CZ20004084A3 - Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta - Google Patents

Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta Download PDF

Info

Publication number
CZ20004084A3
CZ20004084A3 CZ20004084A CZ20004084A CZ20004084A3 CZ 20004084 A3 CZ20004084 A3 CZ 20004084A3 CZ 20004084 A CZ20004084 A CZ 20004084A CZ 20004084 A CZ20004084 A CZ 20004084A CZ 20004084 A3 CZ20004084 A3 CZ 20004084A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
oxo
butyrylamino
dimethyl
hept
Prior art date
Application number
CZ20004084A
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Rose Kostlan
Elizabeth Ann Lunney
Kimberley Suzanne Para
Paul Galatsis
Anthony Jerome Thomas
Bradley William Caprathe
John Lodge Gilmore
William Glen Harter
Sheryl Jeanne Hays
Kristen Michele Knapp
Original Assignee
Warner Lambert Co
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co, Basf Ag filed Critical Warner Lambert Co
Priority to CZ20004084A priority Critical patent/CZ20004084A3/cs
Publication of CZ20004084A3 publication Critical patent/CZ20004084A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde jednotlivé symboly mají specifický význam. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a použití těchto kompozic při léčbě mrtvice, zánětlivých chorob jako je revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev, septického šoku, reperfuzního poškození, Alzheimerovy choroby, shigellóz a roztroušené sklerózy.

Description

Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-ΐβ
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny sukcinamidových sloučenin, které inhibují konverzní enzym interleukinu-ΐβ. Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných kompozic obsahujících sloučeninu, která je inhibitorem konverzního enzymu interleukinu-ΐβ a způsobu použití uvedené kompozice pro léčbu mrtvice, zánětlivých chorob, septického šoku, reperfúzního poškození, Alzheimerovy choroby a shigellózy.
Dosavadní stav techniky
Interleukin- 1β -proteasa (známá rovněž jako interleukin-ΐβ konvertující enzym, ICE nebo Caspase 1) působí na prointerleukin-ΐβ (pro-IL-Ιβ) který se převádí na interleukin-ΐβ (TL-Ιβ), což je zánětlivý cytokin (Kostura M.J. a sp.,
Proc.Nat.Acad.Sci. 1989;86:5227-5231 a Black R.A. a sp., FEBS Let. 1989;247:386-391. S aktivitou interleukinu-1 souvisí několik chorob. Příklady chorob ve kterých má interleukin 1 svoji úlohu zahrnují zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida a zánětlivé onemocnění střev a neurozánětlivých chorob jako je mrtvice, roztroušená skleróza a Alzheimerova choroba (Dinarello C.A., Eur.Cytokine Netw., 1994;5:517). Mezi další choroby patří septický šok, reperfúzní poškození a shigellózy.
Prospěšné účinky prostředků modulujících aktivitu IL-Ιβ byly potvrzeny in vivo. Například bylo prokázáno, že sloučeniny které jsou antagonisty receptorů interleukinu-1 inhibují ischemické a excitotoxické poškození mozku u krys (například Relton J.K. a sp., Brain Research Bulletin • » • · · · *
*ίχ
1992;29:243-246). Navíc bylo zjištěno, že ICE inhibitory redukují zánět a pyrexii u krys (Elford P.R. a sp., British Journal of Pharmacology 1995;115:601-606).
Inhibitory ICE mohou rovněž inhibovat další cysteinproteasy ze skupiny ICE. V současné době došlo k úpravě nomenklatury cystein-proteas skupiny ICE (rovněž označovaných jako Caspasy ICE, známých jako Caspase-1). Reprezentanty této třídy enzymů v rámci nomenklatury popsané autory Alnemri a sp v Cell 1996;87:171 jsou: Caspase-2 (také označované Ich-1); Caspase-3 (také označované CPP31, Yama a apopain); Caspase-4 (také označované TX, Ich-2 a ICE rel-II); Caspase-5 (také označované ICE rel-III); Caspase-6 (také označované Mch2); Caspase-7 (také označované Mch3); Caspase-8 (také označované FLICE a Mch5); Caspase-9 (také označované ICE-LAP6 a Mch6); Caspase-10 (také označované Mch4). Obecně se uznává, že zástupci této skupiny enzymů mají klíčovou úlohu v biologických procesech zahrnujících jak zánět tak apoptózu (programovou smrt buňky) (Thornberry N.A. a sp., Perspectives in Drug Discovery and Design 1994;2:389-399).
Kromě účinků ICE na tvorbu IL-Ιβ byla prokázáno, že má svoji úlohu při tvorbě zánětlivého mediátoru interferonu-γ (Ghayur a sp., Nátuře 1997;386(6625):619-623). ICE převádí inaktivní proformu interferon-γ indukujícího faktoru (IGIF; interleukin-18) na aktivní IGIF, protein indukující tvorbu interferonu-γ T-lymfocyty a přirozenými buněčnými zabíječi. Interferon-γ je zahrnut v patogenezích chorob zahrnujících zánětlivé choroby a septický šok. Proto se předpokládá, že inhibitory ICE by mohly mít prospěšné účinky na uvedené chorobné stavy svými účinky na interferon-γ.
« · • · • ·
Většina inhibitorů ICE známých v oboru jsou peptidové sloučeniny (např. Dolle R. a sp., J.Med.Chem. 1994;37:563). Nicméně v současné době byly zveřejněny práce uvádějící použití pyriconových nebo pyrimidinových peptidomimetických inhibitorů (Dolle R. a sp., WO 9526958,1995; Dolle R. a sp.,
J.Med.Chem. 1996;39:2438; a Semple G. a sp.,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,-7:1337). Rentgenovou krystalografií a modelováním molekul bylo zjištěno, že inhibitory na bázi pyridonu vhodně nahrazují P2-P3 zjištěné v peptidových inhibitorech (Golec J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997;7:2181-2186).
Ve WO 9526958 je uvedeno použití inhibitorů ACE na bázi pyrimidonu. Sloučeniny uvedené ve WO 9526958 prokázaly určitou aktivitu v modelech in vitro a rovněž v pokusech in vivo, kde byly zjištěné hodnoty IC50 v rozmezí od 0,1 do 10 pmol při hodnocení procenta inhibice uvolnění IL-Ιβ. Přestože tyto hodnoty potvrzují určitou aktivitu, je žádoucí nalézt ještě lepší inhibitory ICE pro léčbu chorob jako je zánět,
Alzheimerova choroba, mrtvice a septický šok.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) o f F ll
R'
R· kde
Y znamená
nebo
CSN
-co2r’ každý substituent R' nezávisle znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu;
R1 a R2 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
Ci-C6alkyl,
-OH, -(CH2)naryl,
-(CH2)„-substituovaný aryl,
- (CH2)n-O-aryl,
-(CH2)η-O-substituovaný aryl,
- (CH2)n-S-aryl,
- (CH2)r.-S-substituovaný aryl,
- (CH2)r.-S-heteroaryl,
- (CH2) r.-S-substituovaný heteroaryl,
- (CH2) r.-NR'-aryl,
- (CH2) r.-NR'-substituovaný aryl,
- (CH2) r-NR'-heteroaryl,
- (CH2) r-NR'-substituovaný heteroaryl,
- (CH2) r.-heteroaryl, nebo
- (CH2) r.-substituovaný heteroaryl;
každé n nezávisle znamená 0 až 6;
R3 znamená vodík nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;
·· » · · · · > · · · · ► · ··· · · ► · · · • · ·· ···· < · e
R4 znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo vodík; a
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, í
-(CH2)n-N-S-(CH2)n-aryl,
n.
R'O i
-(CH2)n-N-S-(CH2)n-:substituovaný aryl,
I 1
R'0
R’ O
-(CH2)n-N-S-(CH2)n
O
R’ 0 θ
-(C^-N—S-(CH2)n O
R’ 0
-(CH2)n-N—S—(CH2)n 0
f· θ H3° (CH2)_N—S-(CH2)n
- (CH2) r.-S- (CH2) n-aryl,
- (CH2) η-S- (CH2) η-substituovaný aryl,
• · • · • ·
nebo
-(ray-Q
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve výhodném provedení, ve sloučeninách obecného vzorce (I)
R' znamená vodík nebo methylovou skupinu.
V dalším výhodném provedení každý substituent R' znamená vodík.
V dalšírr. výhodném provedení
R3 znamená vodík a
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl nebo isopropyl.
V dalším výhodném provedení
R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu; a
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující • ·
Ί « ·
- (CH2) --fenyl, vodík,
- (CH2) --O-fenyl,
-OH,
- (CH2) --benzimidazolyl,
- (CH2)--indolyl, nebo
- (CH2) --fenol.
V dalším výhodném provedení Y znamená o
II c-x
V ještě dalším výhodném provedení
Y znamená
CO2R’
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
O
-CH2-NH-S-CH2CH2-fenyl
O
• · • ·
-CH2-S-CH2CH2CH2-f enyl, nebo
O
Podle ještě výhodnějšího provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I)
kde
OC|-C6 alkyl • 999 9 9 ·· 9»99 9 9 99· každý substituent R' nezávisle znamená methylovou skupinu;
každé n nezávisle znamená 2 až 3;
R1 a R2 nezávisle znamenají skupinu ze vodík nebo skupiny zahrnující vodík,
- (CH2) „-fenyl,
- (CH2) η-0-fenyl, -OH,
» • · • · ·· fefe ♦ fefefe · • fefefe · • · fefefe fe · ♦ · fefe fefe fefe fefe
Ra, Rb a Rc nezávisle znamenají halogen, -O (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu nebo vodík;
R3 znamená vodík;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl nebo isopropyl; a
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
O
D
-CH2-NH-S-CH2CH2-fenyl, J
O « ·
—ch9nhsch9—r 7 2 H 2 Δ7 o
-CH2-S-CH2CH2CH2-f enyl,
nebo a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve výhodném provedení ve sloučenině obecného vzorce (I
R1 znamená vodík a
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující
- (CH2) r.-indolyl,
- (CH2) r.-substituovaný indolyl, ·· ·· • · 9 9 • 9 9 9
99 9
9
- (CH2) n-NH-fenyl,
- (CH2) η-0-fenyl,
- (CH2) n_tetrazolyl,
- (CH2) „-fenyl, _(CH2) „-substituovaný fenyl,
-(CH2) „-substituovaný benzimidazolyl,
- (CH2) „-benztriazol,
- (CH2) indazolyl,
- (CH2)„-benzimidazolyl,
- (CH2) „-pyridyl,
- (CH2) „-naftyl,
- (CH2) „-chinolinyl.
V nejvýhodnějším provedení vynález poskytuje následující sloučeniny:
3-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina;
3-(2-karbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2- (fenethylkarbamoyl-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
3-(2-karbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina;
3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
(S, S) -3-{ 3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]fe · •fe ♦♦ fefefefe ♦ · * · · ··♦· · ···· ·· · «Β ·* *·· »«< > * « · * · ··♦· ···
.......... ·· .i.
-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
3-{3-methyl-2-[ (3-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenyl-propylsulfanyl)-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (methyl-fenethyl-karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxopentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
3-{ 3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -butyrylamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentanová kyselina;
5—[3— (lH-imidazol—2-yl) -naftalen-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2-hydroxykarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2 —{[2— (lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl)-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[[3- (4-hydroxyfenyl) -propyl karbamoyl]-methyl]-butyrylamino} -4-oxo-pentanová kyselina;
99 • · · Φ • Φ Φ 9 • ΦΦΦΦ • Φ Φ
ΦΦ ΦΦ • Φ ΦΦ • 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9
9 9 ·· 9999
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-1-ylmethansulfonylamino) -3- (2-{[2- (lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3 - (3-methyl-2-{[2- (7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]] hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (2—{[2 — (6-fluor-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-karbamoyl}-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
3-{2-[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept -1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (lH-tetrazol-5-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7 -dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept- 1-ylmethansulfonylamino) -4-oxo-3-{2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl) -butyrylamino}-pentanová kyselina;
·· ··
·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3 (2 —{[2— (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
3- (3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]methyl}-butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
3- [3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl] -karbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina;
— {2—[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3 (2 —{[3— (4-hydroxy-fenyl) -propylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-pyridin-4-yl-ethylkarbamoyl) -methylj-butyry lamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-yl methansulf ony lamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-naf talen-2-yl-ethy 1 karbamoyl) -methyl j-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naftalen-2-yl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulf onylamino) - 3-{ 3-methyl-2-[ (3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl)
-methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
• φ φφ * φ · φ φ φ φ φ φφφ
Φ ·
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1)hept-1-ylmethansulfonylamino) 3-{3-methyl-2-[ (2-naftalen-2-yl-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2—{[2 — ( 6-fluor-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methylbutyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
3- [3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl] -karbamoyl}-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
3- (3-methyl-2-{[methyl- (2-phenoxy-ethyl) -karbamoyl]-methylj-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
3- (2—{[2—(5,6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl)-ethylkarbamoyl]-me thy l}-3-methyl-butyry lamino) - 4-oxo-pentanová kyselina, trifluoracetatová sůl;
5-(7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5- (7,7-dimethyl-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (2 —{[2— (lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl·]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulf ony lamino) - 3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-4-yl-propyl karbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ ( 3-chinolin-2-y 1-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
φφ φ φ φ « φ φ
·· ·« • · * · • · ♦ φ • φφφφ « · φ
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-naf talen-l-yl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
3-{2-[ (2-benzoimidazol- 1-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-butyry lamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(2-pyridin-4-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
3- (2-{[2- (5-acetyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-lylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)3-(3-methyl-2-{[2-(lH-tetrazol-5-yl)-ethylkarbamoyi]-methyl}-buty ryl amino) 4-oxo-pentanová kyselina;
N4-(2-benzoimidazol-l-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -N4-[2- (lH-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-sukcinamid;
N4-[2- (5,6-dichlor-benzoimidazol-l-yl) -ethylj-N1- (2-ethoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
• 9 • Φ ·· • · · · • · φ « • · φφφ « • · · ·· Φ· • Φ 9Λ • · · φ
Φ Φ Φ • · · Φ • Φ · ** ΦΦΦΦ
Φ Φ • Φ
Φ ·
Φ Φ
Φ Φ
4
Ν -(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N -(2-fenoxyethyl)-sukcinamid;
Ν1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-sukcinamid;
N4-(2-benzotriazol-l-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indazol-l -yl-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-fenylamino-ethyl)-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(7-methyl· -lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (2-methyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[3- (3,4,5-trimethoxy-fenyl) -propyl]-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (fenyl) -ethyl]-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4- (fenyl) -butyl]-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -N4-(2-indol-l-yl-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4- (fenyl) -propyl]-sukcinamid;
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(5-fluor1H-indol-3-yl) ethyl]-2 -isopropyl- sukcinamid ;
3-{2-[ (2-benzoimidazol-1-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
·* ·» • · φ·*
Φ ·· « · « • · <
• φφφ « • e ··
3-(3-methyl-2-{[2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
3- (2-{[2-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina;
3-(2 —{[2 — (5, β-dichloro-benzoimidazol-l-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino) -4-oxó-butanová kyselina;
3- (2 —{[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethyl)-methyl-karbamoyl]-methyl}-3-měthyl-butyrylmino)-4-oxo-butanová kyselina;
3—{2—[ (2-benzotriazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
3—{2—[ (2-indazol-1-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;·
3—[2— ({[2- (5, 6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]-me thyl karbamoyl}-methyl) -3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina;
3-[2- ({[2- (2-methyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]methylkarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]4-oxo-butanová kyselina;
3-(3-methyl-2-{[3- (3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
3-{3-methyl-2-[ (2-f enoxy-ethyl karbamoyl) -methy 1]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina, ethylester;
3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]butyrylamino}-propionová kyselina, ethylester; a
3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]butyrylamino}-propionová kyselina.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I).
• · • · · tt ♦ ·
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby nebo prevence mrtvice, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi po mrtvici nebo u kterého je riziko mrtvice.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby zánětlivých chorob, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícího zánětlivou chorobu.
