NO313911B1 - Interleukin-1<Beta>omdannelsesenzym-inhibitor-sulfonamider, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Interleukin-1<Beta>omdannelsesenzym-inhibitor-sulfonamider, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313911B1
NO313911B1 NO19991674A NO991674A NO313911B1 NO 313911 B1 NO313911 B1 NO 313911B1 NO 19991674 A NO19991674 A NO 19991674A NO 991674 A NO991674 A NO 991674A NO 313911 B1 NO313911 B1 NO 313911B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
pentanoic acid
phenyl
benzyloxycarbonylamino
compound according
Prior art date
Application number
NO19991674A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991674L (no
NO991674D0 (no
Inventor
Hans-Peter Albrecht
Hamish John Allen
Kenneth Dale Brady
William Glen Harter
Catherine Rose Kostlan
Bruce David Roth
Nigel Walker
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO991674D0 publication Critical patent/NO991674D0/no
Publication of NO991674L publication Critical patent/NO991674L/no
Publication of NO313911B1 publication Critical patent/NO313911B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er inhibitorer av interleukin-1 (5-omdannende enzym. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av disse til fremstilling av farmasøytiskek preparater for behandling av slag, reperfusjonsskade, Alzheimers sykdom, shigellose og inflammatoriske sykdommer og et farmasøytisk akseptabelt preparat som inneholder en av disse forbindelser som er inhibitorer for interleukin-1 p-omdannende enzym (Caspase-1).
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av interleukin-1 p omdannende enzym (ICE) og er nyttige for behandling av sykdommer hvor interleukin-1 spiller en rolle.
ICE virker på pro-interleukin-ip (pro-IL-ip) og gir interleukin-1 p (IL-1p), som er et inflammatorisk cytokin. I tillegg regulerer ICE (Caspase-1) minst fire cytokiner. ICE aktiverer IL-p og IL-18 og regulerer indirekte fremstilling av IL-1 oc og IFNy. Flere sykdommer er forbundet med for høy interleukin-1 aktivitet. Eksempler på sykdommer hvor interleukin-1 er involvert omfatter, men er ikke begrenset til, inflammatoriske sykdommer så som reumatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom og neuroinflammatoriske lidelser så som slag. Andre sykdommer omfatter septisk sjokk, reperfusjonskade, Alzheimer's sykdom og shigellose.
Midler som modulerer IL-ip aktivitet er vist å ha fordelaktige in vivo effekter. For eksempel er forbindelser som er interleukin-1 reseptor antagonister vist å hemme ischemisk og excitotoksisk skade i rottehjerner. Se for eksempel Relton J.K., et al., Brain Research Bulletin, 1992;29:243-246. Ytterligere ble ICE inhibitorer ble vist å redusere inflammasjon og pyrexi hos rotter. Se Elford P.R., et al., British Journal of Pharmacoloqy, 1995;115:601-606.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også inhibitorer av andre cysteinproteaser i ICE familien. Mange av disse proteaser er først nylig blitt beskrevet i litteraturen. Skjønt nomenklaturen ennå er uløst, er de følgende proteaser representative medlemmer av denne klasse enzymer; lch-2 (også kalt Tx eller ICErel-ll), ICErel-lll, lch-1 (også kalt Nedd-2), CPP-32 (også kalt apopain og yama), Mch-2, Mch-3 (også kalt ICE-lap3, CMH-1) og Ced-3. Se Henkart PA, Immunitv, 1996;4:195-201. Det erkjennes at medlemmer av denne enzymfamilien spiller biologiske nøkkelroller i både inflammasjon og apoptosis (programmert celledød). Spesielt kan Caspase-4 aktivere IL-ip og IL-18. Det har blitt vist at en musedyr-homolog avf Caspase-4 kan aaktivere ICE. Således il hemning av Caspase-4 vil bevirkne hemning av ICE. Se Thornberry N.A., et al., Pers<p>ectives in Medicament Discovery and Design, 1994;2:389-399.
I tillegg til sine effekter på IL-ip-produksjon er ICE vist å spille en rolle i produksjon av den inflammatoriske mediator interferon-y (Ghayur, et al., Nature, 1997;386(6625):619-623). ICE prosesserer den inaktive proform av interferon-y-induserende faktor (IGIF; Interleukin-18) til aktiv IGIF, et protein som induserer produksjon av interferon-y med T-celler og naturlige killer-celler. Interferon-y er blitt forbundet med patogenesen av sykdommer så som inflammatoriske lidelser og septisk sjokk. Derfor ville ICE inhibitorer forventes å ha fordelaktige effekter på slike sykdomstilstander gjennom virkninger på interferon-y .
Nylig har nomenklaturen til disse cysteinproteaser i ICE familien (også kjent som Caspaser idet ICE er kjent som Caspase-1) blitt videre definert. De følgende proteaser er representative medlemmer for denne klasse av enzymer ved anvendelse av nomenklaturen beskrevet i Alnemri, et al., Celle, 1996;87:171: Caspase-2 (også kjent som lch-1); Caspase-3 (også kjent som CPP32, Yama og apopain); Caspase-4 (også kjent som TX, lch-2 og ICE rel-ll); Caspase-5 (også kjent som ICE rel-lll); Caspase-6 (også kjent som Mch2); Caspase-7 (også kjent som Mch3); Caspase-8 (også kjent som FLICE og Mch5); Caspase-9 (også kjent som ICE-LAP6 og Mch6); Caspase-10 (også kjent som Mch4).
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I
hvor PJ er
R3 er hydrogen,
C-|-C6 alkyl eller
-(CH2)n fenyl;
R<7> erC-|-C6 alkyl eller
-(CH2)n <f>enyl,
hver n er uavhengig 0 til 6;
hver m er uavhengig 0,1,2 eller 3;
A er alanin, glycin, valin, asparagin, asparaginsyre eller glutaminsyre;
R2 er -(CH2)n-Z; og
Z er fenyl, naftyl, C3-C7-cykloa.lkyl, C-i-Cøalkyl,
fluorenyl med halogen substituert fluorenyl, og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er P<J>
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er P<J>
m er 0 og R7 er -(CH2)n <fe>nyl.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<1>
m er 0 og R<7> er -CH2 fenyl.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<2>
-(CH2)n fenyl eller-(CH2)n-naftyl.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<2> fenyl eller naftyl.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<2>
-(CH2)n-cykloalkyl.
