜７．２　（ｍ　
、　５Ｈ）　；　５．０　（ｄｄ、１Ｈ）；４．７（ｍ
、　ＩＨ）　；４．２−３．８（ｍ、　２Ｈ）　；３．
８（ｍ、　ＩＨ）　；３．５（ｍ＋　ＩＨ）　；２．８
−２．６（ｍ＋　３Ｈ）　：２．４〜２．２（ｍ＋３Ｈ
）　；２．２−１．５（ｍ、　１０Ｈ）ｐｐｍ　０ｂ）
Ｎ−（４−フェニルブチリル）　−（２８，３ａ８゜６
ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−
２８−カルボン酸の２８−トリフルオロアセチルピロリ
ジＰ 実施例２に示した方法と類似の方法によって実施例２５
ａ）の化合物０．７２を用い次いでシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理を行うことにより標記化合物０１４
８９が油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（（”ＤＣｔ５）δ＝７．４〜７．２　（ｍ
、　５Ｈ）　：　５．０　（ｄｄ、ＬＨ）；４．７（ｍ
、　ＩＨ）　；４．１５（ｍ、　ＩＨ）　；３．８（ｍ
、　ＩＨ）　：３．５（ｍ、ＩＨ）；２．８〜２．６（
ｍ、３Ｈ）；２．４〜２．２（ｍ、３Ｈ）；２．２〜１
．５（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　２６ １−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２Ｂ、
３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）
ピロール−２−カルボニル）−２８−ピロＩＪ　Ｊニル
）　−２，２−ジフルオロ−６−フェニル−１，３−ヘ
キサンジオン ａ）　　３−　（Ｎ　−（Ｎ　−（４−フェニルブチリ
ル）−（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ビロール−２８−カルボニル〕−２８−
ヒロリシニル）　−２，２−Ｊフルオロ−３−ヒドロキ
シプロピオン酸 実施例３の化合物１．２２をメタノール２０ｍ／中にお
いてｌＮＮａＯＨ１０ａｆｆとともに室温で２０時間攪
拌する。メタノールの除去後、後処理を実施例２３に記
載のようにして行う。標記化合物０．９２が油状物とし
て得られる。
’ＨＭＭＲ（ＣＤＣ１５’）δ＝７．３〜７．１　（ｍ
、　５Ｈ）　；５．０　（ｄｄ、ＩＨ）＝４．７５〜４
．６（ｍ、　２Ｈ）　；４．３−３．６（ｍ、　５Ｈ）
　；３．５　（ｍ。
ＩＨ）　：２．８（ｍ、　ＩＨ）　；２．６５（２ｔ、
２Ｈ）　；２．４〜２．２（ｍ、３Ｈ）　；２．１５〜
１．５（ｍ、　１２Ｈ）ｐｐｍ。
ｂ）　　３−　（Ｎ　−（Ｎ　−（４−７エニルブチリ
ル）−（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシク
ロペンタ（ｂ）ピロール−２８−カルボニルツー２８−
ヒロリシニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒＰロキシ
プロビオン酸のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド 実施例２６ａ）の化合物０．９Ｆ（１９ミリモル）をＮ
、○−・ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩ｏ、ｉｓｒ
、１−ヒＰロキシペンゾトリアゾール０．２６Ｐおよび
Ｎ−エチルモルホリン０．２２ｆと一緒にジメチルホル
ムアミ）’Ｉ　ｏｖ中に溶解する。ジシクロへキシルカ
ルボジイミｙｏ、３ｑｙを加え、次いで“その混合物を
室温で２０時間攪拌し、次いで実施例１ｂ）ＶＣ記載の
ようにして後処理する。シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して標記化合物０．Ｂ６ｆを油状物として得る
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７３−７．１　（ｍ、　
５Ｈ）　；５．３−５．ｏ　（ｍ　。
ＩＨ）　；４．７５〜４．６　（ｍ、　２Ｈ）　；４．
３〜３．６　（ｍ、　５Ｈ）　；３．９（ｓ＊３Ｈ）　
：３．５（ｍｌ　ＩＨ）　；３．３（ｓ、３Ｈ）　；２
．８（ｍｅＩＨ）　；２．６５（２ｔ、　２Ｈ）　；２
．４〜２．２（ｍ、　３Ｈ）　；２．１５〜１．５　（
ｍ　、　１２Ｈ）　ｐｐｍ　０ｃ）　　１−（Ｎ−（Ｎ
−（４−７エニルブチリル）−（２８，３ａＳ、６ａＳ
　’）−オクタヒ）％ｏシクロペンタ（ｂ）ピロール−
２８−カルボニルツー２８−ヒロリシニル）　−２，２
−ジフルオロ−１−ヒドロキシー６−７ェニルー３−へ
キサソン ＴＨＦ　２０　ｔｔｌ中のマグネシウム片２００ダに３
−フェニルプロピルプロマイｌ’　１．６３　Ｐ　（８
，２ミ！Ｊモル）を室温で加え、その混合物を金属が溶
解するまで還流する。次に０℃においてＴＨＦ　Ｓ　ｄ
中に溶解した実施例２６ｂ）の化合物０．８６ｆの溶液
を滴加し、その混合物を室温で５時間攪拌する。
Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ　２−を加え、その混合物を酢酸エチル
／水で希釈しそして有機相を分離する。それを飽和塩水
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥しそして濃縮する。シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理を行って標記化合物０
．７ｙを油状物として得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＪ）δ＝　７．３−７．０　（ｍ
　、　１０Ｈ）　；　５．３〜４．９　（ｍ　。
ＩＨ）　；４．７〜４．４（ｍ、　２Ｈ）　；４．３〜
３．６（ｍ、　５Ｈ）　：３．５（ｍｌ　ＩＨ）　；２
．８（ｍ、　ＩＨ）　；２．９−２．５（ｍ、４Ｈ）　
；２．４〜２．２　（ｍ、　５Ｈ）　；２．１５〜２．
５（ｍ、　１４Ｈ）ｐｐｍ。
ｄ）　　１−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−
（２８，３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペン
タ（ｂ）ピロール−２−カルボニルクー２８−ピロリジ
ニル）　−２，２−ジフルオロ−６−フェニル−１，３
−ヘキサンジオン ジクロロメタン１２ゴ中に溶解した１、１−ジヒドロ−
１，１，１−）リアセトキシ−１，２−４ンズヨ−ｒ＊
”／−に−３（ＩＨ）−オン５．０８Ｐ（１２ミリモル
）の溶液をジクロロメタン４０ｄ中に溶解した実施例２
６ｃ）の化合物０．７　ｆの攪拌溶液建加える。トリフ
ルオロ酢酸１４Ｆを加え、その混合物を室温で１３時間
攪拌する。酢酸エチルで希釈後、その混合物を飽和チオ
硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ
び飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮す
る。
クロマトグラフィー処理を行って標記化合物０．５２を
油状物として得る。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．４〜７．１　（ｍ　
＃　１０！（）　；　５．０　（ｄｄ、１Ｈ）　；４．
７（ｍ、　ＩＨ）　；４．２（ｍ、　ｊＨ）　：３．８
５（ｍ、　ＩＨ）　；３．５（ｍ、　ＩＨ）　；２．８
〜２．６（ｍ、　５Ｈ）　；２．４〜２．２（ｍ、５Ｈ
）　；２．２〜１．５（ｍ、　１２Ｈ）ｐｐｍ　０実施
例　２７ エチル２−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリｋ　）　
−（２Ｓ、３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペ
ンタ（ｂ）ビロール−２−カルボニルツー２８−ピロリ
ジニル〕−２−オキソアセテート ａ）Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，３
ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ）ビ
ロール−２−カルボニル〕−２−（２−メーＦ−ルチオ
ー２−メチルスルホキシアセチル）ピロリジン ジメトキシエタン１０ｍ／中に懸濁した水素化ナトリウ
ム（油中５０％；　０．３　Ｆ　）の懸濁液にメチルメ
チルスルフィニルメチルスルフィｒｏ、ａ２を加え、そ
の混合物を５０℃で２時間攪拌する。次にＮ−（Ｎ−（
４−７エニルブチリル）−（２Ｓ、３ａＳ＊６ａＳ　）
−オクタヒドロシクロインタ（ｂ）ビロール−２−カル
ボニル）−ｓ−プロリンのメチルエステル０．８７を冷
却下に加え、その混合物を室温で１５時間攪拌する。次
いでそれを氷水中に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽
出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し次いでシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理を行って標記化合物０．６
ｆを得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ＝７．５〜７．２（ｍ、　
５Ｈ）　；５．０〜４．８（ｍ。
ＩＨ）　；４．７（ｓ、　ＩＨ）　；４．６（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　；４．２（ｍ、ＩＨ）；５．８　（ｍ　＋　Ｉ　
Ｈ）　；　５．５　（ｍ　＋　Ｉ　Ｈ）　；　２．８〜
２−６　（ｍ　、３　Ｈ）　；２．８（ｓ　＋　３Ｈ）
　：２．２（ｓ　＋　３Ｈ）　；２．４−２．２（ｍ＋
　３Ｈ）　；２．２〜ｔ５　（ｍ　、　１０Ｈ）　ｐｐ
ｍ。
ｂ）　　２−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−
（２Ｂ、３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロイン
タ〔ｂ）ビロール−２−カルボニルツー２８−ピロリジ
ニル〕−２−オキソアセテートエタノールＳ　ｔｒｔｌ
中に入れた実施例２７ａ）の化合物０．６ｆおよび塩化
鋼ＣＩり二水和物０．２９の混合物を室温で１５時間攪
拌する。濃縮後の残留物を酢酸エチル中に取り入れ、そ
の溶液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し次いで濃縮する。
移動相として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理を行って標記化合物０．４ｔを油状物
として得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．４〜７．２　（ｍ　
、　５Ｈ）　；　５．０　（ｄｄ　、　ＩＨ）；４．７
（ｍ、　ＩＨ）　：４．３５〜４．０（ｍ、３Ｈ）　；
３．８（ｍｔＩＨ）；３．５（ｍ、　ＩＨ）　；２．８
〜２．６（ｒｎ、５Ｈ）　；２．４〜２．２（ｍ。
３　Ｈ）　；　２−２〜１−５　（ｍ　１１０　Ｈ）　
；　１−３　（ｔ　＊　３　Ｈ）　ｐｐｍ。
実施例　２８ ２−（Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブチリル）−（２８，
３ａ８，６ａＳ　）−オクタヒドロシクロインタ（ｂ）
ビロール−２−カルボニル）−２８−ピロリジニル〕−
２−オキソ酢酸のベンジルアミＰ実施例２３に示した方
法と類似の方法で実施例２７ｂ）の化合物０．６２を加
水分解して酸にする。
粗酸を実施例１６に示した方法によってベンジルアミン
と反応させる。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
を行って標記化合物０．３７ｆを油状物として得る。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ＝７．４−７．１　（ｍ　
、　１０Ｈ）　；　５．０−４．８　（ｍ　。
（ｊＨ）　；４．７（ｍ、　ＩＨ）　；４．２（ｍ、　
ＩＨ）　；３．８（ｍ、ＩＨ）；３．５（ｍ、　３Ｈ）
　；２．８〜２．５（ｍ、　３Ｈ）　；２．４〜２．２
（ｍ。
１）；２．２〜１゜５　（ｍ　＋　１０　Ｈ）　ｐｐｍ
ａまた、前記各実施例に記載の方法と類似の方法によっ
て下記化合物が適当な出発物質を用いて製造された。
２：工 ｘ　　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　Ｃｈ　　　　　　
　ロ　　　　　　　−へ　　　　　　梢ｕ”）　　　　
　い　　　　　い　　　　　リ　　　　　旬　　　　　
史　　　　　史ａ）　　　　　　　　　０コ　　　　　
　　　　ｑノ　　　　　　　　　ＬＬＩ　　　　　　　
　　　Ｗ　　　　　　　　　ｕ−υＪＮつ 寸　　　　　　の　　　　　　リ　　　　　　ｈ　　　
　　　■実施例　１２１ Ｎ−シンナモイ／ｌ／　−（２８＋３ａ８．６ａＳ　）
−オクタヒドロシクロ４ンタ（ｂ）ピロール−２−カル
ボン酸のビロリジＰ 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄ中においてＮ−エチル
モルホリンｔ　５　ｒｔｔｌと一緒にした（２Ｓ。
５ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸のピロリジｒｏ、５ｙ（２，
４ミリモル）およびトランス−ケイ皮酸０．４１に無水
ｎ−プロパンホスホン酸（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％）１
、５　ｍｌを０℃で加える。室温で８時間経過後、その
混合物を酢酸エチルで希釈し、６％ＮａＨＣＯ３溶液、