Ve výhodném provedení způsob léčby zánětlivé choroby zahrnuje léčbu zánětlivé choroby kterou je revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby septického šoku, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi majícího septický šok.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby reperfúzního poškození, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícího reperfúzním poškozením.
Vynález, rovněž poskytuje způsob léčby Alzheimerovy choroby, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícího Alzheimerovou chorobou.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby shigellóz, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství • · · sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícího shigellózou.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby roztroušené sklerózy, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícího roztroušenou sklerózou.
Vynález rovněž zahrnuje způsob inhibice konverzního enzymu interleukinu-ΐβ, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi u kterého je zapotřebí inhibovat konverzní enzym interleukinu- 1β.
Podrobný popis vynálezu
Výraz alkyl znamená uhlovodíkové řetězce s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Typické příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, terc.butyl, sek.butyl, pentyl a hexyl. Výhodné- alkyly zahrnují Ci-Cgalkylové skupiny.
Výraz alkoxy znamená alkylovou skupinu připojenou k atomu kyslíku. Typické příklady alkoxyskupin zahrnují methoxy, ethoxy, terc.butoxy, propoxy a isobutoxy.
Výraz halogen zahrnuje chlor, fluor, brom a jod.
Výraz alkenyl znamená uhlovodíkový řetězec s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahujícím jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík.
• · ·· • · · · ···· ·· • ······ · · · · · • · · · · 4 · · ·* ** ** ***’ **
Výraz alkinyl znamená uhlovodíkový řetězec s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahujícím jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík.
Výraz aryl znamená aromatický uhlovodík. Typické příklady arylových skupin zahrnují fenyl a naftyl.
Výraz heteroatom zahrnuje kyslík, dusík a síru.
Výraz heteroaryl znamená arylovou skupinu ve které jeden nebo více atomů aromatického uhlovodíku je nahrazeno heteroatorném. Příklady heteroarylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, pyridyl, imidazolyl, pyrrolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolyl, naftyridinyl, a isoxazolyl.
Výraz cykloalkyl znamená cyklický uhlovodík. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl.
Symbol znamená vazbu.
Výraz pacient se týká všech živočichů včetně člověka. Možnými příklady pacientů jsou lidé, skot, psi, kočky, kozy, ovce a prasata.
Výraz substituovaný znamená, že základní organická skupina obsahuje jednu nebo více substitučních skupin.
Například substituovaný cyklohexyl znamená cyklohexylovou skupinu obsahující jednu nebo více substitučních skupin. Tyto substituční skupiny zahrnují, ale bez omezení jen na ně, • ······ · * * · « I • · · · · φ ··· ·» ·· «· ···· «· ·· ο
II halogen, -CF3, Ci-C8alkyl, -CN, CF3, -NO2, -COCi~C6alkyl,
O 0
II u
-NHCOCi-C6alkyl, CCi-C6alkyl, -NH2, -O-fenyl, -NHCj-Cgalkyl,
-N (Ci-C8alkyl) 2, -SCi-C6alkyl, -OCi-C8alkyl a -OH. Zvláště výhodné substituční skupiny zahrnují, ale bez omezení jen na ně terč.butyl, methyl, -OH, -NH2, -SCH3, -CN, -OCH3,
0
II |t
-COCi-C6alkyl, -NHCOCi-Cgalkyl, brom, fluor a chlor.
Výraz cykloalkenyl znamená cykloalkylovou skupinu obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady cykloalkenylových skupun zahrnují cyklopenten, cyklobuten a cyklohexen.
Výraz heterocyklyl nebo heterocykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu ve které jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomem. Příklady heterocyklických skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, pyrrolidinyl, piperidinyl, a piperazinyl.
Sloučeniny vzorce (I) lze podávat pacientovi buď samotné nebo jako součást farmaceuticky přijatelné kompozice. Uvedené kompozice lze podávat pacientům jako jsou lidé nebo zvířata buď orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, inttravaginálně, intraperitoneálně, intravezikálně, lokálně (prášky, masti, nebo kapky), nebo bukálně nebo ve formě nosního spreje.
• » • · • · · ·
Kompozice vhodné pro parenterální injekční podání mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, a sterilní prášky určené k rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Vhodná fluidita se udržuje například použitím potahů, jako potahů s použitím lecitinu, použitím vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních prostředků.
Uvedené kompozice mohou rovněž obsahovat další pomocné prostředky jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgátory a dispergační prostředky. Prevence před účinky mikroorganizmů se zajišťuje různými antibakteriálními protiplísňovými prostředky jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně.Může také být potřebné včlenit isotonizující přísady jako jsou například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci u injekčních lékových forem lze docílit požitím prostředků oddalujících absorpci, jako například pomocí monostearanu hlinitého a želatiny.
Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto lékových formách je účinná sloučenina obsažená ve směsi s nejméně jednou inertní obvykle používanou přísadou (nebo nosičem) jako je citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo s ·· ·· 9 1 · · · · · tt ·» · · · · · · ··· ···« ·· · tttt · • ····«« « tt ·· tt · ·· tttttttt ·«· «· tttt ·· ···· tttt ···
a) plnivy nebo ředidly zahrnující například škroby, laktosu, sacharosu, mannitol a kyselinu křemičitou;
b) pojivý jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma;
c) humektanty jako je například gylcerol;
d) prostředky ovlivňujícími rozpadavost zahrnujícími například agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselinu alginovou, určité komplexní křemičitany, a uhličitan sodný;
e) retardéry rozpustnosti jako je například parafin;
f) akcelerátory absorpce jako jsou například kvarterní amoniové sloučeniny;
g) smáčecí prostředky jako je například cetylalkohol a glycerolmonosterat;
h) adsorbenty jako je například kaolin a bentonit; a
i) kluzné prostředky zahrnující například talek, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný, nebo jejich směsi. Lékové formy jako jsou tobolky, tablety, a pilulky, mohou také obsahovat tlumící přísady.
Pevné kompozice podobného typu je také možné použít jako náplně do měkkých a tvrdých želatinových tobolek s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr a rovněž • · * · tt ·· ·· Φ • · · · 9 9 · · ··· » · · · 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 4 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 4 9 999 9 4 9 49 9 polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobné prostředky.
Pevné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné připravit ve formě opatřené potahy nebo vrstvami, jako jsou enterosolventní formy a další formy známé v oboru. Tyto vrstvy mohou obsahovat také prostředky pro ochranu před světlem a uvedené kompozice mohou být ve formě, ze které se aktivní sloučenina nebo sloučeniny uvolňují v určité části intestinálního traktu v prodloužené době. Tyto kompozice mohou být ve formě s nosiči zahrnujícími polymerní složky a vosky. Aktivní sloučeniny mohou být také, je-li to žádoucí, v mikroenkapsulované formě s jednou nebo s .více výše uvedenými přísadami.
Tekuté lékové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze,· sirupy a tinktury. Kromě aktivních sloučenin tyto tekuté lékové formy mohou obsahovat inertní ředidla obvykle používaná v oboru, zahrnující vodu a další rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory, jako například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonat, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, kličkový olej z obilí, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami a směsi těchto prostředků a podobně.
Kromě inertních ředidel kompozice uvedeného typu obsahovat adjuvantní prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, prostředky korigující chuť a vůní a aromatizační prostředky.
«··· · · · · · · • β····· * · · · · · • · ·«·· ·*« ·· ·· 99 ···· 999
Suspenze mohou obsahovat kromě aktivních sloučenin suspendační prostředky, jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylenované estery sorbitolu a sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, nebo směsi těchto substancí a podobně.
Kompozice pro rektální podání jsou výhodně ve formě čípků, které lze připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kakové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový voskový základ, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu, ale při tělesné teplotě jsou tekuté a proto v rektální nebo vaginální dutině tají za uvolnění účinné složky.
Lékové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalační přípravky. Aktivní složka se smísí za sterilních podmínek s fyziologicky přijatelným nosičem a dalšími případně potřebnými složkami kterými mohou být konzervační prostředky, pufry nebo hnací plyny. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické.přípravky jako oční masti, prášky a roztoky.
Sloučeniny podle vynálezu je možné pacientovi podávat v dávkách v rozmezí od asi 0,1 do asi 1,000 mg denně. Pro průměrného dospělého člověka o tělesné hmotnosti asi 70 mg je výhodná dávka v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Specifická použitá dávka však může být různá. Tato dávka může například záviset více faktorech zahrnujících požadavky pacienta, závažnost stavu který má být léčen a účinnosti sloučeniny použité k terapii. Stanovení optimálních • tt · · · · tttt * · · · · · tt • ······ · · tt* 9 • tt ·*·· ·· 28 .. .. .. .... ..
dávek pro konkrétního pacienta je pro pracovníky v oboru obvyklá záležitost.
Výrazy farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a proléčiva použité v tomto textu zahrnuje ty karboxylatové sole, adični soli s aminokyselinami, estery, amidy a proléčiva sloučenin podle vynálezu které jsou v rámci lékařského posouzení podle správné klinické praxe vhodné k použití, při kterém dochází ke styku s tkáněmi pacienta aniž by došlo nežádoucím toxickým, dráždivým, alergickým a podobným odezvám při zvážení poměru prospěchu/ohrožení pro pacienta, a které jsou účinné pro zamyšlený účel, a zahrnují rovněž zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Výraz soli se týká relativně netoxických adičních solí sloučenin podle vynálezu s anorganickými a s organickými kyselinami. Tyto soli lze připravovat in šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin nebo samostatně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě její volné baze s vhodnou organickou nebo s anorganickou kyselinou a s·následnou izolací takto vzniklé soli. Typické příklady solí zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, dusičnan, acetat, oxalat, valerat, oleát, palmitat, stearat, laurat, borát, benzoat, laktat, fosfát, tosylat, citrát, maleat, fumarat, sukcinat, vínan, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktobionat, laurylsulfonat a podobně. Obsažené kationty mohou být kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou kationty sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně, a rovněž netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty zahrnující, ale bez omezení jen na ně, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin a podobně. (Viz například Berge S.M. a sp., Pharmaceutical ···· · · · ·* · • ··«··· · · · · 9 · • · «··· 9 9 9
9 9 4 4 9 999 9 94. 44 9
Salts J.Pharm.Sci. 1977;66:1-19, kde tato práce je do textu včleněna odkazem).
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu zahrnují Ci-Cgalkylestery, kde alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec. Mezi přijatelné estery patří rovněž C5-C7cykloalkylestery a arylalkylestery jako je, ale bez omezení jen na něj, benzylester. Výhodné jsou Ci-C4alkylestery. Estery sloučenin podle vynálezu je možné připravit obvykle používanými způsoby.
' Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primárních Ci-Cgalkylaminů, a sekundárních Ci-C6dialkylaminů kde alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec. V případě sekundárních aminů může uvedený amin být ve formě 5- nebo 6členného heterocyklu obsahujícího jeden atom dusíku. Výhodné jsou amidy odvozené od amoniaku, primárních Ci-C3alkylaminů a sekundárních Ci~C2dialkylaminů. Amidy sloučenin podle vynálezu je možné připravit obvykle používanými způsoby.
Výraz proléčivo zahrnuje sloučeniny schopné se rychle transformovat in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou. v krvi. Podrobnější rozbor je uveden v práci autorů Higuchi T. a Stella V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 série A.C.S. Symposium, a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde obě práce jsou do tohoto textu včleněny odkazem.
Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v nesolvatovaných formách stejně tak jako v solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je
9 9 9 9 9 ·· • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999999 9 9
9 9 9 9 9 «9 99 99 «999 voda, ethanol a podobně. Pro účely podle vynálezu se solvatované formy pokládají za ekvivalentní s formami nesolvatovanými.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách vlivem přítomnosti asymetrických center v těchto sloučeninách; tj. každý asymetrický atom uhlíku může mít buď R nebo S konfiguraci. Předpokládá se, že všechny tyto stereoisomerní formy sloučenin podle vynálezu rovněž jako směsi uvedených isomerů včetně racemických směsí jsou součástí vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají pacientovi u kterého je potřebné inhibovat ICE. Obecně mezi pacienty u kterých je potřebné inhibovat ICE patří pacienti trpící chorobou nebo stavem, ve kterých je ICE má svoji účast. Příklady těchto chorob zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, zánětlivé choroby jako jě revmatoidní artritida a zánětlivé onemocnění střev, neurozánětlivá onemocnění jako je mrtvice a septický šok, Mezi další choroby patří reperfúzní poškození, Alzheimerova choroba a shigellózy.
Výraz terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny vzorce (I), které při podání pacientovi trpícímu chorobou kterou lze léčit sloučeninou vzorce (I) mírní symptom dané choroby. Pracovník zkušený v oboru snadno určí terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) podáním sloučeniny vzorce (I) pacientovi a sledováním výsledků.
Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují níže uvedená schémata I-VII.
• 9 ·· 99 « · · » » · · · «
Schéma I
R„
·* »·<
l.RNH, j? jT2 2- 5%Pd/C,H2 co2h
3.kopulace s
Η-Asp(Ot-Bu)OMe hydrochloridem
->
R.
H-
3 8^/c02Me *
X
O ČH2CO2t-Bu
7.CF3CO2H
O
Schéma II ·* ·· • · · · • · · • · · • · ·
9· 9 999
2. i. NaN(SiMe3)2 ii. BrCH2CO2t-Bu
4.kopulace s
-:->
Η-Asp(OBn)-O-allyl hydrochloridem t-BuO2C
ΒχΑθ—^CH2
CO2CH2Ph
5. CF3CO2H
6. kopulace s RNH2
->
7.odstranění allylesteru pomocí Pd
8.tvorba brom-methylketonu
9.vytěsnění draselnou solí N-Bóc-sulfonamidu
->
10.odstranění N-Boc pomocí CF3CO2H
11.20% Pd/C, H2 a/nebo RaNi
O • ·
9 ► 9999
Schéma III • · 9
999
Mev Me t-BuO2C
CO2H
1.příprava benzylesteru 2 .CF3CO2H
->
3.kopulace s RNH2
4.odstranění benzylesteru pomocí H2, 20% Pd/C *N
H
Me Me
O
Rs
O
OH
5.kopulace s
CO2t-Bu
6.oxidace (Dess-Martin činidlo)
->
cf3co2h
R.
O
Me s Me
O
CHO co2h • · tttt · • tt
Schéma IV tttt • tttt tt • tttt · • · ·tttt · • · · tttt tt* • tt tttt • tttt tt ♦ · · tt · tt • tttt • tt tttttttt
Mc
O
Mc co2h
1.kopulace s
->
HCI· H2NxvxCO2Me
CO2Me 'CO2t-Bu
CO2t-Bu
2. hydrolýza methylesteru pomocí LiOH
->
3. tvorba brom-methylketonu
4. vytěsnění draselnou solí nukleofilu
->
5. CF3CO2H
Schéma V
99 99 99 ··
9 9 9 9 9·· *
9 9 9 ·· · 9 9 • 999999 · · 9 9 9 ·· 9 9 9 9 99 «9 99 99 »999 99 9
Mc Mc t-BuC^C
H
N ^CC^Allyl
CO2Bn
1.odstranění allyesteru s Pd
->
2. tvorba brom-methylketonu
3. vytěsnění sodnou solí N-Boc kafrsulfonamidu t-BuO
O
**· ·· ·· ·· • * · · 0 · ·
9 9 9 9 • · · * · 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 9
Schéma VI
Me>. Me
RjR2NH 0 X R, II ϊ H OEt
-- SA Sa
EDCIxHCl, I II T p
HOBTxH2O 1 R2 0 L s
0
Schéma VII
5% HCI, CH3CN
-> teplota místnosti
*· ·· ·« 94 44
9 9 9 4 9 4 9 4 4 4
9 4 4 4 4 · · · • »«'··« φ φ « φ » ·· ··»· « ·
Pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že výchozí složky je možné měnit a v dalších stupních potom připravit sloučeniny podle vynálezu jak je znázorněno v následujících příkladech.