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R^
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<2>I en annen foretrukket utførelsesform med formel I er R<2>Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel I
hvor R<2> er -CH2CH2-fenyl, -CH2-C3-C7-cykloalkyl eller -CH2CH2-C3-C7-cykloalkyl;
R<1> er
Ra er -(CH2)n-fenyl;
Re er -CH2 fenyl; og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<1>
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er Re
-(CH2)n <f>enyl.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene: 3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-(2-fenyletansulfonylamino)-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-(3-fenyl-propan-1-sulfonylamino)-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-fenylmetansulfonyl-amino-pentansyre;
5-Benzensulfonylamino-3-benzyloksykarbonylamino-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-metansulfonylamino-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(naftalen-1-sulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(2-cykloheksyl-etansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(2-naftalen-1-yl-etansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(R)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(indan-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(9-fluor-9H-fluoren-9-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-Benzyloksykarbonylamino-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-3-metyl-butyrylamino)-propionylamino]-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre;
3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-4-karboksy-butyrylamino)-3-metyl-butyi7lamino]-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre;
3-{2-[4-Karboksy-2-(3-fenyl-propionylamino)-butyi7lamino]-3-metyl-butyrylamino}-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre;
3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionylamino]-4-karboksy-butyrylamino}-3-metyl-butyi7lamiM
3-(2-Acetylamino-3-metyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1 ]hept-1 -(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-(2-Acetylamino-propylamino)-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-[2-(2-Benzyloksykarbonylaminc-3-metyl-butyi7lamino)-propionylamino]-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1 ]hept-1 -ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-{2-[4-Karboksy-2-(3-fenyl-propionylamino)-butyrylamino]-3-metyl-butyi7lamino}-5-(7J-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansu^^ 4-okso-pentansyre;
3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionylamino]-4-karboksy-butyrylamino}-3-metyl-butyi7lamino)-5-(77-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1 ]hept-1 - ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre;
3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-4-karbo metyl-butyi7lamino]-5-(7J-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2J]hept-1-ylmetansulfonyl^ 4-okso-pentansyre;
3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetanino-5-benzensulfonylamino-4-okso-pentansyre;
(S)-5-(Bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-3-[2-(1-okso-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-y!)-acetylamino]-pentansyre;
(S)- 4-Okso-3-[2-(1^okso-3,4^dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-acetyiamino]-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre; og
4- Okso-3-[2-(1-okso-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-acetylamino]-5-fenylmetansulfonylamino-pentansyre.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 11 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av interleukin-1 p-omdannende enzym, for inhibering av Caspase-4, for behandling av eller forebygging av slag, for behandling av inflammatoriske sykdommer.
I en foretrukket utførelsesform er den inflammatoriske sykdom artritt.
I en annen foretrukket utførelsesform er den inflammatoriske sykdom inflammatorisk tarmsykdom.
Det tilveiebringes også et farmasøytisk akseptabelt preparat som inneholder en forbindelse med formel I eller II.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 11 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av septisk sjokk, for behandling av reperfusjonsskade, for behandling av Alzheimer's sykdom, for behandling av shigellose.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel II
hvor P<J> er
Ra er -(CH2)nfenyl;
R<b> er aryl eller heteroaryl;
Re er -CH2fenyl og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel II er R<1>
I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel II er Re
-(CH2)nfenyl.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge krav 20 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av interleukin-1 p-omdannende enzym, for inhibering av Caspase-4, for behandling av eller forebygging av slag, for behandling av septisk sjokk, for behandling av reperfusjonsskade, for behandling av Alzheimer's sykdom, for behandling av shigellose, eller for behandling av inflammatoriske sykdommer, særlig hvor den inflammatoriske tarmsykdom er artritt eller inflammatorisk tarmsykdom.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Betegnelsen «alkyl» betyr et lineært eller forgrenet hydrokarbon. Representative eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, tert-butyl, sek-butyl, pentyl og heksyl.
Betegnelsen «cykloalkyl» betyr en cyklisk alkylgruppe som har 3 til
8 karbonatomer. Cykloalkylgruppen kan være kondensert til én eller flere aryl- eller heteroarylgrupper. Representative eksempler er cyklopentyl, cykloheksyl, 1- eller 2-indanyl, 1- eller 2-tetralinyl og 9-fluorenyl. Betegnelsen «cykloalkyl» omfatter bicykloalkyl og substituert bicykloalkyl.
Symbolet «-» betyr en binding.
Forbindelsene med formel I eller II kan administreres til en pasient enten alene eller som del av et farmasøytisk akseptabelt preparat. Preparatene kan administreres til pasienter så som mennesker og dyr enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller subkutant), intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, intravesicalt, lokalt (pulvere, salver eller drops) eller som en bukal eller nasal spray.
Preparater egnet for parenteral injeksjon kan omfatte fysiologisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner og sterile pulvere for rekonstituering i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. Eksempler på egnete vandige og ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler eller vehikler omfatter vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glycerol og lignende), egnete blandinger derav, vegetabilske oljer (så som olivenolje) og injiserbare organiske estere så som etyloleat. Riktig flyte-evne kan oppnåes for eksempel ved anvendelse av et belegg så som lecitin, ved opprettholdelse av den nødvendige partikkelstørrelse i tilfellet dispersjoner og ved anvendelse av overflateaktive midler.
Disse preparater kan også inneholde adjuvanser så som preservings-, fukte-, emulgerings- og dispergeringsmidler. Forebygging av virkningen av mikroorganismer kan sikres ved forskjellige antibakterielle og antisoppmidler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å omfatte isotoniske midler, for eksempel sukkere, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form kan oppnås ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminummonostearat og gelatin.
Faststoff-doseformer for oral administrering omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faststoff-doseformer blandes den aktive forbindelse med minst ett inert standardtilsetningsmiddel (eller -bærer) så som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat eller (a) fyllmidler eller drøyningsmidler, som for eksempel stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, som for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akasie, (c) fuktighetsbevarende midler, som for eksempel glycerol, (d) sprengningsmidler, som for eksempel agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiocastivelse, alginsyre, visse komplekse silikater og natriumkarbonat, (e) løsning retarderingsmidler som for eksempel paraffin, (f) absorbsjonsakselratorer som for eksempel kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, som for eksempel cetylalkohol og glycerol monostearat, (h) adsorbenter, som for eksempel kaolin og bentonit og (i) smøremidler, som for eksempel talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faststoff polyetylen- glykoler, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav. I tilfellet kapsler, tabletter og piller, kan doseformene også omfatte buffermidler.
Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllmidler i fylte myk- og hardgelatinkapsler ved anvendelse av slik tilsetningsmidler som laktose eller melkesukker så vel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt og lignende.
Faststoff-doseformer så som tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg og andre som er velkjente på området. De kan inneholde opasitetsmidler og kan også være slike preparater at de frigjør den aktive forbindelse eller forbindelser i en bestemt del av fordøyelseskanalen på en forsinket måte. Eksempler på innstøpingspreparater som kan anvendes, er polymersubstanser og voks. De aktive forbindelser kan også foreligge i mikro-innkapslet form, om nødvendig med ett eller flere av de ovenfor nevnte tilsetningsmidler.
Flytende doseformer for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseformer inneholde inerte fortynningsmidler som er vanlig anvendt på området så som vann eller andre løsningsmidler, solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler, som for eksempel etylalkohol, isopropyl-alkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bormullsfrøolje, jordnøttolje, maisfrøolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyre-estere av sorbitan eller blandinger av disse substanser og lignende.
Ved siden av slike inerte fortynningsmidler kan preparatet også omfatte adjuvanser, så som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtnings-, smaks- og parfymemidler.
Suspensjoner kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde suspenderingsmidler, som for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminum-metahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragakant eller blandinger av disse substanser og lignende.
Preparater for rektale administreringer er fortrinnsvis suppositorier som kan fremstilles ved blanding av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med egnete ikke-irriterende tilsetningsmidler eller bærere så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositoriumvoks, som er faststoff ved vanlige temperaturer, men flytende ved legemstemperatur, og derfor smelter i rectum eller vagina og frigjør den aktive komponent.
Doseformer for topisk administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter salver, pulvere, spray-preparater og inhalanter. Den aktive komponent blir blandet under sterile betingelser med en fysiologisk akseptabel bærer og hvilke som helst konserveringsmidler, buffere eller drivmidler som kan være nødvendige. Oftalmiske preparater, øyesalver, pulvere og løsninger er også tilsiktet å være innenfor omfanget ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient ved dosenivåer i området omtrent 0,1 til omtrent 1,000 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske som har en kroppsvekt på omtrent 70 kg, er en dose i området omtrent 0,01 til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag å foretrekke. Den spesifikke dose som anvendes kan imidlertid variere. For eksempel kan dosen avhenge av en rekke faktorer omfattende pasientens behov, alvorlighetsgraden av tilstanden som behandles og den farmakologisek aktivitet av forbindelsen som anvendes. Bestemmelsen av optimumsdoser for en spesiell pasient er velkjent for fagfolk på området.
Betegnelsen «farmasøytisk akseptable salter, estere og amider» som den anvendes her, angir karboksylatsalter, amino- syreaddisjonssalter, estere, amider og promedikamenter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som ligger innenfor omfanget av sunn medisinsk dømmekraft, egnet for anvendelse i kontakt med vevet til pasienter uten uakseptabel toksisitet, irritasjon, allergisk reaksjon og lignende, i forhold til et rimelig gevinst/risiko-forhold og effektivitet for deres tilsiktete anvendelse, så vel som zwitterionformene, hvor mulig, av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen «salter» angir de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse salter kan fremstilles in situ under den endelige isolering og rensning av forbindelsene eller ved separat omsetning av den rensete forbindelse til sin frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre og isolering av saltet som således dannes. Representative salter omfatter hydrobromid-, hydroklorid-, sulfat-, bisulfat-, nitrat-, acetat-, oksalat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, borat-, benzoat-, laktat-, fosfat-, tosylat-, citrat-, maleat-, fumarat-, succinat-, tartrat-, naftylatmesylat-, glucoheptonat-, laktobionat- og laurylsulfonatsalter og lignende. Disse kan omfatte kationer basert på alkali- og jordalkalimetallene, så som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium og lignende, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvatemære ammonium- og amin- kationer omfattende, men ikke begrenset til ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende, (se for eksempel Berge S.M., et al., «Pharmaceutical Salts,» J. Pharm. Sei., 1977;66:1-19 som er inntatt her som referanse.)
Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter C-\- Cq alkylestere hvor alkylgruppen er lineær eller forgrenet. Akseptable estere omfatter også C5-C7 cykloalkylestere så vel som arylalkylestere, men ikke begrenset til benzyl. C1-C4 alkylestere er foretrukket. Estere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder.
Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske amider av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter amider avledet fra ammoniakk, primære C-|-C6 alkylaminer og sekundære C-|-C6 dialkylaminer hvor alkylgruppene er lineære eller forgrenete. I tilfellet sekundære aminer kan aminet også foreligge i form av en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende et nitrogenatom. Amider avledet fra ammoniakk, primære C1-C3 alkylaminer og sekundære C1-C2 dialkylaminer er foretrukket. Amider av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i usolvatisserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler så som vann, etanol og lignende. Generelt blir de solvatiserte former ansett ekvivalente med de usolvatiserte former for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i forskjellige stereoisomere former i kraft av tilstedeværelsen av asymmetriske sentere i forbindelsene; dvs. hvert asymmetrisk karbon kan ha enten R- eller S-konfigurasjon. Det er tilsiktet at alle stereoisomere former av forbindelsene så vel som blandinger derav, omfattende racemiske blandinger, utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til en pasient med behov for ICE hemning. Generelt er pasienter med behov for ICE hemning de pasienter som har en sykdom eller tilstand hvor interleukin-1 spiller en rolle. Eksempler på slike sykdommer omfatter, men er ikke begrenset til, inflammatoriske sykdommer så som reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og neuroinflammatorisek lidelser så som slag og septisk sjokk. Andre sykdommer omfatter reperfusjonskade, Alzheimers sykdom og shigellose.
En «terapeutisk effektiv mengde» er en mengde av en forbindelse med formel I eller II som, når den blir administrert til en pasient som har en sykdom, som kan behandles med en forbindelse med formel I eller II, lindrer et symptom av sykdommen. En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II blir lett bestemt av fagfolk på området ved administering av en forbindelse med formel I eller II til en pasient og observing av resultatene.
De følgende eksempler illustrerer spesielle utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse og er ikke ment å begrense omfanget av beskrivelsen og kravene på noen som helst måte.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles generelt ved omdannelse av det tilsvarende utgangs-sulfonamid 1 til Boc-sulfonamid 2 ved anvendelse av et reagens så som di-tert-butyldikarbonat. Boc-sulfonamid 2 kan deretter omsettes med den tilsvarende substituerte asparaginsyre-brommetylketon p tert-butylester 3 i nærvær av en base, fulgt av behandling med syre, hvilket gir det ønskede produkt 4.
Alternativt kan forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles generelt ved omsetning av det tilsvarende substituerte asparaginsyre-aldehyd 1 med nitrometan i nærvær av en base så som kalium-tert-butoksyd, hvilket gir nitroalkohol 2. Reduksjon av 2 til aminet 3, fulgt av omsetning med det tilsvarende sulfonylklorid gir 4^ som kan oksyderes til ketonet 5 med et reagens så som Dess Martin periodinan eller ved en Swern-oksydasjon. Sur avbeskyttelse av t-butylesteren med HCI eller trifluoreddiksyre gir det ønskede produkt 6.
EKSEMPEL 1a
1, 1- Dimetvletvl r( 2- fenvletvl) sulfonvllkarbamat
En oppløsning av di-tert-bu<y>tldikarbonat (1,07 g) i metylenklorid (3 ml) ble satt
dråpevis til en løsning av 2-fenyletansulfonamid (0,78 g), trietylamin (0,48 g) og DMAP (dimetylamino-pyridin) (0,012 g) i metylenklorid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur og løsningsmidlet ble avdampet. Den resulterende olje ble tatt opp i etylacetat, vasket med 5% HCI, vann og deretter saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fordampet. Den resulterende olje ble renset ved flash- kolonnekromatografi på silika (1% eter/10% heksan/metylenklorid gradient til 20% eter/10% heksan/metylenklorid), hvilket ga 1,1-dimetyletyl-[(2-fenyletyl)sulfonyl]-karbamat (0,87 g), smeltepunkt (Sm.p.) 99-102° C, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 1a fra de tilsvarende sulfonamider:
EKSEMPEL 1b
1, 1- Dimetvletvl f( 3- fenvlpropvl) sulfonvl1karbamat. Sm.p. 59-62°C.
EKSEMPEL 1c
1, 1- Dimetvletvl RfenylmetvPsulfonvllkarbamat. Sm.p. 90-94°C (dec).
EKSEMPEL 1d
Tert- butvlfbenzensulfonvnkarbamat
MS (AP-): 256.
CHN Beregnet: C, (51,35%); H, (5,88%), N, (5,44%); S, (12,46%).
Funnet: C, (51,41%); H, (5,59%); N, (5,40%); S, (12,44%).
EKSEMPEL 1e
Tert- butvlfmetansulfonvllkarbamat
MS (AP-): 194.
CHN Beregnet: C, (36,91%); H, (6,71%); N, (7,17%); S, (16,42%).
Funnet: C, (36,96%); H, (6,54%); N, (7,08%); S, (16,39%).
EKSEMPEL 1f
Tert- butvl[ naftalen- 1- sulfonvnkarbamat
MS (AP-): 306.
CHN Beregnet: C, (58,62%); H, (5,57%); N, (4,56%); S, (10,43%).
Funnet: C, (58,54%); H, (5,40%); N, (4,44%); S, (10,40%).
EKSEMPEL1g
Tert- butvlf2- cvkloheksyl- etansulfonvllkarbamat
MS (AP-): 290.
CHN Beregnet: C, (53,58%); H, (8,65%); N, (4,81%); S (11,00%).
Funnet: C, (53,64%); H, (8,58%); N, (4,89%); S (11,26%).
EKSEMPEL1h
Tert- butvl[ 2- naftalen- 1- vl- etansulfonv1karbamat
NMR (CDCI3): 7,98 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,6-7,3 (m, 4H), 6,85 (br, 1H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
EKSEMPEL 1i
Tert- butvir7, 7- dimetvl- 2- okso- bicvklof2, 2, 1 lhept- 1 - vlmetansulfonvnkarbamat
MS (AP+): base peak 276 (parent med tap of isobutylen).
CHN Beregnet: C, (54,36%); H, (7,60%); N, (4,23%).
Funnet: C, (54,64%); H, (7,62%); N, (3,98%).
EKSEMPEL 1j
Tert- butylfindan- l- vlmetansulfonvllkarbamat
IR (cm"1): 3246, 3232, 2980, 2937, 1740, 1436, 1350, 1243, 1137, 9176, 830, 757. MS (AP+): 310.
EKSEMPEL 1k
Tert- butvl[ 9- fluor- 9H- fluoren- 9- vlmetansulfonyllkarbamat
MS (AP-): 376.
CHN Beregnet: C, (60,46%); H, (5,34%); N, (3,71%); S, (8,50%); F, (5,03%). Funnet: C, (60,19%); H, (5,40%); N, (3,64%); S, (8,33%); F, (4,89%).
EKSEMPEL 2a
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 4- okso- 5-( 2- fenvletan- sulfonvlamino)- pentansyre
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl [(2-fenyletyi)sulfonyl]karbamat (0,28 g) i tørt DMF (dimetylformamid) (2 ml) ble satt kalium-tert-butoksyd (0,12 g) og den resulterende løsning ble satt dråpevis til en is-avkjølt løsning av
3-benzyloksykarbonylamino-5-brom-4-okso-pentansyre-1,1-dimetyletylester (0,32 g) i DMF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, hellet i vann (100 ml), og den resulterende løsning ble nøytralisert med fortynnet vandig NH4CI.
Produktet ble ekstrahert over i eter (3 x 50 ml), og de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, fortynnet Na2S2C>3 og deretter saltvann. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga den rå mellomproduktester (0,49 g) som en gul olje.
Oljen ble løst i metylenklorid (10 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml), og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silika; 1% aceton/1% maursyre/metylenklorid-gradient til 20% aceton/1% maursyre/metylenklorid) og omkrystallisert fra eter/heksan, hvilket ga 3-benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre (0,04 g), Sm.p. 100-101°C.
(NMR [CD3OD], ppm) 7,4-7,1 (m, 10H), 5,1 (s, 2H), 4,5 (t, 1H), 4,35 (d, 1H),
4,15 (d, 1H), 3,3-3,0 (m, 4H), 2,9-2,7 (m, 2H).
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 2a fra de tilsvarende Boc-beskyttete sulfonamider: EKSEMPEL 2b
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 4- okso- 5-( 3- fenvlpropan- 1- sulfonylamino)- pentansvre. Sm.p. 96-104°C.
(NMR [CD3OD], ppm) 7,4-7,1 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 4,5 (t, 1H), 4,3 (d, 1H),
4,1 (d, 1H), 3,05-2,6 (m, 6H), 2,2-2,0 (m, 2H).
EKSEMPEL 2c
3- BenzyloksvkarbonylamincH4- okso- 5- fenvlmetansulfonvl- amino- pentansvre,
Sm.p. 160-164°C.
(NMR [CD3OD], ppm) 7,5-7,2 (m, 10H), 5,13 (s, 2H), 4,47 (t, 1H), 4,30 (s, 2H),
4,20 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H).
EKSEMPEL 2d
5- Benzensulfonvlamino- 3- benzvloksvkarbonylamino- 4- okso- pentansvre MS (AP+): 421.
CHN Beregnet: C, (54,28%); H, (4,79%); N, (6,66%); S, (7,63%).
Funnet: C, (54,19%); H, (4,85%); N, (6,47%); S, (7,36%).
Vann (0,10%).
EKSEMPEL 2e
3- Benzvloksvkarbonvtamino- 5- metansulfonylamino- 4- okso- pentansvre
NMR (ppm, CD3OD): 7,4-7,2 (m, 5H), 5,48 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,4-4,1 (dd, 2H), 2,9-2,7 (m, 5H).
CHN Beregnet: C, (53,58%); H, (8,65%); N, (4,81%); S, (11,00%).
Funnet: C, (53,64%); H, (8,58%); N, (4,89%); S, (11,26%).
EKSEMPEL 2f
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( naftalen- 1- sulfonylamino)- 4- okso- pentansvre MS (AP+): 471.
IR (KBr, cm"<1>): 3347, 2928, 1717, 1508, 1327, 1162, 1134, 772, 589.
EKSEMPEL 2g
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 2- cvkloheksyl- etansulfonvlamino)- 4- okso- pentansvre NMR (ppm, CD3OD): 7,4-7,2 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,4-4,2 (d, 1H), 4,2-4,0 (d, 1H), 3,1-2,7 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 8H), 1,4-1,1 (m, 5H), 1,0-0,8 (m, 2H).