１０％クエン酸、６％ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水
でそれぞれ１回ずつ洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し次いで
濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（移
動相：酢酸エチル／メタノール＝１０　：　１　）を行
って標記化合物０．４１を得る。融点１７６℃。〔α）
、＝＋１１ｔ５°（ｃ＝　０．４！８；ＣＨ２Ｃｌ２）
。
ａ）　　（２８，３ａ８，６ａＳ　）−オクタヒドロシ
クロ４ンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸のピロリジ
Ｐ塩酸塩 ＨＣｌで飽和したジメトキシエタン２５０ｍＡ’中にお
いてＮ　−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ。
３ａＳ、６ａＳ　）−オクタヒ）４　ｏシクロペンタ（
１））ピロール−２−カルボン酸のピロリシト２Ｚ１２
を室温で２時間攪拌する。濃縮して標記化合物２２．１
ｆを得る。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ ＭＳ（ＤＣＩ）　＝２　０　９　（Ｍ＋　１　）。
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２８　ｐ　
３ａＳ　。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール
−２−カルボン酸のピロリジＰ 前記と類似の方法でＮ　−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−（　２８，３ａＳ，６ａＳ　）−オクタヒ）’ｏ
シクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボン酸４０．４
Ｆを乾燥ＤＭＦ　２６０　Ｐｄ中においてピロリジン４
８．７−およびＮ−エチルモルホリン１　１　２．７　
ｄと一緒にして無水Ｄーグロノセンホスホン酸（　ＣＨ
２Ｃｌ２　中７７）　５０％）１０８．３−と反応させ
る。標記化合物２　７．　１　９が得られる。
Ｒｆ（Ｓ１ｏ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０　：　１
　）　：０．４　：ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３　０　９　
（Ｍ＋　１　’）。
ｃ）　　Ｎ　−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
３．３ａＳ。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール
−２−カルボン酸 ベンジルＮ　−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
８，　３ａ８，　６ａＳ）−オクタヒＩＦ　ロシクロベ
ンタ（ｂ）ピロール−２−カルボキシレート５６．５ｆ
（０．１６３モル）をエタノール４００ｄ中においてＰ
ｄ／木炭２ｔを触媒として用いて２０℃および１．１バ
ールの下で水素化する。標記化合物４０．４９が得られ
る。
Ｒｆ（８１０２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ　＝２　０　：
　１　）　：　０．４　５。
ｄ）　　ベンジルＮ　−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−（　２８．３ａＳ，６ａＳ　）−オクタヒドロシク
ロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボキシレートジオキ
サン／水（１：１）２０（１ｍＡ！および２ＮＮａＯＨ
３００Ｍｌ中におけるベンジル（２８．３ａＳ，６ａＳ
）−オクタヒドロシクロペンタＣｂ）ピロール−２−カ
ルボキシレート塩酸塩４　５　ｔ　Ｉｃ　）　−　ｔａ
ｒｔ　−　ｉチルビロカルボネー）　（ＢＯＣ２０）　
４　５　ｆを０℃で加える。１６時間抜ジオキサンを真
空中で除去する。その溶液を５ＮＨＣ１で酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣ２溶液で洗浄
し次いでＭｇ８０　４で乾燥する。
Ｒｆ　（Ｓｉ０２　、ＥｔＯＡｃ／’／クロヘキサ／＝
に１）：０．４。
実施例１２１に示した方法と類似の方法により、下記の
化合物が適当な出発物質を用いて製造された。
実施例　１２２ Ｎ−（３−フェニルゾロビオニ／ｌ／　）　−（２Ｓ＋
３ａＳ＋６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）
ピロール−２−カルボン酸のピロリ−）Ｐ 融点１４４℃；〔α）、＝＋３２．８°（Ｃ＝１、ＣＨ
２Ｃｌ２　）。
実施例　１２３ Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）　−（２８，３ａＳ
。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−カルボン酸のピロリシト 油状物；〔αゾ０＝＋３６°（Ｃ；１、ＣＨ２Ｃｌ２）
。
実施例　１２４ Ｎ−（４−ベンゾイルブチリル）　−（２８，３ａＳ　
。
６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−
２−カルボン酸のピロリジｒ 油状物；〔α）、＝＋３２°（Ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）
。
実施例　１２５ Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオニル）　−（２８゜３ａ
Ｓ、６ａ８　）−オクタヒドロシクロペンタＣｂ）ピロ
ール−２−カルボン酸のビロリジＰ 融点９８℃：〔α）、＝＋４０°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ
２　）。
実施例　１２６ Ｎ　−（３，４，５−）リメトキシシンナモイル）−（
２８，３ａ８，６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ
（ｂ）ピロール−２−カルボン酸のピロリシト油状物：
〔α）、＝＋９５．７°（ｃ＝０．４９、ＣＨ２Ｃｌ２
　）。
実施例　１２７ Ｎ−（４−シクロヘキシルゾチリル）　−（２Ｓ＋　３
ａＳ。
６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール
−２−カルボン酸のピロリ・シト 油状物；〔α）、　＝＋３６．３°（ｃ＝０．４６、Ｃ
Ｈ２Ｃ４２）。
実施例　１２８ Ｎ−（）ランス−２−フェニル−１−シクロゾロビルカ
ルボ＝　／ｌ／　）−（２８，３ａＳ、６ａ８　）−オ
クタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン
酸のピロリジｒ 油状物：〔α）、＝＋５２．７°（ｃ＝０．６２、ＣＨ
２Ｃｌ２）。
実施例　１２９ Ｎ−（４−（２−アリルフェノキシ）ブチリル〕−（２
８，３ａ８，６ａ８　）−オクタヒドロシクロペンタ（
ｂ）ピロール−２−カルボン酸のピロリ・シト油状物；
〔α〕ゎ＝＋２５．４°（ｃ＝０．５４８、ＣＨ２Ｃ４
２）。
実施例　１３Ｏ Ｎ　−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／　７　ｘノキ
シ）ブチリル）　−（２８，３ａＳ、６ａ８　）−オク
タヒドロシクロペンタ（ｂ）　ピロール−２−カルボン
酸のピロリシト 油状物；〔α〕っ＝＋２６．９　（ｃ＝０．４７８、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）。
実施例　１３１ Ｎ−（４−（２−ベンゾイルフェノキシ）ブチリル）　
−（２８，３ａ８．６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペ
ンタ（１））ピロール−２−カルボン酸のピロリジＰ 油状物；〔α〕っ＝＋３０°（ｃ＝０．６１４、ＣＨ２
Ｃｌ２　）。
実施例　１３２ Ｎ−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチリル）　
−（２８，３ａ８．６ａＳ　）−オクタヒドロシクロペ
ンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸のピロリ、）Ｐ 油状物〔α）、＝＋２α５°（ｃ　＝　０．５６、ＣＨ
２Ｃｌ２　）。
実施例　１３３ Ｎ−オレオイル−（２８，３ａＳ、６ａ８）−オクタヒ
ドロシクロ（ンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸のピ
ロリジＰ 油状物；〔α）、＝＋３０．１°（ｃ＝０．４２６、Ｃ
Ｔ（２Ｃ１２）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）−アルキル；（
    Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０）−アルケニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
    ＿２）−アリール（これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、ヒドロキシル、 アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよびジ
    −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノからなる群から
    選択される１個、２個または３個の同 一であるかもしくは相異なる基または１個 の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシによつ
    て場合により置換されている）を示 し、 Ｒ＾２は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿
    ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
    −アリールオキシ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル
    （ここでアリール、アリールオキシおよびアロイルの各
    々は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニル−（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルケ
    ニル、フェニル−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルケニル、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−
    アルケニルオキシ、フエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノからなる群より選択され
    る１ 個、２個または３個の同一であるかもしく は相異なる基または１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−ア
    ルキレンジオキシによつて場合により 置換されている）：ヒドロキシルまたは （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシを示し、またはＲ＾１
    とＲ＾２は一緒になつてベンジリデン（ここでそのフェ
    ニル環は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル
    、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび
    ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノからなる群よ
    り選択される１個、２個 または３個の同一であるかもしくは相異な る基または１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレン
    ジオキシによつて場合により置換さ れている）を示すかまたはＲ＾１およびＲ＾２はそれら
    を担持している炭素原子と一緒にな つて（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−シクロアルキル（これは場合
    によりフェニルで置換されている）を示 し、 Ａは下記の群 ▲数式、化学式、表等があります▼； （ここでＲ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは相異
    なつていて、各々は互いに独立して 水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿５〜Ｃ＿
    ８）−シクロアルキル；フェニルもしくはフエニル −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（これらの各々は（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
    コキシもしくはハロゲンによつて場合によりモ ノ−またはジ−置換されうる）を示すが、 しかしながら基Ｒ＾４またはＲ＾５のうちの１つは水素
    を示すことが可能である）から選択 される基を示し、そして Ｒ＾３は水素；ヒドロキシメチル；ホルミル；▲数式、
    化学式、表等があります▼； ＣＯ−ＣＦ＿３；−ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾９；
    −ＣＯ−ＣＦ＿２−Ｒ＾１＾０および ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＾６は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルま
    たは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール（これは（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−ア
    ルコキシおよびハロゲンからなる群から選択 される１個または２個の同一であるかも しくは相異なる基または１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）
    −アルキレンジオキシによつて場合により置換されてい
    る）を示し、 Ｒ＾７は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；シアノ
    ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル（これは（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
    コキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群か ら選択される１個または２個の同一であ るかもしくは相異なる基または１個の （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシによつて
    場合により置換されている）； （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルを示し、Ｒ＾８はシアノ
    ；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルまたは（Ｃ＿６〜
    Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカ
    ノイル（ここで各アリールは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
    キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロおよびヒドロキシからなる 群から選択される１個、２個または３個 の同一であるかもしくは相異なる基また は１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシ
    によつて置換されていることが 可能である）；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル；ベンジルオ
    キシカルボニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、 Ｒ＾９は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フエニ
    ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはジフエニル−
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は同一であるかまたは相異
    なつていて、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；（
    Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿
    １＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル（
    ここで各アリールは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロ
    キシルからなる群から選択される１個、 ２個または３個の同一であるかもしくは 相異なる基または１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
    キレンジオキシからなる群より選 択される１個、２個または３個の同一も しくは相異なる基または１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）
    −アルキレンジオキシによつて場合により置換されてい
    る）；または（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルキルであ
    るかまたはＲ＾１＾０とＲ＾１＾１はそれらを担持して
    いる窒素原子と一緒になつて環原子として２〜９個の 炭素原子並びに場合により酸素、硫黄、 および窒素からなる群より選択される１ 個または２個のさらに別の同一または相 異なるヘテロ原子を含有する５−〜１０− 員の複素環式環（これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
    、フエニル、フエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
    、ベンゾイル、フエニル−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカ
    ノイル、２−または３−フロイル、２−、３−または４
    −ピリジルお よび２−、４−または５−ピリミジニルか らなる群より選択される１個の基によつ て場合により置換されそしてその際フエ ニル、フェニルアルキル、ベンゾイルお よびフェニルアルカノイルの各々はさら にそのフェニル基において（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ヒド
    ロキシル、シアノおよびニトロ からなる群より選択される１個、２個ま たは３個の同一もしくは相異なる基また は１個の（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキレンジオキシ
    によつて置換されうる）を形成 し、 Ｘは酸素、イミノまたはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
    キルイミノを示し、 ｍは０、１、２、３、４または５であり、そして ｎは０または１である〕で表される化合物並びにその生
    理学的に許容しうる塩。 ２）Ｒ＾１が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル
    ；（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−アルケニルまたはフェニル
    （これはメチ ル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭 素、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メチ ルアミノおよびジメチルアミノからなる群 より選択される１個または２個の同一もし くは相異なる基または３個のメトキシまた は１個のメチレンジオキシによつて場合に より置換されている）を示し、 Ｒ＾２が水素；フエニル；フェノキシ；ベンゾイル（こ
    れらの各々はメチル、エチル、ベン ジル、フェネチル、スチリル、フッ素、塩 素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
    ノおよびジメチルアミノからな る群より選択される１個または２個の同一 もしくは相異なる基または１個のメチレン ジオキシによつて場合により置換されてい る）：ヒドロキシまたはメトキシを示し、 または Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になつてベンジリデン（ここでそ
    のフェニル基はメチル、エチル、メト キシ、フッ素、塩素、臭素およびヒドロキ シルからなる群より選択される１個または ２個の同一もしくは相異なる基または３個 のメトキシまたは１個のメチレンジオキシ によつて場合により置換されている）を示 すかまたはＲ＾１およびＲ＾２はそれらを担持している
    炭素原子と一緒になつてシクロプロ ピル（これは場合によりフエニルで置換さ れている）を示し、 Ｒ＾６が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；フエニ
    ル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、 ２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−ま
    たは３，５−ジメトキシフエニル；ｏ−、ｍ−またはｐ
    −トリル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、
    ３，４−または３，５−キシリル；ｏ−、ｍ−またはｐ
    −フルオロフエ ニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフエニ ルまたは２，３−または３，４−メチレンジオキシフェ
    ニルを示し、 Ｒ＾７が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；シアノ
    ；ベンゾイル（これはメチル、メトキシ、フ ッ素、塩素、臭素およびニトロからなる群 より選択される１個または２個の同一もし くは相異なる基または１個のメチレンジオ キシによつて場合により置換されている）；（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ５）−アルカノイルを示し、Ｒ＾８がシアノ；ベンゾイ
    ル（これはメチル、メトキシ、フッ素、塩素および臭素
    からなる 群より選択される１個または２個の同一も しくは相異なる基、３個のメトキシまたは １個のメチレンジオキシによつて場合によ り置換されている）；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイ
    ル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルまたは
    式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、 Ｒ＾９が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；ベンジル；フ
    ェネチルまたはベンズヒドリルを示し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１が同一または相異なつてい
    て、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フエニルま
    たはフエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（ここで
    各フエニル基はメチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩
    素、臭素およびヒドロキシルか らなる群より選択される１個または２個の 同一もしくは相異なる基、３個のメトキシ または１個のメチレンジオキシによつて置 換されうる）；シクロペンチル；シクロヘ キシルまたはシクロヘプチルであるかある いはＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１がそれらを担持してい
    る窒素原子と一緒になつて環原子として２ 〜６個の炭素原子並びに場合により酸素、 硫黄および窒素からなる群より選択される １個または２個のさらに別の同一または相 異なるヘテロ原子を含有する５−〜７−員 の複素環式環（これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
    フエニル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
    ベンゾイル、２−または３−フロイル、２ −、３−または４−ピリジルおよび２−、 ４−または５−ピリミジニルからなる群よ り選択される１個の基によつて場合により 置換されそしてその際フェニル、フエニル アルキルおよびベンゾイルの各々はそのフ ェニル基においてメチル、メトキシ、フッ 素、塩素、臭素、シアノ、ニトロおよびヒ ドロキシルからなる群より選択される１個 または２個の同一もしくは相異なる基、３ 個のメトキシまたは１個のメチレンジオキ シによつてさらに置換されうる）を形成し、Ｘが酸素を
    示し、 ｍが０、１、２、３、４または５であり、そして ｎが０または１である請求項１記載の化合物並びにその
    生理学的に許容しうる塩。 ３）Ｒ＾１が水素；メチル；エチル；プロピル；イソプ
    ロピル；フェニル；ｏ−、ｍ−または ｐ−トリル；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロ フェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロ フエニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ フェニルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６
    −、３，４−または３，５−ジメトキシフエニルを示し
    、 Ｒ＾２が水素；フェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル
    ；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフエ ニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェ ニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェ ニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
    ４−または３，５−ジメトキシフエニル；フェノキシ；
    ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル オキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェ ノキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフ ェノキシ；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ フェノキシ；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−
    、３，４−または３，５−ジメトキシフェノキシ；２−
    、３−または４−ベンジルフェ ノキシ；２−、３−または４−フェネチル オキシ；２−、３−または４−スチリルオ キシ；ベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ− トルオイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロ ベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオ ロベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メト キシベンゾイル；２，３−、２，４−、２，５−、２，
    ６−、３，４−または３，５−ジメトキシベンゾイル；
    ヒドロキシルまたはメトキシを 示し、 Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつてベンジリデン；ｏ−
    、ｍ−またはｐ−メチルベンジリデン；ｏ−、ｍ−また
    はｐ−メトキシベンジリデ ン；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
    −または３，５−ジメトキシベンジリデンまたは２−フ
    エニル−１−シクロプロピルを 示し、 Ｒ＾６が水素またはメチルを示し、 Ｒ＾７が水素；メチル；シアノ；ベンゾイル；ｏ−、ｍ
    −またはｐ−メトキシベンゾイル； ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンゾイル； ２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−ま
    たは３，５−ジメトキシベンゾイル；アセチル；メトキ
    シカルボニルまたはエトキシ カルボニルを示し、 Ｒ＾８がシアノ；ホルミル；ベンゾイル；ｏ−、ｍ−ま
    たはｐ−メトキシベンゾイル；ｏ−、ｍ−またはｐ−ク
    ロロベンゾイル；２，３−、２，４−、２，５−、２，
    ６−、３，４−または３，５−ジメトキシベンゾイル；
    アセチル；メト キシカルボニル；エトキシカルボニルまた は式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、 Ｒ＾９がメチル；エチル；ベンジルまたはベンズヒドリ
    ルを示し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１が同一または相異なつてい
    て、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；フェニルま
    たはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（ここで
    各フェニル基はメチル、メトキシ、フッ素 および塩素からなる群より選択される１個 または２個の同一もしくは相異なる基、３ 個のメトキシまたは１個のメチレンジオキ シによつて置換されうる）：シクロペンチ ルまたはシクロヘキシルを示し、または Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１がそれらを担持している窒
    素原子と一緒になつて環原子として２〜６個 の炭素原子並びに場合により酸素、硫黄お よび窒素からなる群より選択される１個ま たは２個のさらに別の同一または相異なる ヘテロ原子を含有する５−〜７−員の複素 環式環（これはメチル、フェニル、フェニ ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾイル、ピリ
    ジルまたはピリミジニルによつて場合に よりモノ置換されそしてその際フェニル、 フェニルアルキルおよびベンゾイルの各々 はそのフェニル基においてメチル、メトキ シ、フッ素、塩素、シアノおよびニトロか らなる群より選択される１個または２個の 同一もしくは相異なる基または３個のメト キシでさらに置換されうる）を形成し、 Ｘが酸素を示し、 ｍが０を１、２、３、４または５であり、そして ｎが０または１である請求項１および２のいずれか１項
    に記載の式 I の化合物並びにその生理学的に許容しう
    る塩。 ４）Ｒ＾２が水素を示し、Ｒ＾６が水素を示し、Ｒ＾８
    が水素を示し、Ｘが酸素を示し、ｍが１、２、３または
    ４でありそしてｎが０または１である請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の式 I の化合物並びにその生理学的
    に許容しうる塩。 ５）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１
    に記載の式 I の場合と同じ意味を有し そしてＹはヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−ア
    ルコキシ、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ、
    （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    ）−アルコキシまたは活性化された酸誘導体の基を示す
    ）の 化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾３は請求項１に記載の式 I の場合と同じ意
    味を有する）の化合物と反応させる か、または ｂ）Ｒ＾３がヒドロキシメチルまたはホルミルである場
    合には式IIの化合物を式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物と反応させ次いで所望により引続 いてそのアルコールをアルデヒドに酸化す るか、または ｃ＿１）Ｒ＾３が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す場合には式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは
    請求項１に記載の式 I の場合と同じ意味を 有する）の化合物を塩基の存在下において 式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾７およびＲ＾８は請求項１に記載の式 I の
    場合と同じ意味を有しそしてＲ＾１＾２は（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）−アルキル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）−アルキルを示す）の化合物と反応させるか
    、または ｃ＿２）（ｃ＿１）に定義した式Ｖの化合物を式VII▲
    数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＾７およびＲ＾８は請求項１に記載の式 I の
    場合と同じ意味を有しそしてＲ＾１＾３はフエニル、（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルフェニルまたはジ−（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６）−アルキルフェニルを示す）の化合物と反
    応させるか、または ｃ＿３）Ｒ＾８が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示す式 I の化合物を製造するには、 Ｒ＾８が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを
    示しそしてその他の基および変数は前述の定 義を有する式 I の化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は請求項１に記載の
    式 I の場合と同じ意味を有する）の化合物 と反応させるか、または ｃ＿４）Ｒ＾８がカルボキシルを示しそしてその他の基
    および変数は前述の定義を有する式 I の 化合物を活性化された誘導体に変換後（ｃ＿３）に定義
    した式VIIIの化合物と反応させるか、 または ｄ）Ｒ＾３が基−ＣＯ−ＣＦ＿３、−ＣＯ−ＣＦ＿２−
    Ｒ＾１＾０または−ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾９を
    示す場合には、Ｒ＾３がホルミルを示す式 I の化合物
    を式IX Ｚ−ＣＦ＿２−Ｒ＾１＾４（IX） （式中Ｒ＾１＾４はＲ＾１＾０の意味を有するかまたは
    フッ素または−ＣＯ＿２Ｒ＾９を示しそしてＺはハロゲ
    ン特に臭素または沃素を示す）の化合物 と反応させ、得られた生成物を酸化するか、または ｄ＿１）Ｒ＾３が基−ＣＯ−ＣＦ＿２−Ｒ＾１＾０を示
    す場合には、最初にＲ＾３が−ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯ＿
    ２Ｒ＾９（ここでＲ＾９は水素である）を示す式 I の
    化合物を式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６は同一であるかまた
    は相異なつていて、互いに独立して（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
    −アルキルを示すことができるかまたはＲ＾１＾５およ
    びＲ＾１＾６を担持しているヘテロ原子とともに５−〜
    ７−員環を形成する）の化合物 と反応させ、引続きその生成物を式Ｘ I Ｒ＾１＾０−Ｍｇ−Ｗ（Ｘ I ） （式中Ｒ＾１＾０は請求項１に記載の式 I の場合と同
    じ意味を有しそしてＷはハロゲン特に 塩素、臭素または沃素を示す）の化合物と 反応させそして得られた生成物を酸化する か、または ｄ＿２）Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す場合には、式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾９、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは
    請求項１に記載の式 I の場合と同じ意味を 有する）の化合物を式VIIIの化合物と反応さ せ次いで酸化するか、または ｅ）Ｒ＾３が−ＣＯ−ＣＯ＿２Ｒ＾９を示す場合には、
    最初に式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾９、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは
    請求項１に記載の式 I の場合と同じ意味を 有する）の化合物を塩基の存在下において 式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） の化合物と反応させそして引続きその生成 物を溶媒としてのアルコールＲ＾９−ＯＨ中において銅
    塩または水銀塩と反応させるか、ま たは ｆ）Ｒ＾３が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す場合には最初にＲ＾３が−ＣＯ−ＣＯ＿２Ｒ＾９
    を示す式 I の化合物を所望により加水分解し て遊離酸にしそして引続き式VIIIの化合物と 反応させ、次いで所望により（ａ）〜（ｆ）で得られた
    化合物をその生理学的に許容しうる塩 に変換することからなる請求項１〜４のい ずれかに記載の式 I の化合物の製造方法。 ６）請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の医薬とし
    ての使用。 ７）請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の、プロリ
    ルエンドペプチダーゼの阻害剤としての使用。 ８）請求項１〜４のいずれかに記載の式 I の化合物を
    含有する医薬製剤。 ９）活性物質を生理学的に許容しうるビヒクルおよび場
    合によりさらに別の添加剤、補助剤および（または）保
    存剤と一緒にして適当な剤形に変換することからなる請
    求項８記載の製剤の調製方法。
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