Podle schématu I se acylací vhodného aminu anhydridem kyseliny itakonové připraví požadovaná kyselina akrylová, ze které se zase hydrogenací získá příslušná propionová kyselina. Získaná kyselina se pak kopuluje s příslušnou aminokyselinou za standardních podmínek peptidové kopulace, například s HOBT a EDCI v přítomnosti baze jako je 4-methylmorfolin a připraví se tak potřebný sukcinester. Methylester se pak hydrolyzuje pomoci baze jako je hydroxid sodný. Získaný kyselý terč.butylester se pak převede na brommethylketon například přípravou směsného anhydridu z kyseliny, zpracováním tohoto směsného anhydridu s diazomethanem a potom bromací pomocí HBr v kyselině octové. Vytěsnění bromidu pomocí draselné soli NBoc sulfonamidu vede k požadované sulfonylové sloučenině. Terc.butyl ester se pak hydrolyzuje na kyselinu v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové.
Podle schématu II se (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon acyluje chloridem kyseliny v přítomnosti baze a připraví se tak požadovaný oxazolidinon, který se pak alkyluje v přítomnosti baze terc.butylbromacetatem. Připravený Nacyloxazolidinon se pak hydrolyzuje na terč,butylester kyseliny jantarové v zásadě způsobem popsaným v Tet.Lett. 1987;28:6141-6144. Tato kyselina se pak kopuluje s 1-allyl-,
4-benzylesterem (S)-2-amino-jantarové kyseliny, za standardních podmínek peptidové kopulace uvedených výše pro schéma 1. Terč.butylester z této kopulace se pak štěpí a kyselina se zpracuje s O-benzylhydroxylaminem za podmínek peptidové kopulace a získá se tak požadovaná
ΦΦ »· »· φφ ·· φφφφ «φφφ φφφ φφφφ · · φ φφ φ φ «φφ φφφ φφφφ φ · · · * φ φφ benzyloxykarbamoylová sloučenina. Allylester se pak štěpí v zásadě způsobem popsaným v Tett.Lett.1995;36:5741-5744 a vzniklá kyselina sec převede na brommethylketon způsobem popsaným pro schéma I. Bromid se pak vytěsní draselnou solí NBoc-sulfonamidu, Boc skupina se pak odštěpí kyselinou a benzylester se hydrogenuje například na Pd/C nebo Raney niklu za zisku požadované pentanové kyseliny.
Podle schématu III se benzylester kyseliny jantarové (produkt 3) podle schématu II připraví z benzylalkoholu v přítomnosti dehydratačního prostředku jako například EDCI, potom se terc-butylester hydrolyzuje kyselinou. Benzylester kyseliny jantarové se pak kopuluje s vhodným aminem za standardních podmínek peptidové kopulace popsaných pro schéma I, potom se benzylester štěpí hydrogenací způsobem popsaným ve schématu II za tvorby kyseliny butanové. Tato kyselina se pak kopuluje s aminoalkoholem znázorněným ve stupni 5, a získaný alkohol se pak oxiduje na aldehyd v zásadě způsobem popsaným v práci autorů Dess a Martin, J.Org.Chem 1993/58:2899 a v J.Org.Chem. 1983;48:4156-4158. Konečný produkt se připraví hydrolýzou terč.butylesteru kyselinou.
Podle schématu IV se kyselina jantarová podle schématu II (produkt 3) kopuluje s aminoesterem ve stupni 1 za podmínek podmínek peptidové syntézy obdobných jako pro schéma I. Ester se pak hydrolyzuje baží, například hydroxidem lithným, a připravená kyselina se pak převede na brommethylketon způsobem popsaným ve schématu II. Bromid se pak vytěsní draselnou solí příslušného nukleofilu a hydrolýzou terč.butylesteru kyselinou se připraví požadovaný produkt.
Na schématu VI je znázorněné odstranění benzyloxykarbonylové (Cbz) chránící skupiny diethylacetalu ·· ·· • · · · • · · · • 4 444 • 4 4 • 4 44 «444
Cbz-Asp(OtBu)-H hydrogenolýzou pomocí 20% Pd/C jako katalyzátoru. Získaný amin se kopuluje na mono-chráněnou kyselinu jantarovou podle schématu II (produkt 3) za standardních podmínek peptidové syntézy, například pomocí HOBT a EDCI v přítomnosti baze jako je 4-methylmorfolin. Odstranění terč.butylových skupin lze provést například pomocí kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za tvorby cyklického 0ethylacetalu. Kopulací této kyseliny za standardních podmínek peptidové kopulace jak je uvedeno výše, například s různými aminy se připraví požadovaný produkt.
Je nutné poznamenat, že sloučeniny obsahující cyklickou strukturu
mohou existovat v rovnováze s formou s otevřenou strukturou
Obě formy, s cyklickým i otevřeným řetězcem jsou součástí předloženého vynálezu.
Podle schématu VII se kyselou hydrolýzou cyklického 0ethylacetalu podle schématu V (produkt 4) například ve zředěné kyselině chlorovodíkové v acetonitrilu připraví aldehydkyselina.
• · • · • · • · · fe fefe
Články a citace uvedené v této přihlášce včetně patentů jsou do textu přihlášky včleněné odkazem.
Výchozí složky a různé meziprodukty jsou dostupné obchodně, připraví se z obchodně dostupných organických sloučenin, nebo je možné je připravit dobře známými způsoby syntézy.
Příklady uvedené níže jsou určené ke znázornění jednotlivých provedení vynálezu a žádným způsobem neomezují rozsah popisu přihlášky vynálezu a připojených patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina
CO2H
Stupeň A
Roztok anhydridu kyseliny itakonové (5,00 g, 44,6 mmol) a fenethylaminu (5,95 g, 49,1 mmol) ve 100 ml acetonitrilu se míchá 72 hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Směs (pevné podíly) se zahustí a pak se rozdělí mezi EtOAc a 1 N HCI. Organický extrakt se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zahustí se a krystalizací zbytku z diethyletheru se • · · · · • · · ·· ·· • · • φ φ « • · • φ získá 5,24 g (50 %) 2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-akrylové kyseliny ve formě bílého pevného produktu:
t.t.133-140 °C;
MS(APCI) m/z) 234,2(M+1, 67,4 %) a 216,2(M-17, 100 %); analýza: vypočteno pro Ci3Hi5NO3 (233,269):
C, 66,94; H, 6,48; N, 6,00; nalezeno:
C, 66,74; H, 6,56; Ν, 6,00.
Stupeň B
Roztok 2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-akrylové kyseliny (2,76 g, 11,8 mmol, příklad 1, stupeň A) ve 100 ml THF se zpracuje s 5 % Pd/C (0,2 g) a hydrogenuje se při teplotě místnosti a tlaku vodíku 52 psig 2,5 hodiny. Směs se pak zfiltruje a zahuštěním se získá 2,39 g (86 %) 2-(fenethylkarbamoyl-methyl ) propionové kyseliny ve formě špinavě bílého pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 236,0(M+l, 100 %); analýza: vypočteno pro Ci3Hi7NO3 (235,285) :
C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95; nalezeno:
C, 65,31; H, 7,05; N, 5,80.
Stupeň C
Směs 2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-propionové kyseliny (1,63 g, 6,93 mmol, příklad 1, stupeň Β), Η-Asp(OtBu)-OMe.HCI (1,83 g, 7,64 mmol, získaný od Bachem Bioscience lne.), 1hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT.H2O, 1,17 g, 7,64 mmol), N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid • · • ·
• · (EDC1.HC1, 1,46 g, 7,62 mmol) a 4-methylmorfolin (0,95 ml,
8,64 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Tato směs se pak zahustí, potom se rozdělí mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií (silikagel, 25 % hexany/75 % EtOAc) se získá 2,54 g (87 %)
4-terc.butylesteru, 1-methylesteru 2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-jantarové kyseliny ve formě voskového bílého pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 420,9(M, 100 %);
analýza: vypočteno pro C22H32N2O6 (420,510): C, 62,84; H, 7,67; N, 6,66; nalezeno:
C, 62,68; H, 7,69; N, 6,54.
Stupeň D
Roztok 4-terc.butylesteru, 1-methylesteru 2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-jantarové kyseliny (2,11 g, 5,01 mmol, příklad 1, stupeň C) a 0,1 N roztok hydroxidu sodného (60,1 ml, 6,01 mmol) v 60 ml ethanolu se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok zahustí, okyselí se nasyceným KH2PO4 na pH ~5 a extrahuje se chloroformem (2 x 100 ml). Spojené chloroformové podíly se vysuší (MgSO4) , zfiltrují se a zahuštěním se získá 2,23 g (~100 %) 4-terc.butylesteru
2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-jantarové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, který se dále použije bez dalšího čištění.
Roztok 4-terč.butylesteru 2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-jantarové kyseliny (2,23 g, 5,49 • · mmol) a 4-methylmorfolinu (0,61 ml, 5,73 mmol) v 50 ml THF v 250 ml baňce s kulovým dnem se zábrusem bez těsnícího prostředku se ochladí na asi -45 °C (kaše suchý ledacetonitril) a zpracuje se s isobutylchlorformiatem (0,75 ml, 5,78 mmol). Ihned se tvoří pevné podíly a směs se míchá 15 minut a potom se zpracuje s 0,25 M až 0,5 M roztokem diazomethanu v etheru (55 ml, 27,5 mmol, připraveným z Diazaldu a čerstvě předestilovaným). Pak se chladící lázeň odstraní, světle žlutý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se na 0 °C a pak se zpracuje po kapkách s roztokem 48% kyseliny bromovodíkové (10 ml, 184 mmol) v 10 ml kyseliny octové. Bezbarvý roztok se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi EtOAc a vodu (~200 ml každé složky). Organický extrakt se pak promyje vodou, nasyceným NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 1,40 g (53 %) terč.butylesteru 5-brom-2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoylpropionylamino)-4-oxo-pentanové kyseliny ve formě světle žlutého pevného produktu.
Stupeň E
Roztok 1, l-dimethylethyl[ (2-fenethyl) sulfonyljkarbamatu (0,47 g, 1,66 mmol) v 3,0 ml DMF se zpracuje při 0 °C a v atmosféře dusíku s terč.butoxidem draselným . (0,21 g, 1,66 mmol) . Pak se vzorek míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a potom se zpracuje s terč.butylesterem
5-brom-2-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxopentanové kyseliny (0,67 g, 1,38 mmol, příklad 1, stupeň D). Pak se vzorek nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Potom se rozdělí mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se pak promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Zbytek • ·
se zpracuje chromatografií (silikagel, 50 % hexany/50 % EtOAc) a získá se tak 0,43 g (52 %) 1,l-dimethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl][ (2-fenylethyl) sulf onyl]amino]-3-[[2-methyl-1,4-dioxo-4-[ (2-fenylethyl) amino]butyl]amino]-4-oxo-pentanoatu ve formě pěnovitého světle žlutého pevného produktu.
Stupeň F
Roztok 5-terc.butylesteru 3-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4—oxo-5-[(2-fenyl-ethansulfonyl)-N-Boc-amino)-pentanové kyseliny (0,40 g, 0,58 mmol, příklad 1, stupeň E) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) v 20 ml dichlormethanu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Získaný roztok se zahustí na žlutý olej. Přidá se diethylether (~50 ml) a olej počne tuhnout. Vzorek se pak míchá přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se, promyje se čerstvým etherem a vysušením ve vakuu se získá 0,28 g (89 %) 3-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanové kyseliny ve formě bílého pevného produktu.
MS(APCI) m/z) 532,1(M+l, 100 %); analýza: vypočteno pro C26H33N3O7S (531, 633) :
C, 58,74; H, 6,26; N, 7,90; nalezeno:
C, 58,38; H, 6,23; N, 7,71.
Příklad 2
3-(2-karbamoyimethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklc[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina • » *··* ···· « · ······ · · J • · «·· · · · · · · · • * · · · · · · • · · · ·· «··· ··
Stupeň A
Roztok (4S)- (-)-4-isopropyl-2-oxazolidinonu (19,85 g,
0,154 mol) ve 400 ml THF se zpracuje po kapkách při -78 °C s butyllithiem (64,5 ml, 0,161 mol, 2,5 M roztok v hexanech) za tvorby pevného podílu. Získaná směs se míchá 30 minut při 78 °C a pak se zpracuje po kapkách s iso-valerylchloridem (20,6 ml, 0,169 mol). Pak se reakční směs nechá pomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok KH2PO4. Organický extrakt se pak promyje vodou, vysuší se (MgSO4) a získaný žlutý roztok se zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 10 % EtOAc v hexanech) a získá se 29,8 g (91 %) (S)-4-isopropyl-3-(3-methyl-butyryl)-oxazolidin-2-onu ve formě světle žlutého oleje.
Stupeň B
Roztok (S)-4-isopropyl-3-(3-methyl-butyryl)-oxazolidin-2-onu (20,8 g, 97,5 mmol, příklad 2, stupeň A) v 500 ml THF při -78 °C a v atmosféře N2 se po kapkách zpracuje s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (107 ml, 107 mmol, 1,0 M roztok v THF). Tento roztok se pak míchá 30 minut při -78 °C a pak se po kapkách zpracuje s roztokem terč.butylbromacetatu (18,0 ml, 121,9 mmol) ve 100 ml THF. Reakční směs se pak míchá hodinu při -78 °C a pak se reakce přeruší přídavkem • fe fe ·· fefe ♦ · · fe • · · · fe · fefefe • · · • fe ·· • fefe • fefe • fe fefefefe fe· « nasyceného roztoku KH2PO4 (—125 ml) po kapkách. Získaná směs se pak ohřeje na teplotu místnosti, zahustí se (k odstranění většiny THF) a pak se extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zahustí se a krystalizací ze směsi ether-petrolether se získá 21,1 g (66 %) terč.butylesteru [(S-(R*,R*)]-3-(4-isopropy1-2-oxo-oxazolidin-3-karbonyl)-4-methyl-pentanové kyseliny ve formě bílého pevného produktu.
Analýza: vypočteno pro C17H29NO5 (327,424) :
C, 62,36; H, 8,93; N, 4,28; nalezeno:
C, 62,30; H, 9,07; N, 4,09.
Stupeň C
Provede se hydrolýza N-acyloxazolidinonu pomocí hydrogenperoxidu lithného způsobem podle práce autorů Evans D.A. a sp. (Tet.Lett. 1987;28:6141-6144). K míchanému roztoku terč.butylesteru [ (S- (R*, R*) ]-3-(4-isopropyl-2-oxo-oxazolidin--karbonyl)-4-methyl-pentanové kyseliny (9,05 g, 27,64 mmol, příklad 2, stupeň B) v 250 ml THF se při °C po kapkách přidá peroxid vodíku (14,1 ml, 138 mmol, 30 % hmotn. roztok ve vodě) a potom 1,0 M roztok hysdroxidu lithného (55,3 ml, 55,3 mmol). Reakční směs se pak nechá pomalu, přes noc, ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakčni směs zahustí k odstranění většiny THF a bazický roztok se promyje CH2CI2 (2 x 100 ml). Vodná fáze se pak ochladí, okyselí se nasyceným KH2PO4 na pH ~5 a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 5,66 g (95 %) terč.butylesteru (S)-2-isopropyljantarové kyseliny ve formě bezbarvého oleje který se použije bez dalšího čištění.
