KR20000049047A - 술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제 - Google Patents

술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제 Download PDF

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윌리엄 글렌 하터
케써린 로즈 코스트랜
브루스 데이빗 로쓰
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 인터루킨-1β 전환 효소(interleukin-1β converting enzyme)의 억제제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 발작, 재관류 손상, 알츠하이머병, 시겔라증(shigellosis), 염증성 질환 및 패혈성 쇼크의 치료 방법, 및 인터루킨-1β 전환 효소의 억제제 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다.

Description

술폰아미드 인터루킨-1β 전환 효소 억제제{Sulfonamide Interleukin-1beta Converting Enzyme Inhibitors}
본 발명의 화합물은 인터루킨-1β 전환 효소(ICE)의 억제제이며 인터루킨-1이 기능하는 질병을 치료하는데 유용하다.
ICE는 염증성 사이토카인인 인터루킨-1β(IL-1β)를 생성하기 위하여 프로-인터루킨-1β(프로-IL-1β)에 작용한다. 또한, ICE(카스파아제-1)는 적어도 4개의 사이토카인을 조절한다. ICE는 IL-β 및 IL-18을 활성화시키며 IL-1∝ 및 IFNγ의 생성을 간접적으로 조절한다. 몇몇 질병은 과도한 인터루킨-1의 활성과 관련된다. 인터루킨-1이 관여하는 질병의 예로는 류마티스성 관절염 및 염증성 대장 질환과 같은 염증성 질환, 및 발작과 같은 신경염증성 질병이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 그 외에 패혈성 쇼크, 재관류 손상, 알츠하이머병 및 시겔라증이 포함된다.
IL-1β 활성을 변환시키는 제제는 유리한 생체내 효과를 보이는 것으로 밝혀져 있다. 예를 들면, 인터루킨-1 수용체 길항제인 화합물은 쥐의 뇌에서 허혈성 손상 및 자극 독성 손상을 억제한다고 밝혀져 있으며, 이에 관하여 렐톤 제이.케이.(Relton J.K.) 등의 문헌 [Brain Research Bulletin, 1992;29:243-246]을 참조할 수 있다. 추가적으로, ICE 억제제는 쥐에서 염증 및 발열(pyrexia)을 감소시킨다고 밝혀져 있으며, 엘포드 피.알.(Elford P.R.) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1995;115:601-606]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 ICE류 중 다른 시스테인 프로테아제의 억제제이기도 하다. 이들 프로테아제의 다수는 아주 최근에 문헌에 기재되었다. 아직 명명법이 정해지지 않았지만, 하기의 프로테아제는 이 효소류의 대표적인 효소이다; Ich-2(Tx 또는 ICErel-II라고도 칭함), ICErel-III, Ich-I(Nedd-2라고도 칭함), CPP-32(아포파인 및 야마라고도 칭함), Mch-2, Mch-3(ICE-lap3, CMH-1이라고도 칭함) 및 Ced-3. 헨카트 피.에이.(Henkart P. A.) 등의 문헌[Immunity, 1996;4:195-201]을 참조할 수 있다. 이 효소류에 속하는 효소는 염증 및 아폽토시스(apoptosis)(예정된 세포소멸)에 있어서 핵심적인 생물학적 기능을 한다. 특히, 카스파아제-4는 IL-1β 및 IL-18을 활성화시킬 수 있고, 쥐의 카스파아제-4 유사체는 ICE를 활성화시킬 수 있다고 밝혀져 있다. 따라서, 카스파아제-4의 억제제는 ICE를 억제하는 작용을 할 것이며, 이에 관하여 돈베리 엔.에이.(Thornberry N.A.) 등의 문헌[Prospectives in Drug Discovery and Design, 1994;2:389-399]을 참조할 수 있다.
IL-1β 생성에 관한 효과 이외에도, ICE는 염증성 매개체 인터페론-γ의 생성에 있어서도 기능을 한다고 밝혀져 있다(가위어(Ghayur), 등, Nature, 1997;386(6625):619-623). ICE는 인터페론-γ 유도 인자(IGIF; 인터루킨-18)의 불활성 전구형을, T-세포 및 천연형 킬러 세포에 의하여 인터페론-γ의 생성을 유도하는 단백질인 활성형 IGIF로 가공한다. 인터페론-γ는 염증성 질환 및 패혈성 쇼크와 같은 질병의 발생 원인과 관련이 있다. 따라서, ICE 억제제는 인터페론-γ에 대한 효과에 의하여 그러한 질병 상태에 있어서 유리한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
최근에, ICE류(카스파아제-1으로 알려져 있는 ICE로 인하여 카스파아제류로도 알려져 있음) 중 이들 시스테인 프로테아제가 더 명명되었다. 하기의 프로테아제는 알넴리(Alnemri) 등의 문헌[Cell, 1996;87:171]에 기재된 명명법을 사용한 이들 효소류 중 대표적인 효소이다: 카스파아제-2(Ich-1으로도 알려짐), 카스파아제-3(CPP32, 야마 및 아포파인으로도 알려짐), 카스파아제-4(TX, Ich-2 및 ICErel-II로도 알려짐), 카스파아제-5(ICErel-III로도 알려짐), 카스파아제-6(Mch2로도 알려짐), 카스파아제-7(Mch3으로도 알려짐), 카스파아제-8(FLICE 및 Mch5로도 알려짐), 카스파아제-9(ICE-LAP6 및 Mch6로도 알려짐), 카스파아제-10(Mch4로도 알려짐).
본 발명은 인터루킨-1β 전환 효소(interleukin-1β converting enzyme)의 억제제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 발작, 재관류 손상, 알츠하이머병, 시겔라증(shigellosis) 및 염증성 질환의 치료 방법, 및 인터루킨-1β 전환 효소(카스파아제-1(Caspase-1))의 억제제 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물(prodrug)을 제공한다.
상기 식 중 R1은
R3은 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
R4는 C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
R7은 C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 6이며;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 알라닌, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 글리신, 티로신, 세린, 트레오인, 트립토판, 시스테인, 메티오닌, 발린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 리신, 글루탐산, 아르기닌, 또는 히스티딘이며;
각 RQ는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2은 -(CH2)n-Z이며; 및
Z는 아릴, 헤테로아릴, 시클로아릴, C1-C6알킬,,,,,, 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 시클로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R1은
(m은 0이고, R7은 -(CH2)n아릴임)이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R1은
(m은 0이고, R7은 -CH2아릴임)이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R2는 -(CH2)n아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R2는 -(CH2)n-시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R1은또는 -SO2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R2는이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R2는이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중 R2는 -CH2CH2-아릴, -CH2-시클로알킬, -CH2CH2-시클로알킬, 또는 -CH2CH2-헤테로아릴이고;
R1은
Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Rc는 -(CH2)n아릴 또는 아릴이고;
Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Re는 -CH2아릴 또는 -CH2헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R1은이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, Re는 -(CH2)n-아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, Rb는 아릴이다.
바람직한 실시 태양으로서, 본 발명은 하기의 화합물을 제공한다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-페닐에탄술포닐아미노)-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-프로판-1-술포닐아미노)-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐메탄술포닐-아미노-펜타논산;
5-벤젠술포닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메탄술포닐아미노-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥실-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(R)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(인단-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(9-플루오로-9H-플루오렌-9-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-(2-아세틸아미노-프로필아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-옥소-펜타논산;
(S)-5-(바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜타논산;
(S)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산; 및
4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-페닐메탄술포닐아미노-펜타논산.
본 발명은 또한 인터루킨-1β 전환 효소의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 인터루킨-1β 전환 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 카스파아제-4의 억제를 필요로 하는 환자에게 카스파아제-4 억제량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 카스파아제-4를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 발작을 일으키는 환자 또는 발작을 일으킨 적이 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 발작을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시 태양에 있어서, 염증성 질환은 관절염이다.
다른 바람직한 실시 태양에 있어서, 염증성 질환은 염증성 대장 질환이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 패혈성 쇼크를 일으키는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 재관류 손상을 일으키는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 시겔라증을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 시겔라증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공한다.
상기 식 중 R1은
Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rc는 -CH2아릴 또는 아릴이며;
Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Re는 -CH2아릴 또는 -CH2헤테로아릴이다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 실시 태양에서, R1은이다.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, R1은이다.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, Re는 -(CH2)n아릴이다.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 II의 화합물의 다른 바람직한 실시 태양에서, Rb는 아릴이다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 시클릭 알킬기를 의미한다. 시클로알킬기는 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 대표적인 예로는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1- 또는 2-인다닐, 1- 또는 2-테트라리닐, 및 9-플루오레닐이 있다. "시클로알킬"이라는 용어에는 바이시클로알킬 및 치환된 바이시클로알킬이 포함된다. 적합한 치환기는 이하에 아릴과 관련하여 정의되어 있다.
"알콕시"라는 용어는 산소 원자에 결합된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 및 이소부톡시가 있다.
"할로겐"이라는 용어에는 염소, 불소, 브롬, 및 요오드가 포함된다.
"아릴"이라는 용어는 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 대표적인 예로는 페닐, 나프틸, 및 바이페닐이 있다.
"헤테로원자"라는 용어에는 산소, 질소, 황, 및 인이 포함된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 탄화수소의 1개 이상의 탄소가 헤테로원자로 치환된 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 인돌, 쿠마린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 카바졸, 및 나프티리딘이 있다.
아릴 또는 헤테로아릴기는 같거나 다를 수 있는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다. 적합한 치환기의 예로는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)nOH, -NO2, -CN, -CO2알킬, -SO3H, -CHO, CO알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CONHRq, -CON(알킬)2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-알킬, -NHRq, 또는 -NHCORq가 있다(식 중, n은 1 내지 5이고, Rq는 수소 또는 알킬이다). "아릴" 및 "헤테로아릴"이라는 용어는 치환된 아릴기 및 헤테로아릴기 뿐만 아니라 치환되지 않은 것도 포함하는 것으로 사용된다. 또한, 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 치환기에는 전형적으로는 인접한 탄소 원자에 의하여 아릴기 또는 헤테로아릴기에 융합되는 다른 시클릭 화합물을 포함하는 것으로 사용된다. 예를 들면, 페닐기는 시클로헥산기와 융합될 수도 있다.
"-"라는 기호는 결합을 의미한다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 환자에게 단독으로 또는 제약학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 조성물은 사람 및 동물과 같은 환자에게 경구, 직장, 비경구(정맥, 근육 또는 피하), 조(槽)내, 질내, 복강내, 방광내, 국부(분말, 연고 또는 점적)로, 또는 협측 또는 비강내 스프레이로 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적으로 허용되는 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산물로 재구성될 수 있는 멸균 분말로 이루어질 수 있다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성유(올리브 오일 등) 및 에틸 올레이트 등의 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 적절한 유동성을 유지하기 위하여, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제를 사용하거나, 분산물의 경우에는 목적하는 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용할 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 습윤제, 에멀션화제 및 조제제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의하여 미생물의 작용을 예방할 수 있다. 또한, 슈가, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약학적 형태의 지속적 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 가능할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형에는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 있다. 그러한 고체 제형에 있어서, 활성 화합물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 등의 불활성 관용 부형제(또는 담체), 또는 (a) 전분, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 실리신산 등의 충전제 또는 연장제, (b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알리그네이트, 젤라틴 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아 등의 결합제, (c) 글리세롤 등의 보습제, (d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알기닌산, 복합 실리케이트 및 소듐 카보네이트 등의 붕해제, (e) 파라핀 등의 용해 지연제, (f) 4차 암모늄 화합물 등의 흡수 가속제, (g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 등의 흡착제 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 그의 혼합물 등의 활택제 중 적어도 하나와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 완충제를 함유할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자 폴리에틸렌글리콜 뿐만 아니라 락토오스 또는 우유 자당 등의 부형제를 사용하는 연질-충전 또는 경질-충전 캡슐제에서 충전제로 사용될 수도 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제 등의 고체 제형은 장용 코팅 및 그외 이 분야에 잘 알려진 코팅 및 제피를 사용하여 제조될 수 있다. 이 제형은 불투명화제를 함유할 수도 있고, 활성 화합물 또는 화합물을 장관의 특정 부위에서 지연 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 적당한 경우 1종 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 마이크로캡슐화할 수 있다.
경구투여용 액체 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭실이 포함된다. 활성 화합물 이외에도, 액체 제형은 물 또는 기타 용매와 같은 이 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제 또는 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 콩기름, 옥배유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 용해제 및 에멀션화제를 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제와 같은 보조제, 당화제, 감미제, 향료 제제를 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세 결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 또는 이들 화합물의 혼합물 등과 같은 현탁제를 함유할 수도 있다.
직장 투여용 조성물은, 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 또는 평상 온도에서는 고체이나 체내 온도에서 액체로 되므로 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
본 발명 화합물의 국소 투여를 위한 제형에는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 생리적으로 허용되는 담체 및, 필요할 수도 있는 방부제, 완충제 또는 분사제와 함께 혼합된다. 점안 제제, 안연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 환자에게 하루에 약 0.1 내지 약 1,000㎎ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 체중 약 70㎏의 정상적인 성인의 경우, 하루에 체중당 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏ 범위의 용량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 특정 용량은 다를 수 있다. 예를 들면, 환자의 필요도, 치료되는 증상의 심각성 및 사용되는 화합물의 약리적 활성을 포함하는 수많은 요인에 따라 용량이 달라질 수 있다. 특별한 환자에 대하여 적정한 용량을 결정하는 것은 이 분야의 숙련된 자에게 잘 알려져 있다.
본 출원에서 사용된 "제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"이라는 용어는, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 환자의 조직과 접촉한 상태로 사용하기에 적합하고, 타당한 잇점/위험비를 가지며, 목적하는 용도로서 효과적인 본 발명 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물, 및 가능하다면 본 발명 화합물의 양쪽성 이온 형태를 말한다. "염"이라는 용어는 본 발명 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 이들 염은 그 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 그대로, 또는 유리-염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 및 무기산과 별도로 반응시켜서 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등이 포함된다. 여기에는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속에 기초한 양이온, 및, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온이 포함될 수도 있다(예를 들면, 본 출원에 참고문헌으로서 혼입된 버지 에스. 엠(Burge S.M.) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, "Pharmaceutical Salts"을 참조할 수 있다).
본 발명 화합물의 제약학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 실시예에는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르가 포함된다. 허용되는 에스테르에는 또한, C5-C7시클로알킬 에스테르 및, 벤질에만 한정되는 것이 아닌 아릴알킬 에스테르가 포함된다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상의 방법으로 제조될 수도 있다.
본 발명 화합물의 제약학적으로 허용되는 비독성 아미드의 실시예에는, 암모니아, 제1차 C1-C6알킬 아민, 및 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 제1차 C1-C6디알킬 아민으로부터 유도된 아미드가 포함된다. 제2차 아민의 경우에 아민은 1개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 형태로 존재할 수도 있다. 암모니아, C1-C3알킬 제1차 아민 및 C1-C2디알킬 제2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수도 있다.
"전구약물"이라는 용어는 생체내에서 신속히 전환되어, 예를 들면 혈중 가수분해로 상기 화학식들의 모화합물을 생성하는 화합물을 말한다. 이에 관한 면밀한 토의는 본 출원에 참고문헌으로서 혼입된 티.히구치(T. Higuchi) 및 브이.스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. 심포지움 시리즈 Vol. 14] 및 에드위드 비. 로치(Edward B. Roche)가 편집한 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.
또한, 본 발명 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용되는 용매로 용해시킨 용해형 및 비용해형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해형은 본 발명의 목적을 위해서는 비용해형과 균등하게 간주된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 비대칭 중심의 존재로 인하여 다른 입체이성질체를 가질 수 있다; 즉, 각 비대칭 탄소는 R 또는 S 배열을 가질 수 있다. 화합물의 모든 입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 ICE 억제를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일반적으로, ICE 억제를 필요로 하는 환자는 인터루킨-1이 기능하는 질병이나 상태를 갖는 환자들이다. 그러한 질병의 예로는, 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환과 같은 염증성 질환, 및 발작 및 패혈성 쇼크와 같은 신경염증성 질환이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 질병으로는 재관류 손상, 알츠하이머병 및 시겔라증이 포함된다.
"치료적 유효량"은 화학식 I 또는 II의 화합물로 치료될 수 있는 질병을 갖는 환자에게 투여되었을 때 질병의 증상을 개선시키는 화학식 I 또는 II의 화합물의 양이다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료적 유효량은, 화학식 I 또는 II의 화합물을 환자에게 투여하고 그 결과를 관찰함으로써 이 분야의 숙련된 자에 의하여 용이하게 결정된다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정한 실시 태양을 예시하나, 어떤 방식으로든 본 발명의 명세서 및 특허청구범위의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 디-tert-부틸 디카르보네이트를 이용하여 적당한 출발물질 술폰아미드(1)를 Boc 술폰아미드(2)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. Boc 술폰아미드(2)는 이어서 염기의 존재하에, 적당한 치환 아스파르트산 브로모메틸케톤 β tert-부틸에스테르(3)과 반응시킬 수도 있으며, 그 다음 산으로 처리함으로써 목적 생성물(4)을 얻는다.
<도식 1>
별법으로, 본 발명의 화합물은 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 치환 아스파르트산 알데히드(1)을 니트로메탄과 적절히 반응시켜 니트로알콜(2)을 얻음으로써 일반적으로 제조될 수 있다. (2)를 아민(3)으로 환원시킨 다음, 적당한 술포닐클로라이드와 반응시켜 (4)를 얻고, (4)는 데스 마틴 페리오디난(Dess Martin periodinane)과 같은 시약과 반응시키거나 또는 스원 산화법(Swern oxidation)에 의하여 케톤(5)으로 산화될 수도 있다. HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 t-부틸 에스테르를 산성화 탈보호함으로써 목적 생성물(6)을 얻는다.
<도식 2>
<실시예 1a>
1,1-디메틸에틸[(2-페닐에틸)술포닐]카바메이트
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 용액(1.07g)을 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 2-페닐에탄술폰아미드(0.78g), 트리에틸아민(0.48g) 및 DMAP(디메틸아미노-피리딘)(0.012g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 중에 흡수한 후, 5% HCl, 물, 그 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 중에서 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카(1% 에테르/10% 헥산/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에테르/10% 헥산/메틸렌 클로라이드의 구배)상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸[(2-페닐에틸)술포닐]카바메이트(0.87g)를 얻었다; 용해도(mp) 99-102℃. 생성물은 더 정제하지 않고 그 이후 단계에서 사용되었다.
하기의 화합물은 상응하는 술폰아미드로부터 실시예 1a의 과정에 따라 제조되었다.
<실시예 1b>
1,1-디메틸에틸[(3-페닐프로필)술포닐]카바메이트, mp 59-62℃.
<실시예 1c>
1,1-디메틸에틸[(페닐메틸)술포닐]카바메이트, mp 90-94℃(dec).
<실시예 1d>
Tert-부틸[벤젠술포닐]카바메이트
MS (AP-): 256.
CHN 계산치: C,(51.35%); H,(5.88%), N,(5.44%); S,(12.46%).
측정치: C,(51.41%); H,(5.59%), N,(5.40%); S,(12.44%).
<실시예 1e>
Tert-부틸[메탄술포닐]카바메이트
MS (AP-): 194.
CHN 계산치: C,(36.91%); H,(6.71%), N,(7.17%); S,(16.42%).
측정치: C,(36.96%); H,(6.54%), N,(7.08%); S,(16.39%).
<실시예 1f>
Tert-부틸[나프탈렌-1-술포닐]카바메이트
MS (AP-): 306.
CHN 계산치: C,(58.62%); H,(5.57%), N,(4.56%); S,(10.43%).
측정치: C,(58.54%); H,(5.40%), N,(4.44%); S,(10.40%).
<실시예 1g>
Tert-부틸[2-시클로헥실-에탄술포닐]카바메이트
MS (AP-): 290.
CHN 계산치: C,(53.58%); H,(8.65%), N,(4.81%); S,(11.00%).
측정치: C,(53.64%); H,(8.58%), N,(4.89%); S,(11.26%).
<실시예 1h>
Tert-부틸[2-나프탈렌-1-일-에탄술포닐]카바메이트
NMR(CDCl3): 7.98(d.1H), 7.89(d. 1H), 7.79(d, 1H), 7.6-7.3(m, 4H), 6.85(br, 1H), 3.83-3.77(m, 2H), 3.64-3.60(m, 2H), 1.44(s, 9H).
<실시예 1i>
Tert-부틸[7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1.]헵트-1-일메탄술포닐]카바메이트
MS (AP+): 염기 피크 276(이소부틸렌의 손실이 있는 모체).
CHN 계산치: C,(54.36%); H,(7.60%), N,(4.23%).
측정치: C,(54.64%); H,(7.62%), N,(3.98%).
<실시예 1j>
Tert-부틸[인단-1-일메탄술포닐]카바메이트
IR(cm-1): 3246, 3232, 2980, 2937, 1740, 1436, 1350, 1243, 1137, 9176, 830,757.
MS (AP+): 310.
<실시예 1k>
Tert-부틸[9-플루오로-9H-플루오렌-9-일메탄술포닐]카바메이트
MS (AP-): 376.
CHN 계산치: C,(60.46%); H,(5.34%), N,(3.71%); S,(8.50%); F,(5.03%).
측정치: C,(60.19%); H,(5.40%), N,(3.64%); S,(8.33%); F,(4.89%).
<실시예 2a>
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-페닐에탄-술포닐아미노)-펜타논산
드라이 DMF(디메틸포름아미드)(2㎖) 중의 1,1-디메틸에틸[(2-페닐에틸)술포닐]카바메이트(0.28g) 용액에 포타슘-tert-부톡사이드(0.12g)를 첨가한 후, 생성된 용액을 얼음처럼 차가운 DMF(2㎖) 중의 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-브로모-4-옥소 -펜타논산1,1-디메틸에틸에스테르(0.32g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 물(100㎖)에 붓고, 생성된 용액을 희석된 수성 NH4Cl로 중화시켰다. 생성물을 에테르(3x50㎖)로 추출한 후, 복합 유기층을 물, 희석된 Na2S2O3, 그 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 중에서 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 증발시켜, 조(crude) 중간 생성물 에스테르(0.49g)를 황색 오일로서 얻었다.
오일을 메틸렌 클로라이드(10㎖) 및 트리플루오로아세트산(10㎖)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻은 다음, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카; 1% 아세톤/1% 포름산/메틸렌 클로라이드 내지 20% 아세톤/1% 포름산/메틸렌 클로라이드의 구배)로 정제한 후, 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)펜타논산(0.04g)를 얻었다; mp 100-101℃. (NMR[CD3OD],ppm) 7.4-7.1(m, 10H), 5.1(s, 2H), 4.5(t, 1H), 4.35(d, 1H), 4.15(d, 1H), 3.3-3.0(m, 4H), 2.9-2.7(m, 2H).
하기의 화합물은 상응하는 Boc 보호된 술폰아미드로부터 실시예 2a의 과정에 따라 제조되었다.
<실시예 2b>
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐프로판-1-술포닐아미노)-펜타논산, mp 96-104℃.
(NMR[CD3OD],ppm) 7.4-7.1(m, 10H), 5.11(s, 2H), 4.5(t, 1H), 4.3(d, 1H), 4.1(d, 1H), 3.05-2.6(m, 6H), 2.2-2.0(m, 2H).
<실시예 2c>
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐메탄술포닐-아미노-펜타논산, mp 160-164℃.
(NMR[CD3OD],ppm) 7.5-7.2(m, 10H), 5.13(s, 2H), 4.47(t, 1H), 4.30(s, 2H), 4.20(d, 1H), 4.0(d, 1H), 2.9-2.7(m, 2H).
<실시예 2d>
5-벤젠술포닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜타논산
MS (AP+): 421.
CHN 계산치: C,(54.28%); H,(4.79%), N,(6.66%); S,(7.63%).
측정치: C,(54.19%); H,(4.85%), N,(6.47%); S,(7.36%).
물(0.10%).
<실시예 2e>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메탄술포닐아미노-4-옥소-펜타논산
NMR(ppm, CD3OD): 7.4-7.2(m, 5H), 5.48(s, 2H), 4.51(t, 1H), 4.4-4.1(dd, 2H), 2.9-2.7(m, 5H).
CHN 계산치: C,(53.58%); H,(8.65%), N,(4.81%); S,(11.00%).
측정치: C,(53.64%); H,(8.58%), N,(4.89%); S,(11.26%).
<실시예 2f>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (AP+): 471.
IR (KBr, cm-1): 3347, 2928, 1717, 1508, 1327, 1162, 1134, 772, 589.
<실시예 2g>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥실-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
NMR(ppm, CD3OD): 7.4-7.2(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.50(t, 1H), 4.4-4.2(d, 1H), 4.2-4.0(d, 1H), 3.1-2.7(m, 4H), 1.8-1.6(m, 8H), 1.4-1.1(m, 5H), 1.0-0.8(m, 2H).
<실시예 2h>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
NMR(ppm, CD3OD) 8.11(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.6-7.2(m, 9H), 5.06(s, 2H), 4.51(t, 1H), 4.4(d, 1H), 4.2(d, 1H), 3.7-3.5(m, 2H), 3.4-3.3(m), 2.9-2.7(m, 2H).
IR (KBr, cm-1): 3307, 2926, 1735, 1685, 1544, 1398, 1322, 1275, 1136, 778, 698.
<실시예 2i>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(R)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
IR (LF+CHCl3, cm-1): 3314, 2960, 1730.5, 1525, 1329, 1217, 1146, 1052, 754.
NMR(CD3OD, ppm): 7.4-7.2(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.5(t, 1H), 4.4(d, 1H), 4.15(d, 1H), 3.45(d, 1H), 3.0(d, 1H), 2.9-2.6(m, 2H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.2-1.8(m, 3H), 1.8-1.6(m, 1H), 1.5-1.4(m, 1H), 1.06(s, 3H), 0.87(s, 3H).
<실시예 2j>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(인단-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
IR (KBr, cm-1): 3314, 2930, 1704, 1530, 1318, 1266, 1145, 1059, 746, 698.
MS (AP+): 475.
<실시예 2k>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(9-플루오로-9H-플루오렌-9-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (AP+): 521 (F-1의 손실을 갖는 모체).
NMR (F19, CD3OD, ppm) -77.1.
<실시예 2l>
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (AP-): 493.
IR (KBr, cm-1): 3374, 2961, 1733, 1522, 1455, 1416, 1330, 1274, 1204, 1179, 1146, 1052, 698.
<실시예 2m>
(R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (APCI-): 479.2.
하기의 화합물은 상응하는 디, 트리 또는 테트라펩티드 브로모메틸케톤 및 tert-부틸[(2-페닐에틸)술포닐]카바메이트로부터 실시예 2a의 과정에 따라 제조되었다.
<실시예 3a>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산
C29H38N4O9S1·0.33CF3COOH에 대한 계산치: C, 54.26; H, 5.88; N, 8.53.
측정치: C, 54.26; H, 5.93; N, 8.55.
<실시예 3b>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴틸미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산
<실시예 3c>
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산
C32H42N4O10S1·0.24CF3COOH에 대한 계산치: C, 55.56; H, 6.06; N, 7.98.
측정치: C, 55.56; H, 6.23; N, 8.07.
<실시예 3d>
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산
하기의 화합물은 상응하는 디, 트리 또는 테트라펩티드 브로모메틸케톤 및 tert-부틸[7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐]카바메이트로부터 실시예 2a의 과정에 따라 제조되었다.
<실시예 4a>
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (AP+): 502.
IR (KBr, cm-1): 3338, 2965, 1738, 1653, 1540, 1395, 1328, 1148.
<실시예 4b>
3-(2-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
MS (AP-): 472.
<실시예 4c>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
C31H44N4O10S1·0.30CF3COOH에 대한 계산치: C, 54.31; H, 6.39; N, 8.02.
측정치: C, 54.31; H, 6.51; N, 7.80.
<실시예 4d>
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
C34H48N4O11S1·0.43CF3COOH에 대한 계산치: C, 54.36; H, 6.34; N, 7.27.
측정치: C, 54.36; H, 6.57; N, 7.35.
<실시예 4e>
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
<실시예 4f>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산
본 발명의 화합물은 또한 하기의 경로에 의하여 합성될 수 있다.
<실시예 5a>
3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-옥소-펜타논산
단계 A
0℃에서 디메틸포름아미드(40㎖) 중의 앤더슨 더블유.케이. 등의 문헌[J. Med. Chem, 1988;31:2097]의 방법에 따라 제조된 (1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세트산(2.7g, 13.0mMol) 및 H-Asp(OtBu)OMe X HCl(2.9g, 12.0mMol)의 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 X HCl(2.5g, 13.0mMol) 및 트리에틸아민(4.05g, 40mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매의 대부분을 감압하에 제거하고, 잔여물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수성 소듐 히드로겐-카르보네이트 및 물로 여러 차례 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 농축하여 무정형 잔여물을 4.5g 얻었다.
잔여물을 디옥산/물(1:1) 40㎖ 중에 용해시킨 후, 티모프탈레인의 존재하에 1N NaOH(12.0㎖)를 적가함으로써 가수분해시켰다. 대부분의 디옥산을 증발시켜 물로 희석한 후, 수용액을 에테르로 추출하고, 희석된 HCl로 pH 2-3까지 산성화시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 중에 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 결정성 N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세틸 아스파르트산, 4-tert-부틸에스테르 3.4g을 얻었다.
단계 B
-5℃에서 테트라히드로푸란 50㎖ 중의 N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세틸 아스파르트산, 4-tert-부틸에스테르(3.1g, 8.25mMol) 용액에 N-메틸모르폴린(1.25㎖, 11.0mMol) 및 이소부틸클로로포르메이트(1 eq.)를 첨가하였다. -5℃ 및 0℃ 사이의 온도로 15분 후에, 형성된 혼합 무수물을 -78℃에서 테트라히드로푸란 54㎖ 및 메탄올 15㎖ 중의 소듐 보로히드라이드(0.75g, 20mMol) 현탁액에 첨가하였다. -40℃로 2시간 후에, 아세트산 0.5㎖를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 에틸아세테이트/헥산(250㎖, 1:1) 및 물 30㎖를 첨가하였다. 유기층을 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 물로 여러 차례 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카(디클로로메탄/메탄올 20:1로 용출)상에서 정제하여, 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일-아세타미노-4-히드로-펜타논산, tert-부틸에스테르(2.3g)을 얻었다.
단계 C
-45℃, 질소하에 디클로로메탄 중의 디메틸설폭사이드(3.72㎖, 52.4mMol) 용액에 옥사릴 클로라이드(2.5g, 28.8mMol) 및 이어서 N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르(6.88g, 24.0mMol)를 주사기로 적가하였다. 30분 후, 디이소프로필에틸아민(12.4㎖, 72.0mMol)을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트(800㎖) 및 물(80㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N 소듐 히드로겐 설페이트 및 물로 여러 차례 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켜, 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일-아세타미노-4-옥소-펜타논산,tert-부틸에스테르 4.8g을 얻었다.
단계 D
0℃, 질소 및 니트로메탄(1.75㎖, 32.5mMol)하에, 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 KOtBu(포타슘 tert부톡사이드) 1.15g(10.0mMol)에 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-4-옥소-펜타논산,tert-부틸에스테르(3.6g, 10.0mMol)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후, 아세트산 1.5㎖를 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트(200㎖) 및 물(20㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카(디클로로메탄/메탄올 20:1로 용출)상에서 정제하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-4-히드록시-5-니트로-펜타논산,tert-부틸에스테르 2.7g을 부분 입체 이성질체(diastereomer)의 1:1 혼합물로서 얻었다.
단계 E
10% 아세트산 수용액 5㎖를 포함하는 메탄올 100㎖ 중의 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-4-히드록시-5-니트로-펜타논산,tert-부틸에스테르(2.55g, 6.05mMol) 및 목탄상의 10% Pd(1.5g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 감압하에 용매를 여과 및 증발시켜 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-아미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르 히드로아세테이트(2.7g)을 얻었다.
단계 F
0℃에서 디클로로메탄 10㎖ 중의 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-아미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르 히드로아세테이트(1.31g, 2.9mMol) 용액에 벤젠술포닐클로라이드(0.45㎖, 3.5mMol) 및 이어서 N-메틸모르폴린(0.8㎖, 9mMol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한 후 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 유기층을 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 물로 여러 차례 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 실리카(디클로로메탄/메탄올 15:1로 용출)상의 크로마토그래피를 통하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르(1.05g)을 얻었다.
단계 G
디클로로메탄 20㎖ 중의 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르(0.9g, 1.7mMol) 용액에 1.1.1-트리아세톡시-디히드로-1.2-벤지오독솔-3-(1H)-온(데스 마틴 페리오디난, 1.08g, 2.5mMol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하여 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트 중에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 실리카(디클로로메탄/메탄올 15:1로 용출)상의 크로마토그래피를 통하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-옥소-펜타논산,tert-부틸에스테르(0.45g)을 얻었다.
단계 H
디클로로메탄 15㎖ 중의 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-히드록시-펜타논산,tert-부틸에스테르(0.44g, 0.48mMol) 및 트리플루오로아세트산 15㎖의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄/에테르/헥산으로부터 결정화함으로써 3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-옥소-펜타논산을 얻었다.
하기의 화합물도 상응하는 술포닐 클로라이드로부터 실시예 5 단계 F-H의 방법에 따라 제조되었다.
<실시예 5b>
(S)-5-(바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜타논산
<실시예 5c>
(S)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산
<실시예 5d>
4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노-5-페닐메탄술포닐아미노-펜타논산
<실시예 6a>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-브로모-4-옥소-펜타논산 tert-부틸에스테르
ca. -40℃(드라이 아이스 CH3CN 바쓰)에서, THF 200㎖ 중의 Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu)-OH(14.9g, 24.6mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.7㎖, 24.6mmol) 의 용액을 이소-부틸 클로로포르메이트(3.2㎖, 24.6mmol)로 처리하였다. 즉시 고체가 형성되었다. 시료를 15분간 교반시킨 후, 차가운 디아조메탄 (디아잘드(Diazald)로부터 바로 제조된 에테르 용액 300㎖)으로 처리하였다. 시료를 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시킨 다음, 48% 히드로브롬산-아세트산 용액(각 35㎖)를 적가하여 반응을 중단시켰다. 얼음-바쓰를 제거하고, 시료를 실온에서 30분간 교반시킨 후, 에틸아세테이트-물(각 500㎖)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3및 염수 용액으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시켜 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화함으로써 3-[2-(2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-브로모-4-옥소-펜타논산 tert-부틸에스테르(Z-Glu(OtBu)ValAsp(OtBu) CH2Br) 10.5g(63%)를 백색 고체로 얻었다.
C31H46BrN3O9(684.636)에 대한 계산치 분석: C, 54.39; H, 6.77; N, 6.14.
측정치: C, 54.24; H, 6.63; N, 6.08.
하기의 화합물도 상응하는 펩티드로부터 실시예 6a의 방법에 따라 제조되었다.
<실시예 6b>
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-브로모-4-옥소-펜타논산 tert-부틸에스테르
<실시예 6c>
3-(2-아세틸아미노-프로필아미노)-5-브로모-4-옥소-펜타논산 tert-부틸에스테르
<실시예 6d>
3-[2-(3-페닐-프로피오닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-브로모-4-옥소-펜타논산 tert-부틸에스테르
<실시예 6e>
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐아미노]-5-브로모-4-옥소-펜타논산
<억제 연구>
화학식 I 및 II의 화합물은 본 출원에 기재한 프로토콜을 사용하여 Ki(μM) 및 IC50(μM)을 측정하여 보인 바와 같이 ICE의 억제제이다. 괄호 안의 Ki농도에서, ICE(최종 농도 0.24nM)를 15μM의 기질(Ac-Tyr-Val-ala-asp-AMC; KM=15μM)+운반체(DMSO) 또는 억제제를 함유하는 HGDE 완충액(100mM HEPES, 20% 글리세롤, 5mM DTT, 0.5mM EDTA) 400㎕에 첨가한다. 기질 가수분해는 방출된 AMC의 형광을 여기 상태(380nm) 및 발산 상태(460nm)에서 관찰함으로써 300초 동안 모니터된다. 기질 가수분해의 평균속도는 형광 대 시간 궤적의 선-회귀 분석에 의하여 평가된다. Ki를 평가하기 위하여, 억제 퍼센트 대 억제 농도의 플롯을 비-선 회귀에 의하여 가역적 경쟁적 모델로 맞춘다:
상기 식에서, 경쟁 인자(1 + [S]/KM) = 2.
ICE 칼로리 용량-반응(IC50) 분석
희석된 억제 저장액은, 가장 진하게 농축된 웰(well)에서 대략 95% 억제를 달성하도록 그 농도가 선정된(스크리닝 결과 또는 IC50평가에서의 이전 시도에 기초함) 제1차 저장액으로부터 2배 연속 희석함으로써 제조된다. 각 희석액의 분주량은 3배의 마이크로타이터 플레이트로 옮겨진다.
ICE 효소는 HGE 완충액(100mM HEPES pH 7.5, 0.5mM EDTA, 20% 글리세롤, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)) 중에서 약 24nM로 희석되고, 디티오트레이톨(DTT)을 최종 농도 5mM로 첨가함으로써 활성화된다. 활성화된 효소는 이어서 억제제 또는 운반체를 함유하는 웰내로 분주되고, 플레이트는 상온에서 60분간 프리인큐베이트(preincubate)된다. 기질(Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA)은 각 웰에 최종 농도 50μM로 첨가되고, 플레이트는 25℃로 온도 조절된 마이크로타이터 플레이트-리더에 둔다. 기질을 첨가한 후 5분되었을 때 시작하여, 웰의 흡광도(405nm)를 1시간 동안 모니터하고, 이 간격 동안 흡광도의 평균변화율로서 활성을 계산한다.
Ich-2(카스파아제-4) 칼로리 용량-반응(IC50) 분석
Ich-2 효소의 억제는, 효소를 64nM로 사용하고, ICE 기질 Ac-Tyr-Val-ala-Asp-pNA 대신 Ich-2-특이적 기질인 Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA를 60μM 사용한다는 점을 제외하고, 상기 ICE에 대하여 기재한 바와 같이 분석되었다.
이들 분석의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
HEPES = 4-(2-히드록시메틸)-1-피페라진 에탄 술폰산
DTT = 디티오트레이톨
EDTA = 에틸렌 디아민 테트라 아세트산
AMC = 7-아미노-4-메틸 쿠마린
Tyr = 티로신
Val = 발린
Ala = 알라닌
Asp = 아스파르트산
pNA = 파라 니트로아닐린
LEU = 로이신
Glu = 글루탐산
Me = 메틸
t-Bu = 제3차(tert) 부틸

Claims (58)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물(prodrug).
    <화학식 I>
    상기 식 중 R1은
    R3은 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
    R4는 C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
    R7은 C1-C6알킬, -(CH2)n아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 6이며;
    각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    A는 알라닌, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 글리신, 티로신, 세린, 트레오인, 트립토판, 시스테인, 메티오닌, 발린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 리신, 글루탐산, 아르기닌, 또는 히스티딘이며;
    각 RQ는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2은 -(CH2)n-Z이며; 및
    Z는 아릴, 헤테로아릴, 시클로아릴, C1-C6알킬,,,,,, 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 시클로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이(m은 0이고, R7은 -(CH2)n아릴임)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이(m은 0이고, R7은 -CH2아릴임)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)n아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)n시클로알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이또는 SO2-페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가인 화합물.
  11. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
    <화학식 I>
    상기 식 중 R2는 -CH2CH2-아릴, -CH2-시클로알킬, -CH2CH2-시클로알킬, 또는 -CH2CH2-헤테로아릴이고;
    R1은
    Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
    Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    Rc는 -(CH2)n아릴 또는 아릴이고;
    Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    Re는 -CH2아릴 또는 -CH2헤테로아릴이다.
  12. 제11항에 있어서, R1이인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1이인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, Re가 -(CH2)n아릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, Rb가 아릴인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
  18. 하기의 화합물:
    3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-페닐에탄술포닐아미노)-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-프로판-1-술포닐아미노)-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐메탄술포닐-아미노-펜타논산;
    5-벤젠술포닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메탄술포닐아미노-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥실-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(R)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(인단-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(9-플루오로-9H-플루오렌-9-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-(2-아세틸아미노-프로필아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세타미노-5-벤젠술포닐아미노-4-옥소-펜타논산;
    (S)-5-(바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜타논산;
    (S)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산; 및
    4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-페닐메탄술포닐아미노-펜타논산.
  19. 인터루킨-1β 전환 효소의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 인터루킨-1β 전환 효소를 억제하는 방법.
  20. 카스파아제-4의 억제를 필요로 하는 환자에게 카스파아제-4 억제량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 카스파아제-4를 억제하는 방법.
  21. 발작을 일으키는 환자 또는 발작을 일으킨 적이 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 발작을 치료하거나 예방하는 방법.
  22. 염증성 질환을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염증성 질환이 관절염인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 대장 질환인 방법.
  25. 제1항의 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물.
  26. 인터루킨-1β 전환 효소의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 인터루킨-1β 전환 효소를 억제하는 방법.
  27. 카스파아제-4의 억제를 필요로 하는 환자에게 카스파아제-4 억제량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 카스파아제-4를 억제하는 방법.
  28. 발작을 일으키는 환자 또는 발작을 일으킨 적이 있는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 발작을 치료하거나 예방하는 방법.
  29. 염증성 질환을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 염증성 질환이 관절염인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 대장 질환인 방법.
  32. 제11항의 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물.
  33. 패혈성 쇼크를 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
  34. 패혈성 쇼크를 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
  35. 재관류 손상을 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 재관류 손상을 치료하는 방법.
  36. 재관류 손상을 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 재관류 손상을 치료하는 방법.
  37. 알츠하이머병을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  38. 알츠하이머병을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  39. 시겔라증을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 시겔라증을 치료하는 방법.
  40. 시겔라증을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 제11항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 시겔라증을 치료하는 방법.
  41. 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
    <화학식 II>
    상기 식 중 R1은
    Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n헤테로아릴이며;
    Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Rc는 -CH2아릴 또는 아릴이며;
    Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Re는 -CH2아릴 또는 -CH2헤테로아릴이다.
  42. 제41항에 있어서, R1이인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R1이인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, Re가 -(CH2)n아릴인 화합물.
  45. 제41항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, Rb가 아릴인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
  48. 인터루킨-1β 전환 효소의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 인터루킨-1β 전환 효소를 억제하는 방법.
  49. 카스파아제-4의 억제를 필요로 하는 환자에게 카스파아제-4 억제량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 카스파아제-4를 억제하는 방법.
  50. 발작을 일으키는 환자 또는 발작을 일으킨 적이 있는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 발작을 치료하거나 예방하는 방법.
  51. 염증성 질환을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 질환을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 염증성 질환이 관절염인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 대장 질환인 방법.
  54. 패혈성 쇼크를 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
  55. 재관류 손상을 일으키는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 재관류 손상을 치료하는 방법.
  56. 알츠하이머병을 가지고 있는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  57. 시겔라증을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 제41항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 시겔라증을 치료하는 방법.
  58. 하기의 화합물:
    3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
    3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
    3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산;
    3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산;
    3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜타논산; 및
    3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜타논산.
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