NO830003L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidiner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidinerInfo
- Publication number
- NO830003L NO830003L NO830003A NO830003A NO830003L NO 830003 L NO830003 L NO 830003L NO 830003 A NO830003 A NO 830003A NO 830003 A NO830003 A NO 830003A NO 830003 L NO830003 L NO 830003L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- oxo
- hydrogen
- azetidinyl
- Prior art date
Links
- -1 AMINOCARBONYLAMINOSULPHONYLAMINOCARBONYL Chemical class 0.000 title claims description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 155
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 36
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N (2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-RUDMXATFSA-N 0.000 description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N benzyl n-[(3s)-2-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@H]1CNC1=O NQXRQYKIEKLAHI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 16
- BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 BCIYLYBVFPCPST-UQQQWYQISA-N 0.000 description 15
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PITQETGWCZRBAC-FVGYRXGTSA-N [K].C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1C(N(C1)C(NS(N)(=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound [K].C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1C(N(C1)C(NS(N)(=O)=O)=O)=O)=O PITQETGWCZRBAC-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- RQMBWYIXVXJFNY-YHYXMXQVSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RQMBWYIXVXJFNY-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N N-carbamoylpyrrolidone Natural products NC(=O)N1CCCC1=O XYVMBSCIEDOIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000349 (Z)-3-carboxyprop-2-enoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C([H])\C(O[H])=O 0.000 description 1
- YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(N)=O YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- VXSPUXLSAYKBGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-trimethylsilylurea Chemical compound CNC(=O)N(C)[Si](C)(C)C VXSPUXLSAYKBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HEGVWZNDYRZLIG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)CCl HEGVWZNDYRZLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQWPSUFIRWNJFT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-trimethylsilylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N[Si](C)(C)C NQWPSUFIRWNJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRHZOUAOMWLMT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(2-trityloxyethyl)imidazolidine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)N)CCN1CCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYRHZOUAOMWLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYSYVQTCXCONK-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-propan-2-ylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)N1CCN(C(N)=O)C1=O UCYSYVQTCXCONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBQEUKMJUTUNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-tritylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGBQEUKMJUTUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- LWHWCVGGBFDLSN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CCN1CCN(C(N)=O)C1=O LWHWCVGGBFDLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCQTCZDSGTQST-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN1CCN(C(N)=O)C1=O SYCQTCZDSGTQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZHNNIIWHXORB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(N)=O)C1=O CSZHNNIIWHXORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWJHMNWFRMQKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCN1CCN(C(N)=O)C(=O)C1=O PNWJHMNWFRMQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PPENZMIXBQCHFG-BYPYZUCNSA-N [(3s)-1-[[methyl(methylcarbamoyl)sulfamoyl]carbamoyl]-2-oxoazetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound CNC(=O)N(C)S(=O)(=O)NC(=O)N1C[C@H](NC(O)=O)C1=O PPENZMIXBQCHFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CFLCMTKVPHTXPG-YFKPBYRVSA-N [(3s)-2-oxo-1-[(2-oxopyrrolidine-1-carbonyl)sulfamoylcarbamoyl]azetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)O)CN1C(=O)NS(=O)(=O)NC(=O)N1C(=O)CCC1 CFLCMTKVPHTXPG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMNRKGGHXLZEC-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)methanamine Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)[Si](C)(C)C ZSMNRKGGHXLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKLKOYWUMPGRPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-carbamoyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN1CCN(C(N)=O)C1=O MKLKOYWUMPGRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt virkende 3-laktamer med den generelle formel.
og salter av disse, hvor
R^ er acyl;
R2 er hydrogen eller metoksy;
og R^er like eller forskjellige og står for hydrogen,
alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl eller en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, eller ett av R^og R^radikalene er hydrogen mens det annet er azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, alkoksykarbonyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl, -CH^ , -S-X2-0-X
X^er azido, amino (-Nf^), hydroksy, alkanoylamino, alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, aryl, cyano, -S-X2
eller -0_X2
X2er alkyl, substituert alkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl, substituert alkanoyl, arylkarbonyl eller heteroarylkarbonyl;
en av X^og X^ er hydrogen mens den annen er hydrogen
eller alkyl, eller X^og X^sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner en cykloalkylgruppe;
X,, er formyl, alkanoyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, karboksyl, alkoksykarbonyl,
aminokarbonyl
(substituert amino)-karbonyl,
eller cyano (-C=N);
A er -CH=CH-, -CH„-CH=CH-, -(CHJ -CH„) ,-0- ,
2 2 m 2 m 1 -(CH„),-NH- ■ - (CHJ^.-S-CH - eller - (CH0) ,-0-CH_-;
2 m 2 m 2 2 m 2
m er 0, 1, 2 eller 3;
m<1>er 1 eller 2;
Xg og X^er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl, eller Xg er hydrogen og X^ amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy;
Rj. er hydrogen, alkyl eller aryl;
Rg er hydrogen, alkyl, aryl, en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, -NR-,Rg , eller -(CI^) -X, hvor n er 1 , 2, 3
eller 4 og X er halogen, aryl, alkoksy, aryloksy eller -NRgR^;
R_, og Rg er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl eller aryl, eller R_ ' er hydrogen og R 8 er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, eller .-(CI-^) -Y, hvor n er 1 , 2, 3 eller 4 og Y er alkoksy, amino (-NP^), alkyltio eller halogen; og
Rg og R^ q er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl, eller Rg er hydrogen og R^ q er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus.
I det etterfølgende er definisjonen av forskjellige betegnelser som er benyttet for å beskrive 3-laktamene i henhold til oppfinnelsen, angitt. Definisjonene gjelder (om intet annet er spesielt angitt) betegnelsene slik de er brukt, enten enkeltvis eller som del av en større gruppe, gjennom hele beskrivelsen.
Betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" omfatter både rette og forgrenede kjeder. Grupper med 1-10 karbonatomer er foretrukket.
Betegnelsen "cykloalkyl" og "cykloalkenyl" refererer til cykloalkyl og cykloalkenylgrupper med 3, 4, 5, 6 eller 7 karbonatomer.
Betegnelsene " alkanoyl", "alkenyl", "alkynyl", "alken-1-yl" og "alkyn-1-yl" omfatter både rette og forgrenede kjeder. Grupper med 2-10 karbonatomer er foretrukket.
Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "beskyttet karboksyl" refererer til en karboksylgruppe som er blitt forestret med en konvensjonell syrebeskyttende gruppe. Slike grupper er velkjent, se f.eks. U.S. patent 4 . 1 44 .333 av 13. mars, '1 979 . De foretrukne beskyttede karboksylgirupper er benzyl, benzhydryl, t-butyl og p-nitrobenzylestere.
Betegnelsen "aryl" refererer til fenylgrupper og fenylgrupper substituert med 1, 2 eller 3 aminof-NH^), halogen, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl (med 1-4 karbonatomer), alkoksy (med 1-4 karbonatomer) eller karboksylgrupper.
Uttrykket "en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus" viser til substituerte og usubstituerte aromatiske og ikke-aromatiske grupper som inneholder ett eller flere nitrogen, oksygen eller svovelatomer. Som substituenter kan f.eks. nevnes okso (=0), halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer,
alkylsulfonyl, fenyl, substituert fenyl, 2-furylmetylenimino
fenylmetylenimino og substituerte alkylgrupper
(hvor alkylgruppene har 1-4 karbonatomer). En type "5,6- eller 7-leddet heterocyklus" er "heteroaryl"-gruppen. Betegnelsen "heteroaryl" står for 5,6- eller 7-leddede heterocykler med aromatisk natur. Eksempler på heteroarylgrupper er substituert og usubstituert pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, tienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyrimidinyl, oksazolyl, triazinyl og tetrazolyl. Eksempler på uaromatiske heterocykler (dvs. helt eller delvis mettede heterocykliske grupper), er substituerte og usubstituerte piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, oksazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrimidinyl og dihydrotiazoly1. Eksempler på substituerte 5,6- eller 7-leddede heterocykler er, 2- okso-1-imidazolidinyl, 3-alkylsulfonyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3- benzylimino-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-alkyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-aryl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-(2-hydroksy-etyl)-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-[(1-metyletyliden)amino]-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-benzyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3- (2-aminoetyl)-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-[2-(alkylamino)etyl] - 2- okso-1-imidazolidinyl, 3-[2-(dialkylamino)etyl]-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-amino-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-ureido-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-[ (alkoksykarbonyl)amino]-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-[2-[ (alkoksykarbonyl)amino]etyl]-2-okso-1-imidazolidinyl, 2-okso-1-pyrrolidinyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 4- hydroksy-6-metyl-2-pyrimidinyl, 2-okso-3-pyrroldinyl, 2-okso-3- tetrahydrofuranyl, 2,3-diokso-1-piperazinyl, 2,5-diokso-1-piperazinyl, 4-alkyl-2,3-diokso-1-piperazinyl og 4-fenyl-2,3-diokso-1-piperazinyl.
Betegnelsen "substituert alkyl" viser til alkylgrupper
som er substituert med en eller flere azido, amino(-Nf^), halogen, hydroksy, karboksy, cyano, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkanoyloksy, alkoksy, aryloksy, en 5,6- eller 7-leddet heterocykloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, alkyl-sulfinyl eller alkylsulfonyl grupper.
Betegnelsen "substituert amino" viser til en gruppe med formel -NY^Y^, hvor Y^er hydrogen, alkyl, aryl eller arylalkyl, og Y- er alkyl, aryl, arylalkyl, hydroksy, cyano, alkoksy, fenylalkoksy eller aminof-Nr^).
Betegnelsen "substituert alkanoyl" omfatter forbindelser med formel:
(substituert alkyl)
(hvor "substituert alkyl" er som ovenfor
definert), og f enylalkanoyl.
Betegnelsen "acyl" står for et hvilket som helst organisk radikal oppnådd fra en organisk syre (dvs. en karboksylsyre) ved fjerning av hydroksylgruppen. Som eksempel kan nevnes acylgrupper som i det siste er blitt benyttet for acylering av p-laktam antibiotika, innbefattet 6-aminopenicillansyre og 7-aminocefalosporansyre og deres derivater; se f.eks. Cephalosporins and Penicillins, redigert av Flynn, Academic Press (1972), tysk Offenlegungsschrift 2.716.677 av 10. oktober, 1978, Belgisk patent 867.994 av 11. desember, 1978, U.S. patent 4.1 52.432 av 1. mai 1 979 , U.S. patent 3.971.778 av 27. juli,. 1976, U.S. patent 4.172.199 av 23. oktober, 1979 og Britisk patent 1.348.894 av 27. mars, 1974. Eksempelvis kan nevnes:
(a) Alifatiske grupper med formel:
hvor R er alkyl, cykloalkyl/alkoksy, alkenyl, cykloalkenyl, cykloheksadienyl eller alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino, merkapto, alkyltio eller cyanometyltiogrupper. (b) Karbocykliske aromatiske grupper med formel:
hvor n er 0, 1,2 eller 3; R^, Rcog R^uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, hydroksyl, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller aminometyl; og Rg er amino, hydroksyl, et karboksylsalt,
beskyttet karboksyl, formyloksy, et sulfosalt, et sulfamino-salt, azido, halogen, hydrazino, alkylhydrazino, fenylhydrazino eller [(alkyltio)tioksometyl]tio.
Foretrukne karbocykliske. aromatiske acylgrupper innbefatter:
(R er fortrinnsvis et e karboksylsalt eller sulfosalt), og
(R er fortrinnsvis et e
karboksylsalt eller sulfosalt).