EKSEMPEL 2h
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 2- naftalen- 1- vl- etansulfonylamino)- 4- okso- pentan NMR (ppm, CD3OD) 8,11 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,6-7,2 (m, 9H), 5,06 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,4-3,3 (m), 2,9-2,7 (m, 2H).
IR (KBr, cm-1): 3307, 2926, 1735, 1685, 1544, 1398, 1322, 1275, 1136, 778, 698.
EKSEMPEL 2i
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 7, 7- dimetvl- 2- okso- bicyklo[ 2, 2, nhept- 1-( R)-ylmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansyre
IR (LF+CHCI3, cm-<1>): 3314, 2960, 1730,5, 1525, 1329, 1217, 1146, 1052, 754. NMR (CD3OD, ppm): 7,4-7,2 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,5 (t, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,45 (d,1H), 3,0 (d, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,2-1,8 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 1H), 1,5-1,4 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
EKSEMPEL 2j
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( indan- 1- vlmetansulfonylamino)- 4- okso- pentansvre IR (KBr, cm-<1>): 3314, 2930, 1704, 1530, 1318, 1266, 1145, 1059, 746, 698.
MS (AP+): 475.
EKSEMPEL 2k
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 9- fluor- 9H- fluoren- 9- vlmetansulfonvlamino)- 4- okso-pentansvre
MS (AP+): 521 (forbundet med tap av F-).
NMR (F19, CD3OD, ppm) -77,1.
EKSEMPEL 21
3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 717- dimetvl- 2- okso- bicyklo[ 2, 2, 1 lhept- 1 -( S)-ylmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansyre
MS (AP-): 493.
IR (KBr, cm-<1>): 3374, 2961, 1733, 1522, 1455, 1416, 1330, 1274, 1204, 1179, 1146, 1052,698.
EKSEMPEL 2m
( R)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 5-( 7J- dimetvl- bicvklor2, 2Jlhept- 1- vlmetan-sulfonvlamino)- 4- okso- pentansvre
MS (APCI-): 479,2
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 2a fra de tilsvarende di-, tri- eller tetrapeptid-brommetylketoner og tert-butyl[(2-fenyletyl)sulfonyl]karbamat: EKSEMPEL 3a
3- r2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 3- metvl- butvrvlamino)- propionvlamino1- 4- okso- 5-( 2-fenyl- etansulfonvlamino)- pentansyre
Beregnet for C29H38N4O9Sr0,33 CF3COOH: C, 54,26; H, 5,88; N, 8,53.
Funnet: C, 54,26; H, 5,93; N, 8,55.
EKSEMPEL 3b
3- r2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 4- karboksv- butvrvlamino)- 3- metvl- butvrylaminol- 4-okso- 5-( 2- fenvl- etansulfonylamino)- pentansvre
EKSEMPEL 3c
3-{ 2-[ 4- Karboksv- 2-( 3- fenvl- propionvlamino)- butvrylaminol- 3- metvl- butvrylamino)- 4-okso- 5-( 2- fenyl- etansulfonvlamino)- pentansvre
Beregnet for C32H42N401oS1 «0,24 CF3COOH: C, 55,56; H, 6,06; N, 7,98.
Funnet: C, 55,56; H, 6,23; N, 8,07.
EKSEMPEL 3d
3-( 2-( 2-[ 2- Acetvlamino- 3-( 4- hvdroksv- fenvl)- propionylamino1- 4- karboksv-butvrvlamino)- 3- metvl- butvrvlamino)- 4- okso- 5-( 2- fenvl- etansulfonylamino)- pentansvre
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 2a fra de tilsvarende beskyttet di-, tri- eller tetrapeptidbrommetylketoner og tert-butyl[7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonyl]karbamat: EKSEMPEL 4a
3-( 2- Acetvlamino- 3- metvl- butv^
( S)- vlmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansvre
MS (AP+): 502.
IR (KBr, cm"<1>): 3338, 2965, 1738, 1653, 1540, 1395, 1328, 1148.
EKSEMPEL 4b
3-( 2- Acetvlamino- propylamino)- 5-( 7, 7- dimetvl- 2- okso- bicvklo[ 2. 2. 1 lhept- 1 -( S)-ylmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansyre
MS (AP-): 472.
EKSEMPEL 4c
3-[ 2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 3- metvl- butvrvlamino)- propionylaminol- 5-( 7, 7-dimetvl- 2- okso- bicvklof2, 2, 1 lhept- 1- ylmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansyre Beregnet for C3iH44N4O10Sr0,30 CF3COOH: C, 54,31; H, 6,39; N, 8,02. Funnet: C, 54,31; H, 6,51; N, 7,80.
EKSEMPEL 4d
3-( 2-[ 4- Karboksv- 2-( 3- fenvl- propionvlamino)- butvrvlamino1- 3- metvl- butyrvlaminol- 5-( 7, 7- dimetvl- 2- okso- bicvklor2, 2, nhept- 1- vlmetansulfonylamino)- 4- okso- pentansvre Beregnet for C34H48N4O1 -|S-|#0,43 CF3COOH: C, 54,36; H, 6,34; N, 7,27. Funnet: C, 54,36; H, 6,57; N, 7,35.
. EKSEMPEL 4e
3-( 2-{ 2-[ 2- Acetvlamino- 3-( 4- hvdroksv- fenvl)- propionylamino1- 4- karboksv-butvrvlamino)- 3- metvl- butvrvlamino)- 5-( 7, 7- dimetvl- 2- okso- bicyklof2, 2inhept- 1-ylmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansyre
EKSEMPEL 4f
3-[ 2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 4- karboksv- butvrvlamino)- 3- metvl- butvrylaminol- 5-( 7, 7- dimetvl- 2- okso- bicyklof2, 2, 1 ] hept- 1 - vlmetansulfonvlamino)- 4- okso- pentansvre
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også syntetiseres ad den følgende vei:
EKSEMPEL 5a
3-( 1, 2, 3, 4,- Tetrahvdro- 1- okso- isokinolin- 2- vl) acetamino- 5- benzensulfonyl amino- 4-okso- pentansyre
Trinn A
Til en løsning av (1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)eddiksyre (2,7 g, 13,0 mMol) fremstilt i henhold til metoden til Anderson W.K., et al., J. Med. Chem, 1988;31:2097 og H-Asp (OtBu)OMe x HCI (2,9 g, 12,0 mMol) i dimetylformamid (40 ml) ble det satt ved 0°C 1-etyl-3-(3'-dimetylamino-propyl) karbodiimid x HCI
(2,5 g, 13,0 mMol) og trietylamin (4,05 g, 40 mMol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i etylacetat. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 4,5 g av et amorft residue.
Residuet ble oppløst i 40 ml dioksan/vann (1:1) og hydrolysert i nærvær av thymolftalein ved dråpevis tilsetning av 1N NaOH (12,0 ml). Etter inndamping av mesteparten av dioksanet og fortynning med vann ble den vandige løsningen ekstrahert med eter, surgjort med fortynnet HCI til pH 2-3 og produktet ekstrahert over i etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 3,4 g krystallinsk N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetyl asparaginsyre, 4-tert-butylester.
Trinn B
Til en løsning av N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetyl asparaginsyre, 4-tert-butylester (3,1 g, 8,25 mMol) i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt ved -5°C N-metylmorfolin (1,25 ml, 11,0 mMol) og isobutylklorformiat (1 eq). Etter 15 minutter mellom -5°C og 0°C ble det dannete blandete anhydrid satt ved -78°C til en suspensjon av natriumborhydrid (0,75 g, 20 mMol) i 45 ml tetrahydrofuran og 15 ml metanol. Etter 2 timer ved -40°C ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 5,0 ml eddiksyre. Etylacetat/heksan (250 ml, 1:1) og vann 30 ml ble tilsatt. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensning av residuet over silika (eluering med diklormetan/metanol 20:1) ga 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4-hydroksy-pentansyre, tert-butylester (2,3 g).
Trinn C
Til en løsning ved -45°C under nitrogen av dimetylsulfoksyd (3,72 ml,
52,4 mMol) i diklormetan ble det satt dråpevis med sprøyte oksalylklorid (2,5 g,
28,8 mMol) fulgt av N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4-hydroksy-pentansyre, tert-butylester (6,88 g, 24,0 mMol). Etter 30 minutter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av diisopropyletylamin (12,4 ml, 72,0 mMol) og fordelt mellom etylacetat (800 ml) og vann (80 ml). Den organiske fasen ble vasket suksessivt med 1N natriumhydrogensulfat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4,8 g 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4-okso-pentansyre, tert-butylester.
Trinn D
Til 1,15 g (10,0 mMol) KOtBu (kalium-tertbutoksyd) i dimetylformamid (30 ml) ved 0°C under nitrogen og nitrometan (1,75 ml, 32,5 mMol) ble det satt 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4-okso-pentansyre, tert-butylester (3,6 g, 10,0 mMol). Etter 3 timer ved 0°C ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 1,5 ml eddiksyre og fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensning av residuet over silika (eluering med diklormetan/metanol 20:1) ga 2,7 g 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4-hydroksy-5-nitro-pentansyre-tert-butylester som 1:1 blanding av diastereomerene.
Trinn E
En blanding av 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-4- hydroksy-5-nitro-pentansyre, tert-butylester (2,55 g, 6,05 mMol) og 10% Pd på aktivt karbon (1,5 g) i 100 ml metanol inneholdende 5 ml 10% vandig eddiksyre ble hydrogenert ved romtemperatur i 4 timer. Filtrering og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ga 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5- amino-4-hydroksy-pentansyre-tert-butylester-hydroacetat (2,7 g).
Trinn F
Til en løsning av 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-amino-4-hydroksy-pentansyre-tert-butylester-hydroacetat (1,31 g, 2,9 mMol) i 15 ml diklormetan at 0°C ble det satt benzensulfonyklorid (0,45 ml, 3,5 mMol) fulgt av dråpevis tilsetning av N-metylmorfolin (0,8 ml, 9 mMol). Løsningen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter fortynnet med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble vasket suksessivt med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over silika (eluering med diklormetan/metanol 15:1) ga 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-benzensulfonylamino-4-hydroksy-pentansyre-tert-butylester (1,05 g).
Trinn G
Til 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-benzensulfonylamino-4-hydroksy-pentansyre-tert-butylester (0,9 g, 1,7 mMol) i 20 ml diklormetan ble det satt 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3-(1H)-on (Dess Martin periodinan, 1,08 g, 2,5 mMol). Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter, filtrert, vasket med natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over silika (eluering med diklormetan/metanol 15:1) ga 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-benzensulfonylamino-4-okso-pentansyre-tert-butylester (0,45 g).
Trinn H
En løsning av 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-benzensulfonylamino-4-hydroksy-pentansyre, tert-butylester (0,44 g, 0,48 mMol) og 15 ml trifluoreddiksyre i 15 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Krystallisering fra diklormetan/ether/heksan ga 0,17 g 3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetamino-5-benzensulfonylamino-4-okso-pentansyre.
De følgende forbindelser ble også fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 5 Trinn F-H fra de tilsvarende sulfonylklorider: EKSEMPEL 5b
( S)- 5-( Bicvklor2. 2. 1 lhept- 1 - vlmetansulfonvlamino)- 4- okso- 3- r2-( 1 - okso- 3, 4- dihvdro-1H- isokinolin- 2- vl)- acetvlaminol- pentansyre
EKSEMPEL 5c
( S)- 4- Okso- 3- r2-( 1- okso- 3. 4- dihvdro- 1H- isokinolin- 2- vl)- acetvlaminol- 5-( 2- fenvl-etansulfonylamino)- pentansvre
EKSEMPEL 5d
4- Okso- 3-[ 2-( 1- okso- 3, 4- dihvdro- 1H- isokinolin- 2- vl)- acetylaminol- 5-fenvlmetansulfonylamino- pentansyre
EKSEMPEL 6a
3-[ 2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 4- tert- butoksvkarbonvl- butvrylamino)- 3- metvl-butvrylaminol- 5- brom- 4- okso- pentansvre tert- butylester
En løsning av Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OH (14,9 g, 24,6 mmol) og 4-metylmorfolin (2,7 ml, 24,6 mmol) i 200 ml TH F ved ca. -40°C (tørris/CH3CN bad) ble behandlet med iso-butylklorformiat (3,2 ml, 24,6 mmol). Fast stoff ble øyeblikkelig dannet. Prøven ble rørt i 15 minutter, deretter behandlet med kald diazometan (300 ml av en eter løsning, friskt fremstilt fra Diazald). Prøven ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, avkjølt til 0°C og behandlet ved dråpevis tilsetning av en 48% bromhydrogensyre-eddiksyre-løsning (35 ml hver). Is-badet ble fjernet, prøven ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ekstrahert med etylacetat-vann (500 ml hver). Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, mettet NaHCC>3 og saltvann-løsninger, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra diklormetan-heksaner, hvilket ga 10,5 g (63%) 3-[2-(2-benzyloksykarbonylamino-4-tert-butoksykarbonyl-butyrylamino)-3-metyl-butyrylamino]-5-brom-4-okso-pentansyre-tert-butylester (Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)CH2Br) som et hvitt, fast stoff.
Analyse: Beregnet for C3iH46BrN30g (684,636): C, 54,39; H, 6,77; N, 6,14. Funnet: C, 54,24; H, 6,63; N, 6,08.
Fra de tilsvarende peptider ble det også fremstilt i henhold til metoden fra Eksempel 6a: EKSEMPEL 6b
3-( 2- Acetvlamino- 3- metyl- butvrvlamino)- 5- brom- 4- okso- pentansvre tert- butylester
EKSEMPEL 6c
3-( 2- Acetvlamino- propvlamino)- 5- brom- 4- okso- pentansvre- tert- butylester
EKSEMPEL6d
3-[ 2-( 3- Fenvl- propionvlamino- 4- tert- butoksvkarbonyl- butvrvlamino)- 3- metvl-butvrvlamino1- 5- brom- 4- okso- pentansyre- tert- butvlester
EKSEMPEL6e
3-[ 2-( 2- Benzvloksvkarbonvlamino- 3- metvl- butvrvlamino)- propionylamino1- 5- brom- 4-okso- pentansyre
HEMNINGSUNDERSØKELSER
Forbindelser med formel I og II er inhibitorer av ICE som demonstrert ved måling av Kj (|iM) og IC50 (nM) ved anvendelse av forskriften beskrevet her. ICE
(0,24 nM sluttkonsentrasjon) blir satt til 400 \ i\ HGDE buffer (100 mM HEPES, 20% glycerol, 5 mM DTT, 0,5 mM EDTA) inneholdende 15 yiM substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; Km = 15 ^M) pluss bærer (DMSO) eller inhibitor i konsentrasjoner "bracketing" Kj. Substrathydrolyse overvåkes i 300 sekunder ved observering av fluorescensen av frigjort AMC ved anvendelse av eksitasjon ved 380 nm og emission ved 460 nm. Middelhastigheter av substrathydrolyse evalueres ved lineær regresjons-analyse av fluorescensen mot tidsmålinger. For å evaluere Kj blir plotter av prosent hemning mot inhibitorkonsentrasjon tilpasset ved ikke-lineær regresjon til en reversibel, kompetitiv model:
hvor konkurransefaktor (1 + [S]/Km) = 2.
ICE kolorimetrisk dose- respons ( IC50) måling
Fortynnet inhibitorstamløsninger blir fremstilt ved to-gangers seriell fortynning fra en primær stamløsning hvis konsentrasjon er valgt (basert på screening resultater eller på tidligere forsøk ved IC50 evaluering) for å oppnå omtrent 95% hemning i den mest konsentrerte brønn. Alikvoter av hver fortynning blir overført til en mikrotiter-plate in triplo.
ICE enzym blir fortynnet til omtrent 24 nM i HGE-buffer (100 mM HEPES
pH 7,5, 0,5 mM EDTA, 20% glycerol, 0,1% Bovin Serum Albumin (BSA)) og aktivert ved tilsetning av ditiothreitol (DTT) til en sluttkonsentrasjon på 5 mM. Det aktiverte enzym blir deretter alikvotert i brønner inneholdende inhibitor eller bærer, og platen blir preinkubert i 60 minutter ved omgivelsestemperatur. Substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA) blir satt til hver brønn til en sluttkonsentrasjon på 50 ^M, og platene blir plassert
i en mikrotiter-plate-leser termostatert til 25°C. Ved å begynne 5 minutter etter tilsetning av substratet, overvåkes absorbansen (405 nm) av brønner i 1 time, og aktivitet blir beregnet som den midlere forandringshastighet i absorbans gjennom dette intervallet.
lch- 2 ( Caspase- 4) Colorimetrisk Dose- Response ( IC5Q) Forsøk
Hemning av lch-2 enzym måles som beskrevet ovenfor for ICE, bortsett fra at enzym blir anvendt ved 64 nM og 60 \ M av det lch-2-spesifikke substrat Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA blir anvendt istedenfor ICE-substratet Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA.
Resultatene av disse forsøk er vist nedenfor i Tabell 1.

Claims (1)

1. Forbindelse karakterisert ved formel I hvor P<J> er R3 er hydrogen, C-j-Ce alkyl eller -(cH2)n fenyl; R7 erC-|-Ce alkyl eller -(CH2)n fenyl, hver n er uavhengig 0 til 6; hver m er uavhengig 0, 1, 2 eller 3; A er alanin, glycin, valin, asparagin, asparaginsyre eller glutaminsyre; R2 er-(CH2)n-Z; og Z er fenyl, naftyl, C3-C7-cykloalkyl, C-|-C6alkyl, fluorenyl med halogen substituert fluorenyl, og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atP<J>er Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atPJer m er 0 og R7 er -(CH2)n <f>enyl. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atR^er m er 0 og R<7> er -CH2 fenyl. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er -(CH2)n fenyl eller-(CH2)n-naftyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R2 er fenyl eller naftyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<2> er -(CH2)n C3-C7-cykloalkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atR^er
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel I hvor R<2> er -CH2CH2- fenyl, -CH2- C3-C7-cykloalkyl eller -CH2CH2- C3-C7. cykloalkyl; R1 er Ra er -(CH2)n- fenyl; Re er-CH2.fenyl; og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at R1 er
13. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved atR<e>er -(CH2)n fenyl.
14. Forbindelser ifølge krav 1 valgt fra 3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-(2-fenyletansulfonylamino)-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-(3-fenyl-propan-1-sulfonylamino)-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-4-okso-5-fenylmetansulfonyl-amino-pentansyre; 5-Benzensulfonylamino-3-benzyloksykarbonylamino-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-metansulfonylamino-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(naftalen-1-sulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(2-cykloheksyl-etansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylaminch5-^ okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(R)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(indan-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(9-fluor-9H-fluoren-9-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-Benzyloksykarbonylamino-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-(2-Acetylamino-3-metyl-butyi7lamino)-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-(2-Acetylamino-propyiamino)-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-(S)-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3- (1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-isokinolin-2-yl)-acetanino-5-benzensulfonylamino-4-okso-pentansyre; (S)-5-(Bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-3-[2-(1-okso-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-acetylamino]-pentansyre; (S)- 4-Okso-3-[2-(1-okso-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-acetylamino]-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre; og 4- Okso-3-[2-(1-okso-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-acetylamino]-5-fenylmetansulfonylamino-pentansyre.
15 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 11 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av interleukin-1 p omdannende enzym, for inhibering av Caspase-4, for behandling av eller forebygning av slag, for behandling av inflammatoriske sykdommer.
16. Anvendelse ifølge krav 15 hvor den inflammatoriske sykdom er artritt.
17. Anvendelse ifølge krav 15 hvor den inflammatoriske sykdom er inflammatorisk tarmsykdom.
18. Farmasøytisk akseptabelt preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1.
19. Farmasøytisk akseptabelt preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 11.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 11 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av septisk sjokk, for behandling av reperfusjonskade, for behandling av Alzheimer's sykdom, for behandling av shigellose.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel II hvor R<1> er Ra er -(CH2)n- <f>enyl; Re er-CH2 fenyl; og de farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<1> er
23. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at Re er -(CH2)n fenyl.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 20 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av interleukin-1 p omdannende enzym, for inhibering av Caspase-4, for behandling av eller forebygning av slag, for behandling av septisk sjokk, for behandling av reperfusjonskade, for behandling av Alzheimers sykdom, for behandling av shigellose, eller for behandling av inflammatoriske sykdommer,
25. Anvendelse ifølge krav 24 hvor den inflammatoriske sykdom er artritt.
26. Anvendelse ifølge krav 24 hvor den inflammatoriske sykdom er inflammatorisk tarmsykdom.
27. Forbindelser ifølge krav 1, hvilke er valgt fra:: 3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-3-metyl-butyrylamino)-propionylamino]-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre; 3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-4-karboksy-butyrylamino)-3-metyl-butyrylamino]-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre; 3-{2-[4-Karboksy-2-(3-fenyl-propionylamino)-butyrylamino]-3-metyl-butyrylamino}-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonylamino)-pentansyre; 3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-3-metyl-butyrylamino)-propionylamino]-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-[2-(2-Benzyloksykarbonylamino-4-karboksy-butyrylamino)-3-metyl-butyrylamino]-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-{2-[4-Karboksy-2-(3-fenyl-propionylamino)-butyi7lamino]-3-metyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; 3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionylamino]-4-karboksy-butyi7lamino}-3-metyl-butyrylamino)-5-(7y-dimetyl-2-okso-bicyklo[2,2,1]hept-1-ylmetansulfonylamino)-4-okso-pentansyre; og 3-(2-{2-[2-Acetylamino-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionylamino]-4-karboksy-butyi7lamino}-3-metyl-butyi7lamino)-4-okso-5-(2-fenyl-etansulfonyla pentansyre.
NO19991674A 1996-10-11 1999-04-09 Interleukin-1<Beta>omdannelsesenzym-inhibitor-sulfonamider, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO313911B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2831396P 1996-10-11 1996-10-11
PCT/US1997/018396 WO1998016505A1 (en) 1996-10-11 1997-10-09 SULFONAMIDE INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991674D0 NO991674D0 (no) 1999-04-09
NO991674L NO991674L (no) 1999-04-12
NO313911B1 true NO313911B1 (no) 2002-12-23

Family

ID=21842750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991674A NO313911B1 (no) 1996-10-11 1999-04-09 Interleukin-1<Beta>omdannelsesenzym-inhibitor-sulfonamider, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6316415B1 (no)
EP (1) EP0946502B1 (no)
JP (1) JP2001508404A (no)
KR (1) KR20000049047A (no)
AT (1) ATE229935T1 (no)
AU (1) AU736694B2 (no)
BR (1) BR9712987A (no)
CA (1) CA2268086A1 (no)
DE (1) DE69718050T2 (no)
DK (1) DK0946502T3 (no)
ES (1) ES2188906T3 (no)
IL (1) IL129026A0 (no)
NO (1) NO313911B1 (no)
NZ (1) NZ334906A (no)
PL (1) PL332640A1 (no)
WO (1) WO1998016505A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6590106B2 (en) 1997-05-09 2003-07-08 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Amino acid derivatives and methods of making the same
EP1129108A4 (en) * 1998-10-06 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp CASPASES AND APOPTOSIS
WO2000055127A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
WO2001021599A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chemical Ltd. Caspase inhibitor
AU7322300A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Lg Chem Investment Ltd. Caspase inhibitor
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1923386A3 (en) * 2000-03-29 2008-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
YU73702A (sh) * 2000-03-29 2006-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Karbamatni inhibitori kaspaze i njihova upotreba
US7049395B2 (en) * 2000-05-02 2006-05-23 Yale University Anti-inflammatory compounds and uses thereof
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
DE60131160T2 (de) * 2000-06-07 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Caspase-inhibitoren und ihre verwendungen
EP1448554A1 (en) 2001-10-09 2004-08-25 SmithKline Beecham Corporation Propylcarbamate derivatives as inhibitors of serine and cysteine proteases
AR040350A1 (es) 2002-06-28 2005-03-30 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y usos de los mismos
CA2511235A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN103467459A (zh) 2004-03-12 2013-12-25 弗特克斯药品有限公司 制备化合物的方法
EP1750689A1 (en) 2004-05-15 2007-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
EP1778221A2 (en) 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
US7910531B2 (en) 2004-06-17 2011-03-22 C2C Technologies Llc Composition and method for producing colored bubbles
US7104590B2 (en) * 2004-07-01 2006-09-12 Lear Corporation Vehicle trim panel with integral nibbed armrest
JP5980790B2 (ja) 2010-11-05 2016-08-31 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ バイオマーカーとしての、ｉｃｅ切断されたアルファ−シヌクレイン
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
GB9200420D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 James Black Foundation The Lim Amino acid derivatives
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE69532113T2 (de) 1994-03-31 2004-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrimidin-derivate als interleukin inhibitoren
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB2292149A (en) * 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000049047A (ko) 2000-07-25
DE69718050D1 (de) 2003-01-30
NZ334906A (en) 2000-09-29
NO991674L (no) 1999-04-12
WO1998016505A1 (en) 1998-04-23
US20020156094A1 (en) 2002-10-24
ES2188906T3 (es) 2003-07-01
JP2001508404A (ja) 2001-06-26
DK0946502T3 (da) 2003-04-07
EP0946502A1 (en) 1999-10-06
US6316415B1 (en) 2001-11-13
DE69718050T2 (de) 2003-09-25
CA2268086A1 (en) 1998-04-23
IL129026A0 (en) 2000-02-17
NO991674D0 (no) 1999-04-09
AU736694B2 (en) 2001-08-02
AU4753897A (en) 1998-05-11
BR9712987A (pt) 2000-04-18
PL332640A1 (en) 1999-09-27
EP0946502B1 (en) 2002-12-18
ATE229935T1 (de) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313911B1 (no) Interleukin-1&lt;Beta&gt;omdannelsesenzym-inhibitor-sulfonamider, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem
AU738341B2 (en) Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP1049703A1 (en) N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4-fluorophenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)acetoxyl]-l-aspartic acid aldehyde as an in vivo inhibitor of interleukin-1beta converting enzyme
US5919790A (en) Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
NO176519B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske ketoner
SK954482A3 (en) Tetrahydrophtalimide compounds, manufacturing process threof and herbicidal agent on their base
US4333879A (en) Epoxysuccinic acid derivatives
EP1082127B1 (en) Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US6083981A (en) Sulfonamide substituted aspartic acid interleukin-1β converting enzyme inhibitors
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
CA2144019A1 (en) Tetrazolyphenyl pivalate derivatives and medicinal composition containing the same as effective component
NO329906B1 (no) Hydroksamatinneholdende cystein- og serinproteasehemmere, sammensetning som inneholder slike, og anvendelse derav
ES2322263T3 (es) Mitroxiderivados de enalapril y compuestos relacionados con inhibidores de ace, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Humber et al. A series of penicillin-derived C2-symmetric inhibitors of HIV-1 proteinase: synthesis, mode of interaction, and structure-activity relationships
US5166154A (en) Imidazo[1,2-a]piperazines
MXPA00004970A (en) N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4- fluorophenyl)-1,6-dihydro -1-pyrimidinyl)aceto- xyl]-l-aspartic acid aldehyde as an i(in vivo) inhibitor of interleukin-1b converting enzyme (ice)
CZ20004084A3 (cs) Sukcinamidové inhibitory konverzního enzymu interleukinu-lbeta

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees