DE69718050T2 - Sulfonamid-inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms - Google Patents

Sulfonamid-inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren des Interleukin-1β-convertierenden Enzyms sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, Alzheimer-Erkrankung, Shigellose und entzündliche Erkrankungen sowie eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, die eine Verbindung enthält, bei welcher es sich um einen Inhibitor des Interleukin-1β-konvertierenden Enzyms (Caspase-1) handelt.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Inhibitoren des Interleukin-1β-konvertierenden Enzyms (ICE). Sie sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Interleukin-1 eine Rolle spielt.
  • ICE wirkt auf pro-Interleukin-1β(pro-IL-1β), wobei Interleukin-1β(IL-1β) entsteht, bei dem es sich um inflammatorisches Cytokin handelt. Außerdem reguliert ICE (Caspase-1) wenigstens 4 Cytokine. ICE aktiviert IL-β und IL-18 und reguliert zudem die Produktion von IL-1α und IFNγ. Verschiedene Erkrankungen gehen mit einer übermäßigen Interleukin-1-Aktivität einher. Zu den Erkrankungen, in denen Interleukin-1 eine Rolle spielt, zählen beispielsweise, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, inflammatorische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und inflammatorische Darmerkrankung sowie neuroinflammatorische Erkrankungen wie Schlaganfall. Weitere Erkrankungen sind septischer Schock, Reperfusionsverletzung, Alzheimer- Erkrankung und Shigellose.
  • Es wurde gezeigt, dass Mittel, welche die IL-1β-Aktivität modulieren, vorteilhafte in-vivo-Wirkungen aufweisen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Verbindungen, welche Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten sind, ischemische und excitotoxische Schädigungen in Rattenhirnen inhibieren. Siehe beispielsweise J. K. Relton et al. Brain Research Bulletin. 1992; 29: 243-246. Zudem wurde gezeigt, dass ICE- Inhibitoren Entzündungen und Fieberzustände in Ratten vermindern. Siehe Elford P. R. et al. British Journal of Pharmacology. 1995; 115: 601-606.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls Inhibitoren anderer Cystein-Proteasen in der ICE-Familie. Viele dieser Proteasen wurden erst kürzlich in der Literatur beschrieben. Obschon die Nomenklatur noch nicht gelöst ist, sind die folgenden Proteasen repräsentative Mitglieder dieser Enzymklasse: Ich-2 (auch als Tx or ICEreI-II bezeichnet), ICErel-III, Ich-I (auch als Nedd-2 bezeichnet), CPP-32 (auch als Apopain und Yama bezeichnet), Mch-2, Mch-3 (auch als ICE-lap3, CMH-1 bezeichnet) sowie Ced-3. Siehe Henkart P. A., Immunity, 1996; 4: 195-201. Es ist anerkannt, dass die Mitglieder dieser Enzymfamilie biologische Schlüsselfunktionen sowohl in der Entzündung als auch in der Apoptose (programmierter Zelltod) spielen. Insbesondere kann die Caspase-4 IL-1β und IL-18 aktivieren. Es wurde gezeigt, dass ein in Ratten vorkommendes Homolog der Caspase-4 ICE aktivieren kann Folglich führt die Inhibierung von Caspase-4 zur Inhibierung von ICE. Siehe Thornberry N. A., et al. Perspectives in Drug Discovery and Design, 1994; 2: 389-399. Die WO95/05192 beschreibt geeignete ICE-Inhibitoren.
  • Es wurde gezeigt, dass ICE zusätzlich zu den Auswirkungen auf die IL-1β- Produktion eine Rolle in der Produktion des Entzündungsmediators Interferon-γ spielt (Nature, 1997; 386(6625): 619-623). ICE prozessiert die inaktive Proform des Interferon-γ induzierenden Faktors (IGIF; Interleukin-18) zum aktiven IGIF, einem Protein, welches die Produktion von Interferon-γ durch T-Zellen und natürliche Killerzellen induziert. Interferon-γ wurde mit der Pathogenese von Erkrankungen wie inflammatorischen Erkrankungen und septischem Schock in Verbindung gebracht. Daher nimmt man an, dass ICE-Inhibitoren aufgrund ihrer Wirkung auf Interferon-γ vorteilhafte Auswirkungen auf solche Krankheitszustände haben.
  • Kürzlich wurde die Nomenklatur dieser Cysteinproteasen in der ICE-Familie (auch als Caspasen bezeichnet, wobei ICE als Caspase-1 bezeichnet wird) weiter verfeinert. Die folgenden Proteasen sind repräsentative Mitglieder dieser Enzymklasse, wobei die Nomenklatur verwendet wird, wie sie in Alnemri, et al., Cell. 1996; 87: 171 beschrieben ist: Caspase-2 (auch als Ich-1 bezeichnet); Caspase-3 (auch als CPP32, Yama oder Apopain bezeichnet); Caspase-4 (auch als TX, Ich-2 sowie ICE rel-II bezeichnet); Caspase-5 (auch als ICE rel-III bezeichnet); Caspase-6 (auch als Mch2 bezeichnet); Caspase-7 (auch als Mch3 bezeichnet); Caspase-8 (auch als FLICE oder Mch5 bezeichnet); Caspase-9 (auch als ICE-LAP6 oder Mch6 bezeichnet); Caspase-10 (auch als Mch4 bezeichnet).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindung der Formel I,
  • worin R¹ für
  • steht;
  • R³ für Wasserstoff,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -(CH&sub2;)n-Aryl oder
  • -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
  • R&sup4; für C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
  • -(CH&sub2;)n-Aryl oder
  • -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -(CH&sub2;)n-Aryl oder
  • -(CH&sub2;)n-Heteroaryl stehen;
  • R&sup7; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • -(CH&sub2;)n-Aryl oder
  • -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
  • jedes n unabhängig für 0 bis 6 steht;
  • jedes m unabhängig für 0, 1, 2, oder 3 steht;
  • A für Alanin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Glycin, Tyrosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Cystein, Methionin, Valin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure, Arginin oder Histidin steht;
  • jedes RQ unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
  • R² für -(CH&sub2;)n-Z steht; und
  • Z für Aryl, Heteroaryl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
  • Fluorenyl, substituiertes Fluorenyl,
  • substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl oder substituiertes C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl steht, wobei die obigen Cycloalkylgruppen an eine oder mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen kondensiert und Bicycloalkyl- und substituierte Bicycloalkylgruppen umfassen können, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der Formel I steht R¹ für
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der Formel I steht R¹ für
  • worin m für 0 und R&sup7; für -(CH&sub2;)n aryl stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der allgemeinen Formel I steht R¹ für
  • wobei m für 0 und R&sup7; für -(CH&sub2;) aryl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der allgemeinen Formel I steht R² für -(CH&sub2;)n-aryl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der allgemeinen Formel I steht Aryl für Phenyl oder Naphtyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht R² für -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht R¹ für
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht R² für
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht R² für
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin R² für -CH&sub2;CH&sub2;-Aryl, -CH&sub2;-C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -CH&sub2;CH&sub2;-C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;-Heteroaryl steht;
  • R¹ für
  • steht;
  • Ra für -(CH&sub2;)n-Aryl oder -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
  • Rb für Aryl oder Heteroaryl steht;
  • Rc für -CH&sub2; Aryl oder Aryl steht;
  • Rd für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht;
  • Re für -CH&sub2;-Aryl oder -CH&sub2;-Heteroaryl steht;
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Verbindungen der Formel I steht R¹ für
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht R¹ für
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel I steht Re für -(CH&sub2;)n-aryl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht Aryl für Phenyl oder Naphtyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht Rb für Aryl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Verbindungen:
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)- pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(3-phenylpropan-1-sulfonylamino)- pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylmethansulfonylaminopentansäure;
  • 5-Benzolsulfonylamino-3-benzyloxycarbonylamino-4-oxopentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-methansulfonylamino-4-oxopentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(naphthalin-1-sulfonylamino)-4-oxopentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-cyclohexylethansulfonylamino)-4- oxopentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-naphthalin-1-yl-ethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(R)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(indan-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(9-fluoro-9H-fluoren-9-ylmethansulfonylamino)- 4-oxo-pentansäure;
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
  • 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)-propionylamino]-4- oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)pentansäure;
  • 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino)-3-methyl- butyrylarylamino]-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)pentansäure;
  • 3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenylpropionylamino)-butyrylamino]-3-methyl- butyrylamino}-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)-pentansäure;
  • 3-(2-{-2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-4-carboxy- butyrylamino}-3-methylbutyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)- pentansäure.
  • 3-(2-Acetylamino-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo- bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)-ylmethansulfonylamino)-4-oxopentansäure;
  • 3-(2-Acetylamino-propylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxopentansäure;
  • 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-propionylamino]-5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
  • 3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenylpropionylamino)-butyrylamino]-3-methyl- butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonylamino)-4-oxopentansäure;
  • 3-(2-{-2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-4-carboxy- butyrylamino}-3-methylbutyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonylamino)-4-oxopentansäure; und
  • 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino)-3-methyl- butyrylamino]-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxoisochinolin-2-yl)-acetamino-5- benzolsulfonylamino-4-oxo-pentansäure;
  • (S)-5-(Bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-3-[2-(1-oxo-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]pentansäure;
  • (S)-4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-5-(2- phenyl-ethansulfonylamino)pentansäure; und
  • 4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-5- phenylmethansulfonylamino-pentansäure.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung des Interleukin-1β- convertierenden Enzyms, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II an einen Patienten umfasst, der der Inhibierung des Interleukin-1β-convertierenden Enzyms bedarf.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Inhibierung von Caspase-4 bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer die Caspase-4 inhibierenden Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten umfasst, der der Inhibierung von Caspase-4 bedarf.
  • Weiterhin wird ein Verfahren zur Behandlung des Schlaganfalls bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten umfasst, der einen Schlaganfall hat oder einen Schlaganfall hatte.
  • Weiterhin wird ein Verfahren zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten umfasst, welcher eine inflammatorische Erkrankung hat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der inflammatorischen Erkrankung um Arthritis.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der inflammatorischen Erkrankung um eine inflammatorische Darmerkrankung.
  • Außerdem wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine Verbindung der Formeln I oder II umfasst.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung des septischen Schocks bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten, welcher einen septischen Schock hat, umfasst.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung einer Reperfusionsverletzung bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten umfasst, der eine Reperfusionsverletzung hat.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten umfasst, welcher an Alzheimer erkrankt ist.
  • Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung von Shigellose bereitgestellt, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten, welcher Shigellose hat, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II
  • worin
  • R¹ für
  • steht;
  • Ra für -(CH&sub2;)n-Aryl oder -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
  • Rb für Aryt oder Heteroaryl steht;
  • Rc für -CH&sub2;-Aryl oder Aryl steht;
  • Rd für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
  • Re für -CH&sub2;-Aryl oder -CH&sub2;-Heteroaryl steht; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindungen der Formel II steht R¹ für
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II steht R¹ für
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II steht Re für -(CH&sub2;)n-aryl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II steht Aryl für Phenyl oder Naphtyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II steht Rb für Aryl.
  • Der Ausdruck "Alkyl" steht für gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, tert.- Butyl, sec-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffen. Die Cycloalkylgruppe kann mit einer oder mehreren Aryl oder Heteroarylgruppen kondensiert sein. Repräsentative Beispiele sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1- oder 2-Indanyl, 1- oder 2-Tetralinyl, sowie 9-Fluorinyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst Bicycloalkyl sowie substituiertes Bicycloalkyl. Geeignete Substituenten sind im Zusammenhang mit Aryl im folgenden definiert. Der Ausdruck "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe, welche an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Propoxy sowie Isobutoxy. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Fluor, Brom und Jod.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen aromatischen Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphtyl und Biphenyl.
  • Der Ausdruck "Heteroatom" umfasst Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für eine Arylgruppe, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome des aromatischen Kohlenwasserstoffs durch ein Heteroatom ersetzt sind. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzofuran, Indol, Kumarin, Chinolin, Isochinolin, Carbazol und Naphthyridin.
  • Die Aryl- sowie die Heteroarylgruppen können durch ein oder mehrere Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, substituiert sein. Beispiele für geeignete Substituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -(CH&sub2;)nOH, -NO&sub2;, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;alkyl, -SO&sub3;H, -CHO, -COalkyl, -CONH&sub2;, -CONH-alkyl, -CONHRq, -CON(alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-NH-alkyl, -NHRq, und -NHCORq, worin n für 1 bis 5 steht und Rq für Wasserstoff oder Alkyl steht. Die Ausdrücke "Aryl" sowie "Heteroaryl" sollen sowohl unsubstiuierte als substituierte Aryl- und Heteroaryl-Gruppen umfassen. Die Substituenten an Aryl- sowie an Heteroarylgruppen sollen auch andere cyclische Substanzen umfassen, die mit den Aryl- bzw. Heteroarylgruppen kondensiert sind, beispielsweise durch benachbarte Kohlenstoffatome. Beispielsweise kann eine Phenylgruppe mit einer Cyclohexangruppe kondensiert sein.
  • Das Symbol "-" steht für eine Bindung.
  • Die Verbindungen der Formeln I bzw. II können an den Patienten sowohl alleine oder auch als Teil einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann Patienten wie Menschen und Tiere sowie oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subcutan), intracisternal, intravaginal, intraperitonal, intravesical, lokal (Puder, Salben oder Tropfen) sowie als Mund- oder Nasen-Sprays verabreicht werden.
  • Zubereitungen, die für die parenterale Injektion geeignet sind, können physiologisch verträgliche, sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver für die Rekonstituierung in sterile, injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nicht wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel sowie Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) sowie injizierbare organische Ester wie Octyloleat. Eine geeignete Fließfähigkeit kann beispielsweise durch Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin aufrechterhalten werden oder, im Falte von Dispersionen, durch Aufrecherhaltung der erforderlichen Partikelgröße mittels oberflächenaktiver Substanzen.
  • Diese Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Eine Verhinderung eines Befalls mit Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel erreicht werden, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann außerdem wünschenswert sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen vorzusehen. Eine Verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Formulierung kann durch Verwendung von Mitteln, welche die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, erreicht werden.
  • Feste Dosierformen for orale Verabreichung umfassen Kapsein, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen vermischt man den aktiven Bestandteil mit wenigstens einem inerten, üblichen Exzipienten (oder Träger) wie Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärke, Lactose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, (b) Bindemitteln wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummi-Arabicum, (c) Feuchthaltemittel wie beispielsweise Glycerol, (d) Desintegratien wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel oder Tapioca-Stärke, Alginin-Säure, verschiedene komplexe Silikate sowie Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer wie beispielsweise Paraffin, (f) Absorptionsbeschleuniger wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmittel wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Absorptionsmittel wie beispielsweise Kaolin und Bentonit sowie (i) Gleitmittel wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, fester Polyethylenglycol, Natriumlaurylsulfat oder deren Mischungen. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffermittel enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllungen in weichen sowie in harten, gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden, wobei man Exzipienten wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole und dergleichen verwendet.
  • Feste Dosierformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Beschichtungen sowie mit Schalen hergestellt werden, wie enterische Beschichtungen und andere aus dem Stand der Technik bekannte. Sie können Mattierungsmittel enthalten und derartig formuliert sein dass sie den aktiven Bestandteil oder Bestandteile in einem bestimmten Teil des Verdauungstrakts in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Bestandteile können außerdem in mikroverkapselter Form, gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben erwähnten Exzipienten vorliegen.
  • Flüssige Dosierformen für orale Verabreichungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, enthalten, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Kastoröl und Sesamöl, Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole sowie Fettsäureester des Sorbitans oder Mischungen derartiger Substanzen und dergleichen.
  • Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen gegebenenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Parfüme enthalten.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyethylensorbitol sowie Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar- Argar und Traganth sowie Mischungen dieser Substanzen und dergleichen enthalten.
  • Zusammensetzungen für die rektale Verabreichungen sind vorzugsweise Suppositorien, die man durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nicht reizenden Exzipienten oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder Suppositorien-Wachse, welche bei Raumtemperatur fest jedoch flüssig bei Körpertemperatur sind und daher im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen, enthalten.
  • Dosierformen für topische Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen Cremes, Puder, Sprays sowie Inhalationsmittel. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch verträglichen Träger und den gegebenenfalls erforderlichen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln vermischt. Ophthalmische Formulierungen, Augencremes, Pulver und Lösungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten in Dosiermengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen männlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Die spezifisch verwendete Dosierung kann jedoch variieren. Beispielsweise kann die Dosierung von einer Anzahl von Faktoren einschließlich den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Krankheitszustands sowie der pharmakologischen Aktivität der verwendeten Verbindung abhängen. Die Bestimmung einer optimalen Dosierung für einen bestimmten Patienten ist einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Amide und Prodrugs" bezieht sich auf jene Carboxylat-Salze, Aminosäure- Additionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung für den Kontakt mit den Geweben des Patienten geeignet sind, ohne eine unnötige Toxizität, Reizung, allergische Response und dergleichen hervorzurufen, die ein vernünftiges Nutzen- /Risiko-Verhältnis aufweisen und die bzgl. der beabsichtigten Verwendung wirksam sind, ebenso wie die zwitterionischen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wo diese möglich sind. Der Ausdruck "Salze" bezieht sich auf vergleichsweise nicht toxische, anorganische und organische Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ während der abschließenden Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch eine separate Reaktion der als freie Base gereinigten Verbindung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des dabei gebildeten Salzes erreicht werden. Typische Salze umfassen das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphtylat, Mesylat, Glukoheptonat, Lactobionat und Laurylsulfonat und dergleichen. Diese können Kationen auf Basis von Alkali- und Erdalkali-Metallen wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen ebenso wie nicht toxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- sowie Amino-Kationen umfassen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen (siehe beispielsweise Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, auf die hier Bezug genommen wird.)
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Verträgliche Ester umfassen ebenfalls C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkylester sowie Aralkylester wie Benzyl, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. C&sub1;-C&sub4;-Alkylester sind bevorzugt. Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß üblichen Verfahrens hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Amide der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen Amide, die von Amoniak, primären C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminen sowie von sekundären C&sub1;-C&sub6;-Dialkylaminen abgeleitet, sind, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Im Falle sekundärer Amine kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom aufweist, vorlegen. Amide, welche von Amoniak, primären C&sub1;-C&sub3;-Alkylaminen und sekundären C&sub1;-C&sub2;-Dialkylaminen abgeleitet sind, werden bevorzugt. Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, welche in vivo rasch transformiert werden, wobei die Mutterverbindung der obigen Formel erhalten wird, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut. Einer umfassende Diskussion findet sich in T. Higuchi und V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," (Prodrugs als neue Verabreichungssysteme) Vol. 14 der A. C. S. Symposium Series, sowie in Bioreversible Carriers in Drug Design (bioreversible Träger im Wirkstoffdesign), ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, wobei auf beide hier durch Referenz Bezug genommen wird.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in unsolvatisierter Form sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen. Üblicherweise wird man die solvatisierten Formen bzgl. der Anwendungszwecke der vorliegenden Erfindung als gleichwertig mit den unsolvatisierten Formen erachten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund des Vorliegens asymmetrischer Zentren in den Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen; dies bedeutet, jedes asymetrische Kohlenstoffatom kann entweder R-oder S-Konfigurationen aufweisen. Es wird festgestellt, dass alle stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie deren Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, Bestandteil dieser Erfindung sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einem Patienten verabreicht, der einer ICE-Inhibierung bedarf. Üblicherweise handelt es sich bei Patienten mit Bedarf einer ICE-Inhibierung um solche Patienten, die eine Erkrankung oder einen Krankheitszustand haben, in welchem Interleukin-1 eine Rolle spielt. Beispiele für derartige Erkrankungen sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, inflammatorische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, inflammatorische Darmerkrankungen sowie neuroinflammatorische Erkrankungen wie Schlaganfall oder septischer Schock. Weitere Erkrankungen sind Reperfusionsverletzung, Alzheimer-Erkrankung sowie Shigellose.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" ist eine Menge einer Verbindung der Formeln I oder II, welche bei Verabreichung an einen Patienten mit einer Erkrankung, die mit einer Verbindung der Formeln I oder II behandelt werden kann, ein Symptom dieser Erkrankung verbessert. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I oder II kann von einem Fachmann leicht durch Verabreichung einer Verbindung der Formeln I oder II an einen Patienten und Beobachtung der Ergebnisse ermittelt werden.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen besondere Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht dahingehend zu verstehen, dass sie den Umfang der Beschreibung und der Ansprüche in irgendeiner Weise beschränken.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können üblicherweise durch Umwandlung der geeigneten Ausgangs-Sulfonamide I in Boc-Sulfonamide 2 hergestellt werden, wobei man ein Reagens wie Di-tert.-butyldicarbonat einsetzt. Die Boc- Sulfonamide 2 können dann mit einem geeignet substituierten Asparaginsäurebrommethylketon-β-tert.-Butylester 3 in Gegenwart einer Base und anschließende Behandlung mit Säure umgesetzt werden, wobei man die gewünschte Verbindung 4 erhält. Schema 1
  • Außerdem kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in allgemeiner Weise herstellen, indem man einen geeignet substituierten Asparaginsäurealdehyd 1 mit Nitromethan in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butoxid umsetzt, wobei man den Nitroalkohol 2 erhält. Reduktion von 2 zum Amin 3 und anschließende Reaktion mit einem geeigneten Sulfonylchlorid liefert 4, das man mit einem Reagens wie Dess Martin Periodinan oder mittels Swern-Oxidation zum Keton 5 oxidieren kann. Saure Entschützung des t-Butylesters mit HCl oder Trifluoressigsäure liefert das gewünschte Produkt 6. Schema 2
    • Beispiel 1a 1,1-Dimethylethyl[(2-phenylethyl)sulfonyl]carbamat
  • Eine Lösung von Di-tert.butyldicarbonat (1,07 g) in Dichlormethan (3 ml) gab man tropfenweise zu einer Lösung von 2-Phenylethansulfonamid (0,78 g), Triethylamin (0,48 g) und DMAP (Dimethylaminopyridin) (0,012 g) in Dichlormethan (10 ml). Die Reaktionsmischung rührte man drei Stunden bei Raumtemperatur und verdampfte das Lösungsmittel. Das erhaltene Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% HCl, Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (1% Ether/10% Hexan/Dichlormethangradient bis 20% Ether/10% Hexan/Dichlormethan) gereinigt, wobei man 1,1-Dimethylethyl[(2- phenylethyl)sulfonyl]carbamat (0,87 g) mit einem Schmelzpunkt (mp) von 99-102ºC erhielt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1a aus den entsprechenden Sulfonamiden hergestellt:
    • Beispiel 1b 1,1-Dimethylethyl[(3-phenylpropyl]sulfonyl]carbamat, mp 59-62ºC. Beispiel 1c 1,1-Dimethylethyl[(phenylmethyl)sulfonyl]carbamat, mp 90-94ºC (Zers.). Beispiel 1d tert.Butyl[benzenesulfonyl]carbamat
  • MS (AP-): 256.
  • CHN berechnet: C, (51.35%); H, (5.88%), N, (5.44%); S, (12.46%).
  • gefunden: C, (51.41%); H, (5.59%); N, (5.40%); S, (12.44%).
    • Beispiel 1e tert.-Butyl[methansulfonyl]carbamat
  • MS (AP-): 194.
  • CHN berechnet: C, (36.91%); H, (6.71%); N, (7.17%); S, (16.42%).
  • gefunden: C, (36.96%); H, (6.54%); N, (7.08%); S, (16.39%).
    • Beispiel 1f tert.-Butyl[naphthalin-1-sulfonyl]carbamat
  • MS (AP-): 306.
  • CHN berechnet: C, (58.62%); H, (5.57%); N, (4.56%); S, (10.43%).
  • gefunden: C, (58.54%); H, (5.40%); N, (4.44%); S, (10.40%).
    • Beispiel 1g tert.-Butyl[cyclohexyl-ethansulfonyl]carbamat
  • MS (AP-): 290.
  • CHN berechnet: C, (53.58%); H, (8.65%); N, (4.81%); S (11.00%).
  • gefunden: C, (53.64%); H, (8.58%); N, (4.89%); S (11.26%).
    • Beispiel 1h tert.-Butyl{2-naphthalin-1-yl-ethansulfonylcarbamat
  • NMR (CDCl&sub3;): 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 4H), 6.85 (br, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
    • Beispiel 1i tert.-Butyl[1,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.2]hept-1-ylmethansulfonyl]carbamat
  • MS (AP+): Basispeak 276 (Stamm unter Verlust von Isobuten).
  • CHN berechnet: C, (54.36%); H, (7.60%); N, (4.23%).
  • gefunden: C, (54.64%); H, (7.62%); N, (3.98%).
    • Beispiel 1j tert.-Butyl[indan-1-ylmethansulfonyl]carbamat
  • IR (cm&supmin;¹): 3246, 3232, 2980, 2937, 1740, 1436, 1350, 1243, 1137, 9176, 830, 757.
  • MS (AP+): 310.
    • Beispiel 1k tert.-Butyl[9-fluoro-9H-fluoren-9-ylmethansulfonyl]carbamat
  • MS (AP-): 376.
  • CHN berechnet: C, (60.46%); H, (5.34%); N, (3.71%); S, (8.50%); F, (5.03%).
  • Gefunden: C, (60.19%); H, (5.40%); N, (3.64%); S, (8.3 3%); F, (4.89%).
    • Beispiel 2a 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)-pentansäure
  • Zu einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl[(2-phenylethyl)sulfonyl]carbamat (0,28 g) in trockenem DMF (Dimethylformamid) (2 ml) gab man Kalium-tert.-butoxid (0,12 g) und gab die erhaltene Lösung tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3- Benzyloxycarbonylamino-5-brom-4-oxopentansäure-1,1-dimethylester (0,32 g) in DMF (2 ml). Die Reaktionsmischung rührte man 24 Stunden bei Raumtemperatur, goss sie in Wasser (100 ml) und neutralisierte die erhaltene Lösung mit verdünnter wässriger NH&sub4;Cl. Das Produkt wurde in Ether (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, verdünnter Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man ein rohes Esterintermediat (0,49 g) as gelbes Öl erhielt.
  • Das Öl löste man die Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) und rührte die erhaltene Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, welches durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 1% Aceton/1 % Ameisensäure/Dichlormethangradient bis 20% Aceton/1 % Ameisensäure/Dichlormethan) gereinigt und anschließend aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(2- phenylethansulfonylamino)-pentansäure (0,04 g) erhielt, mp 100-101ºC:
  • (NMR [CD&sub3;OD], ppm) 7.4-7.1 (m, 10H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (t, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.3-3.0 (m, 4H), 2.9-2.7 (m, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß des Verfahrens aus Beispiel 2a von den entsprechenden Boc-geschützten Sulfonamiden hergestellt:
    • Beispiel 2b 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(3-phenylpropan-1-sulfonylamino)-pentansäure,
  • mp 96-104ºC.
  • (NMR [CD&sub3;OD], ppm) 7.4-7.1 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 4.5 (t, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.05-2.6 (m, 6H), 2.2-2.0 (m, 2H).
    • Beispiel 2c 3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylmethansulfonylaminopentansäure,
  • mp 160-164ºC.
  • MR [CD&sub3;OD], ppm) 7.5-7.2 (m, 10H), 5,13 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (a, 1H), 4.0 (a, 1H), 2.9-2.7 (m, 2H).
    • Beispiel 2d 5-Benzolsulfonylamino-3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentansäure
  • MS (AP+): 421
  • CHN berechnet: C, (54.28%); H, (4.79%); N, (6.66%); S, (7.63%).
  • gefunden: C, (54.19%); H, (4.85%); N, (6.47%); S, (7.36%).
  • Wasser (0,10%).
    • Beispiel 2e 3-Benzyloxycarbonylamino-5-methansulfonylamino-4-oxo-pentansäure
  • NMR (ppm, CD&sub3;OD): 7.4-7.2 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.4-4.1 (dd, 2H), 2.9-2.7 (m, 5H).
  • CHN berechnet: C, (53.58%); H, (8.65%); N, (4.81%); S, (11.00%).
  • gefunden: C, (53.64%); H, (8.58%); N, (4.89%); S, (11.26%).
    • Beispiel 2f 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(naphthalin-1-sulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • MS (AP+): 471.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3347, 2928, 17117, 1508, 1327, 1162, 1134, 772, 589.
    • Beispiel 2g 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-cyclohexylethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • NMR (ppm, CD&sub3;OD): 7.4-7.2 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.4-4.2 (d, 1H), 4.2-4.0 (d, 1H), 3.1-2.7 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 8H), 1.4-1.1 (m, 5H), 1.0-0.8 (m, 2H).
    • Beispiel 2h 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-naphthlin-1-yl-ethansulfonylamino)-1-oxo- pentansäure
  • NMR (ppm, CD&sub3;OD) 8.11 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 5.06 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.4-3.3 (m), 2.9-2.7 (m, 2H).
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3307, 2926, 1735, 1685, 1544, 1398, 1322, 1275, 1136, 778, 698.
    • Beispiel 2i 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(R)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • IR (LF + CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 3314, 2960, 1730.5, 1525, 1329, 1217, 1146, 1052, 754.
  • NMR (CD&sub3;OD, ppm): 7.4-7.2 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.5 (t, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 2.9-2.6 (m, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 22-1.8 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 1H), 1.5-1.4 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
    • Beispiel 2j 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(indan-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3314, 2930, 1704, 1530, 1318, 1266, 1145,1059, 746, 698.
  • MS (AP+): 475.
    • Beispiel 2k 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(9-fluor-9H-fluoren-9-ylmethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure
  • MS (AP+): 521 (Stamm unter Verlust von F&supmin;)
  • NMR (F19, CD&sub3;OD, ppm)-77.1.
    • Beispiel 2l 3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • MS (AP-): 493.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3374, 2961, 1733, 1522, 1455, 1416, 1330, 1274, 1204, 1179, 1146, 1052, 698.
    • Beispiel 2m (R)-3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)- 4-oxo-pentansäure MS (APCI-): 479.2
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2a aus den entsprechenden Di-, Tri- bzw. Tetrapeptid-brommethylketonen und tert.-Butyl[(2- phenylethyl)sulfonyl]carbamat hergestellt:
    • Beispiel 3a 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-propionylamino]-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)-pentansäure
  • berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub9;S&sub1;·0.33 CF&sub3;COOH: C, 54.26; H, 5.88; N, 8.53.
  • gefunden: C, 54.26; H, 5.93; N, 8.55.
    • Beispiel 3b 3-[2-(-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino)-3-methylbutyrylamino]-4-oxo-5-(2- phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure Beispiel 3c 3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenyl-propionylamino)-butylrylamino]-3-methylbutyrylamino}-4-oxo-5- (2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure
  • berechnet für: C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub1;&sub0;S&sub1;·0.24 CF&sub3;COOH: C, 55.56; H, 6.06; N, 7.98.
  • gefunden: C, 55.56; H, 6.23; N, 8.07.
    • Beispiel 3d 3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-4-carboxybutyrylamino}-3- methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)-pentansäure
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2a aus den entsprechenden, geschützten Di-, Tri- bzw. Tetrapeptid-brommethylketonen und tert.- butyl[7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonyl]carbamat hergestellt:
    • Beispiel 4a 3-(2-Acetylamino-3-methylbutyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • MS (AP+): 502.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3338, 2965, 1738, 1653, 1540, 1395, 1328, 1148.
    • Beispiel 4b 3-(2-Acetylaminoproylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • MS (AP-): 472.
    • Beispiel 4c 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-propionylamino]-5-(7,7-dimethyl-2- oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub1;&sub0;S&sub1;·0.30 CF&sub3;COOH: C, 54.31; H, 6.39; N, 8.02.
  • gefunden: C, 54.31; H, 6.51; N, 7.80.
    • Beispiel 4d 3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenylpropionylamino)-butyrylamino]-3-methylbutyrylamino}-5-(7,7- dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub1;S&sub1;·0.43 CF&sub3;COOH: C, 54.36; H, 6.34; N, 7.27.
  • gefunden: C, 5436; H, 6.57; N, 7.35.
    • Beispiel 4e 3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-4-carboxybutyrylamino}-3- methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4- oxo-pentansäure Beispiel 4f 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxybutyrylamino)-3-methylbutyrylamino]-5(7,7- dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemäß der folgenden Route hergestellt werden:
    • Beispiel 5a 3-(1,2,3,4,-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)acetamino-5-benzolsulfonylamino-4-oxo- pentansäure Schritt A
  • Zu einer Lösung von (1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-essigsäure (2,7 g, 13,0 mMol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Anderson W. K., et al., J. Med. Chem. 1988; 31: 2097, und H-Asp (OtBu)OMe x HCl (2,9 g, 12,0 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) gab man bei 0ºC 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid · HCl (2,5 g, 13,0 mMol) und Triethylamin (4.05 g, 40 mMol). Man rührte die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 4,5 g eines amorphen Rückstands erhielt.
  • Der Rückstand wurde in 40 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) gelöst und in Gegenwart von Thymolphthalein durch tropfenweise Zugabe von 1 N NaOH (12,0 ml) hydrolisiert. Nach Verdampfen der Hauptmenge des Dioxans und Verdünnen mit Wasser extrahierte man die wässrige Lösung mit Ether, säuerte mit verdünnter HCl auf pH 2-3 an und extrahierte das Produkt in Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,4 g kristallines N- (1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)acetylasparaginsäure-4-tert.-butylester erhielt.
    • Schritt B
  • Zu einer Lösung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl)acetylasparaginsäure-4-tert.-butylester (3,1 g, 8,25 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran gab man bei -5ºC N- Methylmorpholin (1,25 ml, 11,0 mMol) und Isobutylchloroformat (1 eq). Nach 15 Minuten bei -5ºC bis 0ºC gab man das entstandene, gemischte Anhydrid bei -78ºC zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,75 g, 20 mMol) in 45 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol. Nach 2 Stunden bei -40ºC wurde die Reaktion durch Zugabe von 5,0 ml Essigsäure abgebrochen. Man gab Ethylacetat/Hexan (250 ml, 1 : 1) und 30 ml Wasser zu. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstands an Kieselgel (Lotion mit Dichlormethan/Methanol 20 : 1) lieferte 3- (1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)acetamino-4-hydroxypentansäure-tert.-butylester (2,3 g).
    • Schritt C
  • Bei -45ºC gab man zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (3,72 ml, 52,4 mMol) in Dichlormethan gab man unter Stickstoff tropfenweise mit einer Spritze Oxalylchlorid (2,5 g, 28,8 mMol) und anschließend N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isoquinolin-2-yl)-acetamino-4- hydroxypentansäure, tert.-Butylester (6,88 g, 24,0 mMol). Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von Diisopropylethylamin- (12,4 ml, 72,0 mMol) abgebrochen und zwischen Ethylacetat (800 ml) und Wasser (80 ml) verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Natriumhydrogensulfat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,8 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester erhielt.
    • Schritt D
  • Zu 1,15 g (10.0 mMol) KOtBu (Kalium tert.-butoxid) in Dimethylformamid (30 ml) und Nitromethan (1,75 ml, 32,5 mMol) gab man bei 0ºC unter Stickstoff 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester (3,6 g, 10,0 mMol). Nach 3 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktion durch Zugabe von 1,5 ml Essigsäure abgebrochen und zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstands an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Methanol 20 : 1) lieferte 2,7 g 3-(1,2,3,4- Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-4-hydroxy-5-nitropentsäure-tert-butylest- 1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-4-hydroxy-5-nitropentansäure-tert.-butylester als 1 : 1 Gemisch der Diastereomere.
    • Schritt E
  • Eine Mischung von 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-4- hydroxy-5-nitropentansäure-tert.-butylester (2,55 g, 6,05 mMol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) in 100 ml Methanol, enthaltend 5 ml einer 10%igen wässrigen Essigsäure, wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden hydriert. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)- acetamino-5-amino-4-hydroxypentansäure-tert.-butylester als Hydroacetat (2.7 g).
    • Schritt F
  • Zu einer Lösung von 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-5- amino-4-hydroxypentansäure-tert.-butylester als Hydroacetat (1,31 g, 2,9 mMol) in 15 ml Dichlormethan gab man bei 0ºC Benzolsulfonylchlorid (0,45 ml, 3,5 mMol) und anschließend tropfenweise N-Methylmorpholin (0,8 ml, 9 mMol). Man beließ die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnte dann mit Ethylacetat (100 ml). Die organische Phase wurde nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Methanol 15 : 1) lieferte 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)- acetamino-5-benzolsulfonylamino-4-hydroxypentansäure-tert.-butylester (1,05 g).
    • Schritt G
  • Zu 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-5-benzolsulfonylamino-4- hydroxypentansäure-tert.-butylester (0,9 g, 1,7 mMol) in 20 ml Dichlormethan gab man 1,1,1-Triacetoxy-1,1,-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-on (Dess Martin Periodinan, 1,08 g, 2,5 mMol). Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur verdünnte man die Reaktionsmischung mit Ether, filtrierte, wusch mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Methanol 15 : 1) lieferte 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)- acetamino-5-benzolsulfonylamino-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester (0,45 g).
    • Schritt H
  • Eine Lösung von 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-5- benzolsulfonylamino-4-hydroxypentansäure-tert.-butylester (0,44 g, 0,48 mMol) und 50 ml Trifluoressigsäure in 15 ml Dichlormethan rührte man eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan lieferte 0,17 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino- 5-benzolsulfonylamino-4-oxo-pentansäure.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls nach dem Verfahren aus Beispiel 5 Schritte F-H aus den entsprechenden Sulfonylchloriden hergestellt:
    • Beispiel 5b (S)-5-(Bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-3-[2-(1-oxo-3.4-dihydro-1H- isochinolin-2-yl)-acetylamino]-pentansäure Beispiel 5c (S)-4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-5-(2- phenylethansulfonylamino)-pentansäure Beispiel 5d 4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dro-1H-inolin-2-yl)-acetylamino]-5- phenylmethansulfonylaminopentansäure Beispiel 6a 3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonylbutyrylamino)-3-methylbutyrylamino]- 5-brom-4-oxo-pentansäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OH (14,9 g, 24,6 mMol und 4- Methylmorpholin (2,7 ml, 24,6 mMol) in 200 ml Tetrahydrofuran behandelte man bei -40ºC (Trockeneis-CH&sub3;CN-Bad) mit Isobutylchloroformat (3,2 ml, 24,6 mMol). Sofort bildete sich ein Feststoff. Man rührte die Probe 15 Minuten und behandelte sie dann mit kaltem Diazomethan (300 ml einer ätherischen Lösung, frisch hergestellt aus Diazald). Man rührte die Probe 2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlte auf 0ºC und brach dann durch tropfenweise Zugabe von 48%igen Bromwasserstoff in Essigsäure (jeweils 35 mm) ab. Man entfernte das Eisbad, rührte die Probe 30 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte dann mit Ethylacetat- Wasser (500 ml jeweils). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Den Rückstand kristallisierte man aus Dichlormethan-Hexan um, wobei man 10,5 g (63%) 3-[2-(2- Benzyloxycarbonylamio-4-tert.-butoxycarbonylbutyrylamino)-3-methylbutyrylamino]-5-brom- 4-oxo-pentansäure-tert.-butylester (Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)CH2Br) als weissen Feststoff erhielt.
  • Analyse berechnet für: C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub6;BrN&sub3;O&sub9; (684,636): C, 54,39; H, 6,77; N, 6,14.
  • Gefunden: C, 54,24; H, 6,63; N, 6,08.
  • Nach dem Verfahren aus Beispiel 6a stellte man die folgenden Peptide her:
    • Beispiel 6b 3-(2-Acetylamino-3-methylbutyrylamino)-5-brom-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester Beispiel 6c 3-(2-Acetylaminopropylamino)-5-brom-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester Beispiel 6d 3-[2-(3-Phenylpropionylamino-4-tert.-butoxycarbonylbutyrylamino)-3-methylbutyrylamino]-5- brom-4-oxo-pentansäure-tert.-butylester Beispiel 6e 3-[22-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)-propionylamino]-5-brom-4-oxo- pentansäure Inhibitor-Untersuchungen
  • Verbindungen der Formeln I und II sind Inhibitoren von ICE, wie im folgenden durch Messung von Ki (uM) and IC&sub5;&sub0; (uM) nach dem hier angegebenen Protokoll gezeigt wird. ICE (0,24 nM Endkonzentration) gab man zu 400 ul HGDE-Puffer (100 mM HEPES, 20% Glycerol, 5 mM DTT, 0,5 mM EDTA) welcher 15 uM Substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; KM = 15 uM) und Vehikel (DMSO) oder Inhibitor bei Konzentrationen im Bereich von Ki enthielt. Die Substrathydrolyse wurde 300 Sekunden durch Beobachtung der Fluoreszenz von freigesetztem AMC verfolgt, wobei man eine Anregung bei 380 nm und eine Emission bei 460 nm verwendete. Die durchschnittlichen Raten der Substrathydrolyse wurden durch lineare Regressionsanalyse der Fluoreszenze gegen die Zeit evaluiert. Zur. Evaluierung von Ki wurden Plots der prozentualen Inhibierung versus Inhibitorkonzentration mittels nicht linearer Regression an ein reversibles, kompetetives Modell angepasst:
  • worin der kompetetive Faktor (1 + [S]/KM) = 2 ist.
    • Kolorimetrischer Dosis-Response (IC&sub5;&sub0;) Assay für ICE
  • Verdünnte Inhibitor-Vorratslösungen wurden durch zweifache, aufeinanderfolgende Verdünnungen einer primären Vorratslösung hergestellt, deren Konzentration so gewählt wurde, (basierend auf Screening-Ergebnissen oder aus vorangegangenen Versuchen zur IC&sub5;&sub0;-Evaluierung), dass eine etwa 95%ige Inhibierung in der konzentriertesten Well erhalten wurde. Aliquots einer jeden Verdünnung wurden in dreifacher Weise auf eine Mikrotitaplatte transferiert.
  • ICE-Enzym wurde auf etwa 24 mM in HGE-Puffer (100 mM HEPES pH 7,5, 0,5 mM EDTA, 20% Glycerol, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA)) verdünnt und durch Zugabe von Dithiothreitol (DTT) auf eine Endkonzentration von 5 mM aktiviert. Das aktivierte Enzym wurde dann in Aliquots in die Wells, welche Inhibitor oder Vehikel enthielten, überführt, und die Platte wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur präinkubiert. In jedes Well gab man Substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA) auf eine Endkonzentration von 50 uM und plazierte die Platten in einen Mikrotiter-Plattenleser, der auf 25ºC thermostatisiert war. 5 Minuten nach Substratzugabe begann man die Absorption (405 nm) der Wells eine Stunde lang aufzuzeichnen und berechnete die Aktivität aus der mittleren Rate der Absorptionsänderung innerhalb dieses Intervalls.
    • Ich-2(Caspase-4) Coloremetrischer Dosis-Response (IC&sub5;&sub0;) Assay
  • Der Assay für die Inhibierung des Ich-2-enzyms entspricht dem für ICE, mit dem Unterschied, dass das Enzym bei 64 nM verwendet wird, und dass 60 uM des Ich-2- spezifischen Substrats Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA anstelle des ICE-Substrates Ac-Tyr-Val- Ala-Asp-pNA verwendet wird.
  • Ergebnisse dieser Assays sind im folgenden in Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1
  • HEPES = 4-(2-Hydroxymethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
  • DTT = Dithiothreitol
  • EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure
  • AMC = 7-Amino-4-methylkumarin
  • Tyr = Tyrosin
  • Val = Valin
  • Ala = Alanin
  • Asp = Asparaginsäure
  • pNA = Paranitroanilin
  • LEU = Leucin
  • Glu = Glutaminsäure
  • Me = Methyl
  • t-Bu = tert.Butyl

Claims (1)

1. Verbindung der Formel I,
worin R¹ für
steht;
R³-für Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Aryl oder
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
R&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Aryl oder
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Aryl oder
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl stehen:
R&sup7; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Aryl oder
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
jedes n unabhängig für 0 bis 6 steht;
jedes m unabhängig für 0, 1, 2, oder 3 steht;
A für Alanin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Glycin, Tyrosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Cystein, Methionin, Valin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure, Arginin oder Histidin steht;
jedes RQ unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R² für -(CH&sub2;)n-Z steht; und
Z für Aryl, Heteroaryl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
Fluorenyl, substituiertes Fluorenyl,
substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl oder substituiertes C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl steht, wobei die obigen Cycloalkylgruppen an eine oder mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen kondensiert und Bicycloalkyl- und substituierte Bicycloalkylgruppen umfassen können, und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für
steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für
steht, m für 0 steht und R&sup7; für -(CH&sub2;)n Aryl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für
steht; m für 0 steht und R&sup7; für -CH&sub2;-Aryl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² für -(CH&sub2;)n-Aryl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² für -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für
oder -SO&sub2;-phenyl
steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² für
steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² für
steht.
11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I
worin R² für -CH&sub2;CH&sub2;-Aryl, -CH&sub2;-C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, -CH&sub2;CH&sub2;-C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;-Heteroaryl steht;
R¹ für
steht;
Ra für -(CH&sub2;)n-Aryl oder -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
Rb für Aryl oder Heteroaryl steht;
Rc für -CH&sub2; Aryt oder Aryl steht;
Rd für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8; Alkyl steht;
Re für -CH&sub2;-Aryl oder-CH&sub2;-Heteroaryl steht; wobei die obigen Cycloalkylgruppen an eine oder mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen kondensiert und Bicycloalkyl- und substituierte Bicycloalkylgruppen umfassen können, und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs davon.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹ für
steht.
13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹ für
steht.
14. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Re für -(CH&sub2;)n-Aryl steht.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht.
16. Verbindung nach Anspruch 13, wobei Rb für Aryl steht.
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei Aryl für Phenyl steht.
18. Die Verbindungen:
3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(2-phenylethansulfonylamino)- pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-(3-phenylpropan-1-sulfonylamino)- pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-5-phenylmethansulfonylamino-pentansäure;
5-Benzolsulfonylamino-3-benzyloxycarbonylamino-4-oxo-pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-methansulfonylamino-4-oxo-pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(naphthalin-1-sulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-cyclohexylethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(2-naphthalin-1-yl-ethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(R)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(indan-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(9-fluoro-9H-fluoren-9-ylmethansulfonylamino)-4- oxo-pentansäure;
3-Benzyloxycarbonylamino-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-(2-Acetylamino-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo- bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-(2 Acetylamino-propylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-(S)- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isochinolin-2-yl)-acetamino-5-benzolsulfonylamino- 4-oxo-pentansäure;
(S)-5-(Bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonytamino)-4-oxo-3-[2-(1-oxo-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]pentansäure;
(S)-4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-5-(2- phenyl-ethansulfonylamino)pentansäure; und
4-Oxo-3-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-5- phenylmethansulfonylamino-pentansäure, gemäß Anspruch 1.
19. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II
worin
R¹ für
steht;
Ra für -(CH&sub2;)-Aryl oder -(CH&sub2;)n-Heteroaryl steht;
Rb für Aryl oder Heteroaryl steht;
Rc für -CH&sub2;-Aryl oder Aryl steht;
Rd für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
Re für -CH&sub2;-Aryl oder -CH&sub2;-Heteroaryl steht; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs davon.
20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei R¹ für
steht.
21. Verbindung nach Anspruch 19, wobei R¹ für
steht.
22. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Re für -(CH&sub2;)n-Aryl steht.
23. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht.
24. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Rb für Aryl steht.
25. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Aryl für Phenyl steht.
26. Die Verbindungen:
3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)-propionylamino]-4- oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;
3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino)-3-methyl- butyrylamino]-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;
3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenylpropionylamino)-butyrylamino]-3-methyl- butyrylamino}-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;
3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyrylamino)-propionylamino)-5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo- pentansäure;
3-[2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-butyrylamino)-3-methyl- butyrylamino]-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-{2-[4-Carboxy-2-(3-phenylpropionylamino)-butyrylamino]-3-methyl- butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;
3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-4-carboxy- butyrylamino}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure; und
3-(2-{-2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionylamino]-4-carboxy- butyrylamino}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)- pentansäure, gemäß Anspruch 1.
27. Pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 enthält.
28. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 26 zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung des Interleukin-1β konvertierenden Enzyms oder von Caspase-4 oder zur Behandlung oder Prävention von Schlaganfall, inflammatorischen Erkrankungen, Arthritis, inflammatorischer Darmerkrankung, septischem Schock, Reperfusionsverletzung, Alzheimer-Erkrankung oder Shigellosis.
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