(c) Heteroaromatiske grupper med formel:
hvor n er 0,1,/ 2 eller 3; Rg er som ovenfor angitt, og R^er en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, inneholdende 1, 2, 3 eller 4 (fortrinnsvis 1 eller 2) nitrogen, oksygen eller svovelatomer. Eksempelvis kan nevnes tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyrimidinyl og tetrazolyl. Substituenter er f.eks. halogen, hydroksyl, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller
Foretrukne heteroaromatiske acylgrupper innbefatter de ovenfor angitte, hvor R, er 2-amino-4-tiazolyl, 2-amino-5-halogen-4-tiazolyl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl, 2-tienyl, 2-furanyl eller 6-aminopyridin-2-yl. (d) [[(4-substituert-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]arylacetylgrupper med formel:
hvor Rg er en aromatisk gruppe (innbefattende karbocykliske aromater med formel: ,
og heteroaromater som angitt for R^) ogR^er alkyl, substituert alkyl (hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino eller merkaptogrupper), arylmetylenamino (dvs. -N=CH-R^hvor R^er som ovenfor angitt),
arylkarbonylamino (dvs.,
hvor R er som ovenfor g
angitt) eller alkylkarbonylamino.
Foretrukne [[(4-substituerte-2,3-diokso-1-piperazinyl)-karbonyl]amino]arylacetylgrupper innbefatter de hvor R^er etyl, fenylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino.
(e) (Substituerte oksyimino)arylacetylgrupper
med formel:
hvor Rg er som ovenfor angitt og R^er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl (dvs.,
hvor Rg er som ovenfor angitt) eller
substituert alkyl (hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino, merkapto, alkyltio, aromatiske grupper (som angitt for R ), karboksyl (inkludert salter), amido, alkoksykarbonyl, fenylmetoksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl, hydroksyalkoksyfosfinyl, dihydroksyfosfinyl, hydroksy(fenylmetoksy)fosfinyl eller dialkoksyfosfinyl substituenter).
Foretrukne (substituerte oksimino)arylacetylgrupper innbefatter slike hvor R^ er 2-amino-4-tiazolyl og/eller hvor R^ér metyl, etyl, karboksymetyl, 1-karboksy-1-metyletyl eller 2,2,2-trifluoretyl.
(f) (Acylamino)arylacetylgrupper med formel:
hvor R er som ovenfor angitt og R. er amino, alkylamino, (cyanoalkyl)-amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl)amido,
Foretrukne (acylamino)arylacetylgrupper av ovennevnte formel innbefatter de grupper hvor R., er amino eller amido, og/eller grupper hvor R ger fenyl eller 2-tienyl.
(g) [[[3-substituert-2-okso-1-imidazolidinylJkarbonyl]-amino]arylacetylgrupper med formel:
hvor R. er som ovenfor angitt og R, er hydrogen, alkylsulfonyl,
gK
arylmetylenamino (dvs., -N=CH-R , hvor R er som ovenfor
angitt),
(hvor R er hydrogen, alkyl eller halogen-
substituert alkyl) , aromatiske grupper (som definert ved Ry ovenfor), alkyl eller substituert alkyl (hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino eller merkaptogrupper).
Foretrukne [[3-substituerte-2-okso-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]arylacetylgrupper med ovennevnte formel, innbefatter slike hvor Rg er fenyl eller 2-tienyl, og/eller grupper hvor R^. er hydrogen, metylsulf onyl, f enylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser. Slike salter, som også omfattes av oppfinnelsen, innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, salter med organiske baser f.eks. dicykloheksylamin, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin og lignende. Farmasøytisk akseptable salter er foretrukket, men andre salter kan være nyttige, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.
Enkelte av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan krystalliseres eller omkrystalliseres fra vannholdige løsnings-midler .. Herunder kan det dannes hydratvann. Oppfinnelsen omfatter både støkiometriske hydrater, og forbindelser som inneholder vekslende mengder av vann som følge av prosess-trinn så som lyofilisering.
3-laktamer som har en
substituent i
1-stillingen og en acylaminosubstituent i 3-stillingen, inneholder minst ett chiralt senter - karbonatomet
(i 3-laktamkjernens 3-stilling) som acylaminosubstituenten er knyttet til. Oppfinnelsen er rettet mot de ovenfor beskrevne 3-laktamer, hvor de stereokjemiske forhold ved det chirale senter i 3-laktamkjernens 3-stilling er de samme som konfigurasjonen ved karbonatomet i 6-stillingen hos naturlig forekommende penicilliner (f.eks. penicillin G), og som konfigurasjonen ved karbonatomet i 7-stillingen hos naturlig forekommende cefamyciner (f.eks. cefamycin C).
Oppfinnelsen omfatter også racemiske blandinger som inneholder de ovenfor beskrevne 3-laktamer.
3-laktamer med en
substituent i
3-laktamkjernens 1-stilling og en acylaminosubstituent i 3-stillingen, samt salter av disse, er virksomme overfor en rekke Gram-negative og Gram-positive organismer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan benyttes
mot bakterielle infeksjoner (innbefattet infeksjoner i urin-veiene og i respirasjonsorganene) i husdyr, (f.eks. hunder, katter, kveg, hester etc.) og mennesker.
For bekjempelse av bakterielle infeksjoner i pattedyr, gis forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, i mengder på
1,4 mg/kg/døgn til 350 mg/kg/døgn, fortrinnsvis 14 til 100 mg/kg/døgn.- Alle tidligere anvendte administrasjonsmåter for å tilføre penicilliner og cefalosporiner til infeksjonsstedet, kan også benyttes for den nye familie av 3-laktamer i henhold til oppfinnelsen. Slike administrasjonsmåter innbefatter tilførsel per os, intravenøst, intramuskulært og som suppositorier.
aktiverende gruppe kan overføres til nitrogenatomet i et 3-laktam ved å omsette et 3-laktam med formel: hvor A^er en nitrogenbeskyttende gruppe, med det passende isocyanat med formel:
Som beskyttelsesgruppe A^ kan herunder en hvilken som helst av de grupper som benyttes til formålet innen 3-laktam eller peptidsyntese-området, benyttes. Eksempelvis er slike aminobeskyttende grupper aromatiske acylgrupper, så som ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p-tert-butylbenzoy1, p-tert-butylbenzensulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl etc., alifatiske acylgrupper, så som formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, diklor-acetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, etansulfonyl, trifluor-acetyl, maleyl, sukksinyl etc, og forestrede karboksylgrupper, så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3,3-trikloretoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, 3-metyl-sulfonyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyl-oksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, di-fenylmetyloksy-karbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, acetylmetyloksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl, fenyloksykarbonyl etc, så vel som aminobeskyttende grupper som.ikke er acylforbindelser, f.eks. trityl, 2-nitrofenyltio, benzyliden, 4-nitrobenzyliden, tri-alkylsilyl, benzyl,, p-nitrobenzyl, proton etc. Valget av aminobeskyttende gruppe er ikke av avgjørende betydning.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, i nærvær av en base som trietylamin eller alkyllitium.
Den aktiverende gruppe kan også innføres trinnvis i 3~laktamet med formel II. For den aktiverende gruppe:
er det for eksempel kjent flere metoder for å addere de påfølgende deler (a), (b) og (c) til 3-laktamet enkeltvis, to og to eller samlet.
Den foretrukne av disse metoder består i først å omsette et 3^1aktam med formel II, med et isocyanat med formel: hvor Z er en utgående gruppe, f.eks. et halogen, så som klor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, så som diklormetan, eller i acetonitril, og fører til et mellomprodukt med formel:
Omsetning av mellomproduktet V med et R5NH.-, amin, fortrinnsvis i form av et silylert derivat, f.eks. en silyl-forbindelse med.formel:
fører til et mellomprodukt med formel: som kan omsettes med et acylhalogenid med formel: til et 3-laktam med formel:
Alternativt kan forbindelsene VI og VIII først omsettes til en forbindelse med formel:
som kan omsettes med en forbindelse med formel V, til forbindelsen IX.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IX, hvor Rg er -NR^Rg, består i å omsette en forbindelse med formel V med et ureaderivat med formel:
i nærvær av trietylamin.
Fjerning av beskyttelsesgruppene fra forbindelse IX ved konvensjonell teknikk, fører til det korresponderende interessante mellomprodukt med formel:
eller et salt av dette. Reaksjonen som benyttes for å fjerne beskyttelsesgruppen vil selvsagt avhenge av hvilken beskyttelsesgruppe ("A^") som foreligger. Dersom f.eks. er t-butoksykarbonyl, kan gruppen fjernes ved behandling med syre (f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre). Er A^en benzyloksykarbonyl-gruppe, kan denne beskyttelsesgruppe fjernes ved katalytisk hydrogenering av forbindelsen IX. Velkjente acyleringsteknikker kan anvendes for å omdanne mellomprodukter med formel XII til det korresponderende produkt I. Den ønskede acylgruppe i produktet I kan selvsagt også tjene som beskyttelsesgruppe for aminogruppen (NH^-) i den ovenfor angitte forbindelse XII, eller som A^-gruppen i den tidligere viste reaktant II, hvor A^er definert som en nitrogenbeskyttende gruppe. I så fall, er det ikke nødvendig å fjerne A^-beskyttelsesgruppen etter at den aktiverende gruppe
er innført.
Eksempler på denne teknikk innbefatter omsetning av forbindelse XII med en karboksylsyre (R^-OH) eller et korresponderende karboksylsyrehalogenid eller karboksylsyre-anhydrid. Omsetningen med karboksylsyre går lettest i nærvær av et karbodiimid, så som dicykloheksylkarbodiimid og en forbindelse som er i stand til å danne en aktiv ester in situ, så som N-hydroksybenzotriazol. Dersom acylgruppen (R^) inneholder reaktive funksjonelle grupper (f.eks. amino eller karboksylgrupper), kan det være nødvendig å beskytte disse grupper først, og deretter foreta acyleringen og tilslutt frigjøre det resulterende produkt.
Fremgangsmåten for fremstilling av de ønskede forbindelser består således generelt i å omsette et 3-laktam med formel: hvor R2, R., og R^er som tidligere angitt, og R.j er acyl (R^) som tidligere angitt, eller gruppen Rjj -NH- er en beskyttet aminogruppe, med et isocyanat med formel: eller påfølgende segmenter av denne, hvor R,, og Rg er som tidligere angitt, og hvor R!j -NH- er en beskyttet aminogruppe, og deretter fjerne beskyttelsesgruppen og foreta en acylering med et passende acyleringsmiddel, til det ønskede produkt.
Azetidinonene. med formel II kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i U.K. patent 2.071.650 av 23. september, 1981.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R^ og R^begge er hydrogen. Andre foretrukne forbindelser med formel I, er slike hvor Rg er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, spesielt en 4-alkyl-2,3-diokso-1-piperazinylgruppe,
en 2-okso-1-imidazolidinylgruppe, en 3-alkyl-2-okso-1-imidazolidinylgruppe eller en 3-(substituert alkyl)-2-okso-1-imidazolidinylgruppe. Spesifikt foretrukne grupper er 4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinyl, 3-etyl-2-okso-1-imidazolidinyl, og 3-(2-aminoetyl)-2-okso-1-imidazolidinyl grupper. Foretrukne 3-acylaminogrupper er slike hvor acyldelen av gruppen er (Z)-2-amino-a-(alkoksyimino)-4-tiazolacetyl eller (Z)-2-amino-a-[[(substituert alkyl)oksy]imino]-4-tiazolacetyl, spesielt ( Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazolacetyl og (Z)-2-amino-a-[(1-karboksy-1-mety1etoksy)imino]-4-tiazol-acetyl.