• ·
Stupeň D
Směs terč.butylesteru (S)-2-isopropyljantarové kyseliny (10,77 g, 49,80 mmol, příklad 2, stupeň C), 1-allylesteru, 4-benzylester-hydrochloridu (S)-2-aminojantarové kyseliny (14,93 g, 49,81 mmol), HOBT.H2O (8, g, 54,8 mmol), EDCI.HCI (10,5 g, 54,8 mmol) a 4-methylmorfolinu (8,2 ml, 74,6 mmol) v 250 ml CH2CI2 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. EtOAc extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se, zahustí se a chromatografií (MPLC, silikagel, 20 % EtOAc v hexanech) se získá 19,21 g (84 %) 1-allylesteru, 4-benzylesteru [S-(R*,R*)]~ -2-(2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-jantarové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Stupeň E
Roztok 1-allylesteru, 4-benzylesteru [S-(R*,R*)]-2-(2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-jantarové kyseliny (9,3 g, 23,0 mmol, příklad 2, stupeň D) a kyseliny trif luoroctové (35 ml) v 35 ml CH2C12 se se míchá 2 hodiny v atmosféře N2. Pak se směs zahustí, znovu se rozpustí v CH2C12 a pak se zpracuje s EDCI.HCI (8,8 g, 46 mmol), HOBT.H2O (6,2 g, 46,0 mmol) a O-benzylhydroxylamin-hydrochloridem (7,3 g, 46,0 mmol). Pak se po kapkách přidá 4-methylmorfolin (11,6 g, 115 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí CH2C12 a promyje se postupně roztokem 5% HCI a nasyceným roztokem NaHCO3. Organický extrakt se vysuší (Na2SO4) a zahuštěním se získá 10,25 g (88 %) 1-allylesteru, 4-terc.butylesteru 2-[2-(benzyloxykarbamoylmethyl) -3-methyl-butyrylamino]jantarové kyseliny ve formě • · » 9
99 bílého pevného produktu který se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň F
Štěpení allylesteru se provede způsobem popsaným autory Dessolin a sp. (Tet.Lett. 1995;36:5741-5744). Roztok 1allylesteru, 4-terc.butylesteru 2-[2-(benzyloxykarbamoylmethyl)-3-methyl-butyrylamino]jantarové kyseliny (10,25 g, 19,7 mmol, příklad 2, stupeň E) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,462 g, 0,40 mmol) v CH2CI2 se při 0 °C a v atmosféře N2 po kapkách zpracuje s fenylsilanem (4,26 g, 39,4 mmol). Pak se reakční směs nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti a potom se promyje nasyceným roztokem KH2PO4. Organická vrstva se pak extrahuje 0, N NaOH. Bazická vodná fáze se pak okyselí koncentrovanou HCI a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se vysuší (Na2SO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 6,2 g (72 %) 4-benzylesteru substituované kyseliny jantarové ve formě pěnovitého bílého pevného produktu.
K roztoku výše uvedené kyseliny (6,0 g, 12,8 mmol) a 4methylmorfolinu (1,3 g, 12,8 mmol) v THF (50 ml) se při -42 °C přidá po kapkách isobutylchlorformiat (1,8 g, 12,8 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut a pak se přidá při 0 °C k roztoku diazomethanu v diethyletheru (~0,5 M, 200 ml). Potom se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 48% HBr (20 ml), a HOAc (20 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C. Pak se směs zředí diethyletherem a promyje se vodou (2x) a nasyceným roztokem NaHCO3 (2x) . Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zahustí se. Zbytek se rozpustí v CH2C12 a produkt se vysráží hexany. Pevné podíly se odfiltrují a důkladně se promyjí hexany, a vysušením se získá 1,5 g (15 %) benzylesteru • · • Φ φ
3—[2—(benzyloxykarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-brom-4-oxo-pentanové kyseliny.
Stupeň G
K roztoku (S)-1, l-dimethylethyl[[ (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl)methyljsulfonyljkarbamatu (0,273 g, 0,82 mmol) v bezovdém DMF (3 ml) se přidá terc.butoxid draselný (0,092 g, 0,82 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku. K tomuto roztoku se pak přidá po kapkách roztok benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-brom-4-oxo-pentanové kyseliny (0,400 g, 0,75 mmol, příklad 2, stupeň F) v bezvodém DMF (3 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Pak se směs zředí EtOAc a promyje se solným roztokem (2x). EtOAc vrstva se vysuší (Na2SO4) a zahustí se. Zbytek se zpracuje chromatografií (silikagel, 40 %
EtOAc/60 % hexany) a získá se tak 0,271 g fenylmethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]-[[ (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]hept-l-yl) meťhyl]sulfonyl]amino]-3-[[2- (1-methylethyl) -1, 4-dioxo-4-[ (fenylmethoxy) amino]butyl]amino]-4-oxopentanoatu ve formě pěnovité bílé pevné hmoty.
Výše uvedený produkt se podrobí zpracování s 50% kyselinou trifluoroctovou v CH2C12 (6 ml) po 1 hodinu. Pak se reakční směs zředí CH2C12 a promyje se nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zahuštěním se získá 0,237 g bílé pevné hmoty která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň H • · • . » • · * * • · · · • «·· . * ·· φ
Κ roztoku výše uvedené sloučeniny (0,237 g, příklad 2, stupeň G) v 75 ml THF se přidá 10% Pd/C (0,50 g) a směs se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti a tlaku H2 50 psi. Pak se reakční ďměs zfiltruje a přidá se Raney nikl (0,10 g). Pak se reakční směs znovu hydrogenuje při tlaku 50 psi 15 hodin. Potom se směs zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se HCI a extrahuje se EtOAc. Pak se organická vrstva vysuší (Na2SO4) a zahuštěním se získá 0,065 g 3—(2— -karbamoylmethyl-3-butyrylamino) -5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanové kyseliny (sloučenina 2) ve formě narůžovělé pevné hmoty.
Analýza: vypočteno pro C22H35N3O8S . 0,27 C4H8O2 (525,392) :
C, 52,76; H, 7,13; N, 8,00; nalezeno:
C, 52,36; H, 7,06; N, 7,65
Následující sloučeniny je možné připravit způsobem podle příkladu 2. '
Příklad 3
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2..2.1. ]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2- (fenethylkarbamoyl-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina
Světle hnědá, pěnovítá pevná hmota.
MS APCI) m/z 606,4(M+l, 25,0 %) 346, 3 (100 %) ;
♦ φ • φ φφ φφ φφ • · φ φ · · · ♦ φ φφφφ φφ · φ φ φφφφ*· φ φ φ φ φ • φ φ φ · φ φφ • Φ *· ΦΦ···· φφ φ analýza: vypočteno pro C3oH43N308.0,50 H2O (614,764):
C, 58,61; H, 7,21; N, 6,84; nalezeno:
C, 58,62; H, 7,18; N, 6,41.
Příklad 4
3- (2-karbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -4-oxo-5- (2-fenyl-ethansulfonyl-amino)-pentanová kyselina
MS (APCI) m/z 456,3(M+1, 74,7 %) 242,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C20H29N3O7S. 0,13 CF3CO2H (470, 357) :
C, 51,74; H, 6,24; N, 8,93; nalezeno:
C, 51,70; H, 5,97; N, 8,61.
Příklad 5
3-[3-methyl-2- (fenethylkarbamoyl-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino) -pentanová kyselina
Bílá pevná hmota.
MS (APCI m/z 560,4(M+l, 50,7 %) 346,3 (100 %); analýza: vypočneno pro C28H37N3O7S . 0,27 H2O (564,551):
Z, 59,57; H, 6,70; N, 7,44;
nalezeno:
C, 59,56; H, 6,52; N, 7,41.
Příklad 6
5- (7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2- (fene thy 1 karbamoyl-methyl) -but yry lamino]-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá, pevná hmota.
Analýza: vypočteno pro C30H45N3O7S (591,773) :
C, 60,89; H, 7,66; N, 7,10;
nalezeno:
C, 60,61; H, 7,65; N, 7,03.
Výchozí N-Boc-sulfonamid se připraví Wolff-Kishnerovou redukcí (IS)-(+)-10-kafrsulfonamidu a následnou acylací pomocí di-(terč.butyl)-dikarbonatu způsobem podle příkladu 2, stupeň B. Neustadt R. (Tet.Lett. 1994;35:379-380).
Příklad 7 (S, S) -3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina
• 0 • 9
Stupeň A
Směs 4-terc.butylesteru (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny (14,5 g, 67,0 mmol, příklad 2, stupeň C), EDCI.HC1 (15,4 g, 80,3 mmol), benzylalkoholů(8,7 ml, 84,1 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (1,5 g, 12,3 mmol) v 500 ml CH2CI2 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný žlutý olej se zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 10 % EtOAc v hexanech) za výtěžku 15,6 g (76 %) 1, benzylesteru
4-terc.butylesteru, (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
MS (APCI) m/z 307,2 (M+l, 92,2 %), 252,2 (M-54, 90,9 %) a 251,1 (M-55, 100 %).
Terč.butylester se pak hydrolyzuje pomocí 20% kyseliny trifluoroctové CH2C12 při teplotě místnosti se získá 1benzylester (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
MS (APCI) m/z 251,1 (M+l, 100 %).
Stupeň B
Směs 1-benzylesteru (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny (3,45 g, 13,78 mmol, příklad 2, stupeň A), 3-fenyl-lpropylaminu (2,15 ml, 15,12 mmol), HOBT.H2O (2,32 g, 15,15 mmol), EDCI.HC1 (2,91 g, 15,18 mmol) a 4-methylmorfolinu 2,3 ml (20,65 mmol) ve 100 ml CH2CI2 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí, rozdělí se mezi EtOAc
Μ ···· a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným rozookem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 5,0 g benzylesteru (S)-2(fenylpropylkarbamoyl-methyl)-3-methylbutanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
MS (APCI m/z 369,2 (M+2, 100 %), 368,2 (M+l, 97,4 %).
Hydrogěnaci benzylesteru (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-methyl)-3-meohylbutanové kyseliny pomocí 20% Pd/C v ETOH pod tlakem z balónu se získá (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-methyl)-3-methylbutanová kyselina ve formě bezbarvého oleje.
MS (APCI) m/z 279, 1 (M+2, 83,1 %) , 278,1 (M+l, 83,1 %) a 260,1 (M-17, 100 %) .
Stupeň C
Směs (S)-2-(fenylpropylkarbamoyl-methyl)-3-methylbutanové kyseliny (2,04 g, 7,34 mmol, příklad 3, stupeň B), terc.butylesteru 3-amino-4-hydroxy-butanové kyseliny (1,71 g, 8,08 mmol), H0BT.H2O (1,24 g, 8,10 mmol), EDCI.HCl (1,55 g,
8,08 mmol) a 4-methylmorfolinu v 50 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakčni směs zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Pak se směs zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany/75 % EtOAc) za výtěžku 1,64 c terc.butylesteru (S,S)-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-pr opyl karbamoyl) -methylj-butyrylamino} - 4-hydr oxy-butanové kyseliny ve formě bílé pěnovité pevné hmoty.
MS (APCI m/z 436,3 (M+2, 100 %), a 435,3 (M+l, 83,1%).
·♦ ···.
·· ·* > · · «
Stupeň D
Roztok terč.butylesteru (S,S)-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methylj-butyry lamino}-4-hydroxy-butanové kyseliny (1,54 g, 3,54 mmol, příklad 3, stupeň C) a DessMartinovo činidlo (2,26 g, 5,33 mmol, připravené způsobem popsaným autory Ireland R.E. a Liu L. (J.Org.Chem.
1993;58:2899)) ve 100 ml CH2C12 se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs podrobí redukčnímu zpracování způsobem popsaným autory Dess D.B. a Martin J.C. (J.Org.Chem. 1983;48:4156-4158) za výtěžku 1,16 g terc-butylesteru (S,S)-3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny ve formě voskovité bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 434,3(M+2, 83,1 %) a 433,3 (M+l, 100 %); analýza: vypočteno pro C24H36N2O5.0,50 H2O (441, 573) :
C, 65,28; H, 8,45; N, 6,34; nalezeno:
C, 65,31; H, 8,13; N, 6,16.
Stupeň E
Roztok terc-butylesteru (S,S)-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny (1,10 g, 2,54 mmol, příklad 3, stupeň D) a 5, 0 ml kyseliny trifluoroctové v 20 ml CH2C12 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se roztok zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok KH2PO4. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 0,83 g (86 %) (S,S)-3-{3-methyl-2-[ (3-f enyl-propyl karbamoyl) -methyl]-butyry lamino} -4 - oxo-butanové ··· »· ·#·♦ kyseliny ve formě špinavě bílé pěnovité pevné hmoty (sloučenina 7).
MS (APCI) m/z 377,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C20H2gN2O5.0,25 H20 (380, 960) : C, 63,06; H, 7,54; N, 7,35; nalezeno:
C, 63,08; H, 7,25; N, 7,98.
Následující sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 7.
Příklad 8
3-{3-methyl-2-[ (3-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina
Bílá pěnovitá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 379,1(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro Ci9H26N2O6.0,50 H2O (387,437) : C, 58,90; H, 7,02; N, 7,23; nalezeno:
C, 58,91; H, 6,78; N, 7,02.
Příklad 9
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina o II • 9
co2h ch3 ch3
Stupeň A
Směs (S)-2-(3-fenoxy-ethylkarbamoyl-methyl)-3methylbutanové kyseliny (3,51 g, 12,56 mmol, připravené způsobem podle příkladu 3, stupně A a Β), Η-Asp(OtBu)OMe.HCI (3,31 g, 13,82 mmol), HOBT.H2O (2,12 g, 13,82 mmol), EDCI.HC1 (12,65 g, 13,82 mmol), a 4-methylmorfolinu (2,9 ml, 26,38 mmol) ve 100 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Pak se zbytek zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany/75 % EtOAc) za výtěžku 4,70 g (81 %) 1-methylesteru, 4-terc.butylesteru (S,S),-2-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethyl-karbamoyl) -methylj-butyrylamino}-jantarové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 465,2(M+1, 100 %); analýza: vypočteno pro Ο24Η36Ν2Ο7 (464,564):
C, 62,05; H, 7,81; N, 6,03; nalezeno:
C, 62,07; H, 7,85; N, 5,97.
Stupeň B »φ » φ φ φ φ φ • φ φφ φφφφ *« ·« • · · · • · · · • · *·* * · φ φ« φ· φφ φφφ φ φ φ #
Κ míchanému roztoku 1-methylesteru, 4-terc.butylesteru (S, S) -2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethyl-karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-jantarové kyseliny (4,18 g, 9,00 mmol, příklad , stupeň A) ve 100 ml THF se při teplotě místnosti po kapkách přidá 0,2 M roztok hydroxidu lithného (47,3 ml, 9,46 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut, potom se okyselí nasyceným roztokem KH2PO4, zahustí se (k odstranění většiny THF) a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá světle žlutý olej. Krystalizaci oleje ze směsi CH2Cl2-hexany se získá 1,96 g (48 %) 4-terc.butylesteru (S,S)-2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethyl-karbamoyl) -methylj-butyrylamino}-j antarové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 451,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H34N2O7 (450,537):
C, 61,32; H, 7,61; N, 6,22;
nalezeno:
C, 61,29; H, 7,71; N, 6,08.
Stupeň C
Způsobem popsaným v příkladu 1 stupni D se 4-terc.butylester (S, S) -2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethyl-karbamoyl) -methylj-butyrylamino}-jantarové kyseliny (2,92 g, 6,47 mmol) převede na 3,25 g (95,2 %) terč.butylesteru (S,S)-5-brom-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethy 1 karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 529,1/527,1 (M+l, 100/98,7 %).
Stupeň D
ΦΦ β
Φ k
Φ Φ
Φ • · 9 • Φ · • ΦΦΦ * • · •Φ ΦΦ
Φ· • Φ Φ · • Φ Φ ·
ΦΦ
ΦΦ « ·
Φ
Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ
Φ ·
ΦΦ Φ
Κ míchanému roztoku N-Boc-kafrsulfonamidu o teplotě místnosti (1,04 g, 3,14 mmol, připravenému z (1S)-(+)-10-kafrsulfonamidu acylačním způsobem B podle Neustadta R.,
Tet.Lett. 1994;35:379-380) v 5 ml DMF se přidá v jedné dávce terc.butoxid draselný (0,35 g, 3,13 mmol). Tato směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a nato se zpracuje s terc.butylesterem (S,S)-5-brom-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanové kyseliny (1,50 g, 2,84 mmol, příklad 4, stupeň C) přidaným v jedné dávce. Pak se reakční směs nechá pomalu přes noc ohřát na teplotu místnosti. Potom se směs rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok KH2PO4. Organický extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se. (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se a chromatografií (MPLC, silikagel, % hexany/50 % EtOAc) se získá 1,43 g (64 %) 1,1-dimethylethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl][[7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl) methyl]sulfonyl]amino-3-[[2- (1-methylethyl) -1,4-dioxo-4-[ (2-fenoxyethyl) amino]butyl]amino]-4-oxopentanoatu ve formě bílé pěnovité pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 778,3 (M+1, 100 %).
Stupeň E
Roztok 1,l-dimethylethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy)karbony 1][[7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl) methyl]sulfonyl]amino-3-[[2- (1-methylethyl) -1,4-dioxo-4-[ (2-fenoxyethyl) amino]butyl]amino]-4-oxo-pentanoatu (1,38 g, 1,77 mmol, příklad 4, stupeň D) a 10 ml kyseliny tfilfluoroctové v 20 ml CH2C12 se se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se roztok zahustí na pevnou pěnu. Tento pevný produkt se rozpustí v 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a promyje se EtOAc (25 ml).
• · • ······ · · · · φ • · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · ·
Bazická vodná fáze (pH ~10-ll) se okyselí nasyceným roztokem
KH2PO4 na pH ~5,0 a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 0,57 g (52 %) 5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-f enoxy-ethyl karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4 -oxo-pentanové kyseliny ve formě bílé pěnovité pevné hmoty (sloučenina 9).
MS (APCI) m/z 622, 1(M+1, 40,3 %) a 362,1 (100 %) ; analýza: vypočteno pro C30H43N3O9S (621,756):
C, 57,95; H, 6,97; N, 6,76; nalezeno:
C, 57,63; H, 7,15; N, 6,59.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 9.
Příklad 10
3-[3-methyl-2- (fenethylkarbamoyl-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenyl-propylsulfanyl)-pentanová kyselina
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 527,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C29H38N2O5S (526, 701): C, 66,13; H, 7,27; N, 5,32; nalezeno:
C, 65,99; H, 7,24; N, 5,20.
• · ··· *
Příklad 11
5-(7,7-dimethvl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-m~thyl-2-[ (methyl-fenethyl-karbamoyl) -methyl]-but yry lamino;·-4-oxopent ano vá kyselina
Špinavě bílá pěnovitá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 620,2(M+l, 40,3 %), 360,2 (100 %);
analýza: vypočteno pro C31H45N3O8S (632, 394) : C, 58,88; H, 7,40; N, 6,64; nalezeno:
C, 58,89; H, 7,48; N, .6,39.
Příklad 12
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-but yry lamino}- 4-oxopent anová kyselina
Bílá pěnovitá pevná hmota.
MS (APCI m/z 620,2(M+l, 37,7 %), 360,2 (100 %); analýza: vypočteno pro Ο31Η45Ν3θ93 . 0,5 H2O ( 628,7 91) :
C, 59,22; H, 7,37; N, 6,68; nalezeno:
φ · · ·
C, 59,22; Η, 7,37; Ν, 6,50 • · · · · · • · φφφφφ · φ φ φφφ φφφφ φφ
Příklad 13
3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy) -pentanová kyselina
Světle hnědá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 551,2(M+1, 62,3 %), 345,2 (100%); analýza: vypočteno pro C30H34N2O8 .0,50 H2O(559,622):
C, 64,39; H, 6,30; N, 5,01; nalezeno:
C, 64,39; H, 6,18; N, 5,00.
Příklad 14
5—[3— (lH-imidazol-2-yl) -naftalen-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
MS (APCI) m/z 599(M+1, 13 %);
analýza: vypočteno pro C34H38N4O6 . CF3CO2H . H2O (7 30,7 4 5) :
C, 59,17; H, 5,66; N, 7,67; nalezeno:
• · •» ·
C, 58,84; H, 5,61; N, 7,68.
Příklad 15
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3- (2-hydroxykarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina
Stupeň A
Způsobem popsaným v příkladu 2, stupni F se 1-allylester,
4-benzylester [S- (R*,R*)]-2- (2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-jantarové kyseliny (10,68 g, 23,52 mmol, příklad 2, stupeň D) převede na 7,70 g (78 %) 4-benzylesteru [S— (R*, R*) ]-2- (2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-jantarové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 422,3(M+1, 12,1 %)a 366,2 (M-55, 100 %); analýza: vypočteno pro C22H31NO7 (421,495):
C, 62,69; H, 7,41; N, 3,32; nalezeno:
C, 62,42; H, 7,33; N, 3,17.
Stupeň B
Způsobem popsaným v příkladu 1, stupni D se 4-benzylester [S- (R*, R*) ]-2 - '2-terc. butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-jantarové kyseliny (6,08 g, 14,43 mmol, příklad 4, stupeň A) pře\rede na 4,62 g (64 %) benzylesteru • · • · [S- (R*, R*) ]-5-brom-3-(2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-oxo-pentanové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 498,2/500,2(M+l, 76,5/74,7 %) a 442,2/444,2 (M-55, 100/97,1 %);
analýza: vypočteno pro C23H32BrNO6 (498,424):
C, 55,43; H, 6,47; N, 2,81; nalezeno:
C, 55,28; H, 6,33; N, 2,77.
Stupeň C
K roztoku (S)-1, l-dimethylethyl[[ (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl)methyl]sulfonyl]karbamatu (0,862 g, 2,60 mmol) v bezvodém DMF (4 ml) se přidá terč.butoxid draselný (0,307 g, 2,74 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut v atmosféře dusíku. K tomuto roztoku se pak přidá po kapkách benzylester [S- (R* , R*) ]-5-brom-3-(2-terc.butoxykarbonylmethyl3-methyl-butyrylamino)-oxo-pentanové kyseliny (1,18 g, 2,37 mmol, příklad 5, stupeň B) v bezvodém DMF (4 ml) a reakční směs se míchá přes noc. Pak se směs’ zředí EtOAc a promyje se solným roztokem. Vrstva EtOAc se vysuší (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku (silikagel, 20% EtOAc v hexanech) se získá 0,850 g fenylmethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]-[[ (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl) methyljsulf onyl]amino]-3-[[4- (1,1-dimethylethoxy) -2- (1-methylethyl) -1,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoatu ve formě bílé pěnovité hmoty.
Stupeň D • · • φ
Fenylmethyl-5-[[ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]-[[ (7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2 . l]hept-l-yl) methyljsulf onyl]amino]-3-[[4- (1,1-dimethylethoxy) -2- (1-methylethyl) -1,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoat (0,850 g, 1,15 mmol, příklad 5, stupeň C) se podrobí po 1 hodinu zpracování se směsí kyselina trifluoroctová/CH2Cl2 (1:1, 15 ml). Pak se reakční směs zahustí na olejový zbytek který se použije v dalším postupu bez čištění. Zbytek se rozpustí v 20 ml CH2C12 a zpracuje se EDCI.HCI (0,441 g, 2,3 mmol), HOBT.H2O (0,311 g,
2,3 mmol) a s O-benzylhydroxylaminem-hydrochloridem (0,276 g, 1,73 mmol). Pak se přidá po kapkách 4-methylmorfolin (0,506 g, 5,0 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zředí EtOAc a postupně se promyje 5% roztokem HCI a nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zahustí se. Zbytek se zpracuje chromatografií (silikagel, 10% EtOAc v hexanech) a získá se tak 0,400 g benzylesteru 3-[2-(benzyloxykarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
Stupeň E
K roztoku benzylesteru 3—[2—(benzyloxykarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-1-ylmethan-sulfonylamino)-4-oxo-pentanové kyseliny (0,237 g, příklad 5, stupeň D) v 75 ml THF se přidá 10% Pd/C (0,50 g) a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 50 psi a teplotě místnosti 5 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a zahustí se.
Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 0,5 N roztok NaOH. Vodná vrstva se okyselí HCI a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se vysuší (Na2SO4) a zahustí se, a potom se zbytek trituruje směsí ·· ·· ► · ·
ether/hexany. Pevný podíl se odfiltruje a vysušením se získá
- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulf onylamino) -3- (2-hydroxykarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina (sloučenina 15).
MS (APCI) m/z 518,1(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C22H35N3O9S . 0,45 C4H8C>2.0,59 H2O (567,880);
C, 50,34; H, 7,06; N, 7,40; nalezeno:
C, 50,34; H, 6,80; N, 7,40.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 15.
Příklad 16
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (2—{[2— (lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina r — ·
Bílá, pěr.ovitá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 645,3(M+1, 79,2 %) a 285,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C32H44N40gS . 0,85 H2O (660,107);
Z, 58,23; H, 6,98; N, 8,49; nalezeno:
Z, 58,23; H, 6,74; N, 8,26.
Příklad 17 • · ·
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[[3- (4-hydroxyfenyl) -propylkarbamoyl]-methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 636,2(M+1, 36,1 %) a 376,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C31H45N3O9S. 0, 40 Η2Ο (642,989);
C, 57,91; H, 7,18; N, 6,54; nalezeno:
C, 58,10; H, 7,46; N, 6,14.
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 2 se s použitím vhodných výchozích složek připraví následující sloučeniny (příklady 18 až 20).
Příklad 18
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(2-naftalenyl-2-yl-ethylkarbamoyl]-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
• · * · · · · « · · · • · · · · · · · · • ······ · · 4 4 4 • · · 4 · · »· ·» ·· ·· ···· 44 ·
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 656,2(M+1, 31,2 %), 217,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C34H45NO8S . 0, 90 H2O (672,031);
C, 60,77; H, 7,02; N, 6,25; nalezeno:
C, 60, 80; H, 6, 95; N,. 5, 93.
Příklad 19
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina
Růžová pevná hmota.
MS (APCI) m/z 659,3(M+1, 31,2 %) a 399,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C33H46N4O8S . 0,20 H2O (662,424);
C, 59,84; H, 7,06; N, 8,46; nalezeno:
C, 59,98; H, 7,35; N, 8,08.
Příklad 20
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-1-ylmethansu1fonylamino) - 3- (2 — {[2 — ( 6-f luor-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino -4-oxo-pentanová kyselina • ·· • ·
Špinavě bílá, pěnovitá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 663,3(M+1, 14,1 %), 403,2 (100 %) ; analýza: vypočteno pro C32H43FN4O8S. 0, 90 H2O (678,998);
C, 56,61; H, 6,65; N, 8,25; nalezeno:
C, 56,92; H, 6,78; N, 7,86.
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 7 se s použitím vhodných výchozích složek připraví následující sloučeniny (příklady 21 až 23).
Příklad 21
3-[3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-karbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina
Špinavě bílá, pěnovitá pevná hmota. MS (APCI m/z 428,3(M-1, 100 %);
• 9 ·
9
9 9
9
9 9 analýza: vypočteno pro C23H3iN3O5.0,35 CF3CO2H ( 469, 429) ;
C, 60, 64; H, 6,73; N, 8,95; nalezeno:
C, 60,46; H, 6,93; N, 8,78.
Příklad 22
3- (3-methyl-2-{[methyl- (2-fenoxy-ethyl) -karbamoylj-methyl}butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
Bílá, pěnovitá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 393,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C20H28N2O6. 0, 85 H2O (407,769) ; C, 58,91; H, 7,34; N, 6,87; nalezeno:
C, 58,87; H, 7,02; N, 6,59.
Příklad 23
3- (2—{[2 — (5, 6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina, trifluoracetarová sůl
O
9
99 9«
9 9 9 9
9 9 9 9 9
999999 9
9 9 9 9
Bílá pevná hmota.
MS (APCI m/z 431,1(M+1, 35,7 %), 190,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C22H30N4O5.1,30 CF3CO2H(578,740) ;
C, 51,06; H, 5,45; N, 9,68; nalezeno:
C, 51,03; H, 5,50; N, 9,38.
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 9 se s použitím vhodných výchozích složek připraví následující sloučeniny (příklady 24 až 25).
Příklad 24
5- (7,7-dimethyl-bicyklo[2.2. ljhept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI; m/z 606,1(M+1), 360,1 (100 %);
analýza: vypočteno pro C31H47N3O7S. 0,25 CF3CO2H (643, 306) ;
C, 59,65; H, 7,51; N, 6,62; nalezeno:
C, 59,73; H, 7,67; N, 6,27.
Příklad 25
5- (7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulf onylamino) -3- (2 —{[2 — (lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina * · • « » • ···
Světle hnědá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 645,2(M+1), 399,1 (100 %);
analýza: vypočteno pro C33H48N4O7S . 0,34 CF3CO2H (683, 605) ;
C, 59,18; H, 7,13; N, 8,20; nalezeno:
C, 59,34; H, 7,13; N, 7,81.
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 15 lze s použitím vhodných výchozích složek připraví následující sloučeniny (příklady 26 až 34).
Příklad 26
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 621,1(M+1, 5,1 %) , 261,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C3oH44N408S . 1, 2 6 CF3CO2H ( 7 64,4 42 ) ;
C, 51,10; H, 5,97; N, 7,33;
.
• · · ·« ·♦ • · ♦ · • · · * • · .·· • · · • · · · nalezeno:
C, 51,06; H, 6,06; N, 7,08.
Příklad 27
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-chinolin-2-y 1-propyl karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 671,3(M+1, 70,5 %), 158,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C34H46N4O8S. 0, 95 H2O(687,946) ;
C, 59,36; H, 7,02; N, 8,14; nalezeno:
, C, 59,60; H, 6,71; N, 7,75.
Příklad 28
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[(3-naftalen-1-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
*. ·· ·« ♦.
• · · . · · · · • · · » ·· · * · • · ··· · * · » » » » ·· ···· · · ·· ·· · · ···· ·«
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 670, 3(M+l, 79,2 %), 410,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C35H47N3O8S. 0,90 EtOAc (749,141);
C, 61,89; H, 7,29; N, 5,61; nalezeno:
C, 61,90; H, 7,28; N, 5,57.
Příklad 29
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 621,1(M+1, 6,5 %), 261,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C30H44N4O8S. 1, 20 CF3CO2H (757,600) ;
C, 51,37; H, 6,23; N, 7,34; nalezeno:
C, 51,37; H, 6,01; N, 7,40.
Příklad 30
3-{2-[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-lylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina • ·
Pěnovitá bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 646,2(M+1, 10,4 %), 286,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C31H43N5O8S . 1,4 6 CF3CO2H (812,256) ;
C, 50,16; H, 5,52; N, 8,62; nalezeno:
C, 50,18; H, 5,73; N, 8,46.
Příklad 31
5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2. l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-(3-methyl-2-{[l- (l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina
Bílá pevná hmota.
MS (APCI,' m/z 659,2(M+1, 41,6 %), 399,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C33H46N4O8S . 0, 17 CF3CO2H (678,205) ;
C, 59,05; H, 6,86; N, 8,26;
nalezeno:
fefe fefe « fefe « • fefe » • · ··· * • · · fe* fefe • » · fe • · · • fefefe fefefe fefe fefefefe ·· fefe
C, 59, 07; H, 6,95; N, 7,98.
Příklad 32
5- (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) - 3-{3-methyl-2-[ (2-pyridin-4-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 608,2(M+2, 64,9 %), 607,2 (M+l, 54,5 %), 347,2 ((100 %);
analýza: vypočteno pro C29H42N4O8S. 1, 66 CF3CO2H (796, 024) ; C, 48,77; H, 5,53; N, 7,04; nalezeno:
C, 49,12; H, 5,43; N, 6,60.
Příklad 33
3- (2-{[2- (5-acstyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljheptl-ylmethansulionylamino)-4-oxo-pentanová kyselina
O τι
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 687,3(M+1, 18,7 %), 327,2 (100 %);
analýza: vypočteno pro C34H46N4O9S. 0,75 H2O (700,343);
C, 58,31; H, 6,84; N, 8,00; nalezeno:
C, 58,51; H, 6,88; N, 7,61.
Příklad 34
5-(7,7-dimethyl~2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-(3-methyl-2-{[2- (lH-tetrazol-5-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina
Šedá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 596,3(M-1, 24,7 %), 113,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C25H39N7O8S. CF3CO2H. 0,27 Et2O (731,733)
C, 46,09; H, 5,88; N, 13,40; nalezeno:
C, 46,08; H, 5,78; N, 13,37.
