JPS58121269A - アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアゼチジン類、更に詳しくは、２−オキソ−１
−（アミノカルボニルアミノスルホニルアミ７カルボニ
ル）アゼチジン類（β−ラクタム類）およびその塩並び
にこれらの製造方法に関する。本発明の化合物群は優れ
た抗菌活性を呈し、下記式を有する。 式： 式ＣＩ’）において、並びに本明細書を通じて各種記号
の定義は以下の通りである。 ｋｌはアシル、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異ってそれぞれ、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
アリールあるいは５，６もしくは７員複素環、またはＲ
３とＲ４の一方が水素で、他方がアジド、ハロメチル、
ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル
、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カル
ボキシル・−〇Ｈ２Ｘ１・−５−Ｘ２・−〇−Ｘ２・３
Ｘ３ ｌ −０−Ｃ−Ｘ　　　　−５−Ｃ−Ｘ　　　または４隻　
　　　　４ ■ ５Ｘ５ １ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、 Ｘｌはアジド、アミン（−ＮＲ２）、ヒドロキシ、アル
カノイルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、アリール、シアノ、　Ｓ　Ｘ　２ま
たは一〇−Ｘ２、 ｘ２はアルキル、置換アルキル、アリール、アリールア
ルキル、アルカノイ／Ｌ／、置換アルカ／イル、アリー
ルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ３およびＸ４の一方は水素で、他方は水素あるいはア
ルキル、またはｘ３とｘ４はそれらが結合する炭素原子
と共に合してシクロアルキルを形成するもの、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、アリールカルボニ／ｌ
ｚ、アリールアルキルカルボニル、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル（１’ｗＨ２−！
！ニー）、（置換アミン）カルボニルまたはシアノ（−
Ｃ三Ｎ）、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−１−（ＣＨ２）ｍｌ−θ−１−（ＣＨ２）ｍ
メーＮＨ−１−（ＣＨ２）□、Ｓ−ＣＨ２−または−（
ＣＨ２）□−０−ＣＨ２−１ｍは０．１．２または３゜ ｍ′は１または２、 Ｘ６およびｘ７は同一もしくは異ってそれぞれ水素ある
いはアルキル、またはＸ６が水素でｘ７かアミノ、置換
アミノ、アシルアミノあるいはアルコキシ、 Ｒ５は水素、アルキルまたはアリール、Ｒ６は水素、ア
ルキル、アリール、５．６もしくは７員複素環、−ＮＲ
７Ｒ８または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここで、ｎは１．２
．３または４、Ｘはハロゲン、アリール、アルコキシ、
アリールオキシまたはＮＲ９Ｒ１０）・ Ｋ　およびに８は同一もしくは異ってそれぞれ水素、ア
ルキルあるいはアリール、またはに７か水素でＲ８が５
，６もしくは７員複素環または−（ＣＨ２）ｎＹ（ここ
で、ｎは１．２．３または４、Ｙはアルコキシ、アミノ
（−ＮＲ２）、アルキルチオまたはハロゲン）、および Ｒ９および”１０は同一もしくは異ってそれぞれ水素あ
るいはアルキル、またはに９が水素でに１０が５．６も
しくは７員複素環である。 本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を、以下に列挙する。これらの定義は本明細書を
通して用いられる語句（但し、特別な場合に他の定義付
けかない限りにおいて）に、個別的またはより大なる基
の一部として適用される。 語句１アルキル１および１アルコキシ１とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基か好
ましい。 語句１シクロアルキル１および１シクロアルケニル１と
は、炭素数３．４．５．６もしくは７のシクロアルキル
およびシクロアルケニル基を指称する。 語句１アルカノイル１、“アルケニル１、′アルキニル
１．１アルケン−１−イル１および１アルキン−１−イ
ル１とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素
数２〜１０の基が好ましい。 語句１ハロゲン１とは、弗素、塩素、臭素および沃素を
指称する。 語句１保護されたカルボキシル１とは、通常の酸保護基
でエステル化したカルボキシル基を指称する。これらの
基は当該分野で周知である（米国符許第４１４４３３３
（例えば１９７９年３月１３日発打）参照）。好ましい
保護されたカルボキシル基は、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチルおよびＰ−ニトロベンジルエステルでア
ル。 語句′アリール１とは、フェニルおよび置換フェニル（
置換基としてｌ、２または３個のアミノ（−ＮＦ２）、
ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキノペ炭素数１〜４のアルコキシまたはカ
ルボキシル基）を指称する。 語句１５．６もしくは７員複素環１とは、１個もしくは
それ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含有する置換お
よび非置換芳香族および非芳香族基を指称する。置換基
の具体例は、オキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルキ
ルスルホイミノおよび置換アルキル基（ここで、□アル
キル基は１〜４個の炭素を有する）である。′５，６も
しくは７員複素環１の１種として、′ヘテロアリール１
基が挙げられる。語句“ヘテロアリール”とは、芳香族
の５，６もしくは７員複素環を指称する。ヘテロアリー
ル基の具体例は、置換および非置換ピリジニル、フラニ
ル、ピロリル、チェニル、１，２．３−　トリアゾリル
、１，２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、ト
リアジニル、およびテトラゾリルである。非芳香族複素
環（即ち、完全もしくは部分飽和複素環基）の具体例は
、置換および非置換ピペリジニル、ピペラジニル、イミ
ダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テト
ラヒドロピリミジニルおよびジヒドロチアゾリルである
。置換５．６もしくは７員複累環の具体例は、２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−
２−４４ンー１−イミダゾリジニル、３−ベンジルイミ
ノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アリール−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニノｙ、
３−（（１−メチルエチリデン）アミノクー２−オキソ
−イミダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−（２−アミノエチル）−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−（アルキルア
ミノ）エチルシー２−オキンー１−イミダゾリジニル、
３−〔２−（ジアルキルアミノ）エチルシー２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−ウレイド−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−〔（アルコキシカルボニル）ア
ミノシー２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−Ｃ２
−ＣＣアルコキシカルボニル）アミノ〕エチル〕−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−ｔ−ｔ
−ソー３−ピロールジニル、２−オキソ−３−テトラヒ
ドロフラニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、
２，５−ジオキン−１−ピペラジニル、４−アルキル−
２，３−ジオキン−１−ピペラジニル、オよび４−フェ
ニル−２，３−ジオキン−１−ピペラジニルである。 語句１置換アルキル１とは、１個もしくはそれ以上のア
ジド、アミノ（−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、シアン、アルコキシカルボニル、アミ２カル
ボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アリールオ
キシ、５，６もしくは７員複素環オキシ、メルカプト、
アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニル基で置換したアルキル基を指称
する。 語句“置換アミノ″とは、式ニーＮＹＩＹ２（ここで、
Ｙｌは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ
／ｌｚ、およびＹ２はアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヒドロキシ、シアン、アルコキシ、フェニルア
ルコキシまたはアミン（−Ｎ）′ｌ２））を有する基を
指称する。 ルキシ“は前記と同じ。）を有する化合物およびフェニ
ルアルカノイルを包含スル。 語句”アシル“とは、有機酸（即ちカルボン酸）からヒ
ドロキシル基を除去して誘導される全ての有機ラジカル
を指称する。勿論特定のアシル基が選択されるか、この
選択が本発明の範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質をアシル化す
るのに従来より用いられているアシル基であって、上記
抗生物質としては６−アミンペニシラン酸およびその誘
導体並ひに７−アミツセフアロスボラン酸おヨヒその誘
導体か包含される（例えばフリン著［Ｃｅｐｈａｌｏｓ
ｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　　Ｊ
　（７カデミツク・プレス、１９７２年）、西独特許公
開公報第２７１６６７７（１９７８年１０月１０日出版
）、ベルギー特許第８６７９９４（１９７８年１２月１
１日出版）、米国特許第４１５２４３２（１９７９年５
月１日発行）、米国特許第３９７１７７８（１９７６年
７月２７日発行）、米国特許第４１７２１９９（１９７
９年１０月２３日発行）、および英国特許第１３４８８
９４　（１９７４年３月２７日出版）参照）。各種アシ
ル基を記載するこれらの引用部分を参考までにここに導
入する。語句１アシル”を更に具体化するため、下記リ
ストのアシル基を示すが、これＩこよって該語句か、制
限されると見るべきではない。アシル基の具体例は以下
の通りである。 （ａ）式： Ｒａ−Ｃ−（式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘ
キサジエニル、または１個もしくはそれ以上のハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ
もしくはシアノメチルチオ基で置換されたアルキルもし
くはアルケニルである。〕 を有する脂肪族基。 〔式中、ｎはｏ、ｉ、２または３、Ｒ，、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、およびＲｅはアミノ、ヒドロキシル、カル
ボキシル塩、保護されたカルボキシノペホルミルオキシ
、スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒド
ラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまた
は〔（アルキルチオ）チオキンメチルコチオである。〕 を有するカルボ環式芳香族基。好ましいカルボ環式芳香
族アシル基としては、式： ｋｅ たはスルホ塩か好ましい。）および スルホ塩が好ましい。）を有するものが包含される。　
　　　　　　　　　　　００ （Ｃ）式’　　Ｒｔ−（ＣＨ２）ｎ（２−１Ｒｆ−ＣＨ
−Ｃ−１Ｒｅ ０　　　　　　　　　　０　　　　００Ｒ（ＯＣＨ２Ｃ
−１ｋｆＳ　　ＣＨ２Ｃ−１Ｒ，−Ｃ−Ｃ−〔式中、ｎ
は０．１．２または３、Ｒｅは前記と同意義、およびＲ
（は窒素、酸素および硫黄原子の１．２．３または４個
（好ましくは１または２個）を含有する置換もしくは非
置換５．６または７員ヘテロ環である。〕 を有するヘテロ芳香族基。上記へテロ環の具体例は、チ
ェニル、フリル、ピロリル、ピリジニノヘピラゾリル、
ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニ
ルおよびテトラゾリルである。上記置換基の具体例は、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ト
リフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキノペ炭素数１
〜４のアルコキシ、または　　　　　　　　　　０ＨＯ
ＯＣ−ＣＨ−ＣＨ２−０−Ｃ−ＮＨＮＨ２ である。 好ましいヘテロ芳香族アシル基としては、ｋｌが２−ア
ミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チ
アゾリル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル、２−チェニ
ル、２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イル
である上記式の基が包含される。 （ｄ）式： のカルボ環式芳香族炭化水素およびＲ（の定義内に包含
されるヘテロ芳香族炭化水素を含む）、およびｋｈはア
ルキル、置換アルキル（ここで、アルキル基はハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基の１個も
しくはそれ以上で置換されている。）、アリールメチレ
ンアミノ（即ち−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義
））、アリ〇 一ルカルボニルアミノ（即ち、−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ（Ｒｇ
は前記と同意義））またはアルキルカルボニルアミノで
ある。〕 を有する〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基。 好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基と
しては、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノであるものが包含される。 （ｅ）式： ％式％ 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、およびＲ１は水素、アル
キル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル（即ち、１ −Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）または置換ア
ルキル（ここで、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒ
ｇ　と同意義）、カルボ、キシル（その塩を含む）、ア
ミド、アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシアル
コキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフイニノペヒド
ロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルまたはジアル
コキシホスフィニル置換基の１個もしくはそれ以上で置
換されている。）である。〕 を有する（置換オキシイミノ）アリールアセチル基。好
ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基として
は、Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルであるものか包
含される。またＲ１　がメチル、エチル、カルボキシメ
チル、１−力ルボキシー１−メチルエチルまたは２．２
．２−トリフルオロエチルであるものも好ましい。 （ｆ）式： ％式％ ） を有する（アシルアミノ）アリールアセチル基。 上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
としては、ＲＪ　がアミノまたはアミドである基が包含
される。また、Ｒｇがフェニルまたは２−チェニルであ
る基も好ましい。 （ｇ）式： ％式％ 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、およびｋｋは水素、アル
キルスルホニル、アリールメチレンアミノ（即ち、−Ｎ
＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）〕１ 、−〇−Ｒｍ（ｋｍは水素、アルキルまたはハロゲン置
換アルキル）、芳香族基（上記Ｒｇ　と同意義）、アル
キルまたは置換アルキル（ここで、アルキル基はハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基の１個
もしくはそれ以上で置換されている。）である。〕 を有する〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基。上
記式の好ましい〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基としては　Ｒｇかフェニルまたは２−チェニルである
ものが包含される。またＲｋが水素、メチルスルホニノ
ヘフェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレンア
ミノである基も好ましい。 本発明の化合物群は、各種の無機および有機塩基と共に
塩基性塩を形成し、これらも本発明の範囲内に属する。 かかる塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、有機塩基（例えばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンザチン、ヘーメチルーＤ−グルカミン、
ヒドラバミン等）との塩が包含される。医薬的に許容し
うる塩が好ましいが、他の塩も例えは生成物を単離また
は精製するのに有用である。 本発明化合物の幾つかは、含水溶剤から晶出または再結
晶されてよい。この場合には、水和水が形成される。本
発明は理論水和物並ひに可変量の水を含む化合物を企図
するものであり、これらは凍結乾燥などの方法によって
製せられる。 ｋ５０ １位に−Ｃ−ＮＨ−５Ｏ２−Ｎ−Ｃ−Ｒ６の置換基およ
び３位にアシルアミノ置換基を有するβ−ラクタム類は
、少なくとも１つのチラル中心（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔ
ｅｒ　）−炭素原子（β−ラクタム核の３位の）を含有
し、これにアシルアミノ置換基が結合している。本発明
は上述のβ−ラクタム類に指向するものであり、ここで
β−ラクタム核の３位のチラル中心の立体化学は、天然
産出ペニシリン類（例えばペニシリンＧ）の６位の炭素
原子の立体配置および天然産出セファマイシン類（例え
ばセファマイシンＣ）の７位の炭素原子の立体配置と同
じである。 また上記β−ラクタム類を含むラセミ混合物も本発明の
範囲内に包含される。 β−ラクタム核の１位に−Ｃ−ＮＨ−５ｏ２−Ｎ−Ｃ−
Ｒ６の＠換基およびβ−ラクタム核の３位のアシルアミ
ノ置換基を有するβ−ラクタム類並ひにそれらの塩は、
一連のダラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して活性を
有する。 本発明化合物は、家畜（例えば犬、ネコ、牛、馬、その
他）や人などの哺乳動物種の細菌感染（尿路感染や呼吸
感染を含む）と戦闘する薬剤として使用することができ
る。 哺乳動物の細菌感染と戦闘するため、本発明化合物はこ
れを必要とする哨乳動物に対し約１．４〜３５０１１ｕ
ｊ／ｋｑ／日、好ましくは約１４〜１００＃／　ｋｑ　
／日の量で投与することができる。また本発明の新規β
−ラクタム類の使用に際し、ペニシリン類やセファロス
ポリン類を感染部位に分与するため従来より用いられて
いる全ての投与形式が企図される。かかる投与法として
は、経口法、静脈内法、筋肉内法、および生薬法が包含
される。 式： 〔式中、Ａ□は窒素保護基である。〕 を有するβ−ラクタムと、式： を有する適当なイソシアネートを反応させることにより
、β−ラクタムの窒素原子に活性化基ニーＣ−ＮＨ−５
ｏ２−Ｎ−Ｃ−Ｒ６を導入することができる。 上記アミンの保護基Ａ□　として、β−ラクタムまたは
ペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものであれ
ばいずれも便宜的に採用されてよい。かかるアミン保護
基の具体例としては、芳香族アシル基（フタロイル、Ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−Ｌ−ブチルベンゾイル、ｐ−
Ｌ−ブチルベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、
トルエンスルホニル等など）、脂肪族アシル基（ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、モノクロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、メタンスルホニ
ノヘ　エタンスルホニル、トリフルオロアセチル、マレ
イル、スクシニル等など）、およびエステル化カルボキ
シル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、２
−シアノエトキシカルボニル、β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル、μｍメチルスルホニルエトキシカルボニル、
ペンジルオキシ力ルボニノペＰ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル シカルボニル、ジ−フェニルメチルオキシカルボニル、
メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキ
シカルボニル、インボルニルオキシカルボニル 、並ひに非アシルアミノ保護基（トリチル、２−ニトロ
フェニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン
、トリアルキルシリル、ベンジル、Ｐ−ニトロベンジル
、プロトン等など）か包含される。本発明にあって、ア
ミノ−保護基の選択は臨界的でない。 反応はトリエチルアミンまたはアルキルリチウムなどの
塩基の存在下、有機溶剤（例えばテトラヒドロフランま
たはジメトキシエタンなどの不活性溶剤）において行う
のか好ましい。 また遂次セグメント（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｓｅｇｍ
ｅｎｔ）の式ＣＩＩ）のβ−ラクタムに、活性化基を挿
入することもできる。即ち、例えは下記に示される活性
化基： （ａ）　　　　（ｂ）　　（Ｃ） に関して、当該分野で公知の各種方法か存在し、該方法
によって上記遂次部分（ａ）、（ｂ）および（Ｃ））を
式ＣＩＩ）のβ−ラクタムの単結合もしくは二重結合部
分または両者に付加することができる。 かかる方法の好ましい１例は、先ず式（ＩＤのβ−ラク
タムを式：　０＝Ｃ＝Ｎ−５Ｏ２−ＺＱｖ）（ここで、
Ｚは脱離基、例えば塩素などのハロゲンである。）を有
するインシアネートと反応させることがら成る。反応は
不活性有機溶剤（例えばジクロロメタンナトノハロ炭化
水素）中、または７−ｔｙｌ−トリル中で行うことが好
ましく、これによって式を有する中間体を収得する。 式〔■〕の中間体と、好ましくはシリル化誘導体の形状
のアミン：Ｒ５１”１ｌＨ２、例えハ式：を有する中間
体を収得し、これを式： Ｒ６Ｃ−ハロゲン　　　　　　〔■〕 を有するアシルハライドと反応させて、式：を有するβ
−ラクタムを収得することができる。 これに代えて、先ず式（Ｖｌ）および〔■〕の化合物を
反応させて式： ％式％） を有する化合物を収得し、これを式ＣＶ）の化合物と反
応させて式ＣＩＸ）の化合物を収得することができる。 なお、Ｒ６か−ＮＲ７Ｒｓである式〔■〕の化合物を製
造する他の手順としては、式〔Ｖ〕の化合物をトリエチ
ルアミンの存在下で式： を有する尿素化合物と反応させることから成る。 式ＣＩＸ）の化合物を通常の技術を用いて脱保護するこ
とにより、式； ％式％ の対応する基本中間体またはその塩を収得する。 採用する個々の脱保護反応は勿論、存在する保護基（１
Ａ□′）に左右される。例えば、Ａ□が

〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義、喧は先に定義したアシル（ｋｌ）またはＲ’ｉ　　ＮＨ−基は保護されたアミ７基である。〕

を有するβ−ラクタムを、式： ％式％ 〔式中、Ｒ５およびに６　は前記と同意義。〕を有する
インシアネートまたはその遂次セグメントと反応させ、
Ｒ’ｒ　ＮＨ−が保護されたアミン基の場合該保護基を
脱離し、次いで適当なアシル化基でアシル化して所望の
生成物を形成することがら成る。 式［■）のアゼチジノン類は、英国特許出願第２０７１
６５０（１９８１年９月２３日出版）に記載の手順を用
いて製造することができる。 式ＣＩ’）の化合物は、Ｒ３とに４がそれぞれ水素であ
るものである。またに６か５，６もしくは７員複素環、
特に４−アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル基、２−オキソ−１−イミダゾリジニル基、３−アル
キル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル基または３−
（置換アルキル）−２＝オキソ−１−イミダゾリジニル
基である式ＣＩ）の化合物も好ましい。好ましい特殊な
基は、４−ｘｆシル−，３−’）オキソ−１−ピペラジ
ニル、３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
、および３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル基である。好ましい３−アシルアミノ
基は、該基のアシル部か（Ｚ）　−２−アミノ−α−（
アルコキシイミノ）−４−チアゾールアセチルまたは（
Ｚ）　−２−アミノ−α−〔〔（置換アルキル）オキシ
〕イミノ〕−４−チアゾールアセチル、待に（Ｚ）　−
２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール
アセチルや（Ｚ）　−２−アミノ−α−〔（１−力ルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノシー４−チアゾール
アセチルであるものである。 以下に示す実施例は、本発明の特定の実施態様である。 実施例Ｉ Ｌ３Ｓ（Ｚ））−Ｎ−ＣＩ　−ＣＣＣ（アセチルアミノ
）スルホニル〕アミノ〕カルボニル）−２−オキソ−３
−アゼチジニルシー２−アミノ−α−（メトキシイミノ
）−４−チアゾールアセトアミド・ジカリウム塩の製造
ニー Ａ）　　（Ｓ）−ＣＩ　−ＣＣＣＣアセチルアミノ）ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩の製造ニー （Ｓ）　−３−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミン〕−２−アゼチジノン（４，４１を、乾燥酢酸エ
チルに懸濁する。混合物を一５°Ｃに冷却シ、攪ｎ　下
３．１９のクロロスルホニルイソシアネートを温度が０
゛Ｃを越えないような速度で滴下する。０°Ｃでの攪拌
を更に２０分間続行する。その後、４ｆのへキサメチル
ジシラザンを加え、溶液を周囲温度で１２時間攪拌する
。塩化アセチル（３，２Ｆ）を加え、溶液を再度４８時
間攪拌する。次いで、酢酸エチルを水で洗い流し、５０
１１１／部の飽和重炭酸塩水溶液で２回抽出する。有機
層を捨て、水性相を２５％塩酸で処理してｐＨ１，０と
する。酢酸エチルによる抽出、乾燥および溶剤蒸発によ
り、４ｇの標記化合物を粗形状で収得する。 これをアセトン／水（１：１）に溶解し、ｐＨを６．５
に調整し、溶剤を減圧除去し、エーテルで結晶性標記化
合物を戸取する。更にＨＰ　−２９クロマトグラフイー
（溶離剤として水／アセトン（９：１））で達成する精
製によって、標記化合物を収得する。融点１３０〜１３
５”Ｃ（分解）。 Ｂ）　　（３Ｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｃ１−ＣＣＣ（アセチルア
ミノ）スルホニル〕アミノ〕カルボニル’）−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルシー２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾールアセトアミド・ジカリウム塩
の製造：− （Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣＣ（アセチルアミノ）スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩
（９４０１Ｗ）を５０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド
に溶解し、５００〜の１０％、Ｘ６ラジウム／活性炭の
存在下で３０分間水素添加し、その後触媒を戸去する。 （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チ
アゾール酢酸（４５０ｑ）、１ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび１５０■のＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールをｐ液に加える。溶液を一晩攪拌し、沈殿し
た尿素を戸去し、溶剤を減圧除去する。残った固体をＨ
Ｐ−２０’にて溶離剤として水を用し）でクロマトグラ
フィーし、４００ｑの生成物を収得する。融点２５５〜
２６０”Ｃ（分解）。 往来）語句ＩＨＰ−２０”およびｆｆＨＰ−２９樹脂１
とは、マクロ多孔性スチレン−ジビニルベンゼンコポリ
マーを指称する。 実施例２ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−ＣＣＣ２−ＣＣ１−ＣＣＣ（アセ
チルアミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル−２−オ
キンー３−アゼチジニル〕アミノ〕−１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕
オキシ〕−２−メチルプロパン酸の製造ニー Ａ）　　２　−　〔〔〔２−　［　Ｃ　１　−　〔〔Ｃ
（アセチルアミノ）スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニルシアミノ’）−１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ、Ｎｌｌｌｌジ酸
ェニルメチルエステル・モノカリウム塩の製造ニ　− （Ｓ）　−　Ｃ　Ｉ　−　ＣＣＣ（アセチルアミノ）ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩（１．３８ｇ、実施例ＩＡ参照）を、乾燥ジメ
チルホルムアミド中７００■の１０％パラジウム／活性
炭の存在下で３０分間水素添加し、その後触媒を戸去す
る。（Ｚ）　−２−アミノ−α−ＣＣ２−Ｃジフェニル
メトキシ）−１．１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕
イミノ〕ー４ーチアゾール酢酸（１．３２ｆ）、１．２
ｇのジシクロへキシルカルボジイミドおよび１５０ｑの
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、溶液を１２
時間攪拌する。沈殿した尿素を戸去し、溶剤を減圧除去
する。残渣を２０ｍｌのアセトンに溶解し、沖過し、１
００−のエーテルに注ぐ。沈殿した標記化合物を戸数し
、乾燥して２．５ｇの物質を収得する。 Ｂ）Ｃ３ＳＣＺ）〕−〕２ーＣＣＣ２ーＣＣ１−ＣＣ（
アセチルアミノ）スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
２−オキソ−３−アゼチジニルジアミン）−１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−オキンエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸の製造ニー ２　−　Ｃ　Ｃ　Ｃ　２−Ｃ　Ｃ　１　−　ＣＣＣ（ア
セチルアミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２
−オキソ−３−アゼチジニルジアミン’）−１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕ア
ミ／〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチ
ルエステル・モノカリウム塩（２．５ｇ）を、５ｍのア
ニソールに懸濁し、Ｏ″Ｃに冷却する。トリフルオロ酢
酸（　１　２ｄ）を攪拌下、温度をＯ″Ｃに維持しなが
らゆっくりと滴下する。３．５時間後、溶液を１００ｍ
のエーテルに注いで所望生成物を沈殿させる。粗生成物
を戸数し、溶離剤として水／アセトン（９：１）を用い
るＨＰ−２０クロマトグラフイーで精製し、６２０■の
生成物を収得する。融点２２５〜２３０”Ｃ（分解）。 実施例３ Ｃ１−’ＣＣＣＣＣクロロアセチル）アミン〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造ニー （Ｓ）−３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕−２−アゼチジノン（４．４１を１５０ｍの乾燥
酢酸エチルに懸濁する。混合物を一５０゛Ｃに冷却し、
攪拌下３．３ｇのクロロスルホニルイソシアネートを加
え、温度がＯ′Ｃに到達するまで冷却せずに攪拌を続行
する。Ｎ　−　（　ト！Ｊメチルンリル）クロロアセト
アミド（６，０１を加え、溶液を一晩攪拌する。不溶物
質を戸去し、炉液を水洗する。有機層を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で２回抽出する。アルカリ性水性層を２０
％塩酸でｐＨ１に酸性化し、１５０ｄ部の酢酸エチルで
２回抽出する。有機層を集め、乾燥し、蒸発乾固する。 油状残渣を５０１のアセトンに溶解し、１ヘー水酸化カ
リウムを添加してｐＨを６．５に調整する。習剤を減圧
除去し、結晶性残渣をエーテルで濾過して３．９ｇの標
記化合物を収得する。 実施例４ Ｃ３Ｓ（Ｒ））−Ｎ　−Ｃ２−ＣＣ１−ＣＣＣ（アセチ
ルアミノ）スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕＝２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキンー１−
フェニルエチル）−４−エチル−２゜３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド・カリウム塩の製造ニー （Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸の代わりに（Ｒ）−α−〔〔（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル
〕アミノ〕ベンゼン酢酸を用いる以外は、実施例ＩＢの
手順を追付して標記化合物を収得する。融点１６０〜１
６５’Ｃ（分解）。 実施例５ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ−ｔ−Ｃ〔〔Ｃ（クロ
ロアセチル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の
製造ニー Ｃ１−ＣＣＣＣ（クロロアセチル）アミノ〕スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル（１，０ｇ、
実施例３参魚）を、酢酸中の４０％ＨＢｒ２０ｄに１０
°Ｃでゆっくりと加える。 添加終了時溶液を５分間攪拌する。乾燥ジエチルエーテ
ル（１００ｍ／）を加え、沈殿物を戸数し、エーテルで
洗い、注意深く乾燥する。この化合物を５０ｓｕの水に
溶解し、ＩＮ−ＫＯＨでｐＨ６，５に調整し、生成する
溶液を凍結乾燥する。得られる化合物を１５０−の乾燥
ジメチルホルムアミドおよび（Ｚ）−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸に溶解し、０
．０４９のき−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０
１７６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを加え、溶
液を周囲温度で一晩攪拌する。沈殿した尿素を戸去し、
溶剤を減圧除去する。ＨＰ−２０樹脂（溶離剤：水）を
用いて、残渣をクロマトグラフィーし、０．１’ｌの生
成物を収得する。融点２１５〜２２０゛Ｃ０ 実施例６ Ｃ３Ｓ（Ｚ））　−２−ＣＣＣ１−（２−アミノ−４−
チアソリル）　−２−〔Ｃ１−ＣＣＣＣ（クロロアセチ
ル）アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジ
カリウム塩の製造ニー〔１−〔〔〔〔（クロロアセチル
）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル（２，０ｇ、実施例３参照）を、酢酸中の４θ
％臭化水素゛４０ｄに攪拌下５’Ｃで加え、５分後透明
溶液を得る。乾燥エーテル（２００ａｔ　）をゆっくり
と滴下し、沈殿物を戸数し、エーテルで洗い、注意深く
乾燥する。次いで、白色粉末を５０−の水に溶解し、ｐ
Ｈを６．５に調整し、溶液を凍結乾燥する。得られる化
合物を１００　ｑｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解
し、２．７２ｆノ（Ｚ）−２−アミノ−α−ＣＣ２−Ｃ
ジフェニルメトキシ）＝１．１−ジメチル−２−オキソ
エトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸、ｏ、ｏｓｙ
のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．５２ｆ
のジシクロへキシルカルボジイミドを加え、溶液を１２
時間攪拌する。沈殿物を戸去し、溶剤を減圧除去する。 残渣を１００−の乾燥エーテルと共に攪拌し、濾過する
。次いで、化合物を６−のアニソールに懸濁し、−１５
°Ｃに冷却する。この時点で、１２ｄの上りフルオロ酢
酸を攪拌上温度が一１０°Ｃを越えないような速度で滴
下する。滴下終了後、攪拌を一１０℃で２時間続行する
。冷エーテル（２ｏｏｖ）を加え、沈殿した化合物を戸
数し、工−チルで洗い、乾燥し、これを５０ｄのアセト
ン／水（１：１）に溶解する。ｌ　Ｎ　−Ｋ　ＯＨテｐ
Ｈヲ６．５に調整し、アセトンを減圧除去し、残った水
溶液を凍結乾燥し、２．２５ｇの粗標記化合物を得る。 ＨＰ−２０クロマトグラフイー（溶離剤：水）で精製を
行い、０．！Ｍ’の生成物を収得する。融点２２０〜２
２５　”Ｃ（分解）。 実施例７ （３５（Ｚ）’）−２−ＣＣＣ１−（２−７ミ／−４−
チアゾリル）−２−ＣＣ１−ＣＣＣＣＣメトキシアセチ
ル）アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジ
カリウム塩の製造ニーＡ）　　（Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣＣ
ＣＣメトキシアセチル）アミン〕スルホニル〕アミン〕
カルボニル〕−２−オキンー３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・モノカリウム塩のＩｌ
ニー（Ｓ）　−３−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノンＣ４，４９）を１゜Ｏ
ｄの乾燥酢酸エチルに懸濁する。混合物を一３０℃に冷
却し、３．１２ｇのクロロスルボニルイソシアネートを
攪拌しながら加える。冷却を止め、温度がＯ″Ｃに達し
た時透明溶液か得られる。Ｏ”Ｃで３　（ｌ後、１３．
９　ｙのＮ−トリメチルシリルメトキシアセトアミドを
加え、周囲温度で攪拌を２４時時間待する。その後、酢
酸エチル溶液を水洗し、乾燥し、溶剤を除去する。残渣
をアセトン／水（９：１）に溶解し、ＩＮ−ＫＯＨでｐ
Ｈを６．５に調整する。アセトンを減圧除去し、水溶液
を凍結乾燥する。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｚ））−２−ＣＣＣＩ−（２−アミノ
−４−チアゾリル）　−，２−［Ｃ１−（ＣＣＣ（メト
キシアセチル）アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−
オキソ−エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロパン酸・ジカリウム塩の製造ニー（Ｓ）−Ｃ１−ＣＣ
ＣＣ（メトキシアセチル）アミノ〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル）−２−、ｔキソ−３−アゼチジニル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・モノカリウム塩（
０，４３１を、５０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドに
溶解する３、パラジウム／活性炭（１０％、０．２５１
を加え、攪拌上水素を３０分間吹込む。触媒を戸去し、
０．４２ｇの（Ｚ）　−２−アミノ−α−（Ｃ２−（ジ
フェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエ
トキン〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸、０．０１ｇの
ヘーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．２４９の
ジシクロへキシルカルボジイミドを加え、溶液を周囲温
度で１２時間攪拌する。沈殿物を戸去し、溶剤を減圧除
去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、沈殿物を戸
数する（０．７６ｆ）。この化合物を３１１１のア二ン
ールに懸濁し、−１５°Ｃに冷却し、６１のトリフルオ
ロ酢酸を温度が一１０°Ｃを越えないように攪拌しなが
らゆっくりと滴下する。滴下終了後、その温度を２時間
維持する。冷ジエチルエーテル（１００ｓｃ／）を加え
、沈殿物を戸数し、乾燥し、水ｔこ溶解する。 ＩＮ−ＫＯＨを加えてｐＨ６，５に調整し、溶液をＨＰ
−２０樹脂にて溶離剤として水を用いてクロマトグラフ
ィーし、２００１１ｇの生成物を収得する。 融点２４５〜２５０”Ｃ（分解）。 実施例８ Ｃ３Ｓ（Ｚ）’）−２−アミノ−へ−Ｃ１−ＣＣ〔〔（
メトキシアセチル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウ
ム塩の製造ニー （Ｓ）〜Ｃ１−ＣＣＣ（：（メトキシアセチル）アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミド酸フェニルメチルエステル
・モノカリウム塩（０，！１ＭＪＥｍ？＋７Ａ参照）を
３０ａｔ／の乾燥ジメチルポルムアミド中、０．２５ｇ
の１０％パラジウム／活性炭の存在下で３０分間水素添
加する。触媒を沢去し、０゜２２９の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸、０
．０１９のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０
．２１ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを加える。 溶液を一晩攪拌し、濾過し、蒸発乾固する。残渣をクロ
マトグラフィー（ＨＰ−２０，溶離剤：水）して、０．
１２ｇの生成物を収得する。融点１７０〜１７５”Ｃ（
分解）。 実施例９ し　３Ｓ（Ｚ））−２−ＣＣＣｌ　　−（２−ア　ミ　
）　−　４−チア７リル）−２−ＣＣ１（ＣＣ（ベンゾ
イルアミノ）スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキソ〕−２−メチルフロパン酸ジカ
リウム塩の製造ニー Ａ）Ｃ５）−Ｃ１−ＣＣＣアミノスルホニル）アミノ〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩の製造ニ一 方法■ Ｃ５）　−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル（１１ｇ）を、２００ｄの
アセトニトリルおよび５０ｄのジクロロメタンの混合物
に溶解する。混合物を一５０゛ｃに冷却し、攪拌下２５
ｓｕのジクロロメタン中のクロロスルホニルイソシアネ
ート（９１の浴液を加える。混合物を一３０°Ｃに加温
後、６Ｃ１＋／のアセトニトリル中の６９のアンモニア
の溶液をゆっくりと加える。反応温度を一１０゛ｃに、
最後に０〜５°Ｃに上げる。反応時間は３時間。標記化
合物のアンモニウム塩が沈殿し、これを吸引濾過する（
２０ｇ）。粗生成物をＨＰ−２０クロマトグラフイー（
１００〜２００メツシユ）により、２０００＋ｔ／の水
および水／アセトン（８：２）で溶出して精製し、２０
　ｍ６画分を採取する。溶出液を薄層クロマトグラフィ
ーで監視する。画分１４２〜１５４から、蒸発により９
．３９の生成物を得る。 標記化合物のアンモニウム塩を１００ｓｆ／の水ｌこ溶
解し、２００　Ｎｌｌの酢酸エチルで層を形成し、酸性
化する。分離し、水性層を酢酸エチルで２回洗った後、
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発して標記化合物の遊離酸８．１
ｇを収得する。 方法■ １７５ｄのジクロロメタン中の（Ｓ）　−（２−オキソ
−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチルエス
テル（１１１）の混合物を、−３０”Ｃに冷却する。攪
拌しながら、ジクロロメタン７５ｍ１中のりＰロスルホ
ニルインシアネート７．７ｇを１５分以内で滴下する。 溶液の温度を３０分ｌこわたって０゛Ｃに上昇せしめる
。続いて得られる透明溶液を一３０°Ｃに再度冷却し、
３０−のジクロロメタンに溶解した８、８ｇのビス−（
トリメチルシリル）アミンを滴下し、その間乾燥窒素を
フラスコに通す。１時間後、反応温度を一１５゛Ｃに上
昇せしめ、更に３０分間同温度に維持する。溶剤を減圧
留去し、残渣を４００−のエーテルと共に粉砕して固体
（１６，６ｇ）を得、これを更に２０ｍ１のエーテルで
洗う。エーテル性母液から、第２収得物の生成物４．２
ｇを得る。 粗物質（１８，Ｏｆ）を約２０ｇのＨＰ−２０樹脂と共
に、３０ｍ／の水に懸濁し、混合物をＨＰ−２０カラム
にて、ａ）３１の水、　ｂ）　　２．５１（Ｄ水／アセ
トン（８：２）、Ｃ）４＃の水／アセトン（７：３）、
ｄ）６ｅ（Ｄ水／７セ）ン（６：４）で溶出してクロマ
トグラフィーする。画分ｄより、６．２ｇの標記化合物
を収得する。融点１５０〜１５２°Ｃ０ Ｂ）　　（Ｓ）　−ＣＩ　−Ｃ（Ｃ（ベンゾイルアミノ
）スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
・カリウム塩の製造二一 ５ｇの塩化ベンゾイルおよび０．６ｇのジメチルアミノ
ピリジンを含む５（１＋／の乾燥ジメチルホルムアミド
中で、（Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣ（アミンスルホニル）アミ
ン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩Ｃ２，
３９）および２．２ｇの炭酸カリウムを一晩攪拌する。 溶剤を減圧除去し、残渣を酢酸エチルでｐＨ１（水溶液
）にて抽出する。 有機層を乾燥し、蒸発乾固する。残渣を水／アセトン（
１：９）に溶解し、Ｉ　Ｎ−ＫＯＨでｐＨ６，５に調整
する。アセトンに減圧除去し、残った水溶液を凍結乾燥
する。得られる白色粉末をＨＰ−２０クロマトグラフイ
ーにより、溶離剤として水／アセトン（９：１）を用い
て精製を行い、１．１１！の生成物を収得する。融点９
６〜９９°Ｃ（分解）。 Ｃ）［３５（Ｚ））−２−４：ＣＣＩ−（２−アミノ−
４−チアゾリル）　−２−Ｃ（１−ＣＣＣ（ベンゾイル
アミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリ
ウム塩の製造ニー（ｓ）　−Ｃ１−ＣＣＣＣペンソイル
アミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フエニルメチルエ
ステル・カリウム塩（０，５ｇ）を、１００　Ｍｇの乾
燥ジメチルホルムアミド中０．２５Ｆの１０％パラジウ
ム／活性炭の存在下で１時間水素添加する。触媒を戸去
し、０．４６９の（Ｚ）　−２−アミノ−α−０２−（
ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソ
エトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸、０．０１１
のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．２４ｇ
のジシクロへキシルカルボジイミドを加え、溶液を１２
時間攪拌する。溶剤を減圧留去し、残渣を１００ｍ／の
エーテルと共に戸数し、乾燥する（０．９２ｇ）。この
化合物を２ｄのアニソールに懸濁し、−１０”Ｃに冷却
し、攪拌下４ｄのトリフルオロ酢酸を加える。温度を５
時間維持する。その後、１００ｍ／の乾燥エーテルを加
え、沈殿した化合物を戸数し、これを５　ａｔの水に溶
解し、ＩＮ−ＫＯＨでｐＨ６，５に調整する。得られる
水溶液をＨＰ−２０樹脂（水で溶出）にてクロマトグラ
フィーＬ、０．２４ｇの生成物を収得する。融点２２５
〜２３０°Ｃ（分解）。 実施例１０ Ｃ３Ｓ（Ｒ）Ｊ　−Ｎ　−Ｃ２−（ＣＣ（Ｃ（ベンゾイ
ルアミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル’）−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−フェニルエチルシー４−エチル−２，３−ジオキン−
１−ピペラジンカルボキサミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣベンゾイルアミノ）スルホニル
〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩
（０，２５ｇ、実施例９Ｂ参照）を、実施例９Ｃと同様
に水素添加する。得られるＭ液に、（ｋ）−α−〔〔（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル〕アミン〕ベンゼン酢酸（０，１７１，０，０
１１のＮ−ヒドロキンベンゾトリアゾールおよび０．１
３ｆのシンクロヘキシルカルボジイミドを加え、−［１
［Ｊする。溶剤を減圧留去し、ＨＰ−２０樹脂および溶
離剤として水／アセトン（１９：１）を用いて残渣をク
ロマトグラフィーｔ、、０．１４ｙの生成物を収得する
。融点１８０〜１８５’Ｃ（分解）。 実施例１１ ［：’３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−へ−ＣＩ　−［：Ｃ
（ベンゾイルアミノ）スルホニル〕アミン〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアンールアセトアミド・カリウム塩の
製造ニー （Ｓ）　−Ｃ１−〔〔〔（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム
塩（０，２５ｇ、実施例９Ｂ参照）を、実施例９Ｃと同
様に水素添加する。得られる溶液に、ｏ、ｏｉｇのヘー
ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１１１！の（Ｚ）
−２−７ミ／ｌ−（メトキシイミノ）−４−チアゾール
酢酸および０．１３ｇのジシクロへキシルカルボジイミ
ドを加える。室温で一晩攪拌後、溶剤を減圧除去し、Ｈ
Ｐ−２０樹鮨および溶離剤として水／アセトン（１９：
１）を用いて残渣をクロマトグラフィーシ、ｏ。 ０５ｆの生成物を収得する。融点２０５〜２１０”Ｃ０ 実施例１２ （Ｓ）−ＣＩ　−ＣＣＣＣ（アセチル）メチルアミノ〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル）−２〜オキンー３−
アゼ゛チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
の製造ニー （Ｓ）−３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−アゼチジ／ン（２，２ｇ）を１００　ｍｌ
の無水テトラヒドロフランに懸濁し、攪拌しながら一５
０°Ｃに冷却する。クロロスルホニルインシアネート（
１，５６ｉを加え、温度をｏ’ｃで３０分間維持する。 その後、３．５１ｆのへブタメチルジシラサンを加え、
室温で一晩攪拌を続行する。塩化アセチル（３，１４ｇ
）を加え、溶液を更に４８時間攪拌する。溶剤を減圧除
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５０Ｍ１部の水で２
回抽出する。水性層を捨て、酢酸エチル溶液をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をアセトン／水（９
：１）に溶解し、ＩＮ−ＫＯＨでＰＨ６，５に調整し、
アセトンを減圧除去する。残った水溶液を凍結乾燥する
。得られる粗化合物（１，９ｇ）をＨ１）−２０クロマ
トグラフイーで精製して、１．０３ｇの生成物を収得す
る。 実施例１３ Ｃ３Ｓ（Ｚ））　−２−アミノ−Ｎ−（１’　１−　Ｃ
Ｃ１，：（２−メチルプロパメイル）アミノ〕スルホニ
ル〕アミン〕カルボニル〕−２〜オキソ−３−アゼチジ
ニル〕−α−（メトキシイミ／）−４〜チアゾールアセ
トアミド・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）−３−４Ｃ（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノンＣ２，２ｇ）を１００ｍの乾燥酢酸エチルに懸濁し
、−５０℃に冷却Ｌ、１．５６９のクロロスルボニルイ
ソシアネートを加える。０°Ｃで３０分後送明溶液を得
、これに４．７８ｆのＮ−）リメチルシリル・２−メチ
ルプロピオンアミドを加え、周囲温度で攪拌を１２時間
続行する。溶液を１００ｙの水で洗い、乾燥し、蒸発乾
固する。残渣を水／アセトン（１：９）に溶解し、ＩＮ
−ＫＯＨでｐＨ６，５に調整する。 アセトンを減圧除去し、残りの水溶液を凍結乾燥して０
．２８ｇの化合物を収得する。この化合物を２０　ｍｌ
の乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、０゜１１０１０
％パラジウム／活性炭を用いて３０分間水素添加する。 触媒を戸去し、０．１ｇの（Ｚ）　−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸、０．０１ｇ
のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．１３ｆ
のジシクロへキシルカルボジイミドを加え、混合物を室
温で一晩攪拌する。溶剤を減圧除去し、残渣をＨＰ−２
０樹脂にてＨ２０／アセトン（１９：１）で溶出してク
ロマトグラフィーし、５０ｑの生成物を収得する。融点
１８５〜１９０″Ｃ（分解）。 実施例１４ ［３５（Ｚ）］−］２−アミノーＮ−ＣＩ−ＣＣＣ（ア
ミ７カルボニル）アミ／〕スルホニル〕アミン〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウム
塩の製造ニー Ａ）　　（Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣ〔〔（アミノ力ルホニル
）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・カリウム塩の製造ニーＣ３）−３−ＣＣＣフ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−２−アゼチジ
ノン（１３，２ｇ）を３００−の乾燥テトラヒドロフラ
ンに０℃で懸濁する。８０ｄの乾燥ジクロロメタンに溶
解したクロロスルホニルインシアネート（１１，１１を
攪拌上滴下する。冷却しながら確度を０゛ｃに３０分間
維持する。トリメチルシリル尿素（１０，５ｙ）を加え
、室温で攪拌を一晩続行する。溶剤を減圧除去し、２０
０ｘｌのメタノールを加える。溶液を３０分間攪拌し、
溶剤を蒸発させ、残渣を２００−の酢酸エチルおよび１
００ｄの水で処理する。 有機層を分離し、乾燥し、濾過する。溶剤を除去後、油
状残渣を１００１１！！のアセトンおよび１０胃／の水
に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムを加えてｐＨ６，５に
調整する。溶剤の蒸発後、標記化合物か残留する。収量
１１．０ｇ、融点１２０〜１２５’Ｃ（分解）。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｚ））　−２−アミノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ
Ｃ〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−
α−（メトキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド
・カリウム塩の製造ニーＣ５）　−ＣＩ　−［：ＣＣ（
アミノカルボニル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン
酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１，４１１’
）を１００１の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒とし
て０゜７ｇの１０％パラジウム／活性炭を用い水素添加
する。３０分後に水素添加を終了し、触媒を沖去し、０
．６６ｇの（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキンイミ
ノ）−４−チアゾール酢酸および０．２９のＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを加える。ＩＱＱ肩Ｊの乾燥ジ
メチルホルムアミドに溶解したジシクロへキシルカルボ
ジイミド（７２０■）を、１０時間にわたって攪拌下ゆ
っくりと滴下する。 更に１゛２時間攪拌を続行する。混合物を０°Ｃに冷却
し、沈殿した尿素をＦ去し、溶剤を減圧除去し、残渣を
ＨＰ−２０樹脂にて溶離剤として水を用いクロマトグラ
フィーする。収量９００ＴＲｇ、融点２０５〜２１０°
Ｃ（分解）。 実施例１５ 〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔２−〔〔１−〔〔〔〔（ア
ミノカルボニル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルジアミン）−１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキン〕−２−メチルプロパン酸・ジカ
リウム塩の製造ニー（Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣＣＣＣアミノ
カルボニル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル・カリウム塩（１，９８ｇ、実施例
１４Ａ参照）を２００Ｒ１の乾燥ジメチルホルムアミ、
ド中、１ｇの１０％パラジウム／活性炭の存在下３０分
間水素添加する。触媒を炉去し、３００ダのＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよび２゜５ｇの（Ｚ）　−２
−アミノ−α−（Ｃ２−（ジフェニルメトキシ）−１，
１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チ
アゾール酢酸を加えるｏ１００＋／のジメチルホルムア
ミドに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド（１，
１ｇ）をゆっくりと滴下する（１０時間）。滴下終了時
、更に１０時間攪拌を続行する。溶剤を減圧除去し、固
体残渣を１０ｓ＋ｌのアニソールに冷却し、Ｏ″Ｃに冷
却する。この温度で２０ｔ／のトリフルオロ酢酸を攪拌
上滴下する。温度を冷却しなから０°Ｃに維持する。３
．５時間後、反応を終了し、溶液を２００ｍ１のエーテ
ルに注ぐ。沈殿物を戸数し、乾燥し、ＩＱｍｌの水／ア
セトン（１：１）に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムを添
加してｐＨ６，５に調整する。 アセトンを減圧除去し、水性相をＨＰ−２０樹脂にて溶
離剤として水を用いクロマトグラフィーする。収量１．
５ｇ、融点２５８”Ｃ（分解）。 実施例１６ し３ｓ（Ｒ））−ｒ’ｙ−Ｃ２＜［−［ＣＣ（アミ７カ
ルボニル）アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１−フェニルエチルシー４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド・カリウム塩の製
造ニー （Ｓ）　−Ｃ１−Ｃ〔〔Ｃ（アミノカルボニル）アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル）−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
・カリウム塩（１，３４ｇ、実施例１４Ａ参照）を１０
０−の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒として０．６
ｇの１０％パラジウム／活性炭を用いて３０分間水素添
加する。触媒を戸去し、１．２３ｇの（Ｒ）−α−〔〔
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）
カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸および１００■のＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加える。１００ｍ／
のジメチルホルムアミド中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０，８ｇ）を１０時間にわたって攪拌しながら
滴下する。更（こ１０時間攪拌を続行する。溶剤を減圧
除去し、残渣をＨＰ−２０樹脂にて溶離剤として水を用
いクロマトグラフィーする。収量５９０ｑ、融点１９８
”Ｃ（分解）。 実施例１７ ［３５（Ｚ））−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−Ｎ−Ｃ１−ＣＣＣＣＣ（メチルアミノ）カルボニル〕
アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルシー４−チアゾールアセトアミド
・カリウム塩の製造ニーＡ）（Ｓ）−ＣＩ−Ｃ（ＣＣＣ
（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩の製
造ニ　− Ｃ５）−Ｃ１−ＣＣＣアミノスルホニル）アミン〕カル
ボニル〕−２−オキンー３−アゼチジニル〕カルバミン
酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１ｇ、実施例
９Ａ参照）を、２０ｇ／の乾燥ジメチルホルムアミドに
溶解する。メチルインシアネート（５００〜）を加え、
溶液を周囲温度で一＆攪拌する。溶剤を減圧除去し、残
渣をアセトン／エーテル（１：１）で処理し、濾過する
。収量０．９Ｆ、融点１５３〜１６０”Ｃ（分解）。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｚ）’）−２−アミノ−α−（メトキ
シイミノ）−Ｎ−Ｃ１−ＣＣＣＣＣＣメチルアミノ）カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニルシー４−チアゾールア
セトアミド・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）　−ＣＩ　−
ＣＣＣＣＣ（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリ
ウム塩（４３７〜）を５０−の乾燥ジメチルホルムアミ
ド中、２００ダの１０外パラジウム／活性炭の存在下で
水素添加する。４５分後反応を終了し、触媒を戸去する
。周囲温度で攪拌下、（Ｓ）−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸（２２０〜）、５．
０１１ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３
００＃のシシクロヘキシル力、ルポジイミドを加える。 攪拌を１２時間続行し、溶液をＯ″Ｃ１こ冷却し、沈殿
した尿素を戸去する。母液の溶剤を減圧除去し、残渣を
ＨＰ−２０樹脂にて水を用いクロマトグラフィーする。 収量３０５〜、融点２２０〜２２５°Ｃ（分解）。 実施例１８ Ｃ３Ｓ（Ｒ））−４−エチル−Ｎ−４２−ＣＣＩ−〔〔
〔〔メチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル’）−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミン〕−２−オキソ−１−フェニルエ
チル）−２，３−ジオキン−１−ピペラジンカルボキサ
ミド・カリウム塩の製造ニ　− Ａ）　　（Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣメチル〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸
フェニルメチルエステル−カリウム塩の製造ニー （Ｓ）−３４Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−アゼチジノン（４，４ｉを１００ａｌの乾燥
テトラヒドロフランに懸濁し、混合物を一１０°Ｃに冷
却する。この温度で１゜６ｇのクロロスルホニルイソシ
アネートを加え、反応混合物を室温に到達せしめる。ト
リメチルシリル−へ。 Ｎ′−ジメチル尿素（５，２１）を加え、周囲温度で攪
拌を１２時間続行する。溶剤を減圧除去し、残渣を１０
０−の酢酸エチルに溶解する。有機１谷液を５０１部の
水で２回、５０ｄの２Ｎ−リン酸および塩水で洗う。有
機層を蒸発乾固し、残渣を水／アセト７（１：１）（５
０ｍ／）に溶解する。ＩＮ−水酸化カリウムでｐＨ６，
５に調整する。アセトンを減圧除去し、水溶液を凍結乾
燥して８ｇの粗標記化合物を収得し、これは次の反応に
対して十分純粋である。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｒ））−４−エチル−Ｎ−Ｅｌ−（Ｃ
１−ＣＣＣＣメチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕ア
ミノ〕スルホニル〕アミン〕カルホニル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕アミノ’）−２−オキソ−１−フ
ェニルエチル’）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）　−Ｃ１−ＣＣＣＣメチル〔（メチルアミノ）カ
ルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミン〕カルボニル）
　−２−７１−１−ソー３−アゼチジニル〕カルバミン
酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（９００〜）を
５０ｇ／の乾燥ジメチルホルムアミド中、４００〜の１
０％パラジウム／活性炭の存在士で水素添加する。約３
０分後に水素吸収をやめる。触媒を戸去し、攪拌下７０
０Ｗｌの（Ｒ）−α−〔しく４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミン〕ベンゼ
ン酢酸、１００ｑのへ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
および６０（ｌのジシクロへキシルカルボジイミドを加
える。周囲温度で１２時間後、沈殿した尿素を枦去し、
浴剤を減圧除去する。残渣をＨＰ−２０樹脂にて、溶離
剤として水／アセトン（９：１）を用いクロマトグラフ
ィーする。収量７００Ｗｌ、融点１７７°Ｃ（分解）。 実施例１９ 〔３５（Ｚ））−２−ＬＣ（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔メチル〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル“〕アミノ〕カ
ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロパン酸・ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣメチル〔（メチルアミノ）カル
ボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニル
メチルエステル・カリウム塩（９００〜、実施例１８Ａ
参照）を５０ｍ／の乾燥ジメチルホルムアミド中、４５
０１１ｇの１０係パラジウム／活性炭の存在下で３０分
間水素添加する。 触媒を戸去し、攪拌下１ｇの（Ｚ）　−２−アミノ−α
−［Ｉ（２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢
酸、１００ｑのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
び６００Ｍ１のジシクロへキシルカルボジイミドを周囲
温度で加える。１２時間後、溶液をＯ″Ｃに冷却し、沈
殿した尿素を戸去する。溶液を蒸発乾固し、残渣を５０
ｄの酢酸エチルと共に戸数する。粗化合物を２−のアニ
ソールに懸濁し、−５°Ｃに冷却し、温度を０゛Ｃに維
持しうるような速度で６ゴのトリフルオロ酢酸を滴下す
る。２時間後、１００ｄの乾燥エーテルを加え、沈殿物
を枦取し、エーテルで洗い、乾燥する。粗化合物を２０
１の水に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムでｐＨ６，５に
調整する。凍結乾燥後、粗カリウム塩をＨＰ−２０樹脂
および溶離剤として水を用いてクロマトグラフィーし、
次いで凍結乾燥する。収量４００ＷＩｙ、融点２２０　
”Ｃ（分解）。 実施例２０ Ｃ３Ｓ（Ｚ）〕−〕２−アミノーα−メトキシイミノ）
　−Ｎ−ＣＩ　−ＣＣ１ｊｌ：メチル〔（メチルアミノ
）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシー４−チアンー
ルアセトアミド・カリウム塩の製造（Ｓ）−ＣＩ　−Ｃ
ＣＣＣメチル〔（メチルアミノ）カルボニル、〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルホニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
・カリウム塩（４４（１、実施例１８Ａ参照）を、実施
例６と同様に水素添加する。触媒の除去後、（Ｚ）　−
２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール
酢酸（２２０■）、５０■のＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび２５０−のジシクロへキシルカルボジイ
ミドを加える。周囲温度で攪拌を１２時時間待する。溶
剤を減圧除去し、残渣をＨＰ−２０樹脂にて溶離剤とし
て水／アセトン（９：１）を用いクロマトグラフィーす
る。収量３５０１Ｒｇ（凍結乾燥で単離）、融点１９２
”Ｃ（分解）。 実施例２１ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−ＣＣ〔１−（２−７ミ／−４−チ
アゾリル）−２−ＣＣ１−ＣＣＣＣＣ＜ジメチルアミノ
）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ
パン酸・カリウム塩の製造ニー Ａ）（Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣ（ジメチルアミノ）カルボ
ニル ニル〕−２−オキンー３−アゼチジニル〕カルバミン酸
フェニルメチルエステル・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）−３−ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−アゼチジノン（４，４ｉを１５０＊ｔの酢
酸エチルに懸濁し、−１５℃に冷却する。クロロスルホ
ニルイソシアネー）（３，Ｏｇ）を加え、混合物を０°
Ｃにて透明溶液が得られるまで攪拌する。Ｎ、Ｎ−ジメ
チル尿素（２ｇ）および２ｇのトリエチルアミンを加え
、攪拌を一晩続行する。沈殿物を戸去し、母液を５０ｔ
／部の水で２回、５０−の２　Ｎ　−ＩＪン酸および塩
水で洗う。溶剤を減圧除去し、残渣を５Ｑｔｘｌの水／
アセトン（１：１）に溶解する。ＩＮ＝水酸化カリウム
で…６．５に調整する。アセトンを減圧除去し、水溶液
を凍結乾燥する。組積記化合物（７９）を得、これは次
の処理操作に十分純粋である。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｚ）’：）−２−ＣＣＣ１−［−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ１’−〔〔（ＣＣ（ジ
メチルアミノ）カルホニル〕アミノ〕スルホニルアミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミン〕オキシ〕−２−
メチルプロパン酸・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）−ＣＩ−ＣＣＣＣＣＣジメチルアミノ）カルボニ
ル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・カリウム塩（４５１〜）を、５０ｄの無水
ジメチルホルムアミドに溶解し、２００ｄの１０％パラ
ジウム／活性炭を加え、溶液に水素を４５分間吹込む。 触媒を戸去し、４５０Ｗｌの（Ｚ）　−２−アミノ−α
−〔〔２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル
−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸
、１００ｑのベーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
３００１１ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを加え
、溶液を周囲温度で１２時間攪拌する。 沈殿した尿素を戸去し、溶剤を減圧除去する。残渣をＨ
Ｐ−２０樹脂および溶離剤として水／アセトン（７：３
）を用いクロマトグラフィーする。 凍結乾燥により、標記化合物のベンズヒドリルエステル
（６００ｑ）を単離する。この化合物を２ｍｌのアニソ
ールに懸濁し、混合物を一１０°Ｃに冷却し、温度か一
５°Ｃを越えないように４ｄのトリフルオロ酢酸をゆっ
くりと滴下する。滴下終了時、−５’Ｃで攪拌を２〜５
時間続行する。１００１のエーテルを加えて標記化合物
を沈殿させ、これを戸数し、５−の水に溶解し、２Ｎ−
水酸化カリウムでｐＨ６，５に調整する。溶液をＨＰ−
２０樹脂にて、溶離剤として水を用いクロマトグラフィ
ーする。収量２８０ｑ、融点１９１°Ｃ（分解）。 実施例２２ し３Ｓ（Ｚ））−２−〔Ｃ（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ＣＣ１−ＣＣＣＣＣＣ３−エチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキンエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム塩
の製造ニーＡ）　　（Ｓ）−ＣＩ−Ｃ〔〔ｃｃ（３−エ
チル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル
〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル）−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン峻フェニルメチル
エステル・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）−３−４Ｃ（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジ
ノン（６，６１を、２００ｄの無水酢酸エチルに懸濁し
、混合物を−１５”Ｃに冷却する。この温度で５ｇのク
ロロスルホニルイソシアネートを加え、０℃で攪拌して
透明溶液を得る（１０分間）。トリエチルアミン（４ｇ
）および５．２ｇの１−アミノカルボニル−３−エチル
イミダゾリジン−２−オンを加え、室温で攪拌を１２時
時間待する。反応混合物を５０ｆｆｉ／部の水で２回、
５０ｇ／の２Ｎ−１７酸および塩水で洗う。有機相を蒸
発乾固し、残渣を１５（１＋／の水／アセトン（１：１
）に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムでｐＨ６，５に調整
する。アセトンを減圧留去し、残った水溶液を凍結乾燥
する。組積、配化合物Ｃ１２，２９）は次の反応に対し
十分純粋である。 Ｂ）ｃ３ｓ（ｚｌ−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ＣＣ１−ＣＣＣＣＣ（３−エチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕
アミン〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム
塩の製造ニー（Ｓ）−〔１−ＣＣＣＣＣ（３−エチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミ
ン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル’）−２−：ｔ−
１−ソー３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・カリウム塩（５２０ｑ）を５０ｍ１の無水
ジメチルホルムアミド中、２００〜の１０％パラジウム
／活性炭の存在下で４０分間水素添加する。触媒を戸去
し、４６０１Ｒ９の（Ｚ）　−２−アミノ−α−ＣＣ２
−（ジフェニルメトキシ）　−１゜１−ジメチル−２−
オキソエトキシ〕イミノ〕＝４−チアゾール酢酸、１０
０ｍ／のヘーヒドロキシベンソトリアゾールおよび３０
０〜のジシクロへキシルカルボジイミドを加え、溶液を
一晩攪拌する。溶剤を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと
共にＰ取し、２　ｔｖｌのアニソールに懸濁し、−１０
”Ｃに冷却する。トリフルオロ酢酸（４ｄ）を温度が一
５°Ｃを越えないような速度で滴下する。この温度で攪
拌を２時間続行する。エーテル１００　ｍｌの添加後、
沈殿物を戸数し、１０ｔｎｌの水に溶解し、ＩＮ−水酸
化カリウムでＰＨ６，５に調整し、水溶液をＨＰ−２Ｑ
樹脂にて溶離剤として水を用いクロマトグラフィーし、
凍結乾燥して標記化合物を単離する。収量２５０１１ｙ
、融点２４５　”Ｃ（分解）。 実施例２３ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−α−（エトキシイミノ）
−ＣＩ　−ＣＣＣＣＣ（３−エチル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕
アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
シー４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造ニ
ー （Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣＣＣ３−エチル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム
塩（５２ｏＩＩｔｙ、実施例２２八参魚）を５０＋ｗ／
のジメチルホルムアミド中、２００ｑの１０％パラジウ
ム／活性炭の存在下で４０分間水素添加する。触媒を沖
去し、２３０〜の（Ｚ）　−２−アミノ−α−（エトキ
シイミノ）−４−＋アゾール酢酸、１００１１１のＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３００１！１ｇの
ジシクロへキシルカルボジイミドを加える。溶液を室温
で１２時間攪拌する。その後溶剤を減圧除去し、残渣を
酢酸エチルと共に濾過する。溶離剤として水／アセトン
（９：１）を用いるＨＰ−２０クロマトグラフイーによ
り、粗化合物の精製を行い、次いで凍結乾燥して標記化
合物を単離する。収量４２０ノｔｒｙ　、融点１２５−
００ 実施例２４ し３ｓ（ｚ）〕−２−アミノ　−Ｎ　−ＣＩ　　−ＣＣ
ＣＣＣ（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）カルホニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルホ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾールアセドア；、ド・カリウ
ム塩の製造ニー （Ｚ）　−２−アミノ−α−（エトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸を（Ｚ’）　−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸で置侯する以外は、
実施例２３の手順を追付して４００Ｍ！の標記化合物を
収得する。融点１７６”Ｃ（分解）。 実施例２５ Ｃ３Ｓ（Ｒ））−４−エチル−Ｎ−〔２−しし１−〔〔
〔〔〔（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−フェニルエチル’）−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド・カリウム塩の製造ニ
ー （Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣＣ（３−エチル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム
塩（５２０〜、実施例２２人参照）を５０肩１のジメチ
ルホルムアミド中、２００１１ｊｙの１０％パラジウム
／活性炭の存在トで４０分間水素添加する。濾過後３３
０ダの（Ｒ）−α−〔〔（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼン
酢酸、３００ｑのジシクロへキシルカルボジイミドおよ
び１００ｗ１ｙのへ一ヒドロキシベンゾトリアゾールを
加え、溶液を室温で１２時間攪拌する。溶液を減圧で蒸
発乾固し、残渣を酢酸エチルと共に濾過する。溶離剤と
して水／アセトン（９：１）を用いるＨＰ−２０樹脂の
クロマトグラフィーにより、粗化合物の精製を行なう。 収量４８０〜、融点１８１”Ｃ（分解）。 実施例２６ ［３５（Ｚ））−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−”Ｃ１−ＣＣＣＣＣ（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル
〕アミン〕カルボニル）−２−オキソ−３ニアゼチジニ
ル〕−４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造
ニー Ａ）（Ｓ）−Ｃ１−しｃｃｃｃｃ　４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２＝オキソ−３−
アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・
カリウム塩の製造ニー（Ｓ）　−３−ＣＣ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（４
，４１を２００−の酢酸エチルに懸濁し、−１５”Ｃで
攪拌下３ｇのクロロスルホニルイソシアネートを加える
。０゛Ｃで１５分後送明溶液を得る。２．５ｇのトリエ
チルアミンおよび４ｇの１−アミノカルボニル−４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジンを加え、攪拌を１６
時時間待する。混合物を５Ｑ＊１部の水で２回、５０＋
ｔｌ！の２　Ｎ　−ＩＪン酸および塩水で洗う。溶剤の
蒸発後、残渣を１００１のアセトン／水（１：１）に溶
解し、ｐＨ６，５に調整し、アセトンを除去し、凍結乾
燥して８ｇの組積記化合物を単離する。 Ｂ）　、Ｃ３５（Ｚ）”）−２−アミノ−α−〔メトキ
シイミノ）−Ｎ−ＣＩ−Ｃ（ＩＣＣ（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕−４−チアゾールアセトアミド・カリ
ウム塩の製造ニー （Ｓ）−Ｃ１＝　ＣＣＣＣＣＣ４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル’）’−２−４キソー３−
アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・
カリウム塩（５４８■）を５０１のジメチルホルムアミ
ド中、２７０１ｓ９の１０％パラジウム／活性炭の存在
下で４５分間水素添加する。水素添加溶液に２１０〜の
（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸、５０〜のＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび３００Ｍｇのジシクロへキシルカルボジイ
ミドを加え、溶液を２０゛Ｃで１６時間攪拌する。溶剤
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと共に濾過し、粗化合
物をＨＰ−２０樹脂にて溶離剤として水／アセトン（９
：１）を用いてクロマトグラフィーする。収量２８０〜
。 実施例２７ 〔３Ｓ（Ｚ）’）−２−ＣＣＣ２−Ｃ（１−〔ＣＣＣ（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕アミン〕
オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム塩の製造
ニー （Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣ〔（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕カルノ〈ミン酸フェニルメチルエステル・カリ
ウム塩（５４８〜、実施例２６Ａ参照）を５０ｗＬｌの
ジメチルホルムアミド中、２７０１１Ｉｇの１０多パラ
ジウム／活性炭の存在Ｆで４５分間水素添加する。触媒
の除去後、４５０ｊ１ｇの（Ｚ）　−２−アミノ−α−
ＣＣ２−Ｃジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−
２−オキンエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸、
１００ｑのヘーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３
００■のジシクロへキシルカルボジイミドを加える。 溶液を１６時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、残渣を酢
酸エチルと共に濾過する。標記化合物の粗ベンズヒドリ
ルエステルを２−のアニソールに懸濁し、−１０’Ｃに
冷却し、攪拌下４ｄのトリフルオロ酢酸を滴下する。温
度を一５°Ｃで２時間維持する。エーテル（１００１！
／）を加え、沈殿物を戸数し、乾燥し、５　ｍｌの水に
溶解し、ｐＨ６，５に調整し、溶液をＨＰ−２０樹脂に
て溶離剤として水を用いクロマトグラフィーする。凍結
乾燥して標記化合物（１８Ｃ１）を単離する。 実施例２８ Ｃ３Ｓ（Ｒ）’：１−４−エチルーＮ　−Ｃ２−ＣＣ・
１−〔〔〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−フェニルエチ
ル−２，３−ジオキン−１−ピペラジンカルボキサミド
・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）−Ｃ１−ＣＣＣＣＣ（メ
チルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カル
バミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（４３７
岬、実施例１７Ａ参照）を５０鹸の乾燥ジメチルホルム
アミド中、２００１Ｉｙの１０％パラジウム／活性炭の
存在下で４５分間水素添加する。触媒を戸去し、３５０
１ｑの（ｋ）−α−〔〔（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼン
酢酸、５０Ｗのヘーヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
び３００Ｍ１のジシクロへキシルカルボジイミドを加え
、溶液を１２時間攪拌する。溶剤の減圧除去後、残渣を
ＨＰ−２０樹脂にて溶離剤として水／アセトン（９：１
）を用いクロマトグラフィーする。収ｉｔ３８０ｑ、融
点１７８〜１８３　”Ｃ（分解）。 実施例２９ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−ＣＣＣＩ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−Ｃ［’−ＣＣＣＣ［メチルアミノ）カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン
酸・ジカリウム塩の製造ニー （５）−〔１−〔〔〔〔〔（メチルアミノ）カルボニル
〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・カリウム塩（４３７〜、実施例１７Ａ参照）
を５０ｔｔｔｌのジメチルホルムアミド中、２００〜の
１０％パラジウム／活性炭の存在下で４５分間水素添加
する。触媒を戸去し、４５０〜の（Ｚ）−２−アミノ−
α−〔〔２−〔ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキンエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢
酸、５０■のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
３００■のジシクロへキシルカルボジイミドを加える。 溶液を一晩攪拌し、蒸発乾固し、残渣を２罰のアニソー
ルに懸濁し、−１０°ＣにＩＬ。 、４ｔｎｌのトリフルオロ酢酸を滴下する。攪拌を−５
”Ｃで２時間続行する。１００ｄのエーテルの添加後、
沈殿物を戸数し、５１１／の水に溶解し、ＩＮ−水酸化
カリウムでｐＨ６，５に調整し、水溶液をＨＰ−２０樹
脂にて溶離剤として水を用いクロマトグラフィーする。 凍結乾燥して標記化合物（２８０ダ）を単離する。融点
２１５〜２２０”Ｃ（分解）。 実施例３０ Ｃ３Ｓ（Ｚ）’）　−２−アミノ−Ｎ　−ＣＩ　−Ｃ〔
〔ＣＣ−（ジメチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−丁ゼ
チジニル〕−α−〔メトキシイミ／）−４−チアゾール
アセトアミド・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）−ＣＩ　−
ＣＣＣＣＣＣジメチルアミノ）カルボニル〕アミン〕ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩（４５１ｑ１実施例２１Ａ参照）を５０ｍ／の
ジメチルホルムアミド中、２００ｗ１の１０％パラジウ
ム／活性炭の存在下で４５分間水素添加する。触媒を戸
去し、２０１■の（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキ
シイミノ）−４−チアゾール酢酸、５０■のへ一ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよび３００１ｆのジシクロへ
キシルカルボジイミドを加える。溶液を周囲温度で１２
時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、結晶残渣をＨＰ−２
０樹脂にて溶離剤として水／アセトン（９，５：　０．
５　）を用いクロマトグラフィーする。収量２８５１１
ｔｇ、融点２０１　”（３（分解）。 実施例３１ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−α−〔メトキシイミノ）
−Ｎ−〔２−オキソ−１−Ｃ［Ｃ（（２−オ牛ンー１−
ピロリジニル）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミ
ン〕カルボニル〕−３−アゼチジニルクー４−チアゾー
ルアセトアミド・カリウム塩の製造ニー Ａ）　　Ｃ３）−Ｃ２−オキンー１−　Ｃ［ＣＣ（２−
オキソ−ｌ−ピロリジニル）カルボニル〕アミン〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩の製造
ニー （Ｓ）−３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−アゼチジ／ン（３ｇ）を１゜Ｏ肩ｌの乾燥
テトラヒドロフランに０℃で懸濁する。攪拌上温度を０
゛Ｃに維持しながらクロロスルホニルイソシアネート（
２，１！９）をゆっくりと滴下し、３０分後に透明溶液
を得る。Ｏ”Ｃで１，７ｇのトリエチルアミンおよび２
．０！Ｍ’のＮ−カルバモイルピロリドンを加える周囲
温度で攪拌を１５時時間待する。その後沈殿物を戸去し
、母液を蒸発乾固する。残渣を５０ｄの水／アセトン（
１：１）に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムでｐＨ６，５
に調整し、アセトンを減圧除去し、残った水溶液を凍結
乾燥して６ｇの標記化合物を収得する。 Ｂ）　　Ｃ３５（Ｚ）　）　−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−Ｎ−Ｃ２−オキソ−１−ＣＣＣＣＣ＜　
２−オキソ−１−ピロリジニル）カルホニル〕アミノ〕
スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−３−アゼチジニル
クー４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造ニ
ー （Ｓ）−〔２−オキソ−１−［〔〔（２−オ千ソー１−
ピロリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル・カリウム塩（Ｉｇ）をジメチル
ホルムアミド中、１０％　ハラジウム／活性炭触媒を用
いて水素添加する。触媒を戸去し、母液に０．４４ｆの
（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸、３０１５ｇのＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび０．８２ｇのジシクロへキシルカルボ
ジイミドを加える。溶液を一晩攪拌し、溶剤を減圧除去
し、残渣をＨＰ−２０樹脂にてクロマトグラフィー（水
で溶出）し、３００ｑの標記化合物を収得する。 実施例３２ Ｃ３Ｓ（Ｚ）’）−２−ＣＣ（１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−オキソ−２−ＣＣ２−オキソ−１−
’ＣＣＣ（Ｃ（２−オキソ−１−ピロリジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−３
−アゼチジニル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ
〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）、−Ｃ１２−オキソ−１−ＣＣＣＣＣ（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１，５ｆ
１実施例３１Ａ参照）をジメチルホルムアミド中、１０
％パラジウム／活性炭触媒を用いて水素添加する。触媒
をＰ去し、母液に１．４７ｆの（Ｚ）　−２−アミノ−
α−ＣＣ２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢
酸、４０■のへ一ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
１．２６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを加える
。溶液を一晩攪拌し、溶剤を減圧除去し、残渣をエーテ
ルと共に濾過する。残渣を５　ｗｒｔのアニソールに懸
濁し、−５°Ｃに冷却する。攪拌下トリフルオロ酢酸（
１３ｄ）をゆっくりと滴下し、３０分後送００−のエー
テルを加えて粗生成物を沈殿させ、これを戸数する。生
成物を５ｍｌ！の水に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムで
ｐＨ６，５に調整する。ＨＰ−２０樹脂でのクロマトグ
ラフィー（水で溶出）により、５００■の標記化合物を
収得する。融点２３３”Ｃ（分解）。 実施例３３ Ｃ３Ｓ（Ｒ）’）−４−エチル−２，３−ジオキソ−Ｎ
−〔２−オキソ−２−ＣＣ２−オキンー１−〔〔〔〔〔
（２−オキソ−１−ピロリジニル）カルボニル〕アミン
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−１−ピペラジン
カルボキサミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）　−Ｃ２−オキンー１−ＣＣＣＣＣＣ２−オキソ
−１−ピロリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル
〕アミン〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１ｇ、実施
例３１Ａ参照）をジメチルホルムアミド中、１０％パラ
ジウム／活性炭触媒を用いて水素添加する。触媒を戸去
し、母液に０゜７ｇの（ｋ）−α−〔〔（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕ア
ミン〕ベンゼン酢酸、３０ＩＩｇのＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび０．８２ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドを加え、混合物を周囲温度で一晩攪１ｌｖ
ｉｃ−ｚ＊ｃ’ｉ“Ｌｒ７０７ｔ’Ｆｙ７４−Ｌ・３０
□実施例３４ （：３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−α−（メトキシイミノ
）−Ｎ−［２−オキソ−１−ＣＩ：［ｌ：Ｃ（２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニルツー
４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造ニー Ａ）（Ｓ）−１１２−オキソ−１−ＣＣＣ［Ｃ（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩の製
造ニー （Ｓ）−３−［１〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン（３，０グ）を３００艷の
乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、−７０℃に冷却する
。１０ｒｎｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解したクロ
ロスルホニルイソシアネート（２゜３グ）を攪拌上滴下
する。温度を０℃に上昇せしめ、この温度を１０分間維
持する。その後−４０℃に冷却する。トリエチルアミン
（１，６５Ｆ）＃よび１．９５ＦのＮ−カルバモイル−
゛２−オキソオキサゾリジンを加える。混合物を室温で
１４時間攪拌し、溶剤を減圧除去する。酢酸エチルに溶
解後、１００ｍ１の２　Ｎ　−ＩＪン酸を加え、酢酸エ
チルで３回抽出する。集めた有機層を減圧蒸発し、残渣
を１００−のアセトン／水（１：１）に溶解し、１Ｎ−
水酸化カリウムでｐＨ６，５に調整する。アセトンを減
圧除去後、水溶液を凍結乾燥して５．２ｇの粗生成物を
収得する。 Ｂ）　　［３５（Ｚ））−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）、−Ｎ−（２−オキソ−１−［ｊｌ：ＣＣ（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニ
ルクー４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造
ニー （Ｓ）　−Ｃ２−オキソ−１−［ＩＣ［ＩＣＣ（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステル・力ｌＪ’７ム塩
（ＩｆＩ）を８０−の乾燥ジメチルホルムアミド中、触
媒として０．５２の１０％パラジウム／活性炭を用いて
水素添加する。２０分後に水素添加をやめ、触媒を戸去
する。母液に（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイ
ミノ）−４−チアゾール酢酸ＣＯ，４４９）、３０■の
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．９１Ｆの
ジシクロへキシルカルボジイミドを加える。溶液を室温
で１２時間攪拌し、溶剤を減圧除去し、１．７７の残渣
をＨＰ−２０樹脂および溶離剤として水を用いてクロマ
トグラフィーし、０．３２の標記化合物を収得する。融
点２０８℃（分解）。 元素分析（ｃｍ４Ｈ□５ＫＮ８０９Ｓ２として）理論値
：Ｃ３０，９９、Ｈ２，７９、Ｎ　２０．６５．５１１
．８２、Ｋ７．２１゜ 実測値：Ｃ３０，０８、Ｈ３，１３、Ｎ　１９．５２、
Ｓ　１０．３４、Ｋ７．４１゜ 実施例３５ Ｃ３Ｓ（Ｒ）〕−〕４−エチルー２．３−ジオキソーＮ
〔２−オキソ−２−ＣＣ２−オキソ−１−Ｃ［Ｃ〔（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミン
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕＝３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−１−ピペラジン
カルボキサミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）　−Ｃ２−オキソ−１−［ＣＣ（２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミン〕スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１グ、実施
例３４Ａ参照）を８０艷の乾燥ジメチルホルムアミド中
、０．５Ｐの１０％パラジウム／活性炭触媒を用いて水
素添加する。触媒を許去し、母液に０．７７の（Ｒ）−
α−〔〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニル〕カルボニル〕アミン〕ベンゼン酢酸、３０■の
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．９１！７
のジシクロへキシルカルボジイミドを加え、混合物を周
囲温度で１４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し残渣をＨ
ｐ−２０樹脂にて水で溶出してクロマトグラフィーＬ、
、０．３６５’の標記化合物を収得する。 融点１８７℃〔分解〕。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２５ＫＮ８０□□Ｓとして）理論値
：Ｃ４１，８１、Ｎ３．８１、Ｎ１６．９６、Ｓ　４．
８５、Ｋ　５．９２゜ 実測値：　Ｃ４０，０４、Ｎ３．９３、Ｎ１６．３３、
Ｓ　４．４５、Ｋ　５．５９゜ 実施例３６ ［３５（Ｚ））−２−［Ｃ［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−オキソ−２−Ｃ［２−オキソ−１−［
ｊ：Ｃ［（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３
−アゼチジニル〕アミノ〕エチリデン〕アミノ〕オキシ
〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）　−Ｃ２−オキソ−１−［：［［ＩＣ（２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−アゼチジニル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩〔１ｇ
、実施例３４Ａ参照）を８０−のジメチルホルムアミド
中、０．５９の１０％パラジウム／活性炭触媒を用いて
水素添加する。触媒を涙去し、母液に０．９７２の（Ｚ
）　−２−アミノ−α−ＣＣ２−（ジフェニルメトキシ
）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕
−４−チアゾール酢酸、３０ｍｙのＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび０．９１ｆＩのジシクロへキシル
カルボジイミドを加える。溶液を１４時間攪拌し、溶剤
を減圧除去する。残渣を４ｍｌのアニソールに懸濁し、
−５℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（１２−）を攪拌
下ゆっくりと滴下し、２０分後送００ｄのエーテルを添
加して粗生成物を沈殿させ、これを許取する。生成物を
２０ｍ／の水／アセトン（１：１）に溶解し、ＩＮ−水
酸化カリウムでｐＨ６，５に調整する。アセトンを蒸発
させ、残渣を凍結乾燥し、粗生成物をＨＰ−２０樹脂に
てクロマトグラフィーし、０．２８Ｆの標記化合物を収
得する。 融点２５０℃（分解）。 元素分析（０１７Ｈ１８に２Ｎ８°１１５２としＣ）理
論値：Ｃ３１，２８、Ｈ２，７８、Ｎ１７．１７、Ｓ　
９．８３、Ｋ　１１．９８゜ 実測値：Ｃ２９，５４、Ｈ３，２３、Ｎ　１６．９３、
Ｓ８．９″７、Ｋ　１１．８６゜ 実施例３７ Ｃ３Ｓ（Ｚ）ツー２−アミノ−Ｎ　−Ｃ１−Ｃ［Ｉ［［
〔３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α
−（メトキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・
カリウム塩の製造ニー（Ｓ）−３−［Ｃ（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（２ｇ
）を２００ｒｎｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、
−７０℃に冷却する。７ｒｎｌの乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解したクロロスルホニルイソシアネートＣ１，４
９）を攪拌下に加える。温度を０℃に上昇せしめ、この
温度を１０分間維持する。その後−４０℃に冷却し、１
．２Ｆのトリエチルアミンをｍ下し、２，９ノの１−［
２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕エチル］−
３−カルバモイル−２−オキソイミダゾリジンを加える
。この混合物を室温で１４時間攪拌する。実施例３４Ａ
に記載の処理〔ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順を追付して、５，
４りの（Ｓ）　−ＣＩ　−Ｃ［Ｉ［Ｃ［ｌ：３−　Ｃ２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルクー２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩を収得する。 上記製造化合物（２，７５’）を２５０−の乾燥ジメチ
ルホルムアミド中、１．４Ｆの１０％パラジウム／活性
炭触媒を用いて水素添加する。３０分後に水素添加をや
め、触媒を戸去する。母液に（２）−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（０，９５１
，５４〜のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１
．７５Ｐのジシクロへキシルカルボジイミドを加える。 溶液を室温で１２時間攪拌し、溶剤を減圧除去し、残渣
を６ｍｚの７二ン、−ルに溶解し、−５℃に冷却する。 トリフルオロ酢酸（１５ｍ／）を攪拌下に注意深く滴下
する。温度を更に３時間維持し、１５０−の乾燥エーテ
ルを加えて標記化合物を沈殿させる。生成物を涙過し、
３０−の水／アセトン（１：１）に溶解し、ＩＮ−水酸
化カリウムを加えてＰＨ６，５に調整する。アセトンを
蒸発し、残渣を凍結乾燥し、２．７９の粗生成物をＨＰ
−２０樹脂にて水で溶出してクロマトグラフィーＬ、、
０．２５Ｆの標記化合物を収得する。融点１９３℃（分
解）。 実施例３８ Ｃ３Ｓ（Ｚ）〕−２−（Ｉ［Ｃ２−１：［１−［［［：
Ｉ：３−（２−アミノエチル〕−２−オキソー１−イミ
タソリジニルコカルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルコア
ミノ）−１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オ
キソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパ
ン酸・ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）−［１−Ｃ（ＩＩ：ＣＣＣ５−［２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチルクー２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−丁ゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（２
，７ｇ、実施例３７参照）を乾燥ジメチルホルムアミド
中、触媒として１０％パラジウム／活性炭を用いて水素
添加する。触媒を許去し、母液に（Ｚ）　−２−アミノ
−α−〔〔２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール
酢酸（２，１ｇ）、５４ｍ９のＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび１．７５９のジシクロへキシルカルボ
ジイミドを加える。実施例３７に記載の処理手順を追付
し、ＵＰ−２０樹脂にて水で溶出してクロマトグラフィ
ーＬ、０．３５’の標記化合物を収得する。融点２２１
℃（分解）。 実施例３９ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ　−［Ｉ　１（ＣＣ（
：（ＩＣ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾールアセ
トアミド・カリウム塩の製造ニー（Ｓ）　−３−［Ｃ（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−２−アゼチ
ジノン（１，５９）を１００−の乾燥テトラヒドロフラ
ンに懸濁し、−７０℃に冷却する。１０ｍ／の乾燥テト
ラヒドロフランに溶解したクロロスルホニルイソシアネ
ート（１，１７）を攪拌上滴下する。温度を０℃に上昇
せしめ、該温度で２０分間維持した後−４０℃に冷却す
る。 トリエチルアミン（０，９９）および２．８７の１−力
ルバモイル−２−オキソ−３−［２−［（）リフェニル
メチル）オキシ〕エチル〕イミダゾリジンを加え、混合
物を室温で１４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、実施
例３４Ａの処理手順を追付して４．３２の（５１−ＣＩ
　−ＣＣ［Ｃ［Ｉ３−　（２−ヒドロキシエチル）−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
・カリウム塩を収得する。 上記製造化合物を８０１ｎｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中、０．３Ｐの１０％パラジウム／活性炭触媒を用い
て水素添加する。３０分後に水素添加をやめ、触媒を戸
去する。母液に（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾール酢酸（１９５■）、１３”ｌ
ｆのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３６０■
のジシクロへキシルカルボジイミドを加える。溶液を室
温で１２時間攪拌し、溶剤を減圧除去し、残渣をエーテ
ルで沈殿させる。粗生成物（０，５１をＨＰ−２０樹脂
にて精製しく溶離剤：水／アセトン（９，５：　０．５
　））、３０■の標記化合物を収得する。融点１９３℃
（分解）。 元素分析〔Ｃ□６Ｈ０９ＫＮ９０９Ｓ２として）理論値
：Ｃ３２，８７、Ｈ３，２８、Ｎ　２１．５６、Ｓ　１
０．９７、Ｋ　６．６９゜ 実測値：Ｃ３１，２６、Ｈ３，４４、Ｎ　１８．５６、
Ｓ　８．８６、Ｋ　６．５６゜ 実施例４０ Ｃ３Ｓ（Ｚ＞）−２−Ｃ［ＩＣ１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［１−［（：Ｃ［３−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カ
ルボニル］アミノ］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン
酸拳ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）−〔ｘ−Ｃ［ＩＣ［Ｃ３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル
〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル拳カリウム塩（４７０■、実施例３９参照）を
８０１ｎｌの乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒として
０．３７の１０％パラジウム／活性炭を用いて水素添加
する。３０分後に触媒を許去し、母液に（Ｚ）　−２−
アミノ−α−〔〔２−〔ジフェニルメトキシ）−１，１
−ジメチル−２−、オキンエトキシ〕イミノ〕−４−チ
アゾール酢酸、１３■のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび３６０ηのジシクロへキシルカルボジイミド
を加える。実施例３６に記載の手順を追打して標記化合
物を収得する。融点２１９℃（分解）。 実施例４１ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−［：（Ｃ’２．−［１−ＣＣ［Ｃ
（３−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ）−１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム
塩の製造ニーＡ）　（Ｓ）−ＣＩ　−〔〔［ＣＩ：Ｃ３
−Ｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミンツー２−オキソ
−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウ
ム塩の製造ニー （５１−３−［ＩＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジノン（１，５７）を１５０−の
乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、−６０’Ｃに冷却す
る。２０．ｎｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解したク
ロロスルホニルイソシアネー）（１，１グ）を攪拌下に
滴下する。温度を０℃に上昇せしめ、該温度で１５分間
維持し、次いで一６０℃に冷却する。トリエチルアミン
（０，９Ｆ）およヒ１゜７！！−の１−カルバモイル−
３４（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノクー２−オキソ
イミダゾリジンを加える。混合物を室温で１４時間攪拌
し、次いで実施例３４Ａに記載の手順を用いて処理し、
１．５７の標記化合物を収得する。 Ｂ）［３５（Ｚ））−２−Ｃ［Ｉ［２−ＣＣＩ−Ｅｌ：
Ｃ［（３−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ）−１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリ
ウム塩の製造ニー（Ｓ）−ＣＩ　−（［（（１：３−Ｃ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノクー２−オキソ−１
−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩
（０，７９Ｆ）を６０艷の乾燥ジメチルホルムアミド中
、０．４９−の１０％パラジウム／活性炭触媒を用いて
水素添加する。２０分後に水素添加をやめ、触媒を戸去
する。母液に（、Ｚ）　−２−アミノ−α−［ＩＣ２−
（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸（０，６３
１，１９ｍ９のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
び５４０■のジシクロへキシルカルボジイミドを加える
。実施例３４Ｂに記載の手順を追付して、４８ｍｇの標
記化合物を収得する。融点２０８℃（分解）。 実施例４２ Ｃ３Ｓ（ＺＪＩ−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）
−、Ｎ−［１ｌ−ＣＣ［：ＣＣ［３−Ｃ（ｘ−メチルエ
チリデン）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルクー４−チアゾ
ールアセトアミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓｌ−Ｃｔ−ＣＣＣＣＣ［３−Ｃ（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミン〕−２−オキソー１−イミダゾリジニル
〕カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル拳カリウム塩Ｃ０，７９、実施例
４１Ａ参照）を、実施例３７Ｂに記載の手順を追付して
水素添加し、次いで０．２６ｇの（Ｚ）　−２−アミノ
−α−（メトキシイミノ゛）−４−チアゾール酢酸と反
応させ、６５■の標記化合物を収得する。融点２０７℃
（分解）。 元素分析（０１７Ｈ２１ＫＮ１０°８５２として）理論
値：Ｃ３４，２２、Ｈ３，５５、Ｎ２３．４７、Ｓ１０
゜７５、Ｎ６．５５う 実測値：Ｃ３２，５６、Ｈ３，８８、Ｎ２１．３７、Ｓ
９．１０、に７．０３゜ 実施例４３ １：：３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ−〔１−〔〔〔〔
〔（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の
製造ニー Ａ）　　（５１−［１−（Ｃ（Ｉ（１ｍ（３−メチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル・カリウム塩の製造ニー （Ｓｌ　−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕
７：：／］−２−７ゼチジｚン（３，Ｏｆｉ’）を３０
０−の乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、−７０℃に冷
却する。１０ｉの乾燥テトラヒドロフランに溶解したク
ロロスルホニルイソシアネート（２，１７）を攪拌下に
滴下する。温度を０℃に上昇せしめ、該温度を１０分間
維持し、次いで一４０℃に冷却する。トリエチルアミン
（１，７１）およヒ２゜３７の１−カルバモイル−３−
メチル−２−オキソイミダゾリジンを加える。実施例３
４Ａに記載の手順を追付して、４．３２の標記化合物を
収得する。 Ｂ）Ｃ３Ｓ（１）〕−〕２−７ミ／−Ｎ−Ｃ１−ＣＣＣ
Ｃ（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−〔メトキシ
イミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の
製造ニー （Ｓ）−〔１−１：Ｃ［［［（３−メチル−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウ
ム塩（１，２ｇ）を８０ｍ／の乾燥ジメチルホルムアミ
ド中、触媒として０．６７の１０％パラジウム／活性炭
を用いて水素添加する。 ３０分後に触媒を戸去し、母液に（Ｚ）　−２−アミノ
−α−（メトキシイミノ〕−４−チアゾール酢酸（０，
５２ｉ、３２■のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび１．０）のジシクロへキシルカルボジイミドを加え
る。溶液を室温で１３時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除
去する。残渣をＨＰ−２０樹脂にて水で溶出してクロマ
トグラフィーし、０．１２０ｙの標記化合物を収得する
。融点２０５℃（分解）。 元素分析（Ｃ１５Ｈ□８ＫＮ９０８Ｓ２として）理論値
：Ｃ３２，４３、Ｈ３，２７、Ｎ　２２．６９、Ｓ　１
１．５４゜Ｋ７．０４゜ 実測値：Ｃ３０，８３、Ｈ３，４４、Ｎ　２１．３４、
Ｓ　１０．２０、Ｋ　７．３０゜ 実施例４４ ［３５（Ｚ）］−２−Ｃ［ＩＩ［ｌ２−（［１−ＣＣＣ
〔〔（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミン］−１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ／ｌ／　プロパン酸・
ジカリウム塩の製造ニー（Ｓ）　−Ｃ１（［（ＩＣ（３
−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボ
ニル］アミン〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメ
チルエステル・カリウム塩（１，５ｆｊ１実施例４３Ａ
参照）を８０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒
として０．８Ｆの１０％パラジウム／活性炭を用いて水
素添加する。３０分後に触媒を戸去し、母液に１，４グ
の（Ｚ）　−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメ
トキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イ
ミノ］−４−チアゾール酢酸、４０ｍｇのＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよび１．３１ｉのジシクロへキ
シルカルボジイミドを加える。実施例３６の手順を追付
して、０．５２の標記化合物を収得する。融点２１１℃
（分解〕。 元素分析（Ｃ１８Ｉ（２□に２Ｎ９０□ｏＳ２として）
理論値：Ｃ３２，４７、Ｈ３，１８、Ｎ　１８．９４、
Ｓ　９．６３、Ｋ　１１．７５゜ 実測値：Ｃ３０，５５、Ｈ３，５３、Ｎ　１８．１２、
Ｓ　８．６５、Ｋ　１０．９７゜ 実施例４５ Ｃ３ＳＣＺ）〕−２−ＣＣＣ２−１ｍＣＩ（［ｊ：Ｃ（
Ｉ（２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕
アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕アミノ’：］−１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕アミノ
〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム塩の製
造ニー Ａ）　　（Ｓｌ−ＣＩ−［ＩＣ（ｊ：［２−オキソ−３
−（トリフェニルメチル）−１−イミダゾリジニル〕カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル・カリウム塩の製造ニ　− （Ｓｌ−３（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ン〕−２−アゼチジノン（１，３グ）を１３０−の乾燥
テトラヒドロフランに懸濁し、−７０℃に冷却する。５
−の乾燥テトラヒドロフランに溶解したクロロスルホニ
ルイソシアネート（０，９９）を攪拌下に滴下する。温
度を０℃に上昇せしめ、そのまま１０分間維持した後−
４０℃に冷却する。 トリエチルアミン（０，８１および０．６５Ｆの１−カ
ルバモイル−２−オキソ−３−（トリフェニルメチル）
イミダゾリジンを加え、実施例３４Ａに記載の手順を追
付して混合物を処理し、３．２２の標記化合物を収得す
る。 Ｂ）［３５（Ｚ））−２−（（ＩＣ２−ＣＣＩ−ＣＩＣ
［：［：Ｃ（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カル
ボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミン）−ｉ−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ−エチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸・ジカリウム
塩の製造ニー （Ｓ）　−［１（Ｃ［Ｉｆ：ｌ［２−オキソ−３−（ト
リフェニルメチル）−１−イミダゾリジニル］カルボニ
ル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・カリウム塩（１，５ｉを８０−の乾燥ジメ
チルホルムアミド中、触媒として０．９７の１０％パラ
ジウム／活性炭を用いて水素添加する。３０分後に触媒
を戸去し、母液に０．９８７の（Ｚ）　−２−アミノ−
α−Ｃ［２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢
酸、２７〜のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
０゜８４７のジシクロへキシルカルボジイミドを加える
。実施例３６の手順を追付して、０．２８９の標記化合
物を収得する。融点２２８℃（分解）。 実施例４６ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミ７−Ｎ−［１（〔〔〔Ｃ（２
−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕アミノ〕力２ルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕−α−（メトキシイミノ）−４−チ
アゾールアセトアミド・カリウム塩の製造ニー Ａ）　　（Ｓ）−［Ｉ　１−　Ｃｌ１ｆｌ［Ｉ（２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ］ス
ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カ
リウム塩の製造ニー （Ｓｌ−Ｃ１−Ｃ［［１ｍ２−オキソ−３−（トリフェ
ニルメチル）−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕ア
ミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエス
テル・カリウム塩（１，７Ｐ、実施例４５Ａ参照）を、
実施例３４Ａに記載の手順を追行して２　Ｎ　−ＩＪン
酸およびＩＮ−水酸化カリウムで処理し、１．７３Ｐの
標記化合物を収得する。 Ｂ）Ｃ３Ｓ（ｚ）〕−２−７−、／−Ｎ−Ｃ１−Ｃ〔Ｃ
〔〔（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル
〕アミノ〕スルホニル〕了ミノ〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製造ニー （Ｓ）−［Ｉ　１−　Ｃ［ＩＣＣＣ（２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕
アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
〕カルバミン酸フェニルメチルエステル０カリウム塩（
０，８５’）を７０ｒｎｌの乾燥ジメチルホルムアミド
中、触媒として０，５りの１０％パラジウム／活性炭を
用いて水素添加する。２０分後に触媒を許去し、母液に
（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノクー４−
チアゾール酢酸（０，３８９）１．２７■のＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよび０．７８９のジシクロへ
キシルカルボジイミドを加える。溶液を室温で１４時間
攪拌し、次いで溶剤を減圧除去する。残渣をＨＰ−２０
樹脂にてクロマトグラフィーＬ、２００■の標記化合物
を収得する。融点２１６℃（分解〕。　　　一実施例４
７ ［３５（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ　−［１（〔〔［：［
ｊ：３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル ゼチジニル〕−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセトアミド・カリウム塩の製造ニーＡ）（Ｓｌ［１
−［［〔〔Ｃ３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニ
ル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・カリウム
塩の製造ニー（Ｓ）−３−Ｃ［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（３．ｏグ）を
３００１の乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、−７０”
Ｃに冷却する。１０ｒｎｌの乾燥テトラヒドロフランに
溶解したクロロスルホニルイソシアネート（２．１グ）
を攪拌下に滴下する。温度を０℃に上昇せしめ、該温度
を１０分間維持し、次いで一４０℃に冷却する。トリエ
チルアミン（１．７１りおよヒ２。 ３２の１−カルバモイル−３−（メチルスルホニル〕−
２−オキソイミダゾリジンを加える。実施例３４Ａに記
載の手順を追行して、２．８９の標記化合−物を収得す
る。 Ｂ）Ｃ３ＳＣＺ）Ｊ−２−アミノ−Ｎ−ＣＩ（［［［３
−　（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕
カルボニル−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（
メトキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリ
ウム塩の製造ニー（Ｓ）−　［１（［：［：（１：［３
−　（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・カリウム塩（１．８５
’）を３００−の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒と
して２．０１の１０％パラジウム／活性炭を用いて水素
添加する。２０分後に触媒をＰ去し、母液に（Ｚ）　−
２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール
酢酸（１，ＯＳ’）、７０■のＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび２．０７のジシクロへキシルカルボジ
イミドを加える。溶液を室温で１２時間攪拌し、次いで
溶剤を減圧除去する。 残渣をＨＰ　−２０樹脂にて、水／アセトン（９：１）
で溶出してクロマトグラフィーし、２００ｍ９の標記化
合物を収得する。融点２０４℃（分解）。 実施例４８ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−［Ｃ２（ＣＩ−０１：［ｌｌ：３
−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カ
ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミン］
−１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエ
チリデン〕アミノ〕オキシ〕−２〜メチルプロパン酸・
ジカリウム塩の製造ニー （Ｓ）−ＣＩ−［［［Ｃ［３−（メチルスルホニル）−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル・カリウム塩（１，５ｇ、実施例４７Ａ参照）を１５
０艷の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒として０．９
ｇの１０％パラジウム／活性炭を用いて水素添加する。 ２０分後に触媒を許去し、母液に１．２３Ｆの（Ｚ）　
−２−アミノ−α−〔〔２−Ｃジフェニルメトキシ）−
１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４
−チアゾール酢酸、４０■のＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび１．１７のジシクロへキシルカルボジイ
ミドを加える。実施例３６の手順を追行して、１８０■
の標記化合物を収得する。融点２３６℃（分解）。 実施例４９ ［３５（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ−［１（［［Ｃ（３−
インプロピル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−α−（メトキシイ
ミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カリウム塩の製
造ニー Ａ）　　（Ｓｔ−１：１−［Ｉ［Ｉ［：［：（３−イソ
プロピル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル］アミノ〕カルボニル〕−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメ
チルエステル−カリウム塩の製ａニー（Ｓｌ−３−Ｃ’
［（フェニルメトキシ〕カルボニル〕アミン〕−２−ア
ゼチジノン（３，０７）を３００−の乾燥テトラヒドロ
フランに懸濁し、−７０℃に冷却する。１０−の乾燥テ
トラヒドロフランに溶解したクロロスルホニルイソシア
ネー）（２，１７）を攪拌下に滴下する。温度を０℃に
上昇せしめ、該温度を１０分間維持し、次いで一４０℃
に冷却する。トリエチルアミン（１，７Ｌ）および２゜
７４１の１−カルバモイル−３−イソプロピル−２−オ
キソイミダゾリジンを加える。実施例３４Ａに記載の手
順を追行して、５．９７の標記化合物を収得する。 Ｂ）Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−アミノ−Ｎ　−［１１−［［
ｊ：〔（３−イソプロピル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル］アミノ〕スルホニル〕γミノ〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル）−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・カ
リウム塩の製造ニー（Ｓ）−〔１（Ｃ［［ＩＣ（３−イ
ソプロピル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カル
ボニル〕アミノ〕スルホニル〕了ミノ〕カルボニル〕−
２−オキソ−３〜アゼチジニル〕カルバミン酸フエニル
メチルエステル・カリウム塩（１，５５’）ヲ１５０−
の乾燥ジメチルホルムアミド中、触媒として０゜８ｇの
１０％パラジウム／活性炭を用いて水素添加する。２０
分後に触媒を許去し、母液に０．６７の（Ｚ）−２−ア
ミノ−α−Ｃメトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸、
４０■のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．
２７のジシクロヘキシルカルポジ゛イミドを加える。溶
液を室温で１４時Ｐ−２０樹脂にて、水／アセトン（９
，２５：　０．７５　）溶Δ 出してクロマトグラフィーＬ、３００ＴＮｉの標記化合
物を収得する。融点１８９℃（分解）。 実施例５０ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−Ｃ［２−Ｃ［１１−［ｊ：（１：
［（３−イソプロピル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）カルボニル］アミノ〕スルホニル〕アミン〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ）、
　−１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸
・ジカリウム塩の製造ニー（Ｓ）−［１’（ｌ：Ｉ：Ｃ
１：（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
）カルボニル・〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸
フェニルメチルエステル・カリウム塩Ｃ１，５９，実施
例４３Ａ参照〕を１５０−の乾燥ジメチルホルムアミド
中、触媒として０，８ｇの１０％パラジウム／活性炭を
用いて水素添加する。２０分後に触媒を戸去し、母液に
１３１の（Ｚ）　−２−アミノ−α−［２−（ジフェニ
ルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ
〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸、４０■のＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよび１゜２９のジシクロへキ
シルカルボジイミドを加える。 実施例３６の手順を追付して、０．４７の標記化合物を
収得する。融点２３４℃（分解）。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士　青　山　葆　外１名第１頁の続き ３１／４２５　　　　　　　　６４０８−４Ｃ３１／４
９５　　　　　　　　６６７５−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１
３／１４　　　　　　　　　　−２０５１００　　　　
　　　　７２４２−４Ｃ２６３１００７３０６−４Ｃ ２７７１００）　　　　　　　　７３０６−４Ｃ（Ｃ０
７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　　　−２０５１０
０　　　　　　　　７２４２−４Ｃ２７７１００）　　
　　　　　　７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７／１４
　　　　　　　　　　−２０５１００　　　　　　　　
７２４２−４Ｃ２０７１００７２４２−４Ｃ ２３３１００６７３６−４Ｃ ２４１１００７４３１−４Ｃ ２６３１００７３０６−４Ｃ ２７７１００）　　　　　　　　７３０６−４Ｃ（Ｃ０
７Ｄ　４０３／１２　　　　　　　　　　−２０５１０
０　　　　　　　　７２４２−４Ｃ２４１１００）　　
　　　　　　７４３１−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０３／１４
　　　　　　　　　　−２０５１００　　　　　　　　
７２４２−４Ｃ２３３１００６７３６−４Ｇ ２４１１００　）７４３１−４Ｃ （Ｃ０７Ｄ　４０３／１４　　　　　　　　　　　　　
　−優先権主張　■１９８２年４月１５日■米国（ＵＳ
）■３６８６０９ ０発　明　者　チオドール・デンツエルドイツ連邦共和
国澗し−ゲンス ブルグ・レッシングシュトラ− セ１２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｋｌはアシル、 ｋ２は水素またはメトキシ、 ｋ３およびに４　は同一もしくは異ってそれぞれ、水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
   、アリールあるいは５，６もしくは７員複素環、または
   に３とに４の一方か水素で、他方がアジド、ハロメチル
   、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニ
   ノペ２−フェニルエテニノペ２−フェニルエチニル、カ
   ルボキシル−人−Ｃ−Ｎｘ６Ｘ７（ここで、Ｘｌはアジ
   ド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキ
   ルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリ
   ール、シアノ、−５ｘ２または一〇−ｘ２、Ｘ２ハアル
   キル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ア
   ルカノイル、置換アルカノイル、アリールカルボニルマ
   タハへテロアリールカルボニル、Ｘ３およびＸ４の一方
   は水素で、他方は水素あるいはアルキル、またはＸ３と
   Ｘ４はそれらが結合する炭素原子と共に合してシクロア
   ルキルを形成するもの、Ｘ５はホルミル、アルカノイル
   、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、
   カルボキシル、アルコキシ力ルボニ／ヘアミノカルボニ
   ル、（置換アミノ）カルボニルまたはシア八Ａは＝ＣＨ
   ，、＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ：ＣＨ−１−（ＣＨ２）ｍ−
   １（ＣＨ２）ｒｎ’　Ｏ、（ＣＨ２）ｒｒ、ｌＮＨ−１
   （ＣＨ２）ｒｒ、、　−８−ＣＨ２−または−（ＣＨ２
   ）ｒｎ−〇−Ｇ（２−（ここで、ｍは０，１．２または
   ３、ｍ′は１または２）、ｘ６およびｘ７は同一もしく
   は異ってそれぞれ水素あるいはアルキル、またはＸ６が
   水素でＸ７かアミノ、置換アミノ、アシルアミノあるい
   はアルコキシ）、 Ｒ５は水素、アルキルまたはアリーノへに６は水素、ア
   ルキル、アリール、５，６もしくは７員複素環、−ＮＲ
   Ｒ（ココテ、Ｒ７およヒヘ８ は同一もしくは異ってそれぞれ水素、アルキルあるいは
   アリール、またはに７が水素でＲ８が５，６もしくは７
   員複素環または＝（ＣＨ２）ｎＹ（ここで、ｎはｌ、　
   ２．３または４、Ｙはアルコキシ、アミノ、アルキルチ
   オまたはハロゲン））または−（ＣＩ（２）ｎ−ｘ　（
   ここで、ｎは１．２．３または４、Ｘはハロゲン、アリ
   ーノヘ　アルコキシ、アリールオキシまたは−Ｎｋｇに
   １ｏ（ここで、ｋｇおよびに１ｏは同一もしくは異って
   それぞれ水素あるいはアルキル、またはに９が水素でに
   １ｏが５．６もしくは７員複素環））である。〕 を有する化合物の製造方法であって、式、Ｒ２に４ ｉ／１−ＮＨ−Ｃ−Ｃ−Ｒ３ １ −ＮＨ 〃 〔式中、Ｒ２、ＲａおよびＲ４は前記と同意義、ｋ′１
   は前記同意義のアシル（Ｒ１）またハＲ′１−ＮＨ基１
   に保護されたアミン基である。〕 を有するβ−ラクタムを、式、 〔式中、Ｋ　およびＲ６は前記と同意義。〕を有するイ
   ンシアネートまたはその遂次セグメントと反応させ、Ｒ
   ｉ−ＮＨ−が保護されたアミン基である場合該保護基を
   脱離し、適当なアシル基でアシル化して所望の目的生成
   物を形成することを特徴とする方法。 ２、式、 ２　Ｒａ ０　　　　　　　　　　０ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ　　およびＲ６は前記
   第１項に記載と同意義、Ａ□−ＮＨ−は保護されたアミ
   ン基またはＡ□は水素である。〕 を荷する化合物の製造方法であって、式、２Ｒ３ Ｃ−ＮＨ 〔式中、Ａ□−ＮＨ−は保護されたアミノ、基である。 〕 を有する化合物を、式、 ５０ ｏ＝ｃ＝＝Ｎ−ｓｏ２−Ｎ−Ｃ−Ｒ６ を有するインシアネートまたはその遂次セグメントと反
   応させ、Ａ１−ＮＨ−が保護されたアミノ基である生成
   物を形成し、次いで該保護基を脱離してＡ１　か水素で
   ある生成物を形成することを特徴と、する方法。 ３、Ｒ２が水素である前記第１項または第２項記載の方
   法。 ４、に５が水素である前記第１項または第２項記載の方
   法。 ５、Ｒ３とＲ４かそれぞれ水素である前記第１項または
   第２項記載の方法。 ６、に２とに３とに４とに５がそれぞれ水素である前記
   第１項または第２項記載の方法。 ７、Ｒ６が水素である前記第６項記載じ方法。 ８、Ｒ６がアルキルである前記第６項記載の方法。 ９、に６がアリールである前記第６項記載の方法。 １０、　Ｒ６が５，６もしくは７員複素環である前記第
   ６項記載の方法。 １１、Ｒ６が４−アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピ
   ペラジニルである前記第１０項記載の方法。 １２、　Ｒ６が２−オキソ−１−イミダゾリジニルであ
   る前記第１０項記載の方法。 １３、　Ｒ６が３−アルキル−２−オキソ−１−イミダ
   ゾリジニルである前記第１０項記載の方法。 １４、　Ｒ６が３−（置換アルキル）−２−オキソ−１
   −イミダゾリジニルである前記第１０項記載の方法。 １５、　Ｒ６が３−（２−アミノエチル）−２−オキソ
   −１−イミダゾリジニルである前記第１４項記載の方法
   。 １６、　Ｒ１が（Ｚ）　−２−アミノ−α−（アルコキ
   シイミノ）−４−チアゾールアセチルである前記第６項
   記載の方法。 １７、　Ｒ１か（、Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキ
   シイミノ）−４−チアゾールアセチルである前記第１６
   項記載の方法。 １８、　Ｒ１が（Ｚ）−２−アミノ−α−〔（１−カル
   ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ）−４−チアゾー
   ルアセチルである前記第６項記載の方法。 １９、目的生成物がＣ３Ｓ　（Ｚ）’）−２−ＣＣＣＩ
   ’−（２−アミノ−４−チアゾリル）’　−２−ＣＣ１
   −ＣＣＣＣＣ（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾ
   リジニル）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕
   カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミン
   〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メ
   チルプロパン酸またはその塩である前記第１項記載の方
   法。 ２０、目的生成物がＣ３５（Ｚ））−２−Ｃ〔〔１−（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−ＣＣ１−ＣＣＣ
   〔〔（３−エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
   ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
   オキソエチリデン〕アミン〕オキシ〕−２−メチルプロ
   パン酸ジカリウム塩である前記第１９項記載の方法。 ２１、目的生成物がＣ３５（Ｚ））−２−ＣＣＣ２−Ｃ
   Ｃ１−ＣＣＣＣＣＣ３−（２−アミノエチル）−２−オ
   キソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕ス
   ルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
   ゼチジニルシアミノ）−１−（２−アミノ−４−チアゾ
   リル）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
   −メチルプロパン酸またはその塩である前記第１項記載
   の方法。 ２２、目的生成物がＣ３５ＣＺ）〕−２−ＣＣＣ２−Ｃ
   （１−ＣＣＣ〔〔Ｃ３−（２−アミノエチル）−２−オ
   キソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕ス
   ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−ア
   ゼチジニルシアミン）−１−（２−アミノ−４−チアゾ
   リル）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
   −メチルプロパン酸ジカリウム塩である前記第２１項記
   載の方法。 ２３、目的生成物がＣ３５（Ｚ）−２−ＣＣＣ２−ＣＣ
   Ｉ（ＣＣＣＣ（３−メチル−２−オキソ−１−イミダソ
   リジニル）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミン〕
   カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシアミン
   ’）−１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキ
   ソエチリデン〕アミン〕オキン〕−２−メチルプロパン
   酸またはその塩である前記第１項記載の方法。 ２４、目的生成物がＣ３５（Ｚ）−２−ＣＣＣ２−ＣＣ
   １−ＣＣＣＣＣ（３−メチル−２−オキソ−１−イミダ
   ゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕１アミ
   ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシア
   ミノ’）−１（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オ
   キンエチリデン〕アミン〕オキシ〕−２−メチルプロパ
   ン酸ジカリウム塩である前記第２３項記載の方法。 ２５、目的生成物が〔３Ｓ（Ｚ）　〕−〕２−ＣＣＣ２
   −ＣＣ１−ＣＣＣＣＣ（２−オキソ−１−イミダゾリジ
   ニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カル
   ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ’）
   −１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエ
   チリデン〕アミン〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ま
   たはその塩である前記第１項記載の方法。 ２６、目的生成物がＣ３５（Ｚ））−２−Ｃ〔〔２−Ｃ
   Ｃ１−ＣＣＣＣＣＣ２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
   ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシアミン’）−１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリ
   デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジカリ
   ウム塩である前記第２５項記載の方法。 ２７、式、 Ｒ２Ｒ４ Ｒ１−ＮＨ−Ｃ−Ｃ−Ｒ３Ｒ５ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　
   　　　　　０ 〔式中、ｋｌはアシル、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 Ｒ３およびに４は同一もしくは異ってそれぞれ、水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、シ、クロアルキル
   、アリールあるいは５，６もしくは７員複索環、または
   Ｒ３とに４の一方が水素で、他方がアジド、ハロメチル
   、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニ
   ル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カ
   ルホキシル、−ＣＨ２Ｘ１、−５−Ｘ２、−〇−Ｘ２、
   ３Ｘ３ ■ −ｏ−ｃ−ｘ４、−５−ｃ−ｘ４　　またはＩ ５Ｘ５ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７　（ここで、Ｘｌはアジド、アミ
   ノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホ
   ニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール、シ
   アノ、　Ｓ　Ｘ　２または−０−Ｘ２、ｘ２はアルキル
   、置換アルキル、アリール、アリールアルキノヘアルカ
   ノイル、置換アルカノイル、アリールカルボニルまたは
   へテロアリールカルボニル、Ｘ３およびＸ４の一方は水
   素で、他方は水素あるいはアルキノペまたはＸ３とＸ４
   はそれらが結合する炭素原子と共に合してシクロアルキ
   ルを形成スるもの、Ｘ５はホルミル、アルカノイル、ア
   リールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カル
   ボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
   （置換アミン）カルボニルまたはシアノ、Ａは−ＣＨ＝
   ＣＨ−１−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）ｍ−、
   −（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ−１−（ＣＨ２）ｍ、−Ｎ（−１
   −（ＣＨ２）ｍ／−５−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍ
   −（Ｊ−ＣＨ２−（ココテ、ｍは０．１．２または３、
   ｍ′は１または２）、Ｘ６およびＸ７は同一もしくは異
   ってそれぞれ水素あるいはアルキル、またはＸ６が水素
   でｘ７かアミノ、置換アミへアシルアミノあるいはアル
   コキシ）、 Ｒ５は水素、アルキルまたはアリーノへに６は水素、ア
   ルキノヘアリーノＬｔ　、　５．、６もしくは７員複素
   環、　Ｎ　Ｒ７Ｒｓ　（ここで、Ｒ７およびちは同一も
   しくは異ってそれぞれ水素、アルキルあるいはアリール
   、またはに７が水素でに８が５，６もしくは７員複素環
   または＝（ＣＨ２）。Ｙ（ここで、ｎは１．２．３また
   は４、Ｙはアルコキシ、アミン、アルキルチオまたはハ
   ロゲン））または−（Ｃ）（２）ｎ−Ｘ　（ここで、ｎ
   は１．２．３または４、ｘはハロケン、アリール、アル
   コキシ、アリールオキシまたは−ＮｋｇＲ１ｏ（ここで
   、Ｒ９およびに１ｏは同一もしくは異ってそれぞれ水素
   あるいはアルキル、またはに９が水素でＲｌｏが５，６
   もしくは７員複素環））である。〕 を有する化合物またはその塩。 ２８、式、 ２　Ｒ３ 、Ｃ−Ｎ−Ｃ−ＮＨ−５Ｏ２−Ｎ−Ｃ−Ｒ６１ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ　　およびに６は前記
   第１項に記載と同意義、Ａ１−ＮＨ−は保護されたアミ
   ン基またはＡｏは水素である。〕 を有する化合物。 ２９、　Ｒ−２が水素である前記第２７項または第２８
   項記載の化合物。 ３０、　Ｒ５が水素である前記第２７項または第２８項
   記載の化合物。 ３１、　Ｒ３とに４かそれぞれ水素である前記第２７項
   または第２８項記載の化合物。 ３２、　Ｒ２とに３とＲ４とに５がそれぞれ水素である
   前記第２７項または第２８項記載の化合物。 ３３、　Ｒ５が水素である前記第３２項記載の化合物。 ３４、　Ｒ（３がアルキルである前記第３２項記載の化
   合物。 ３５、　Ｒ６がアリールである前記第３２項記載の化合
   物。 ３６、　Ｒｓが５，６もしくは７員複素環である前記第
   ３２項記載の化合物。 ３７、　Ｒ６が４−アルキル−２，３−ジオキソ−１＝
   ピペラジニルである前記第３６項記載の化合物。 ３８、　Ｒ６が２−オキソ−１−イミダゾリジニルであ
   る前記第３６項記載の化合物。 ３９、　Ｒ６か３−アルキル−２−オキソ−１−イミタ
   ゾリジニルである前記第３６項記載の化合物。 ４０、Ｒ６が３−（置換アルキル）−２−オキソ−１−
   イミダゾリジニルである前記第３６項記載の化合物。 ４１、　Ｒ６か３−（２−アミノエチル）−２−オキソ
   −１−イミダゾリジニルである前記第４０項記載の化合
   物。 ４２、　Ｒ１が（Ｚ）　−２−アミノ−α−（アルコキ
   シイミノ）−４−チアゾールアセチルである前記第３２
   項記載の化合物。 ４３、　Ｒ１カ（Ｚ）−２７ミ／　　（ｔ　　（メ＋−
   キシイミノ＞−４−チアゾールアセチルである前記第４
   ２項記載の化合物。 ４４、　Ｒ１が（Ｚ）　−２−アミノ−α−〔（１−力
   ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノシー４−チアゾ
   ールアセチルである前記第３２項記載の化合物。 ４５、　Ｃ３Ｓ（Ｚ））−２−ＩＩｌｌ　−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）　−２−ＣＣ１−Ｃ〔〔ＣＣＣ３
   −エチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボ
   ニル〕アミン〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２
   −オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキンエ
   チリデン〕アミン〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ま
   たはその塩である前記第３２項記載の化合物。 ４６、（３Ｓ（Ｚ））−２−ＣＣＣＩ−（２−アミｚ　
   −４−チアゾリル）−２−ＣＣ１−ＣＣＣＣＣＣ３−エ
   チル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル
   〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
   キソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキンエチリ
   デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジカリ
   ウム塩である前記第４６項記載の化合物。 ４７、Ｃ３５ＣＺ）〕−〕２−ＣＣＣ２−ＣＣ１−ＣＣ
   ＣＣＣＣ３（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イ
   ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ア
   ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシ
   アミン）−１（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オ
   キソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパ
   ン酸またはその塩である前記第２７項記載の化合物。 ４８、Ｃ３５（Ｚ））−２−ＣＣＣ２−ＣＣ１−ＣＣＣ
   ＣＣＣ３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イ
   ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕スルホニル〕ア
   ミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
   アミノ）−１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
   オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ
   パン酸ジカリウム塩である前記第４７項記載の化合物。 ４９、Ｃ３５ＣＺ）〕−〕２−ＣＣＣ２−ＣＣ１−ＣＣ
   ＣＣＣＣ３メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
   ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシアミノ）−１−
   （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデ
   ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸またはそ
   の塩である前記第２７項記載の化合物。 ５０、〔３Ｓ（ｚ）〕−２−〔〔〔２−〔〔１−〔〔〔
   〔〔（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ）カルボニル〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
   ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルシアミノ）−１−
   （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデ
   ン〕アミン〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジカリウ
   ム塩である前記第４９項記載の化合物。 ５１、（３Ｓ（Ｚ）’）−２（ＣＣ２−ＣＣＩ−ＣＣＣ
   （［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル
   〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２＝オ
   キソ−３−アゼチジニルシアミン）−１−（２−アミノ
   −４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕アミン〕
   オキシ〕−２−メチルプロパン酸またはその塩である前
   記第２７項記載の化合物。 ５２、Ｃ３５ＣＺ）Ｊ−２−Ｃ〔〔２−〔〔１−Ｃ〔〔
   ｃｃｃ２−オキンー１−イミダゾリジニル〕カルボニル
   〕アミン〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
   キソ−３−アゼチジニルシアミノ）−１−（２−アミノ
   −４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕
   オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジカリウム塩である前
   記第５１項記載の化合物。