Eksempel 1
[ 3S( Z)]- N-[ 1-[[[( acetylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso-3- azetidinyl3- 2- amino- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid-dikaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[( acetylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso-3- azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g) ble suspendert i tørr etylacetat. Blandingen ble avkjølt til -5°C, og under omrøring dråpevis tilsatt 3,1 g klorsulfony1-isocyanat slik at temperaturen ikke overskred 0°C. Omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 20 minutter, hvorpå 4 g heksametyldi-silazan ble tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Acetylklorid (3,2 g) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 48 timer. Etylacetatet ble deretter vasket med vann og ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner mettet vandig bikårbonat. Det organiske lag ble kassert og den vandige fase justert til pH 1,0 med 25% saltsyre. Ekstraksjon med etylacetat, tørking og inndamping av løsningsmidlet førte til 4 g av tittelforbindelsen. Denne ble løst i aceton/vann (1:1), hvorpå pH ble justert til 6,5 og løsningsmidlet fjernet under vakuum, og den krystallinske tittelforbindelse frafiltrert og vasket med eter. Videre rensing ved HP-20 kromatografi (vann/aceton 9:1 som eluent) førte til tittelforbindelsen med smp. 130-135°C (dekomp).
B) [ 3S( Z) J- N-[ 1-[[[( acetylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- 2- amino- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[(acetylamino)sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (940 mg) ble løst i 50 ml tørr dimetylformamid og'hydrogenert i nærvær av 500 mg 10% palladium-på-karbon i 30 minutter, hvorpå katalysatoren ble frafiltrert. (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (450 mg), 1 g dicykloheksylkarbodiimid og 150 mg N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til filtratet. Løsningen ble omrørt over natten, utfelt urea frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Det gjenværende faststoff ble kromatografert på HP-20<*>med vann som eluent, hvilket førte til 400 mg produkt som smeltet ved 255-260°C under
dekomponering.
<*>"HP-20" og "HP-20 resin" står for makroporøs styren-divinyl-benzen kopolymer.
Eksempel 2
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[( acetylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden 3 amino] oksy]- 2- metylpropansyre
A) 2— [ [ [ 2— [ [ 1 — [ [ [ ( acetylamino) sulf onyl 3 amvino 3 karbonyl 3 - 2- okso- 3- azetidinyl] amino 3 - 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden 3 amino] oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester-monokaliumsalt
(S)-[1-[[[(acetylamino)sulfonyl]amino]karbonyl 3-2-okso-3- azetidinyl3-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,38 g;
se eksempel 1A) ble hydrogenert i tørr dimetylformamid i nærvær av 700 mg 10% palladium-på-karbon i 30 minutter, hvorpå katalysatoren ble frafiltrert. (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmet-oksy ) - 1 ,1-dimetyl-2-oksoetoksy 3 imino]-4-tiazoleddiksyre (1,32 g), 1,2 g dicykloheksylkarbodiimid og' 150 mg N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt og løsningen omrørt i 12 timer. Utfelt urea ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble løst i 20 ml aceton og løsningen filtrert og helt over i 100 ml eter. Den utfelte tittelforbindelse ble frafiltrert og utgjorde etter tørking 2,5 g materiale. ' B) [ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[( acetylamino) sulfonyl] amino3-karbonyl 3- 2- okso- 3- azetidinyl3 amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)-2- oksoetyliden 3 amino] oksy 3- 2- metylpropansyre
2—[[[2—[[1 — [[[ (acetylamino)sulfonyl]amino 3 karbonyl 3-2-okso-3-azetidinyl3 amino 3-1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-oksoetyliden 3 - amino]oksy 3-2-metylpropansyre-difenylmetylester-monokaliumsalt (2,5 g) ble suspendert i 5 ml anisol og avkjølt til 0°C. Trifluoreddiksyre (12 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring, slik at temperaturen holdt seg ved 0°C. Etter 3,5 timer ble løsningen helt over i 100 ml eter. Det utfelte råprodukt ble frafiltrert og renset ved HP-20 kromatografi med vann/aceton (9:1) som eluent, hvorved 620 mg produkt, som smeltet ved 225-230°C under dekomponering, ble oppnådd.
Eksempel 3
[ 1 -[[[[( kloracetyl) amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso-3- azetidinyl] karbaminsyre- fenyImetylester
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g) ble suspendert i 150 ml tørr etylacetat. Blandingen ble avkjølt til -50°C, og under omrøring tilsatt 3,3 g klorsulfonylisocyanat. Omrøringen ble fortsatt uten kjøling inntil temperaturen nådde 0°C. N-(trimetylsilyl)kloracetamid (6,0 g) ble tilsatt og løsningen omrørt over natten. Uløst materiale ble deretter frafiltrert og filtratet vasket med vann. Det organiske lag ble ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat 2 ganger. Det alkaliske vandige lag ble surgjort til pH 1 med 20% saltsyre,
og ekstrahert 2 ganger med 150 ml porsjoner etylacetat. De organiske lag ble kombinert, tørket og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble løst i 50 ml aceton og pH justert til 6,5 ved tilsetning av 1N kaliumhydroksyd. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det krystallinske residuum filtrert ved hjelp av eter, hvilket ga 3,9 g tittelforbindelse.
Eksempel 4
[ 3S( R) ]- N-[ 2-[[ 1 -[[[( acetylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- okso- 1- fenyletyl]- 4- etyl- 2, 3-diokso- 1- piperazin- karboksamid- kaliumsalt
Etter fremgangsmåten i eksempel 1B med (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]benzeneddiksyre i stedet for (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, ble tittelforbindelsen oppnådd. Smp. 160-165°C (dekomp).
Eksempel 5
[ 3S( Z)]- 2- amino- N- 1-[[[[( kloracetyl) amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
[1-[[[[(kloracetyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester (1,0 g; se eksempel 3) ble langsomt tilsatt til 20 ml 40% HBr i eddiksyre ved 10°C. Etter fullført tilsetning ble løsningen omrørt i 5 minutter. Tørr dietyleter (100 ml) ble tilsatt og presipitatet frafiltrert, vasket med eter og tørket forsiktig. Forbindelsen ble løst i 50 ml vann, pH justert til 6,5 med 1N KOH og den resulterende løsning frysetørket. Den oppnådde forbindelse ble løst i 50 ml tørr dimetylformamid og tilsatt (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 0,04 g N-hydroksybenzotriazol og 0,76 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Utfelt urea ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin (eluent:vann), hvorved 0,19 g produkt ble oppnådd. Smp. 215-220°C.
Eksempel 6
[ 3S( Z)]- 2-[ [ [ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[( kloracetyl)-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2-oksoetyliden] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
[1-t [ [[ (kloracetyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester (2,0 g; se eksempel 3) ble under omrøring ved 5°C tilsatt til 40 ml 40% hydrogenbromid i eddiksyre, hvorved en klar løsning ble oppnådd etter 5 minutter. Tørr eter (200 ml) ble dryppet langsomt inn og presipitatet frafiltrert, vasket med eter og tørket om-hyggelig. Det hvite pulveret ble deretter løst i 50 ml vann og pH justert til 6,5, hvorpå løsningen ble frysetørket. Den oppnådde forbindelse ble løst i 100 ml tørr dimetylformamid og tilsatt 2,72 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]-imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,08 g N-hydroksybenzotriazol og 1,52 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå løsningen ble omrørt i 12 timer. Presipitatet ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble omrørt med 100 ml tørr eter og filtrert. Forbindelsen ble deretter suspendert i 6 ml anisol og avkjølt til -15°C. Under omrøring ble det deretter dråpévis tilsatt 12 ml trifluoreddiksyre i et tempo som hindret at temperaturen overskred -10°C. Etter endt tilsetning ble omrøringen fortsatt ved -10°C i 2 timer. Kald eter (200 ml) ble tilsatt og den utfelte forbindelse frafiltrert, vasket med eter, tørket og løst i 50 ml aceton/vann
(1:1). Etter regulering av pH til 6,5 med 1N KOH, ble acetonet fjernet under vakuum, og den gjenværende vandige løsning frysetørket, hvorved 2,25 g av den rå tittelforbindelse ble oppnådd. Rensing ved HP-20 kromatografi med vann som eluent, førte til 0,5 g produkt som smeltet ved 220-225°C (dekomp).
Eksempel 7
[ 3S ( Z) ]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- triazolyl)- 2-[[ 1-[[[[( metoksyacetyl)-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2-oksoetyliden] amino]- oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt A) ( S)-[ 1 -[[[[( metoksyacetyl) amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] karbaminsyre- fenyImetylester- monokaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g) ble suspendert i 100 ml tørr etylacetat. Blandingen ble avkjølt til -30°C og under omrøring tilsatt 3,12 g klorsulfony1-isocyanat. Kjølingen ble avbrutt, og etter at temperaturen hadde antatt 0°C, ble det oppnådd en klar løsning. Etter 30 minutter ved 0°C ble 13,9 g N-trimetylsilylmetoksyacetamid tilsatt og omrøringen fortsatt i 24 timer ved romtemperatur. Etylacetatløsningen ble deretter vasket med vann, tørket og befridd for løsningsmiddel. Residuet ble løst i aceton/vann (9:1) og pH justert til 6,5 med 1N KOH. Acetonet ble fjernet under vakuum og den vandige løsning frysetørket.
B) [ 3S( Z),]- 2-[ [ [ 1 - ( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[ [ 1-[ [ [ [ ( metoksyacetyl ) amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidiny1]-amino]- 2- ok so- etyl iden ] amino ] oksy ] - 2- me tyl propan sy r e- d ikaliumsa. lt
(S)-[1-[[[[(metoksyacetyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenyImetylester-monokaliumsalt (0,43 g) ble løst i 50 ml tørr dimetylformamid. Palladium-på-karbon (10%; 0,25 g) ble tilsatt og hydrogen ledet inn under omrøring i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 0,42 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]-imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,01 g N-hydroksybenzotriazol og 0,24 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt, hvorpå løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Presipitatet ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble suspendert i dietyleter og presipitatet frafiltrert (0,76 g) .
Denne forbindelse ble suspendert i 3 ml anisol og avkjølt til -15<Q>C, dråpevis tilsatt 6 ml trifluoreddiksyre under omrøring slik at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter endt tilsetning ble denne temperatur opprettholdt i 2 timer. Kald dietyleter (100 ml) ble tilsatt og presipitatet frafiltrert, tørket og løst i vann. Etter justering av pH til 6,5 ved tilsetning av 1N KOH, ble løsningen kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent, hvilket førte til 200 mg produkt. Smp. 245-250°C (dekomp).
Eksempel , 8
[ 3S( Z) ]- 2- amino- N-[ 1 -[[[[ ( metoksyacetyl) amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1 -[[[[(metoksyacetyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenyImetylester-monokaliumsalt (0,5 g; se eksempel 7A) ble hydrogenert i 30 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 0,25 g 10% palladium-på-karbon i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 0,22 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 0,01 g N-hydroksybenzotriazol og 0,21 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt. Løsningen ble omrørt over natten, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert (HP-20, vann som eluent), hvilket førte til 0,12 g produkt. Smp. 170-175°C (dekomp).
Eksempel 9
[ 3S( Z)- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[( benzoylamino)-sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden ] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt A) ( S)-[ 1 -[[ ( aminosulfonyl) amino] karbonyl]- 2- okso- 3-azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
Metode I
(S)-(2-okso-3-azetidinyl)karbaminsyre-fenylmetylester (11 g) ble løst i en blanding av 200 ml acetonitril og 50 ml diklormetan. Blandingen ble avkjølt til -50°C og en løsning av klorsulfonylisocyanat (9 g) i 25 ml diklormetan tilsatt under
omrøring. Etter oppvarming av blandingen til -30°C ble en løsning av 6 g ammoniakk i 60 ml acetonitril langsomt tilsatt. Reaksjonstemperaturen ble deretter øket til -10°C og deretter til 0-5°C. Reaksjonstiden utgjorde 3 timer. Det utfelte ammoniumsalt av tittelforbindelsen ble frafiltrert (20 g). Råproduktet ble renset ved HP-20 kromatografi (100-200 mesh) under eluering med 2000 ml vann og vann/aceton (8:2) under uttak 20 ml fraksjoner. Elueringen ble kontrollert ved tynn-skiktkromatografi. Fra fraksjonene 142-154 ble det etter inndampning oppnådd 9,3 g produkt.