Příklad 35
N4- (2-benzoimidazol-l-yl-ethyl) -N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid • ·
.Me
Me
H
O
OEt
Stupeň A
Roztok β-terc.butylester-diethylacetalu N-benzyloxykarbonyl-3-amino-4-oxo-butanové kyseliny (24,1 g, 63,2 mmol, připraveného z Cbz-Asp(OtBu)-OH způsobem podle práce Chapman.
K.T. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1992;2:613618)) ve 150 ml ethanolu se zpracuje s 1,0 g 20% Pd/C. Pak se reakční směs hydrogenuje 3,5 hodiny při teplotě místnosti a tlaku H2 51 psig. Pak se reakční směs zfiltruje a zahuštěním se získá 15,8 g (~100 %) β-terc.butylester-diethylacetalu 3-amino4-oxo-butanové kyseliny ve formě žluté tekutiny.
MS(APCI) m/z 248,1 (M+l, 100 %).
Stupeň B β-terc.butylester-diethylacetal 3-amino-4-oxo-butanové kyseliny (15,8 g, 63,9 mmol, příklad 35, stupeň A), 4terc.butylesteru (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny (15,2 g, 70,3 mmol, příklad 2, stupeň C), EDCI.HCI (13,5 g, 70,4 mmol), HOBT.H2O (10,8 g, 70,5 mmol) a 4-methylmorfolinu (8,8 ml, 80,0 mmol) v 250 mi CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organioký extrakt se promyje nasyceným roztokem ΚΗ2ΡΟ4 ·· • · · · · · · · · • · ··· · « · 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 • * · · · · · · · · » » a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný tmavě hnědý olej se zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 100 % CH2CI2 až 2 % MeOH v CH2CI2) s výtěžkem 13,9 (49 g) β-terc.butylester-diethylacetalu 3-(2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
MS (APCI) m/z 224,1 (100 %).
Stupeň C
Roztok β-terc.butylester-diethylacetalu 3-(2-terc.butoxykarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanové kyseliny (8,3 g, 18,6 mmol, příklad 35, stupeň B) ve 100 ml CH2CI2 se zpracuje s 20 ml kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok KH2PO4. Organický extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 3,8 g (71 %) N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-jantarové kyseliny ve formě žlutého oleje.
MS(APCI) m/z 288,1 (M+l, 100 %).
Stupeň D
Směs N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-jantarové kyseliny (3,8 g, 13,1 mmol, příklad 35, stupeň C), 1-(2-aminoethyl)benzimidazolu (3,2 g, 19,8 mmol, připraveného způsobem podle autorů Cuadro A.M. a sp.,
Synthetic Communications, 1991;21:535-544), HOBT.H2O (2,4 g,
15,8 mmol), EDCI.HC1 (3,0 g, 15,8 mmol) a N-methylmorfolinu (2,2 ml, 20,0 mmol) ve 100 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při • · ·· ·« ·> «· • · · · ···· ·· ···· 9 9 * · · • ·····* · 0 « · · ·· 9 9 9 9 9 9
99 tt 9999 99 teplotě místností. Pak se roztok zahustí, rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se. promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný světle hnědý olej se zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 5 % MeOH v CH2C12) s výtěžkem 2,8 g (49 %) N4-(2-benzoimidazol-l-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-terahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamidu ve formě bílé pěnovité pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 432,2(M+2, 100 %);
analýza: vypočteno pro C22H30N4O5 (430, 508) ;
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01; nalezeno.:
C, 61,18; H, 6,95; N, 13,05. ·
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 35 je možné s použitím vhodných výchozích.složek připravit· . následující sloučeniny (příklady 36 až 52). Výchozí 2-arylethylaminy, které nejsou obchodně dostupné, se připraví .způsobem podle autorů Cuadro A.M. á sp., Sýnthetič
Communications 1991;21:535-544. .·
Příklad 36 . ’
N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -Ň4-[2- (lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid
Špinavé bílá pevná hmota.
* * « · • · • · • · · · • · · ···· «· «
MS (APCI) m/z 430,3(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H31N3O5.0,25 H2O (434,024 ) ; C, 63, 65; H, 7,32; N, 9,68; nalezeno:
C, 63,68; H, 7,34; N, 9,36.
Příklad 37
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(1-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid
Špinavé bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 444,3(M+1, 53,5 %), 299,2 (100 %); analýza: vypočteno pro C24H33N3O5 (443, 548) ;
C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47; nalezeno:
C, 65,16; H, 7,47; N, 9,40.
Příklad 38
N4-[2- (5, 6-dichlor-benzoimidazol-l-yl) -ethylJ-N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid
O
O
9
9* 99 99 * 99999· 9 9 99 9 9 • 9 9999 999 «9 9· 99 9999 99 999
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 354,1(100 %);
analýza: vypočteno pro C22H28C12N4O5 (499,398);
C, 52,91; H, 5,65; N, 11,22; nalezeno:
C, 52,91; H, 5,70; N, 11,07;
Příklad 39
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2fenoxy-ethyl)-sukcinamid
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 407,2(M+l, 66,2 %), 261,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C2iH3oN206 (406, 483) ;
C, 62,05; H, 7,44; N, 6,89; nalezeno:
C, 62,29; H, 7,49; N, 6,74.
Příklad 40
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (6-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethylj-sukcinamid
O ·· ·· ·· · · • · · · · tt • · · · tt · · · · · · · tt
Špinavé bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 460(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C24H33N3O6 (459, 547) ; C, 62,73; H, 7,24; N, 9,14; nalezeno:
C, 63,11; H, 7,02; N, 9,11.
Příklad 41
N4-(2-benzotriazol-l-yl)-ethylj-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid
Žlutá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 432,1(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C21H29N5O5 (431,496); C, 58,46; H, 6,77; N, 16,23; nalezeno:
C, 56,96; H, 6,45; N, 15,64;
Příklad 42
N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -N4-[2-indazol-l-yl-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid
.Me
OEt
O
O o
• · • · • · ·
Žlutá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 431,2 (M+1, 100 %); analýza: vypočteno pro C22H3oN405 (430, 508) ;
C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01; nalezeno:
C, 60,91; H, 7,16; N, 12,81.
Příklad 43
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-fenylamino-ethyl)-sukcinamid
Špinavé bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 406,1(M+1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C2iH31N3O5.0,15 H2O (408,201) ; C, 61,79; H, 7,73; N, 10,29; nalezeno:
C, 61,77; H, 7,56; N, 10,20.
Příklad 44
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(6-fluor-lH-
O • · · « φ »·· φ φ ·Φ«Φ
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 446, 1(M-1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H3oFN305 (447,511) ; C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39; nalezeno:
C, 62,22; H, 6,59; N, 10,45.
Příklad 45
N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -N4-[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 442,1(M-1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C24H33N3O5 (443,548) ; C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47; nalezeno:
C, 65,28; H, 7,65; N, 9,46.
Příklad 46
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(2-methyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl)-sukcinamid
o o
·· ···» 9 9 8 9 · • · 9 9 · · · · · • 999998 · « 99 · • · 9 9 9 8 9 8
88 98 9888 88 9
Pěnovitá, špinavé bílá pevná hmota.
MS (APCI m/z 446, 2(M+2, 55,9 %) , 445,2 (M+l, 51,5 %) ,
300,1 (100 %);
analýza: vypočteno pro C23H32N4O5.0,50 H20(453,543) ;
C, 60,91; H, 7,33; N, 12,35; nalezeno:
C, 60,94; H, 7,04; N, 12,05.
Příklad 47
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[3- (3,4,5-trimethoxy-fenyl) -propyl]-sukcinamid
Bílá pevná hmota.
MS (APCI; m/z 495,1(M+l, 100 %); analýza: vypočteno pro C25H38N2O8 (494,590) ;
C, 60,71; H, 7,74; N, 5,66; nalezeno:
C, 60,47; H, 7,85; N, 5,77.
Příklad 48
N1-(2-ethoxy-í-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (fenyl) -etr.vlj-sukcinamid
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 389,1(M-1, 100 %); analýza: vypočteno pro C2iH30N2O5 (390,484 ) ;
C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17; nalezeno:
C, 64,50; H, 7,90; N, 6,83.
Příklad 49
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(fenyl)-butyl)-sukcinamid
Vločkovitá bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 419,1(M+1, 10.0 %);
analýza: vypočteno pro C23H34N2O5 (418,538) ; C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69; nalezeno:
C, 65,91; H, 8,21; N, 6,50.
Příklad 50 «« « 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9 • 9 «
9 9 9
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-Ν4-(2-indol-l-yl-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid
Tmavá, červenohnědá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 430,1(M+1, 100 %); analýza: vypočteno pro C23H31N3O5 (429, 521) ;
C, 64,32; H, 7,28; N, 9,78; nalezeno:
C, 64,68; H, 7,02; N, 10,07.
Příklad 51
N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4- (fenyl) -propylj-sukcinamid
Světle hnědá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 405,1(M+1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C22 H32N2O5 (4 04,511) ; C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93; nalezeno:
3, 66,27; H, 8,07; N, 7,21.
ΦΦ ♦ · · · · · • φ · · φ · » φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ
9 Φ«·φ
Φ· ΦΦ φ * ΦΦΦΦ
Φ Φ
Φ
Φ
Φ
Příklad 52
Ν1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -Ν4-[2- (5-fluor-lH-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid
Špinavé bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 446,1 (M-1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H30FN3O5 (447,511) ; C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39; nalezeno:
C, 61,35; H, 6,78; N, 9,36.
Příklad 53
3—{2—[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina
Roztok N4-(2-benzoimidazol-l-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamidu (1,25 g, 2,54 mmol, příkad 35, stupeň D) v 25 ml acetonitrilu se zpracuje s 25 ml 5 % roztoku HCI. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu a pak se zahustí na špinavě bílou pevnou hmotu. Pak se zbytek promyje acetonem, zfiltruje se a vysušením ve vakuu se získá ·· ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 · 9 · · 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9
1,10 g 3-{2-[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny-hydrochloridu, ve formě bílé pevné hmoty o teplotě tání 134-141 °C (za rozkladu).
MS (APCI) m/z 403,3(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C20H26N4O5 . HCI. 1,18 H2O (4 60, 173) ;
C, 52,20; H, 6,43; N, 12,18; nalezeno:
C, 52,21; H, 6,70; N, 11,52.
Způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 53 je možné s použitím vhodných výchozích složek připravit následující sloučeniny (příklady 54 až 62) .
Příklad 54
3-(3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methylj-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
Reakční směs se zalkalizuje, extrahuje se a potom zpracováním chromatografií (MPLC, silikagel, 1% CF3CO2H20 % aceton v CH2C12) se získá titulní sloučenina ve formě šedé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 416,2(M+1, 32,5 %), 398,1 (M-17, 100 %); analýza: vypočteno pro C22H29N3O5.0,05 CF3CO2H (421, 195) ;
C, 63,02; H, 6,95; N, 9,98;
··
* · · • · · • · ♦ ·* · nalezeno:
C, 63,16; H, 6,84; N, 9,62.
Příklad 55
3-(2—{[2 — (5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
Reakční směs se zalkalizuje, extrahuje se a potom zpracováním chromatografií (MPLC, silikagel, 1% HCO2H20 % aceton v CH2C12) se získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 434,2(M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C22H28FN3O5.0,96 HCO2H (477, 669) ;
C, 57,73; H, 6,31; N, 8,80; nalezeno:
C, 57,73; H, 6,39; N, 8,65.
Příklad 56
3-(2—{[2 —(5,6-dichlor-benzoimidazol-l-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
H
O • · φ · φφφφ · tt · φφφφ φ φ φ · φ • φ φφφ φ φ φ · φ φ · φ φ φ · φ · φφ ·· φφ φφ φφφφ φφ φ
Bílá, pevná hmota.
MS (APCI) m/z 354,1/356,1/358,1 (M+l, 100/48,6/14,3 %); analýza: vypočteno pro C2oH24Cl2N405. HCI. 0,50 H2O(516,813);
C, 46,48; H, 5,07; N, 10,84; nalezeno:
C, 46,56; H, 5,31; N, 10,17.
Příklad 57
3- (2-{[2-benzoimidazol-l-yl-ethyl) -methyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina
Krémově hnědá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 417,2 (M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro 021Η28Ν405.2,57 HCI(510,186); C, 49,44; H, 6,04; N, 10,98; nalezeno:
C, 49, 46; H, 6,41; N, 10,63.
Příklad 58
3-{2-[ (2-benzotriazol-l-yl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina
H
O ·· ·« • · · · • · · · * · ··· • · · ··
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 404,0 (M+1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C19H25N5O5.1,54 HCI. 0,59
H2O(470,221) ;
C, 48,53; H, 5,94; N, 14,89; nalezeno:
C, 48,54; H, 5,94; N, 14,51.
Příklad 59
3—{2—[(2-indazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylaminc)-4-oxo-butanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 403,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočteno pro Ο20Η26Ν4θ5.1,34 HCl.1,22
H2O(473,290) ;
C, 50,76; H, 6,34; N, 11,84; nalezeno:
C, 50,75; H, 6,34; N, 11,71.
Příklad 60
3—[2— ({[2- (5, 6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]-methylkarbamoyl}-mezhyl) -3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina ·♦ φφ ·· *» φφ • · » · · « φ · φ » φ φφφφ φ φ φ · φ • φφφφφφ φ φ φφ φ • · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φ
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 443,1 (M-l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H32N4C>5.2,0 HCI. 0,35 H20(523,763); C, 52,74; H, 6,68; N, 10,70; nalezeno:
C, 52,75; H, 6,88; N, 10,39.
Příklad 61
3-[2- ({[2- (2-methyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]-methylkarbamoyl}-methyl) -3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina
Špinavě bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 415,1 (M-l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C2iH28N4O5 . 1, 1 HCI(456,588); C, 55,24; H, 6,42; N, 12,27; nalezeno:
C, 55,14; H, 6,64; N, 11,01.
Příklad 62 r
3-(3-methyl-2-{[3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propy 1 karbamoy 1]-methylj-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina *9 «9 • 9 9 9 • *9 9 • · 9999 •9 9
99 • 9
9 • 9 • 9
9 9 ·· 9999
Bílá pevná hmota.
MS (APCI) m/z 467,1 (M+l, 100 %);
analýza: vypočteno pro C23H34N2O8.0,70 H2O(479,147); C, 57,66; H, 7,45; N, 5,85; nalezeno:
C, 57,44; H, 7,13; N, 5,72.
Příklad 63
Ethylester 3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny
Stupeň A
Směs 1-benzylesteru (S)-2-isopropyl-jantarové kyseliny (10,1 g, 40,2 mmol, příklad 3, stupeň A), 3-fenoxy-l-ethylaminu (6,1 g, 44,2 mmol), HOBT.H2O (7,7 g, 50,2 mmol), EDCI.HCl (9,6 g, 50,2 rmol) a N-methylmorfolinu (6,6 ml, 60,0 mmol) ve 100 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakčni směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok • tt *· • · * tt • tttt · • · tt ·· tttt · tttt tttt
NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Pak se hnědá tekutina zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 80 % hexany/20 % EtOAc až 50 % hexany-50 % EtOAc) s výtěžkem 12,3 g (83 %) benzylesteru (S) -2-[(2-fenoxyethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butanové kyseliny ve formě světle žluté kapaliny. MS (APCI) m/z 370,0 (M+l, 100 %).
Hydrogenací benzylesteru (S)-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butanové kyseliny (12,3 g, 33,2 mmol) pomocí 20% Pd/C ve 100 ml ethanolu pod tlakem vodíku z balónu se získá 9,6 g (~100 %) (S)-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje. MS (APCI) m/z 280,0 (M+l, 100 %).
Stupeň B
Směs (S)-2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butanové kyseliny (4,8 g, 17,2 mmol, příklad 63, stupeň A) , ethylester-hydrochlorid 3-amino-4-pentenové kyseliny (3,8 g, 21,2 mmol, připravené způsobme podle práce Hauser F.M. a sp., J.Org.Chem. 1987;52:5041-5044), HOBT.H2O (3,3 g, 21,5 mmol), EDCI.HC1 (4,1 g, 21,5 mmol) a Nmethylmorfolinu (4,7 ml, 42,7 mmol) ve 150 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný žlutý olejovitý pevný podíl se pak zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany - 75 % EtOAc) s výtěžkem 4,2 g (60 %) ethylesteru 3-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]97 ···· φφφ· • · · · · · · • » φφφ φφφ · φ • · · β · · *· ·· φφφφ φφ φ
-butyrylamino}-4-pentenové kyseliny ve formě voskovité světle žluté pevné hmoty. MS (APCI) m/z 405,1 (M+1, 100 %).
Stupeň C
Roztokem ethylesteru 3-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-pentenové kyseliny ve 100 ml CH2CI2 se při -78 °C probublává plynný ozon až do vzniku modrého zbarvení. Pak se reakce přeruší přídavkem dimethylsulfidu (2,3 ml, 31,3 mmol) přidávaným po kapkách při -78 °C. Potom se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se a chromatografií (MPLC, silikagel, % hexany - 75 % EtOAc) se získá ethylester 3-{3-methyl-2-[ (2 — f enoxy-ethyl karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 407,1 (M+1, 100 %);
analýza: vypočteno pro C21H30N2O7.0,17 H2O (409, 546) ;
C, 61,59; H, 7,47; N, 6,84; nalezeno:
C, 61,57; H, 7,46; N, 6,69.
Příklad 64
Ethylester 3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-propionové kyseliny
H
O • ·
Stupeň A
Roztok 4-amino-3-[ (benzyloxykarbonyl) -amino]-4-oxo-butanové kyseliny (8,9 g, 33,6 mmol) a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové v 250 ml ethanolu se zahřívá při teplotě zpětného toku 12 hodin. Pak se roztok ochladí, zahustí se a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá 4,7 g (48 %) ethylesteru 4-amino-3-[ (benzyloxykarbonyl)-amino]-4-oxo-butanové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 295,0 (M+l, 100 %); analýza: vypočteno pro C14H18N2O5 (294,310);
C, 57,14; H, 6,16; N, 9,52; nalezeno:
C, 57,28; H, 6,11; N, 9,45.
Hydrogenací ethylesteru 4-amino-3-[ (benzyloxykarbonyl) amino]-4-oxo-butanové kyseliny (2,1 g, 7,4 mmol) pomocí 20%
Pd/C ve 100 ml ethanolu vodíkem při tlaku z balónu se získá 1,2 g (-100 %) ethylesteru 3,4-diamino-4-oxo-butanové kyseliny ve formě bezbarvé olejovité pevné hmoty. MS (APCI) m/z 161,1 (M+l, 100 %) .
Stupeň B
Směs (S) -2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butanové kyseliny (2,5 g, 9,0 mmol, příklad 63, stupeň A), ethylesteru 3,4-diamino-4-oxo-butanové kyseliny (1,2 g, 7,4 mmol, příklad 64, stupeň A), HOBT.H2O (1,4 g, 9,3 mmol),
EDCI.HCI (3,6 g, 18,6 mmol) a N-methylmorfolinu (2,1 ml, 19,1 mmol) ve 100 ml CH2CI2 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti.
• · * · ·· ·« · · ···· ···· · · ·
Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Pak se získaná špinavě bílá olejovitá pevná hmota zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 5 % methanol v chloroformu) s výtěžkem 0,35 g (11 %) ethylesteru 4-amino-3-{3-methyl-2-[ (2-f enoxy-ethyl karbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 420,1 (M-l, 30,9 %), 374,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C2iH3iN3O6 (421,498);
C, 59,84; H, 7,41; N, 9,97; nalezeno:
C, 60,23; H, 7,38; N, 9,90.
Stupeň C
K míchanému roztoku ethylesteru 4-amino-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanové kyseliny (0,35 g, 0,83 mmol, příklad 64, stupeň B) a triethylaminu (0,29 ml, 2,08 mmol) v 50 ml THF o teplotě 0 °C a v atmosféře N2 se po kapkách přidá anhydrid kyseliny tfilfluoroctové (0,14 ml, 0,99 mmol). Pak se reákčni směs míchá 1 hodinu při 0 °C načež se reakce přeruší přídavkem po kapkách nasyceného roztoku NaHCO3 (~10 mi) . Pak se reakční směs zahustí a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany - 75 % EtOAc) se získá 0,21 g (63 %) ethylesteru 3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-propionové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 404,1 (M+l, 100 %);
·· tt ·· ···· ·· ·
100 analýza: vypočteno pro C2iH29N3O5.0,35 H2O (409,788) ;
C, 61,55; H, 7,30; N, 10,25;
nalezeno:
C, 61,73; H, 7,23; N, 9,87.
Příklad 65
3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-propionová kyselina
Stupeň A
Směs (S) -2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butanové kyseliny (1,67 g,· 5,99 mmol, příklad 63, stupeň A), Η-Asp(OtBu)-Ome.HC1 (1,58 g, 6,59 mmol), HOBT.H2O (1,00 g, 6,53 mmol), EDCI.HC1 (1,26 g, 6,57 mmol) a Nmethylmorfolinu (1,50 ml, 13,64 mmol) v 50 ml CH2C12 se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO3. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem KH2PO4 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Získaný žlutý olej se pak zpracuje chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany/75 % EtOAc) 1,69 g (61 %) 4-terc.butylesteru, 1-methylesteru 2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-j antarové kyseliny ve formě voskovité pevné bílé hmoty. MA(APCI) m/z 465,2 (M+l, 100 %).
Stupeň B • ······ · · · · · • · · · · · ·· • · · · · · ···· · · ·
101
Roztok 4-terc.butylesteru, 1-methylesteru 2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}- jantarové kyseliny (1,69 g, 3,65 mmol, příklad 65, stupeň A) v 20 ml THF se při teplotě místnosti zpracuje s 1,0 M roztokem hydroxidu lithného (4,4 ml, 4,40 mmol). Zakalená reakčni směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se okyselí nasyceným roztokem KH2P04(~50 ml), zahustí se (aby se odstranila většina THF), a pak se extrahuje EtOAc. Organický extrakt se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , a filtrací se získá 1,38 g (84 %) 4-terc.butylesteru 2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-jantarové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 451,2 (M+l, 76,5 %), 179,1 (100 %); analýza: vypočteno pro C23H34N2O7.0,20 H2O (454,140) ;
C, 60,83; H, 7,64; N, 6,17; nalezeno:
C, 60,84; H, 7,63; N, 5,98.
Stupeň C
Míchaný roztok 4-terc.butylesteru 2-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-jantarové kyseliny (1,00 g, 2,23 mmol, příklad 65, stupeň B) a Nmethylmorfolinu (0,31 ml, 2,82 mmol) v 25 ml CH2C12 o teplotě asi -45 °C (kaše suchý led-CH3CN) se po kapkách zpracuje s isobutylchlorformiatem (0,32 ml, 2,47 mmol). Reakčni směs se pak míchá 15 minut a pak se reakce přeruší přídavkem po kapkách koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného (5 ml). Pak se reakčni směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zahustí se a extrahuje se EtOAc. Organický extrakt se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a filtrací se získá 1,12 g (>100 %) 4-terc.butylesteru 4-amino-3-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethyl• ·
102 karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-j antarové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty. MAS (APCI) m/z 448, 1 (M-l, 92,6 %) ,
374,0 (100 %).
Výše uvedený primární amid se pak dehydratuje za stejných podmínek jaké jsou popsané pro příklad 64, stupeň C, a potom se podrobí chromatografií (MPLC, silikagel, 25 % hexany/75 % EtOAC) kterou se získá 0,64 g (62 %) terč.butylesteru 3-kyan-3-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-propionové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 305, 1 (100 %).
Stupeň D
Roztok terč.butylesteru 3-kyan-3-{3-methyl-2-[(2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-propionové kyseliny (0,64 g, 1,48 mmol, příklad 65, stupeň C) a 5,0 ml kyseliny trifluoroctové v 25 ml CH2CI2 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se roztok zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a nasycený roztok KH2PO4. Organický extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahuštěním se získá světle žlutý olej. K oleji se pak přidá diethylether (~50 ml) a olej počne pomalu tuhnout. Pak se směs zfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 0,28 g (49 %) 3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl)-me thy l]-butyrylamino}-propionové kyseliny ve formě bílé pevné hmoty.
MS (APCI) m/z 377,0 (M+2, 100 %);
analýza: vypočteno pro C19H25N3O5.1,20 H2O(397,047);
C, 57,48; H, 6,96; N, 10,58; nalezeno:
C, 57,53; H, 6,68; N, 10,28.
103
Biologická stanovení
Inhibiční studie
Sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory ICE což prokazují stanovení hodnot Κι (μΜ) a IC5o (μΜ) způsoby popsanými níže. Pro každou hodnocenou sloučeninu podle vynálezu se připraví postupná ředění s použitím počátečního 8-násobného ředění zásobního roztoku v DMSO do HGE (100 mM HEPES, 20 % glycerol obj./obj., 0,5 mM EDTA) a sedmi následnými 2-násobnými ředěními do HGE + 12,5 % DMSO. Deset mikrolitrů zředěných základních roztoků nebo vehikula (HGE a 12,5 % DMSO) se v trojnásobném souběžném stanovení nanesou na 96-jamkovou mikrotitrační destičku. Enzym se naředí do substrátového pufru pro stanovení (HGE, 5 mM DTT, 15 μΜ Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; konečná koncentrace enzymu je 0,5 nM, předehřátí na 30 °C) a tato reakční směs se přidá na destičku v množství 90 μΙ/jamku. Hydrolýza substrátu se sleduje 300 sekund při 30 °C pomocí excitačního a emisního filtru 385 nm a 460 nm. Ze tří získaných křivek se vyhodnotí průměrná křivka a její strmost· pomocí lineární regresní analýzy. K vyhodnocení Ki se grafy procenta inhibice vůči koncentraci inhibitoru hodnotí nelineární regresní analýzou pro reverzibilní kompetitivní model:
100.[I] % inhibice = [I] + Ki.fl + [S]/KM} kde kompetitivní faktor je (1 + [S]/KM) = 2
Kolorimetrické stanovení dávka-odezva (IC50) pro ICE • · '4
Zředěné roztoky inhibitorů se připraví postupným dvojnásobným ředěním základních roztoků jejichž koncentrace je zvolena (na základě výsledků screeningu nebo na základě dřívějších stanovení hodnoty IC50) tak, aby v jamce s nejvyšší koncentrací byla dosažena asi 95% inhibice. Podíly takto zředěných roztoků se převedou na mikrotitrační destičku pro trojnásobné souběžné stanovení.
Enzym, ICE, se pak naředí na asi 24 nM v HGE pufru (100 mM Hepes pH 7,5, 0,5 mM EDTA, 20% glycerol, 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA)) a potom se aktivuje přídavkem dithiothreitolu (DTT) o konečné koncentraci 5 mM. Dávky aktivovaného enzymu se pak vnesou do jamek obsahujících inhibitor nebo vehikulum a destička se inkubuje 60 minut při teplotě místnosti. Pak se každé jamky vnese substrát (Ac-TyrVal-Ala-Asp-pNA) v konečné koncentraci 50 μΜ a destičky se umístí do zařízení pro vyhodnocování destiček přičemž teplota se udržuje na 25 °C. Po 5 minutách po přídavku substrátu se sleduje v průběhu 1 hodiny absorbance v jamkách (405 nm) a aktivita se vyhodnotí jako střední změna absorbance během uvedeného intervalu.
Stanovení IC50 - stanovení na buňkách PBMC
Další důkaz že sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory ICE poskytuje jejich schopnost inhibovat IL-Ιβ tvorbu v lidských periferních mononukleárních buňkách (PBMC) jak je popsané níže. PBMC se izolují z heparinizované krve odstředěním přes ficoll vložku a pak se promyjí třikrát fosforečnanovým tlumivým solným roztokem. PBMC se pak suspendují v médiu obsahujícím RPMI 1640 a glutamin, penicilín, streptomycin, a 2% lidské sérum AB, a potom se vnesou na 96 jamkovou destičku s plochým dnem v dávce 106 buněk na jamku. Pak se buňky přes • ······ φ * · · · • φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φ
105 noc stimulují pomocí 10 ng/ml lipopolysacharidu (LPS, kmen
E.coli 0111:B4; Calbiochem) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti sloučeniny vzorce (I). Pak se médium sklidí, a zjistí se koncentrace zralých IL-Ιβ soupravou ELISA firmy R & D Systems.
Pak se buňky kultivují další 4 hodiny v přítomnosti 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) pro stanovení jejich životaschopnosti.
Kolorimetrické stanovení dávka-odezva (IC50) pro Ich-2
Inhibice enzymu Ich-2 se provede způsobem popsaným pro ICE s tím rozdílem, že koncentrace.enzymu je 64 nM, a místo ICE substrátu, AC-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA se použije Ich-2 specifický substrát Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA v dávce 60 μΜ.
Výsledky výše uvedených testů jsou uvedené níže v tabulce
2.
• ·
106
Tabulka 2
Příklad č. ICEKj (μΜ) ICEIC50 (μΜ) PBMCIC50 (μΜ) ICH2 IC50 (Caspase 4) (μΜ)
1 1.60 14.50 82.50 88.96
2 0.106 0.790 6.25 3.31
«·> 0.045 0.40 3.00 4.65
4 2.18 16.80 65.00 9.72
5 0.336 3.55 35.00 9.02
6 0.142 1.060 3.25 9.59
7 0.115 0.444 6.00 20.72
8 0.0150 0.54 3.75 —
9 0.0234 0.053 2.10 4.22
10 0.539 3.270 21.50 25.74
11 . 0.058 0.440 5.50 15.69
12 0.0128 0.061 1.20 1.71
13 0.0067 0.052 2.35 0.25
14 0.1066 0.0087 19.00 —
15 0.441 2.050 17.50 13.08
16 0.0025 0.0051 0.35 1.47
17 0.0329 0.0790 2.25 4.68
18 0.0236 0.0894 2.05 3.01
19 0.0009 0.0085 0.40 2.38
20 - 0.0015 0.0110 2.45 61.97
21 0.0280 0.130 7.50 209.07
22 0.1330 1.6700 19.00 —
23 0.0029 0.0145 3.60 4.43
24 0.0207 0.3600 1.60 8.66
25 0.0058 0.0483 1.10 3.54
26 0.0266 0.1360 2.00 9.91
27 0.0175 0.1470 1.00 9.93
28 0.0061 0.2540 0.55 5.58
- 29 0.0245 0.1130 1.90 4.79
30 0.0011 0.0052 0.41 3.14
31 0.0004 0.0059 0.24 1.24
32 0.0260 0.4580 3.30 14.12
33 0.0065 0.0230 1.60 3.09
34 0.0166 0.1150 2:60 1.10
♦ 9
99 ·«
9 9 9 9 9 9 · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999999 9 99 9 • · · · · · fefe • · 9 9 « · 9 9 99 99 9
107
Příklad č. ICEKj (μΜ) ICEIC50 (μΜ) pbmcic50 (μΜ) ICH2 IC50 (Caspase 4) (μΜ)
35 0.0511 1.0600 5.50
36 0.6300 0.5990 1.30 101.17
37 0.0297 0.5810 2.00 127.60
38 0.0164 0.3770 3.40 18.73
39 0.4465 13.2000 5.00 —
40 0.0354 1.1500 2.90 —
41 0.4090 . 13.0000 17.50
42 0.1910 1.7300 7.50
43 0.0981 2.2800 7.50 —
44 0.0475 1.2200 2.50 —
45 0.0370 0.7500 2.60 173.83
46 0.0284 0.4380 6.50 366.57
47 1.9300 112.0000 11.00 . —
48 1.0060 59.9000 13.50 --
49 2.1500 123.0000 -- —
50 0.0538 0.9240 2.00 —
51 0.259 15.00 16.25 —
52 0.0185 0.4855 0.75 --
53 0.0200 0.0737 8.30 32.51
54 0.0040 0.0370 2.85 11.13
55 0.0079 0.0370 5.30 11.48
56 0.0044 0.0286 3.25 4.02
57 0.0229 0.2270 3.75 38.03
58 0.0318 0.3360 7.75 10.63
59 0.0332 0.0566 3.75 10.40
60 0.0092 0.4680 5.00 12.71
61 0.0047 0.0233 2.90 --
62 0.274 2.560 23.00
63 6.92 197.00 14.50
' 64 >100 — >100 --
65 107.00 — >100 —
108 jsou použité následující
V předložené patentové přihlášce zkratky:
HEPES 4-(2-hydroxymethyl)-1-piperazin-ethansulfonová kyselina
DTT dithiothreitol
EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová
Ac acetyl
Glu kyselina glutamová
LEU leucin
Tyr tyrosin
Val valin
Ala alanin
Asp kyselina asparagová
AMC 7-amino-4-methylkumarin
pNA p-nitroanilin
t.t. teplota tání
EtOAc ethylacetát
MS hmotnostní spektrum
THF tetrahydrofuran
t-Bu terč.butyl
Me methyl
DMF dimethylformamid
MPLC středotlaká kapalinová chromatografie
psig počet liber na čtvereční palec (jednotka)
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
EDCI N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimid
109

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde
    Y znamená , nebo
    OCpCg alkyl
    C=N
    -COoR' každý substituent R' nezávisle znamená vodík nebo Ci-Cgalkylovou skupinu;
    R1 a R2 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
    Ci-Cgalkyl,
    -OH, -(CH2)naryl,
    -(CH2) η-substituovaný aryl
    - (CH2) n-O-aryl,
    - (CH2) n-O-substituovaný aryl,
    - (CH2) n-S-aryl,
    -(CH2) n~S-substituovaný aryl,
    - (CH2) r.-5-heteroaryl,
    - (CH2) r.-S-substituovaný heteroaryl, • · · · ··«· ·«·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 999 999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 ·♦ ·9 99 9999 99 9
    I 10
    - (CH2) r.-NR'-aryl, - (CH2) r.-NR'-substituovaný aryl,
    - (CH2)r.-NR'-heteroaryl,
    - (CH2)r.-NR'-substituovaný heteroaryl,
    -(CH2) r-heteroaryl, nebo
    -(CH2) .-substituovaný heteroaryl;
    každé n nezávisle znamená 0 až 6;
    R3 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu;
    R4 znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo vodík; a
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
    O ί
    •(CH2)n-N-S-(CH2)n-aryl,
    R'O
    -(CH2)n-N-S-(CH2)n-substituovaný aryl,
    R'O ·· ·♦ ► · ♦ I » · 4 ··
    - (CH2) n-S-(CH2) n-aryl,
    - (CH2) r.-S- (CH2) n-substituovaný aryl, a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R' znamená vodík nebo methylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vodík.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, methylovou, ethylovou nebo is
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde kde každá skupina R' znamená kde R3 znamená vodík a R4 znamená ropylovou skupinu.
    • ·
    R1 znamer.á vodík nebo methylovou skupinu; a • 0 ·· • « · · • 9 9 9 • 9 ·*«
    9 9 9
    99 99
    112
    9 9
    9 ·
    99 9
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující
    - (CH2) --fenyl, vodík,
    - (CH2)r.-O-fenyl,
    -OH,
    - (CH2) --benzimidazolyl,
    - (CH2) r.-indolyl, nebo
    - (CH2) --fenol.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Y znamená
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Y znamená
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
    O
    I
    -CH2-NH-S-CH2CH2-;- fenyl.
    /
    I 13 • Φ φφ • φ · φ · φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ · φ φφ φ · · φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φ φ
    -CH2-S-CE;CH2CH2-fenyl,
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (I):
    kde
    Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující každý subsoituent R' nezávisle znamená vodík nebo methylovou skucinu;
    každé n nezávisle znamená 1, 2 až 3;
    Φ · «« φ»
    Φ Φ Φ · « Φ φ • ♦ Φ • Φ Φ «· ·ΦΦ· • Φ »· φ
    φ
    ΦΦΦ φ
    Φ • Φ * · • « • φ φφ
    114
    R1 ’ η2 a R nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
    - (CH2) „-fenyl,
    - (CH2) n-O-fenyl, — CH2CH2—N-/ 'v —ch2ch2—o—f V
    -(¾¼ (CH2)n- •(CH2)n-T
    H
    -N
    -(ch2)-n'N
    N-
    -(¾¼^
    R’
    7115 ·· ·« ·· ·« ·· ···· · · · · ··« • ·»···· · »·· · ·· ··*· ·« ·· ·· ·· ···· ·· · skupinu nebo vodík;
    Fc znamená vodík;
    R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl nebo isopropyl; a
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
    I
    -CH2-NH-S-CH2CH2-f eny 1,
    I o
    -CH2-S-CH2CH2CH2-f enyl, ch3 íf 07 CIÍ3
    -CH2NHSCH2-^y ,
    -ch2o, nebo • · ·· · · · · · · • · · · ···· · • · · · ·· 4 · · • ······ · · · · · • · · 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 a její farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 znamená vodík a
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující
    - (CH2) „-indolyl,
    -(CH2)n-NH-fenyl,
    - (CH2)n-O-fenyl,
    - (CH2) „-substituovaný indolyl,
    - (CH2) „-tetrazolyl,
    - (CH2) „-fenyl,
    - (CH2) „-substituovaný fenyl,
    - (CH2) „-substituovaný benzimidazolyl,
    - (CH2) „-benztriazol,
    - (CH2) „-indazolyl,
    - (CH2) „-benzimidazolyl·,
    - (CH2) „-pyridyl,
    - (CH2) „-naftyl, nebo
    - (CH2) „-chinolinyl.
  10. 10. Sloučenina kterou je:
    3-(2-methyl-3-fenethylkarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5- (2-fenyl-etha.nsulf onylamino) -pentanová kyselina;
    • · • ·
    117
    3- (2-karbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino! -3-[3-methyl-2- (fenethylkarbamoyl-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
    3-(2-karbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina;
    3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2-fenyl-ethansulfonylamino)-pentanová kyselina;
    5-(7 r7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
    (S, S) -3-{3-methyl-2-[ (3—fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    3-{3-methyl-2-[ (3-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    3-[3-methyl-2-(fenethylkarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-fenyl-propylsulfanyl)-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[ (methyl-fenethyl-karbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino}-3-{3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    3-{ 3-methyl-2-[(3-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl)-butyrylamino}-4-OXO-5-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentanová kyselina;
    118
    5—[3— (lH-imidazol-2-yl) -naftalen-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2-hydroxykarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2 —{[2— (lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[[3- (4-hydroxyfenyl) -propyl karbamoyl]-methyl]-but yry lamino}- 4-oxo-penťanová kyselina.
  11. 11. Sloučenina kterou je:
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfónylamino)-3-(2—{[2—(lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2 —{[2— (lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl karbamoyl]-methyl}-but yry lamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (3-methyl-2-{[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl) -e t hy lkarbamoyl]-me thy 1}-but yry lamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
    119 ·· ·· ·» ···· ·· ···
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3- (2-{[2- (6-fluor-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
    5 - (7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-[3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-karbamoyl}-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-pentanová kyselina;
    3-{2-[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (lH-tetrazol-5-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -4-oxo-3-{2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl) -butyrylamino}-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3 (2—{[2 — (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    3- (3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]methyl}-butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
    3- [3-methyl-2- ({methyl-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-karbamoyl}-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina;
    3—{2—[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3 (2 —{[3— (4-hydroxy-fenyl) -propylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    • 9 · · ·· Φ · ·· • 999 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999999 · φ φ φ φ ·· Φφφφ «·
    ΦΦ · · ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φ
    120
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-1-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-pyridin-4-yl-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-yl methansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-naftalen-2-yl-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naftalen-2-yl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
  12. 12. Sloučenina kterou je:
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1)hept-l-ylmethansulfonylamino) 3-{3-methyl-2-[ (2-naftalen-2-yl-ethylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl karbamoyl·]-methyl}butyrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3- (2-{[2-(6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl• »
    121 karbamoyl]-methyl}-3-methylbutyrylamino) -4-oxo-pentanová kyselina;
    3-[3-methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-karbamoylj-methyl) -butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina;
    3-(3-methyl-2-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-karbamoylj-methylj-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina;
    3- (2 —{[2 —(5,6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl)-ethylkarbamoylj-methyl}-3-methyl-butyrylamino) - 4-oxo-butanová kyselina, trifluoracetatová sůl;
    5-(7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-fenyl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(2 —{[2 — (lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoylj-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-4-yl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino} -4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulf ony lamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-chinolin-2-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . ljhept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-naftalen-l-yl-propylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (3-pyridin-3-yl-propylkarbamoyl) -methylj-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    122 • ·
    3—{2—[ (2-ben zo imidazol-1-yl-ethyl karbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
  13. 13. Sloučenina kterou je:
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-me thyl}-but yrylamino) - 4-oxo-pentanová kyselina;
    5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]]hept-l-ylmethansulfonylamino) -3-{3-methyl-2-[ (2-pyridin-4-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentanová kyselina;
    3- (2-{[2- (5-acetyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-lylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentanová kyselina;
    5.-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo[2.2 . l]hept-l-ylmethansulfonylamino) 3- (3-methyl-2-{[2- (lH-tetrazol-5-yl) -e thyl karbamoy l]-me thyl}-but yrylamino) 4-oxo-pentanová kyselina;
    N4- (2-benzoimidazol-l-yl-ethyl) -N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) -N4-[2-(lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-sukcinamid;
    N4-[2- (5, β-dichlor-benzoimidazol-l-yl) -ethylj-N1- (2-ethoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-fenoxyethyl)-sukcinamid; nebo
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- ( 6-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl]-sukcinamid;
    123 ·· ·· ·· ·♦ ·· • · · · » · · * 9 · ···· · · · 9 9 • ······ · 9 99 9 • · · · · · ·· ·· ·· 99 9999 99
  14. 14. Sloučenina kterou je:
    N4-(2-benzotriazol-l-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indazol-l -y1-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-fenylamino-ethyl)-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2- (6-fluor-lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
    N1- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2- (7-methyl-lH-indol-3-yl) -ethyl]-2-isopr.opyl-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(2-methyl-benzoimidazol-l-yl)-ethyl]-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[3-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propyl]-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2- (fenyl) -ethyl]-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4- (fenyl) -butyl]-sukcinamid; nebo
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-(2-indol-l-y1-ethyl)-2-isopropyl-sukcinamid;
  15. 15. Sloučenina kterou je:
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4- (fenyl) -propylj-sukcinamid;
    N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-N4-[2-(5-fluorlH-indol-3-yl) ethyl]-2-isopropyl-sukcinamid;
    3 — {2—[ (2-benzoimidazol-1-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    124 ·· ·· 00 0 0 0 · · • · · · • ♦ ♦ · · • · 0 0
    00 ···· ·0
    3- (3-methyl-2-{[2- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
    3-(2 —{[2— (5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina;
    3- (2 —{[2— (5, 6-dichlor-benzoimidazol-l-yl) -ethyl-karbamoyl]· methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butanová kyselina;
    3-(2-{[ (2-benzoimidazol-l-yl-ethyl)-methyl-karbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylmino)-4-oxo-butanová kyselina;
    3-{2-[ (2-benzotriazol-l-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    3 —{2—[ (2-indazol-l-yl-ethylkarbamoyl) -methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina;
    3 —[2— ({[2- (5, 6-dimethyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]-methylkarbamoyl}-methyl) -3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-butanová kyselina;
    3-[2- ({[2- (2-methyl-benzoimidazol-l-yl) -ethyl]met hyl karbamoyl}-methyl) -3-methyl-butyrylamino]4-oxo-butanová kyselina;
    3-(3-methyl-2-{[3- (3,4,5-trimethoxy-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}butyrylamino) -4-oxo-butanová kyselina;
    3-{3-methyl-2-[ (2-f enoxy-ethyl karbamoyl) -methyl]-butyrylamino}-4-oxo-butanová kyselina, ethylester;
    3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]butyrylamino}-propionová kyselina, ethylester; nebo
    3-kyan-3-{3-methyl-2-[ (2-fenoxy-ethylkarbamoyl) -methyl]butyrylamino}-propionová kyselina.
  16. 16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
    φφ φφ φφ φφ φφ • · φ · φφφφ φ φ φ ······ ·φφ <ς ν Φ Φ φφφ φ φ φ φφφφ • · ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ
    125
  17. 17. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 8.
  18. 18. Způsob léčby nebo prevence mrtvice vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi po mrtvici nebo u kterého je riziko mrtvice.
  19. 19. Způsob léčby nebo prevence mrtvice vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi po mrtvici nebo u kterého je riziko mrtvice.
  20. 20. Způsob léčby zánětlivých chorob vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícího zánětlivou chorobou.
  21. 21. Způsob léčby zánětlivých chorob vyznačující setím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi trpícího zánětlivou chorobou.
  22. 22. Způsob podle nároku 20 vyznačuj ící se tím, že zánětlivou chorobou je revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev.
  23. 23. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že zánětlivou chorobou je revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev.
    ·' * ♦ • 9 9 9 • 9 9 9 9 ·
    126 *..*
  24. 24. Způsob léčby septického šoku vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi majícího septický šok.
  25. 25. Způsob léčby septického šoku vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi majícího septický šok.
  26. 26. Způsob léčby reperfúzního poškození vyznačující se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícího reperfúzním poškozením.
  27. 27. Způsob léčby reperfúzního poškození vyznačující se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi trpícího reperfúzním poškozením.
  28. 28. Způsob léčby Alzheimerovy choroby vyznačuj ící se t í m ., že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícího Alzheimerovou chorobou.
  29. 29. Způsob léčby Alzheimerovy choroby vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi trpícího Alzheimerovou chorobou.
  30. 30. Způsob léčby shigellózy vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícího shigellózou.
    127
  31. 31. Způsob léčby shigellózy vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi trpícího shigellózou.
    • fe • fe fefefe
  32. 32. Způsob léčby roztroušené sklerózy vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícího roztroušenou sklerózou.
  33. 33. Způsob léčby roztroušené sklerózy vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi trpícího roztroušenou sklerózou.
  34. 34. Způsob inhibice konverzního enzymu interleukinu-ΐβ vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi u kterého je zapotřebí inhibovat konverzní enzym interleukinu-ΐβ.
  35. 35. Způsob inhibice konverzního enzymu interleukinu-ΐβ vyznačující setím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 8 pacientovi u kterého je zapotřebí inhibovat konverzní enzym interleukinu-ΐβ.
CZ20004084A 1999-04-30 1999-04-30 Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta CZ20004084A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004084A CZ20004084A3 (cs) 1999-04-30 1999-04-30 Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004084A CZ20004084A3 (cs) 1999-04-30 1999-04-30 Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004084A3 true CZ20004084A3 (cs) 2001-05-16

Family

ID=5472423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004084A CZ20004084A3 (cs) 1999-04-30 1999-04-30 Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20004084A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU738341B2 (en) Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP0672658B1 (en) Antithrombotic agents
US6150378A (en) Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
KR100974633B1 (ko) 칼리크레인의 선택적 디펩타이드 억제제
EP0946502B1 (en) Sulfonamide interleukin-beta converting enzyme inhibitors
EP1082127B1 (en) Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
HU201963B (en) Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
US5914319A (en) Antithrombotic agents
CZ145598A3 (cs) Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
TW200825056A (en) New compounds
CA2342985C (en) Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
CA1322075C (en) Flourine containing renin inhibitors
CZ20004084A3 (cs) Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta
MXPA00010886A (en) SUCCINAMIDE INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1&amp;bgr;CONVERTING ENZYME
JP2002534425A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な３−（チオ置換アミド）−ラクタム類
MXPA00003419A (en) PEPTIDE-CONTAINING&amp;agr;-KETOAMIDE CYSTEINE AND SERINE PROTEASE INHIBITORS