Ammoniumsaltet fra tittelforbindelsen ble løst i 100 ml vann, som ble over-skiktet med 200 ml etylacetat og surgjort. Etter at det vandige lag var fraskilt og vasket 2 ganger med etylacetat, ble det organiske lag vasket med mettet natrium-kloridløsning, tørket med vannfri magnesiumsulfat og inndampet, hvorved 8,1 g av den fri syre av tittelforbindelsen ble oppnådd.
Metode II
En blanding av (S)-(2-okso-3-azetidinyl)karbaminsyre-fenylmetylester (11 g) i 175 ml diklormetan ble avkjølt til
-30°C. Under omrøring ble det dråpevis tilsatt 7,7 g klorsulfonylisocyanat i 75. ml diklormetan i løpet av 15 minutter. Temperaturen i løsningen fikk deretter over et tidsrom på 30 minutter, anta 0°C. Den klare løsning ble deretter igjen' avkjølt til -30°C, og under gjennomstrømning av nitrogen, dråpevis tilsatt 8,8 g bis-(trimetylsilyl)amin løst i 30 ml diklormetan. Etter 1 time fikk reaksjonstemperaturen anta -15°som den ble holdt ved i ytterligere 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og residuet utgnidd med 4 00 ml eter, som førte til et faststoff (16,6 g) som ble vasket med ytterligere 20 ml eter. Fra morluten ble det oppnådd en ytterligere produktfraksjon på 4,2 g.
Råmaterialet (18,0 g) ble suspendert sammen med ca. 20 g HP-20 resin i 30 ml vann, og blandingen kromatografert på en HP-20 søyle som ble eluert med a) 3 liter vann; b) 2,5 liter vann/aceton (8:2); c) 4 liter vann/aceton (7:3); d) 6 liter vann/aceton (6:4). Fraksjon d førte til 6,2 g av tittelforbindelsen som smeltet ved 150-152°C.
B) ( S)-[ 1 -[[[( benzoylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-[1 -[[(aminosulfonyl)amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (2,3 g) og 2,2 g kaliumkarbonat, ble i løpet av natten utrørt i 50 ml tørr dimetylformamid med 5 g benzoylklorid og 0,6 g dimetyl-aminopyridin. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ekstrahert ved pH T (vandig løsning) med etylacetat. Det organiske lag ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i vann/aceton (1:9) og pH justert til 6,5 med 1N KOH. Acetonet ble deretter fjernet under vakuum og den gjenværende vandige løsning frysetørket. Rensing av det resulterende hvite pulver ble oppnådd ved HP-20 kromatografi med vann/aceton (9:1) som eluent, hvilket førte til 1,1 g produkt som smeltet ved 96-99°C under dekomponering.
C) [ 3S ( Z) : ]- 2-[ [ [ 1- [ 2- amino- 4- tiazolyl) - 2-[ [ 1 - [ [ [ ( benzoylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2-oksoetyliden] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1 -[[[(benzoylamino)sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (0,5 g) ble hydrogenert i 100 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 0,2 5 g 10% palladium-på-karbon i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningen deretter tilsatt 0,46 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenyImetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,01 g N-hydroksybenzotriazol og 0,24 g dicykloheksylkarbodiimid og deretter omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og residuet frafiltrert med 100 ml eter og tørket (0,92 g). Denne forbindelse ble suspendert i 2 ml anisol, avkjølt til -10°C og under omrøring tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre. Temperaturen ble opprettholdt i 5 timer. Det ble deretter tilsatt 100 ml tørr eter, hvorpå presipitatet ble. frafiltrert og løst i 5 ml vann, hvorpå pH ble justert til 6,5 med 1N KOH. Den resulterende vandige løsning ble kromatografert på HP-20 resin (eluert med vann), hvorved det ble oppnådd 0,24 g produkt.
Smp. 225-230°C (dekomp).
Eksempel 10
[ 3S ( R) ] - N- [ 2- [ [ [ [[( benzoylamino) sul f onyl ] amino ] karbonyl ] - 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- okso- 1- fenyletyl 3- 4- etyl- 2, 3-diokso- 1- piperazin- karboksamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[(benzoylamino)sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenyImetylester-kaliumsalt (0,25 g; se eksempel 9B), ble hydrogenert som beskrevet i
■ eksempel 9C. (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]benzeneddiksyre (0,17 g), 0,01 g N-hydroksybenzotriazol og 0,13 g dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til den resulterende løsning som ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (19:1) som eluent, hvilket førte til 0,14 g produkt. Smp. 180-185°C (dekomp).
Eksempel 11
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[( benzoylamino) sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid-kaliumsalt
(S)-[ 1 -[[[ (benzoylamino)sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (0,25 g; se eksempel 9B), ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 9.C. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,01 g N-hydroksybenzotriazol, 0,11 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre og 0,13 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (19:1) som eluent, hvilket førte til 0,05 g produkt. Smp. 205-210°C.
Eksempel 12
( S)-[ 1-[[[[( acetyl) metylamino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (2,2 g) ble suspendert i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og avkjølt til
-50°C under omrøring. Klorsulfonylisocyanat (1,56 g) ble
tilsatt og temperaturen holdt ved 0°C i 30 minutter. Det ble deretter tilsatt 3,51 g heptametyldisilazan, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Acetylklorid (3,14 g) ble tilsatt og løsningen omrørt i ytterligere 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet løst i etylacetat og ekstrahert 2 ganger med 50 ml porsjoner vann. Det vandige lag ble kassert, og etylacetatløsningen tørket med Na2SO^ og inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i aceton/vann (9:1), hvorpå pH ble justert til 6,5 med 1N KOH, og acetonet fjernet under vakuum. Den gjenværende vandige løsning ble frysetørket. Det resulterende råprodukt (1,9 g) ga etter rensing ved HP-20 kromatografi, 1,03 g utbytte.
Eksempel 13
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[( 2- metylpropanoyl) amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsålt
(S)-3-[ [ ("f enylmetoks.y) karbonyl ]amino]-2-azetidinon (2,2 g) ble suspendert i 100 ml tørr etylacetat, avkjølt til -50°C og tilsatt 1,56 g klorsulfonylisocyanat. Etter 30 minutter ved 0°C ble det oppnådd en klar løsning som ble tilsatt 4,78 g N-trimetylsilyl-2-metylpropionamid, hvorpå omrøring ble fortsatt i 12 timer ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med 100 ml vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i vann/aceton (1:9) og pH justert til 6,5 med 1N KOH. Etter fjerning av aceton under vakuum, ble den gjenværende vandige løsning frysetørket til 0,28 g av en forbindelse som ble løst i 20 ml tørr dimetylformamid og hydrogenert i nærvær av 0,1 g 10% palladium-på-karbon i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og blandingen tilsatt 0,1 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 0,01 g N-hydroksybenzotriazol og 0,13 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin som ble eluert med H20/aceton (19:1), hvorved 50 mg produkt ble oppnådd.
Smp. 185-190°C (dekomp).
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[( aminokarbonyl) amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[( aminokarbonyl) amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (13,2 g) ble suspendert i 300 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C. Under omrøring ble det deretter dråpevis tilsatt klorsulfonylisocyanat (11,1 g) løst i' 80 ml tørr diklormetan. Temperaturen ble holdt ved 0°C i 30 minutter, hvorpå trimetylsilylurea (10,5 g) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorpå
200 ml metanol ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, løsningsmidlet fordampet og residuet behandlet med 200 ml etylacetat og 100 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket og filtrert. Etter fjerning av løsningsmidlet, ble det oljeaktige residuum løst i 100 ml aceton og 10 ml vann, hvorpå pH ble justert til 6,5 ved tilsetning av 1N kaliumhydroksyd. Etter inndampning av løsningsmidlet ble tittelforbindelsen oppnådd. Utbytte 11,0 g; smp. 120-125°C (dekomp).
B) [ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[( aminokarbonyl) amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)-4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[(aminokarbonyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,4 g) ble hydrogenert i 100 ml tørr dimetylformamid med 0,7 g 10% p'alladium-på-karbon som katalysator. Etter at hydrogeneringen i løpet av 30 minutter var fullført, ble katalysatoren frafiltrert og blandingen tilsatt 0,66 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino) -4-tiazoleddiksyre og 0,2 g N-hydroksybenzotriazol. Dicykloheksylkarbodiimid (720 mg) løst i 100 ml tørr dimetylformamid, ble deretter langsomt dryppet inn under omrøring i løpet av 10 timer. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 12 timer, hvorpå blandingen ble avkjølt til 0°C. Utfelt urea ble frafiltrert, løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Utbytte 900 mg; smp. 205-210°C (dekomp).
Eksempel 15
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[( aminokarbonyl) amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)-2- oksoetyliden ] amino ] oksy ] - 2- mety lpropans. yre- dikaliumsalt
(S)- [ 1 - [ [[ [ (aminokarbonyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,98 g; se eksempel 14A), ble hydrogenert i nærvær av 1 g 10% palladium-på-karbon i 200 ml tørr dimetylformamid i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 300 mg N-hydroksybenzotriazol og 2,5 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimety1-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre ble tilsatt. Dicykloheksylkarbodiimid (1,1 g) løst i 100 ml dimetylformamid, ble langsomt dryppet inn (10 timer). Etter endt tilsetning, ble omrøringen fortsatt i ytterligere 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det faste residuum suspendert i 10 ml anisol, og avkjølt til 0°C. Ved denne temperatur ble det under omrøring dråpevis tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre. Temperaturen ble holdt ved 0°C ved kjøling. Etter at reaksjonen i løpet av 3,5 timer var fullført, ble løsningen helt over i 200 ml eter. Presipitatet ble frafiltrert, tørket og løst opp i 10 ml vann/aceton (1:1), hvorpå pH ble justert til 6,5 ved tilsetning av 1N kaliumhydroksyd. Acetonet ble fjernet under vakuum, og den vandige fase kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Utbytte 1,5 g; smp. 258°C (dekomp).
Eksempel 16
[ 3S( R)]- N-[ 2-[[ 1-[[[[( aminokarbonyl) amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- okso- 1- fenyletyl] - 4-ety1- 2, 3- diokso- 1- piperazinkarboksamid- kaliumsalt
(S)-[1 -[[[[(aminokarbonyl)amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidiny1]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,34 g; se eksempel 14A), ble hydrogenert med 0,6 g 10% •palladium-på-karbon som katalysator i 100 ml tørr dimetylformamid i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 1,23 g (R) - a-[[ (4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]-benzeneddiksyre og 100 mg N-hydroksybenzotriazol tilsatt. Dicykloheksylkarbodiimid'(0,8 g) i 100 ml dimetylformamid ble
under omrøring dråpevis tilsatt i løpet av 10 timer. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Utbytte 590 mg; smp. 198°C (dekomp).
Eksempel 17
[ 3S ( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 1 -[[[[[( metylamino)]-karbonyl] amino] sulfonyl3 amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-4- tiazolacetamid- kaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[[ ( metylamino) karbonyl3amino] sulfonyl] amino]-karbonyl 3- 2- okso- 3- azetidinyl3 karbaminsyre- fenylmetylester-kaliumsalt
(S)-[1-[[(aminosulfonyl)amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g; se eksempel 9A) ble løst i 20 ml tørr dimetylformamid..Metyliso-cyanat (500 mg) ble tilsatt og løsningen omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet behandlet med aceton/eter (1:1) og filtrert.
Utbytte 0,9 g; smp. 153-160°C (dekomp).
B) [ 3S( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 1 -[[[[[ ( metylamino)-karbonyl 3 amino3 sulfonyl3 amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl3 - 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)'- [ 1 - [ [ [ [ [ (metylamino) karbonyl 3 amino] sulf onyl ]amino] - karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (437 mg), ble hydrogenert i 50 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon. Etter at reaksjonen i løpet av 45 minutter var fullført, ble katalysatoren frafiltrert. (S)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (220 mg), 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 12 timer, hvorpå løsningen ble avkjølt til 0°C og det utfelte urea frafiltrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra morluten under vakuum, og residuet kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent.. Utbytte 305 mg; smp. 220-225°C (dekomp).
Eksempel 18
[ 3S( R)]- 4- etyl- N-[ 2-[[ 1-[[[[ metyl[( metylamino) karbonyl] amino]-sulfonyl3 amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino 3- 2- okso-1- fenyletyl]- 2, 3- diokso- 1- piperazinkarboksamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 1 -[[[[ metyl[( metylamino) karbonyl] amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g) ble suspendert i 100 ml tørr tetrahydrofuran og blandingen avkjølt til -10°C. Ved denne temperatur ble det tilsatt 1,6 g klorsulfonylisocyanat, hvorpå reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Trimetylsilyl-N,N'-dimetylurea (5,2 g) ble tilsatt og omrøringen ved romtemperatur fortsatt i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet løst i
100 ml etylacetat. Den organiske løsning ble vasket 2 ganger med 50 ml porsjoner vann, deretter med 50 ml 2N fosforsyre og med saltoppløsning. Det organiske lag ble inndampet til tørrhet, residuet løst i vann/aceton (1:1) (50 ml). Løsningens pH ble justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Acetonet ble fjernet under vakuum og den vandige løsning frysetørket, hvorved 8 g av den rå tittelforbindelse ble oppnådd i tilstrekkelig renhet for videre omsetninger.
B) [ 3S( R)]- 4- etyl- N-[ 2-[[ 1-[[[[ metyl[( metylamino) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2-okso- 1- fenyletyl]- 2, 3- diokso- 1- piperazinkarboksamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[metyl[(metylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-amino 3 karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (900 mg) , ble hydrogenert i 5.0 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 400 mg 10% palladium-på-karbon. Hydrogenopptaket opphørte etter ca. 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, hvorpå 700 mg (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1 - piperazinyl)-karbonyl]amino]benzeneddiksyre, 100 mg N-hydroksybenzotriazol og 600 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt under omrøring. Etter 12 timer ved romtemperatur, ble det utfelte urea frafiltrert, og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton
(9:1) som eluent. Utbytte 700 mg; smp. 177°C (dekomp).
Eksempel 19
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[ metyl-[( metylamino) karbonyl 3 amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl3 amino]- 2- oksoetyliden 3 amino] oksy]- 2-metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1 -[[[[metyl[(metylamino)karbonyl 3 amino3 sulfonyl3 - amino 3karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (900 mg; se eksempel 18A) ble hydrogenert i 50 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 450 mg 10% palladium-på-karbon i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 1 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy 3 - imino]-4-tiazoleddiksyre, 100 mg N-hydroksybenzotriazol og 600 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter 12 timer ble løsningen avkjølt til 0°C og det utfelte urea frafiltrert. Løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet frafiltrert med 50 ml etylacetat. Rå-forbindelsen ble suspendert i 2 ml anisol, avkjølt til -5°C og dråpevis tilsatt 6 ml trifluoreddiksyre med en hastighet som holdt temperaturen ved 0°C. Etter 2 timer ble 100 ml tørr eter tilsatt og presipitatet frafiltrert, vasket med eter og tørket. Råproduktet ble løst i 20 ml vann og pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Etter frysetørking ble det rå kaliumsalt kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent<p>g deretter frysetørket. Utbytte 400 mg; smp. 220°C (dekomp).
Eksempel 20
[ 3S( Z)]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 1-[[[[ metyl[( metylamino)-karbonyl 3 amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[metyl[(metylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-amino 3 karbonyl 3-2-okso-3-azetidinyl3-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (440 mg; se eksempel 18A), ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 6. (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (220 mg), 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 250 ml dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt etter fjerning av katalysatoren. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1.2 timer, ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet
kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (9:1) som eluent. Utbytte 350 mg (isolert ved frysetørking);
smp. 192°C (dekomp).
Eksempel 21
[ 3S ( Z) ]- 2- [ [ [ 1- ( 2- amino- 4- tiazolyl) - 2-[ ["!-[[[[[ ( dimetylamino) karbonyl] amino] sulfonyl3 amino] karbonyl]- 2- okso- 3-azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden] amino] oksy]- 2- metyl-p ropansyre- kaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[[( dimetylamino) karbonyl] amino] sulfonyl]-aminoJkarbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g), ble suspendert i 150 ml etylacetat og avkjølt til -15°C. Klorsulfonylisocyanat (3,0 g) ble tilsatt og blandingen
omrørt ved 0°C inntil en klar løsning forelå. N,N-dimetylurea (2 g) og 2 g trietylamin ble tilsatt og omrøringen fortsatt over natten. Presipitatet ble frafiltrert dg morluten vasket med to 50 ml porsjoner vann, 50 ml 2N fosforsyre og salt-oppløsning. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet løst i 50 ml vann/aceton (1:1). Etter justering av pH til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd, ble acetonet fjernet under vakuum, og den vandige løsning frysetørket. Den rå tittelforbindelse (7 g) som derved ble oppnådd, var tilstrekkelig ren for videre behandling.
B) [ 3S( Z) ]- 2-[[[ 1-[ 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[[( dimetylamino) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden] amino] oksy]-2- metylpropansyre- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(dimetylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (451 mg), ble løst i 50 ml vannfri dimetylformamid og tilsatt 200 mg 10% palladium-på-karbon, hvorpå hydrogen ble boblet gjennom løsningen i 45 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 450 mg (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 100 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg
dicykloheksylkarbodiimid tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Det utfelte urea ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (7:3) som eluent. Benzhydrylesteren av tittelforbindelsen (600 mg) ble isolert ved frysetørking. Denne forbindelse ble suspendert i 2 ml anisol, hvorpå blandingen ble avkjølt til -10°C og
langsomt tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre uten at temperaturen overskred -5°C. Etter endt tilsetning, ble omrøringen ved -5°C fortsatt i 2-5 timer. Tittelforbindelsen som ble utfelt ved tilsetning av 100 ml eter, ble frafiltrert, løst i 5 ml vann, hvorpå løsningens pH ble justert til 6,5 med 2N kaliumhydroksyd. Løsningen ble kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Utbytte 280 mg; smp. 191°C (dekomp).
Eksempel 22
[ 3S ( Z) ]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[[( 3- etyl-2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden] amino]-oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[[( 3- etyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- karbaminsyre- f eny Ime ty les ter- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (6,6 g) , ble suspendert i 200 ml vannfri etylacetat og blandingen avkjølt til -15°C. Ved denne temperatur ble det tilsatt 5 g klorsulfonylisocyanat, hvorpå omrøringen ble fortsatt ved 0°C inntil en klar løsning forelå (10 minutter). Trietylamin (4 g) og 5,2 g 1-aminokarbonyl-3-etylimidazolidin-2-on ble tilsatt, og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med to 50 ml porsjoner vann,
50 ml 2N fosforsyre og deretter med saltoppløsning. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet, residuet løst i
105 ml vann/aceton (1:1) og pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Acetonet ble fradestillert under vakuum, og den gjenværende vandige løsning frysetørket. Den rå tittelforbindelse (12,2 g) var tilstrekkelig ren for videre
omsetninger.
B) [ 3S( Z)]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[[( 3-ety1- 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden]-amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(3-etyl-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt (520 mg), ble hydrogenert i 50 ml vannfri dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og blandingen tilsatt 460 mg (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 100 ml N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå løsningen ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble åvdestillert under vakuum, og residuet, etter frafiltrering ved hjelp av etylacetat, suspendert i 2 ml anisol og avkjølt til-10°C. Trifluoreddiksyre (4 ml) ble dråpevis tilsatt med en hastighet som sikret at temperaturen ikke overskred -5°C. Omrøringen ved denne temperatur ble fortsatt i 2 timer. Etter tilsetning av 100 ml eter, ble presipitatet frafiltrert, løst i 10 ml vann, hvorpå pH ble justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd, og den vandige løsning kromatografert på HP-20 med vann som eluent. Tittelforbindelsen ble isolert ved frysetørking. Utbytte 250 mg; smp. 245°C (dekomp).
Eksempel 23
[ 3S( Z) ]- 2- amino- g-( etoksyimino)-[ 1 -[[[[[ ( 3- etyl- 2- okso-1- imidazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(3-etyl-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt (520 mg; se eksempel 22A), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og 230 mg (Z)-2-amino-a-(etoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 100 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt. Løsningen ble omrørt ved
romtemperatur i 12 timer og løsningsmidlet deretter fjernet under vakuum,' hvorpå residuet ble frafiltrert ved hjelp av etylacetat. Rensing av råproduktet ble oppnådd ved HP-20 kromatografi med vann/aceton (9:1) som eluent, og tittelforbindelsen isolert ved frysetørking. Utbytte 4.20 mg;
smp. 125°C.
Eksempel 24
[ 3S( Z) ]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[( 3- etyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl) - karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
Etter fremgangsmåten i eksempel 23, hvor (Z)-2-amino-a-(etoksyimino)-4-tiazoleddiksyre ble erstattet med (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, ble det oppnådd 400 mg av tittelforbindelsen; smp. 176°C (dekomp).
Eksempel 25
[ 3S( R)]- 4- etyl- N-[ 2-[[ 1-[[[[[( 3- etyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 2- okso- 1- fenyletyl]- 2, 3- diokso- 1- piperazinkarboksamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(3-etyl-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (520 mg; se eksempel 22A), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 40 minutter. Etter filtrering, ble det tilsatt 330 mg (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]benzeneddiksyre, 300 mg dicykloheksylkarbodiimid og 100 mg N-hydroksybenzotriazol, hvorpå løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet til tørrhet under vakuum, og residuet frafiltrert ved hjelp av etylacetat. Råproduktet ble renset ved kromato-graf i på HP-20 resin med vann/aceton (9:1).som eluent.
Utbytte 480 mg; smp. 181°C (dekomp).
Eksempel 26
[ 3S( Z)]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 1-[[[[[( 4- etyl- 2, 3-diokso- 1- piperazinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 1-[[[[[( 4- etyl- 2, 3- diokso- 1- piperazinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- karbaminsyre- f eny Ime ty les ter- kal iumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (4,4 g), ble suspendert i 200 ml etylacetat og under omrøring ved -15°C, tilsatt 3 g klorsulfonylisocyanat. Etter 15 minutter ved 0°C ble det oppnådd en klar løsning. Denne ble tilsatt 2,5 g trietylamin og 4 g 1-aminokarbonyl-4-etyl-2,3-dioksopiperazin, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Blandingen ble vasket med to 50 ml porsjoner vann, 50 ml 2N fosforsyre og deretter med saltoppløsning. Etter fordampning av løsnings-midlet ble residuet løst i 100 ml. aceton/vann (1:1) , pH
justert til 6,5, acetonet fjernet og 8 g råprodukt isolert ved frysetørking.
B) :[ 3S ( Z) ]- 2- amino- a- ( metoksyimino) - N- [ 1- [ [ [ [ [ ( 4- etyl-2, 3- diokso- 1- piperazinyl) karbonyl] amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt (548 mg), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 270 mg 10% palladium-på-karbon i 45 minutter. Til hydrogeneringsløsningen ble det tilsatt 210 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå løsningen ble omrørt i 16 timer ved 20°C. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, residuet frafiltrert ved hjelp av etylacetat og den rå forbindelse kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (9:1) som eluent. Utbytte 280 mg.
Eksempel 27
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[( 4- etyl- 2, 3- diokso- 1- piperazinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]- 2-metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt (548 mg; se eksempel 26A), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 270 mg 10% palladium-på-karbon i 45 minutter. Etter fjerning av katalysatoren ble det tilsatt 450 mg (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 100 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen ble omrørt i 16 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og residuet frafiltrert ved hjelp av etylacetat. Den rå benzhydrylester av tittelforbindelsen ble suspendert i 2 ml anisol, avkjølt til -10°C
og under omrøring dråpevis tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre. Temperaturen ble holdt ved -5°C i 2 timer. Eter (100 ml) ble tilsatt og presipitatet frafiltrert, tørket og løst i 5 ml vann, hvorpå pH ble justert til 6,5 og løsningen kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Tittelforbindelsen (180 mg) ble isolert ved frysetørking.
Eksempel 28
[ 3S( R)]- 4- etyl- N-[ 2-[[ 1-[[[[( metylamino)- karbonyl] amino]-sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- okso-1- fenylety1- 2, 3- diokso- 1- piperazinkarboksamid- kaliumsalt
(S)-[1 -[[[ [ [ (metylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]amino]-karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (437 mg; se eksempel 17A), ble hydrogenert i 50 ml tørr dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 45 minutter..Katalysatoren ble frafiltrert, tilsatt 35 0 mg (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino] - benzeneddiksyre, 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå løsningen ble omrørt i 12 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet under vakuum, ble
residuet kromatografert på HP-20 resin med vann/aceton (9:1) som eluent. Utbytte 380 mg; smp. 178-183°C (dekomp).
Eksempel 29
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 1- 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- C[!-[[[[[( metylamino)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 2- okso- etyliden] amino] oksy]- 2- metylpropansyre-dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(metylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]amino]-karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (437 mg; se eksempel 17A), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 45 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 450 mg (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimety1-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt. Løsningen ble omrørt over natten, inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble suspendert i 2 ml anisol som ble avkjølt til -10°C og dråpevis tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved -5°C. Etter tilsetning av 100 ml eter, ble presipitatet frafiltrert, løst i 5 ml vann, pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd og den vandige løsning kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent. Tittelforbindelsen (280 mg) ble isolert ved frysetørking, smp. 215-220°C (dekomp).
Eksempel 30
[ 3S ( Z) ]- 2- amino- N-[ 1 -[[[[[( dimetylamino) karbonyl] amino]-sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino) - 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(dimetylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-feny1-metylester-kaliumsalt.(451 mg; se eksempel 21A), ble hydrogenert i 50 ml dimetylformamid i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 45 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og 201 mg (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 50 mg N-hydroksybenzotriazol og 300 mg
dicykloheksylkarbodiimid tilsatt. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og det krystallinske residuum kromatografert på
HP-20 resin med vann/aceton (9,5:0,5) som eluent.
Utbytte 285 mg; smp. 201°C (dekomp).
Eksempel 31
[ 3S( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 2- okso- 1 -[[[[[ ( 2- okso-1- pyrrolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 3-azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
A) ( S)-[ 2- okso- l-[[[[[ ( 2- okso- 1- pyrrolidinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 3- azetidinyl]- karbaminsyre-fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (3 g), ble suspendert i 100 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C. Klorsulfonylisocyanat (2,1 g) ble langsomt dryppet inn under omrøring, idet temperaturen ble holdt ved 0°C. Etter 30 minutter ble det oppnådd en klar løsning, som ved samme temperatur, ble tilsatt 1,7 g trietylamin og 2,05 g N-karbamoylpyrrolidon. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 15 timer, hvorpå filtratet ble.frafiltrert og morluten inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i 15 ml vann/aceton (1:1), pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd, acetonet fjernet under vakuum og den gjenværende vandige løsning fryse- ' tørket, hvilket førte til 6 g av tittelforbindelsen.
B) [ 3S( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 2- okso- 1 -[ [ [[ [ ( 2-okso- 1- pyrrolidinyl) karbonyl] amino3 sulfonyl] amino] karbonyl]-3- azetidiiinyl ] - 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[2-okso-1-[[[[t (2-okso-1-pyrrolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g), ble hydrogenert i dimetylformamid med 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og morluten tilsatt 0,44 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 30 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,82 g dicykloheksylkarbodiimid.* Løsningen ble omrørt over natten, løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin under
eluering med vann, hvorved 300 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd..
Eksempel 32
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- okso- 2-[[ 2- okso- 1-[[[[[( 2- okso- 1- pyrrolidinyl) karbonyl] amino]sulfonyl]amino]-karbonyl]-3-azetidinyl]amino]etyl iden]amino]oksy]-2-metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[2-okso-1-[[[■[[(2-okso-1-pyrrolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,5 g; se eksempel 31A), ble hydrogenert i dimetylformamid med 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og 1,47 g (Z)-2-amino-a-[[2-(dif enylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]-imino]-4-tiazoleddiksyre, 40 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,26 g dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt over natten, hvorpå.løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet filtrert ved hjelp av eter. Residuet ble suspendert i 5 ml anisol og avkjølt til -5°C. Trifluoreddiksyre (13 ml) ble langsomt dryppet inn under omrøring, hvorpå råproduktet etter 30 minutter ble utfelt ved tilsetning av 100 ml eter og frafiltrert. Produktet ble løst i 5 ml vann og pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Kromatografi på HP-20 resin (under eluering med vann) førte til 500 mg av tittelforbindelsen; smp. 233°C (dekomp).
Eksempel 33
[ 3S( R)]- 4- etyl- 2, 3- diokso- N-[ 2- okso- 2-[[ 2- okso- 1-[[[[[( 2-okso- 1- pyrrolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-3- azetidinyl] amino]- 1- fenyletyl]- 1- piperazinkarboksamid-kaliumsalt
(S) - [ 2-okso-1 - [ [,[ [ [ ( 2-okso-1-pyrrolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g; se eksempel 31A), ble hydrogenert i dimetylformamid med 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og 0,7 g
v
(R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]-benzeneddiksyre, 30 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,82 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten, og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann, hvorved 300 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 186°C.
Eksempel 34
[ 3S( Z)]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 2- okso- 1-[[[[[( 2-okso- 3- oksazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 3- azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 2- okso- 1-[[[[[( 2- okso- 3- oksazolidinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 3- azetidinyl]- karbaminsyre-fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[•[ (f enylmetoksy) karbonyl ] amino]-2-azetidinon (3,0 g) ble suspendert i 300 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til
-70°C. Klorsulfonylisocyanat (2,3 g) løst i 10 ml tørr tetra-hydrof uran ble dråpevis tilsatt under omrøring. Temperaturen ble hevet til 0°C og blandingen holdt ved denne temperatur i 10 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C, tilsatt
1,65 g trietylamin og 1,95 g N-karbamoyl-2-oksooksazolidin og omrørt ved romtemperatur i 14 timer, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Etter løsning i etylacetat, ble 100 ml
2N fosforsyre tilsatt, og blandingen ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble inndampet under vakuum og residuet løst i 100 ml aceton/vann (1:1) og pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Etter fjerning av acetonet i vakuum, ble den vandige løsning frysetørket til 5,2 g råprodukt.
B) [ 3S ( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 2- okso- 1-[[[[[ ( 2-okso- 3- oksazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-- 3- azetidinyl]- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-t2-okso-1-[[[[[(2-okso-3-oksazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g), ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,5 g 10% palladium-på-karbon som
katalysator. Etter 20 minutter var hydrogeneringen fullført, og katalysatoren'ble frafiltrert. (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,44 g), 30 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,91 g dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og løsnings-midlet fjernet under vakuum og de oppnådde 1,7 g residuum kromatografert på HP-20 resin med vann som eluent, hvilket førte til 0,3 g av tittelforbindelsen; smp.208°C (dekomp). Analyse for C1^ E^5KNgOgS2: C, 30,99; H, 2,79; N, 20,65; S, 11,82; K, 7,21; Funnet: C, 30,08; H, 3,13; N, 19,52; S, 10,34; K, 7,41.
Eksempel 3 5
[ 3S( R)]- 4- etyl- 2, 3- diokso- N-[ 2- okso- 2-[[ 2- okso- 1-[[[[[( 2-okso- 3- oksazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-- 3- azetidinyl] amino]- 1— fenyletyl]- 1- piperazinkarboksamid-kaliumsalt
(S)-[2-okso-1 -[[[[[2-okso-3-oksazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g; se eksempel 34A), ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,5 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og morluten tilsatt 0,7 g (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]benzeneddiksyre, 30 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,91 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og residuet kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann, hvorved 0,36 g av tittelforbindelsen ble.oppnådd; smp. 187°C (dekomp).
Analyse for C23H25<K>N8011S:
C, 41,81; H, 3,81; N, 16,96; S, 4,85; K, 5,92 Funnet: C, 40,04; H, 3,93; N, 16,33; S, 4,45; K, 5,59. Eksempel 36
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- okso- 2-[[ 2- okso- 1-[[[[[( 2- okso- 3- oksazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino]-karbonyl]- 3- azetidinyl] amino] etyliden] amino] oksy]- 2-metyipropansyre- dikaliumsalt
(S)-[2-okso-1-[[[[[(2-okso-3-oksazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1 g; se eksempel 34A), ble hydrogenert i 80 ml dimetylformamid med 0,5 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og morluten tilsatt 0,97 g (Z)-2-amino-a-[[2-difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 30 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,91 g dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen ble omrørt i 14 timer og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble suspendert i 4 ml anisol og avkjølt til -5°C. Trifluoreddiksyre (12 ml) ble langsomt dryppet inn under omrøring, hvorpå råproduktet etter 20 minutter ble utfelt med 100 ml eter og frafiltrert. Produktet ble løst i .20 ml vann/aceton (1:1) og pH justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Acetonet ble fordampet, residuet frysetørket og råproduktet kromatografert på HP-20 resin, hvorved 0,28 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 250°C (dekomp).
Analyse for ^gK2Ng011S2:
C, 31,28; H, 2,78; N, 17,17; S, 9,83; K, 11,98 Funnet: C, 29,54; H, 3,23; N, 16,93; S, 8,97; K, 11,86.
Eksempel 37
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[[ 3-( 2- aminoetyl)- 2- okso- 1-imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (2 g) ble suspendert i 200 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til
-70°C. Klorsulfonylisocyanat (1,4 g) løst i 7 ml tørr tetra-hydrof uran ble tilsatt under omrøring. Temperaturen fikk anta. 0°C, som ble opprettholdt i 10 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C, hvorpå 1,2 g trietylamin ble
dryppet inn og 2,9 g 1-[2-[(t-butoksykarbonyl)amino]etyl]-3-karbamoyl-2-oksoimidazolidin tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter opparbeidning som beskrevet i eksempel 34A, ble det oppnådd 5,4 g (S)-[1-[[[[[[3-[2-(t-butoksykarbonylamino)etyl]-2-okso-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt.
Ovenfor oppnådde forbindelse (2,7 g) ble hydrogenert
i 250 ml tørr dimetylformamid med 1,4 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 30 minutter var hydrogeneringen fullført, og katalysatoren ble frafiltrert. Morluten ble deretter tilsatt (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,95 g), 54 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,75 g dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorpå residuet ble løst i 6 ml anisol og avkjølt til -5°C. Trifluoreddiksyre (15 ml) ble deretter forsiktig dryppet inn under omrøring. Temperaturen ble opprettholdt i ytterligere
3 timer, hvorpå tittelforbindelsen ble utfelt ved tilsetning av 150 ml tørr eter. Produktet ble frafiltrert og løst i 30 ml vann/aceton (1:1) og pH justert til 6,5 ved tilsetning av
1N kaliumhydroksyd. Acetonet ble fordampet og residuet fryse-tørket, hvorpå 2,7 g råprodukt ble kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann, hvilket førte til 0,25 g av tittelforbindelsen; smp. 193°C (dekomp).
Eksempel 38
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[[[ 3-( 2- aminoetyl)- 2- okso- 1-imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 1 -( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden ] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[3-[2-(t-butoksykarbonylamino)etyl]-2-okso-1-imidazolidinyl]karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (2,7 g; se eksempel 37), ble hydrogenert i tørr dimetylformamid med 10% palladium-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og (Z)-2-amino-a-[[2-(difenyl-
metoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino ]-4-tiazoleddiksyre (2,1 g), 54 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,75 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter opprensning som beskrevet i eksempel 37, og kromatografi på HP-20 resin under eluering med vann, ble det oppnådd 0,3 g av tittelforbindelsen, smp. 221°C (dekomp).
Eksempel 39
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[[ 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- okso- 1 - imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt . (S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (1,5 g), ble suspendert i 100 ml tørr tetrahydrofuran og'avkjølt til -70°C. Klorsulfonylisocyanat (1,1 g) løst i 10 ml tørr tetra-hydrof uran ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen fikk anta 0°C, og ble holdt der i 20 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -40°C. Trietylamin (0,9 g) og 2,8 g 1 -karbamoyl-2-okso-3- [2- [ (trif enylmetyl) oksy] etyl] imidazolidin ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og blandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 34A, hvorved 4,3 g (S)-[1-[[[[[[3-(2-hydroksyetyl)-2-okso-1-imidazolidinyl]karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt ble oppnådd.
Forbindelsen ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,3 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter at hydrogeneringen i løpet av 30 minutter var fullført, ble katalysatoren frafiltrert. (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (195 mg), 13 mg N-hydroksybenzotriazol og 360 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet utfelt med eter. Råproduktet (0,5 g) ble renset på HP-20 resin (eluent vann/aceton (9 , 5:0 , 5)) , hvilket førte til 30 mg av tittelforbindelsen; smp. 193°C (dekomp).
Analyse for gH1gKNg09S2:
C, 32,87; H, 3,28; N, 21,56; S, 10,97; K, 6,69 Funnet: C, 31,26; H, 3,44; N, 18,56; S, 8,86; K, 6,56.
Eksempel 4 0
[ 3S( Z) ] 2-[[[ 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[[ 1-[[[[[[ 3-( 2- hydroksy-etyl )- 2- okso- 1- imidazolidinyl] karbonyl 3 amino] sulfonyl]-amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino]- 2- oksoetyliden]-amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[3-(2-hydroksyetyl)-2-okso-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (470 mg; se eksempel 39), ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,3 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 30 minutter ble katalysatoren frafiltrert og (Z)-2-amino-a-[[(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 13 mg N-hydroksybenzotriazol og 360 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 36, ble tittelforbindelsen oppnådd; smp. 219°C (dekomp).
Eksempel 41
[ 3S( Z) ]— 2-[[[ 2-[[ 1 -[[[[[ ( 3- amino- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 1 -( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino]-oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[[[ 3-[( t- butoksykarbonyl) amino]- 2- okso- 1 - imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl]- karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (1,5 g), ble suspendert i 150 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til
-60°C. Klorsulfonylisocyanat (1,1 g) løst i 20 ml tørr tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen fikk deretter anta 0°C, som ble opprettholdt i 15 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -60°C. Trietylamin (0,9 g) og 1,7 g 1-karbamoyl-3-[(t-butoksykarbonyl)-
amino]-2-oksoimidazolidin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, og deretter opparbeidet etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34, del A, hvorved 1,5 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
B) [ 3S ( Z) ]- 2-[[ [ 2- [ [ 1-[[ [ [[ ( 3- amino- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]- 2-metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-1-imidazolidinyl]karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (0,79 g), ble hydrogenert i 60 ml tørr dimetylformamid med 0,4 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter var hydrogeneringen fullført, og katalysatoren ble
frafiltrert. (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre (0,63 g), 19 mg N-hydroksybenzotriazol og 540 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34B, ble 48 mg av tittelforbindelsen oppnådd;
smp. 208°C (dekomp).
Eksempel 42
[ 3S ( Z) ]- 2- amino- a-( metoksyimino)- N-[ 1-[[[[[[ 3-[( 1- metyl-etyliden) amino]- 2- okso- 1- imidazolidinyl] karbonyl] amino]-sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt
(S) -[1-[[[[[[3-t(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-1-imidazolidinyl]karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (0,7 g; se eksempel 41A), ble hydrogenert og deretter omsatt med 0,26 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37B, hvorved 65 mg av tittelforbindelsen'ble oppnådd; smp, 207°C (dekomp). Analyse for C?H2 KN10OgS2:
C, 34,22; H, 3,55; N, 23,47; S, 10,75; K, 6,55 Funnet: C, 32,56; H, 3,88; N, 21,37; S, 9,10; K, 7,03. Eksempel 43
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[( 3- metyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 1-[[[[[( 3- metyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl3 - karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (3,0 g), ble suspendert i 300 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -70°C. Klorsulfonylisocyanat (2,1 g) løst i 10 ml tørr tetra-hydrof uran ble tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen fikk anta 0°C, som ble opprettholdt i 10 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -40°C. Trietylamin (1,7 g) og 2,3 g 1-karbamoyl-3-metyl-2-oksoimidazolidin ble tilsatt. Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34A, ble det oppnådd 4,3 g av tittelforbindelsen.
B) [ 3S( Z) 3- 2- amino- N-[ 1-[[[[[( 3- metyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-g-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1 -[[[[[ (3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,2 g), ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,6 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 30 minutter ble katalysatoren frafiltrert og (Z)-2-amino-g<->(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,52 g), 32 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,0 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten.
Løsningen ble omrørt i 13 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet deretter fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann, hvorved 0,120 g av tittelforbindelsen ble oppnådd;
smp..205°C (dekomp).
Analyse for ,-HgKNgOgS2:
C, 32,43; H, 3,27; N, 22,69; S, 11,54; K, 7,04 Funnet: C, 30,83; H, 3,44; N, 21,34; S, 10,20; K, 7,30. Eksempel 4 4
[ 3S ( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[[ ( 3- metyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]- 2-metylpropansyre- dika1iumsalt
(S)-[1-t[[[[(3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-f enylmetylester-kaliumsalt (1,5 g; se eksempel 43A),
ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,8 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 30 minutter ble katalysatoren frafiltrert og 1,4 g ( Z)-2-amino-a-[[2-(difenyl-metoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 40 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,3 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten i eksempel 36, ble det oppnådd 0,5 g av tittelforbindelsen; smp. 211°C (dekomp). Analyse for C^gH2 K^NgO^ qS^ : G, 32,47; H, 3,18; N, 18,94; S, 9,63; K, 11,75 Funnet: C, 30,55; H, 3,53; N, 18,12; S, 8,65; K, 10,97. Eksempel 45
[ 3S( Z)]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[[( 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl] amino] — 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]- 2-metylpropansyre- dika1iumsalt A) ( S)-[ 1-[[[[[[ 2- okso- 3-( trifenylmetyl)- 1- imidazolidinyl]-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3-a. zetidinyl ] - karbaminsyre- f enylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (1,3 g), ble suspendert i 130 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -70°C. Klorsulfonylisocyanat (0,9 g) løst i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring. Temperaturen fikk anta 0°C, som ble opprettholdt i 10 minutter, hvorpå blandingen ble'avkjølt til -40°C. Trietylamin (0,8 g) og 0,65 g 1-karbamoyl-2-okso-3-(trifenylmetyl)imidazolidin ble tilsatt, hvorpå blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 34A, til 3,2 g av tittelforbindelsen. B) [ 3S( Z) ]- 2-[ [ [ 2-[ [ 1-[ [ [ [.[ ( 2- okso- 1- imidazolidinyl) - karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidiny1]-
amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]-2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[2-okso-3-(trifenylmetyl)-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,5 g), ble hydrogenert i 80 ml tørr dimetylformamid med 0,-9 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 30 minutter ble katalysatoren frafiltrert og 0,98 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 27 mg N-hydroksybenzotriazol og 84 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten i eksempel 36, ble 0,28 g av tittelforbindelsen oppnådd; smp 228°C (dekomp). Eksempel 46
[ 3S ( Z) ]- 2- amino- N-.[ 1-[ [ [ [ [ ( 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl ]-amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 1-[[[[[( 2- okso- 1- imidazolidinyl) karbonyl] amino]-sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]- karbaminsyre-fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[2-okso-3-(trifenylmetyl)-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,7 g; se eksempel 45A), ble behandlet med 2N fosforsyre og 1N kaliumhydroksyd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34A, hvorved 1,73 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. B) ■ [ 3S( Z) ]- 2- amino- N-[ 1 -[[[[[ ( 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-a- ( metoksyimino) - 4- tiazolacetamid- kaliumsa. lt
(S)-[1-[[[[[(2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]amino]-sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (0,8 g) ble hydrogenert i 70 ml tørr dimetylformamid med 0,5 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltrert og (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (0,38 g), 27 mg N-hydroksybenzotriazol og 0,78 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin, hvilket førte til 200 mg av tittelforbindelsen; smp. 216°C (dekomp). Eksempel 4 7
[ 3S( Z) ]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[[ 3-( metylsulfonyl)- 2- okso- 1 - imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4- tiazolacetamid- kaliumsalt A) ( S)-[ 1-[ [ [ [ [ [ 3-.( metylsulfonyl)- 2- okso- 1- imidazolidinyl]-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (3,0 g), ble suspendert i 300 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til -70°C. Klorsulfonylisocyanat (2,1 g) løst i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dryppet inn under omrøring. Temperaturen fikk anta 0°C, som ble opprettholdt i 10 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -40°C. Trietylamin (1,7 g) og 2,3 g 1-karbamoyl-3-(metylsulfonyl)-2-oksoimidazolidin ble tilsatt. Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34A, ble det oppnådd 2,8 g av tittelforbindelsen.
B) [ 3S ( Z) ]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[[ 3-( metylsulfonyl)- 2- okso-1- imidazolidinyl] karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[3-(metylsulfonyl)-2-okso-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,8 g), ble hydrogenert i 300 ml tørr dimetylformamid med 2,0 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltrert og ( Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre . (1,1 g) , 70 mg N-hydroksybenzotriazol og 2,0 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble
kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann/aceton (9:1), hvilket førte til 200 mg av tittelforbindelsen;
smp. 204°C (dekomp).
Eksempel 48
[ 3S ( Z) 3- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[[[ 3-( metylsulfonyl)- 2- okso- 1-imidazolidinyl] karbonyl] amino3 sulfonyl] amino] karbonyl]- 2-okso- 3- azetidinyl] amino]- 1 -( 2- amino- 4- tiazolyl) - 2-oksoetyliden] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[[3- (metylsulfonyl)-2-okso-1-imidazolidinyl]-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,5 g); se
eksempel 47A), ble hydrogenert i 150 ml tørr dimetylformamid med 0>9 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltrert og 1,23 g av (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]-imino]-4-tiazoleddiksyre, 40 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,1 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten i eksempel 36, ble 180 mg av tittelforbindelsen oppnådd; smp. 236°C (dekomp).
Eksempel 4 9
[ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1-[[[[[( 3- isopropyl- 2- okso- 1-imidazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tia zolacetamid- kaliumsalt
A) ( S)-[ 1-[[[[[( 3- isopropyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3-azetidinyl]- karbaminsyre- fenylmetylester- kaliumsalt
(S)-3-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-azetidinon (3,0 g), ble suspendert i 300 ml tørr tetrahydrofuran og avkjølt til
-70°C. Klorsulfonylisocyanat (2,1 g) løst i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring. Temperaturen fikk anta 0°C, som ble opprettholdt i
10 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til -40°C. Trietylamin (1,7 g) og 2,74 g 1-karbamoyl-3-isopropyl-2-okso- imidazolidin ble tilsatt. Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34A,ble 5,9 g av tittelforbindelsen oppnådd.
B) [ 3S( Z)]- 2- amino- N-[ 1 -[[[[[ ( 3- isopropyl- 2- okso- 1-imidazolidinyl) karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]-2- okso- 3- azetidinyl]- a-( metoksyimino)- 4-tiazolacetamid- kaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(3-isopropyl-2-okso-1-imidazolidinyl)-karbonyl]amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,5 g), ble hydrogenert i 150 ml tørr dimetylformamid med 0,8 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltert og 0,6 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, 40 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,2 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Løsningen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet deretter fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert på HP-20 resin under eluering med vann/aceton ( 9 , 25:0,75) , hvorved 300 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 189°C (dekomp).
Eksempel 50
[ 3S ( Z) ]- 2-[[[ 2-[[ 1-[[[[[( 3- isopropyl- 2- okso- 1- imidazolidinyl)-karbonyl] amino] sulfonyl] amino] karbonyl]- 2- okso- 3- azetidinyl]-amino]- 1-( 2- amino- 4- tiazoly1)- 2- oksoetyliden] amino] oksy]-2- metylpropansyre- dikaliumsalt
(S)-[1-[[[[[(3-mety1-2-okso-1-imidazolidinyl)karbonyl]-amino]sulfonyl]amino]karbonyl]-2-okso-3-azetidinyl]-karbaminsyre-fenylmetylester-kaliumsalt (1,5 g; se eksempel 43A) , ble hydrogenert i 150 ml tørr dimetylf ormaniid med 0,8 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltrert og 1,3 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 40 mg N-hydroksybenzotriazol og 1,2 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt til morluten. Etter fremgangsmåten i eksempel 36, ble det oppnådd 0,4 g av tittelforbindelsen; smp. 234°C (dekomp).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
eller et salt derav, hvor R^er acyl;
R2 er hydrogen eller metoksy; R^og R^er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl,alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl eller en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, eller ett av R^og R^er hydrogen mens det annet er azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, alkoksykarbonyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyl-étynyl, karboksy, -CH^ , -S-X2-0-X 0
ti eller - A- C- HXcXn- ;
b / X^er azido, amino, hydroksy, alkanoylamino,
alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, aryl, cyano, -S-X2eller -0-X2;
X2er alkyl, substituert alkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl, substituert alkanoyl, arylkarbonyl eller heteroarylkarbonyl ;
en av X^og X^er hydrogen mens den annen er hydrogen eller alkyl, eller X^ og X^sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner en cykloalkylgruppe ;
X,, er formyl, alkanoyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (substituert amino)karbonyl eller cyano;
A er -CH=CH- , -CH„-CH=CH- , -(CHO , -(CH„) ,-0- ,
^ IXl « III -(CH2)m,-NH- -(CH2)m,-S-CH2- eller -(CH2)m-0-CH2- ; i.
m er 0, 1 , 2 eller 3; m' er 1 eller 2;
Xg og X-, er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl, eller Xg er hydrogen og X^ er amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy;
R,- er hydrogen, alkyl eller aryl;
Rg er hydrogen, alkyl, aryl, en 5,6- eller 7-leddet
heterocyklus, -NR-,RQ , eller -(CH_) -X , hvor n er 1 , 2, 3
/ oz n
eller 4, og X er halogen, aryl, alkoksy, aryloksy eller -NRgR^;R^og Rg er like eller forskjellige og står for hydrogen, alkyl eller aryl, eller R_/er hydrogen og RoQ er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus, eller -(Cr^) -Y , hvor n er 1, 2, 3 eller 4, og Y er alkoksy, amino, alkyltio eller halogen; og
Rg og R^q er like eller forskjellige og står for hydrogen eller alkyl, eller R„ y er hydrogen og R.i u_ er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus,karakterisert vedat et 3-laktam med formel:
hvor R2, R3og R^er som tidligere angitt og R^j er acyl (R^) som tidligere angitt, eller gruppen R^-NH er en beskyttet aminogruppe, omsettes med et isocyanat med formel:
eller trinnvis med segmenter av dette, hvor R^ og Rg er som tidligere angitt og hvor R^-NH- er en beskyttet aminogruppe, hvorpå den resulterende forbindelse, etter fjerning av beskyttelsesgruppen, acyleres med en .passende acylerings-gruppe som fører til det ønskede produkt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor Rj , R, , R, , R^og Rg er. som angitt i krav 1 og A^-NH- er en beskyttet aminogruppe, eller A^- er hydrogen,
karakterisert vedat en forbindelse med formel:
hvor gruppen A^-NH- er en beskyttet aminogruppe, omsettes med et isocyanat med formel:
eller trinnvis med segmenter av dette under dannelse av et produkt hvor A^-NH- er en beskyttet aminogruppe, hvorpå beskyttelsesgruppen fjernes og et produkt hvor A^- er hydrogen, oppnås.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor R» er hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor R^er hydrogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor R^ og R^begge er hydrogen.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2,karakterisert vedat hver av R^R^ R4°9R,, er hydrogen.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor er hydrogen.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor Rg er alkyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor Rg er aryl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor Rg er en 5,6- eller 7-leddet heterocyklus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33653782A | 1982-01-04 | 1982-01-04 | |
| US36860982A | 1982-04-15 | 1982-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830003L true NO830003L (no) | 1983-07-05 |
Family
ID=26990250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830003A NO830003L (no) | 1982-01-04 | 1983-01-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidiner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0085291B1 (no) |
| JP (1) | JPS58121269A (no) |
| KR (1) | KR890000418B1 (no) |
| AU (1) | AU570912B2 (no) |
| CA (1) | CA1272726C (no) |
| DD (1) | DD207907A5 (no) |
| DE (1) | DE3377712D1 (no) |
| DK (1) | DK583A (no) |
| ES (1) | ES8403108A1 (no) |
| FI (1) | FI830017L (no) |
| GR (1) | GR77135B (no) |
| HU (1) | HU188986B (no) |
| IE (1) | IE54388B1 (no) |
| IL (1) | IL67528A (no) |
| NO (1) | NO830003L (no) |
| NZ (1) | NZ202891A (no) |
| PH (1) | PH21695A (no) |
| PT (1) | PT76064A (no) |
| SU (1) | SU1391496A3 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
| US4534896A (en) * | 1983-06-13 | 1985-08-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid) |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
| AU7541487A (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-22 | Upjohn Company, The | N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams |
| US4801705A (en) * | 1986-06-23 | 1989-01-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines |
| US5006650A (en) * | 1987-02-11 | 1991-04-09 | The Upjohn Company | Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
| US5001235A (en) * | 1987-02-27 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative |
| CA1317298C (en) * | 1987-03-03 | 1993-05-04 | Upjohn Company (The) | Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams |
| US5015737A (en) * | 1987-07-22 | 1991-05-14 | The Upjohn Company | Therapeutically useful beta-lactams |
| EP0344707A3 (en) * | 1988-06-02 | 1990-04-18 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ199981A (en) * | 1981-04-09 | 1985-08-16 | Squibb & Sons Inc | 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines |
-
1982
- 1982-12-13 CA CA 417532 patent/CA1272726C/xx not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-17 AU AU91617/82A patent/AU570912B2/en not_active Ceased
- 1982-12-20 GR GR70112A patent/GR77135B/el unknown
- 1982-12-21 IL IL67528A patent/IL67528A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 PH PH28309A patent/PH21695A/en unknown
- 1982-12-22 NZ NZ202891A patent/NZ202891A/en unknown
- 1982-12-23 IE IE3087/82A patent/IE54388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 JP JP57235091A patent/JPS58121269A/ja active Pending
- 1982-12-31 KR KR8205911A patent/KR890000418B1/ko active
-
1983
- 1983-01-03 SU SU833543246A patent/SU1391496A3/ru active
- 1983-01-03 HU HU838A patent/HU188986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-03 PT PT76064A patent/PT76064A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-03 ES ES518758A patent/ES8403108A1/es not_active Expired
- 1983-01-03 DE DE8383100006T patent/DE3377712D1/de not_active Expired
- 1983-01-03 EP EP83100006A patent/EP0085291B1/en not_active Expired
- 1983-01-03 NO NO830003A patent/NO830003L/no unknown
- 1983-01-03 DK DK583A patent/DK583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-04 DD DD83247000A patent/DD207907A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-04 FI FI830017A patent/FI830017L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1272726C (en) | 1990-08-14 |
| DD207907A5 (de) | 1984-03-21 |
| DK583A (da) | 1983-07-05 |
| HU188986B (en) | 1986-05-28 |
| FI830017A0 (fi) | 1983-01-04 |
| AU570912B2 (en) | 1988-03-31 |
| ES518758A0 (es) | 1984-03-01 |
| DE3377712D1 (de) | 1988-09-22 |
| GR77135B (no) | 1984-09-07 |
| PH21695A (en) | 1988-01-13 |
| FI830017L (fi) | 1983-07-05 |
| EP0085291B1 (en) | 1988-08-17 |
| SU1391496A3 (ru) | 1988-04-23 |
| KR840002808A (ko) | 1984-07-21 |
| IE54388B1 (en) | 1989-09-13 |
| NZ202891A (en) | 1986-02-21 |
| DK583D0 (da) | 1983-01-03 |
| JPS58121269A (ja) | 1983-07-19 |
| CA1260472A (en) | 1989-09-26 |
| KR890000418B1 (ko) | 1989-03-17 |
| AU9161782A (en) | 1983-07-14 |
| ES8403108A1 (es) | 1984-03-01 |
| EP0085291A1 (en) | 1983-08-10 |
| PT76064A (en) | 1983-02-01 |
| IL67528A (en) | 1986-04-29 |
| IE823087L (en) | 1983-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4576749A (en) | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones | |
| EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
| CA1246572A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines | |
| EP0303286A1 (en) | 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines | |
| NO863837L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-okso-1-(((substituert sulfonyl) amino) karbonyl) azetidiner. | |
| NO832801L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktam-antibiotika | |
| NO830003L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidiner | |
| US4670553A (en) | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines | |
| EP0251143B1 (en) | 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines | |
| GB2141428A (en) | 3-acylamino-2-bcta-dioxo-azetidine-propanoic acid derivitives | |
| GB2147293A (en) | Azetidinones | |
| JPH0325420B2 (no) | ||
| CA1323368C (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl] azetidines | |
| US4889930A (en) | Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein | |
| CA1244037A (en) | (2-oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid | |
| NO833626L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive beta-laktamer | |
| FR2581062A1 (fr) | Acides b-lactame hydroxamiques o-sulfates, a action therapeutique | |
| US5106977A (en) | Intermediates for a process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]azetidines | |
| CA1272726A (en) | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines | |
| US4980465A (en) | Process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl)] azetidines and intermediates used therein | |
| CA1254218A (en) | 4-(3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid | |
| CA1323029C (en) | 2-oxo-1-[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines | |
| CA1243679A (en) | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES | |
| US4551276A (en) | 2-Oxoazetidin-1-yloxymethyl sulfonic acid and analogs | |
| CA1268763A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters |