NO832801L

NO832801L - Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktam-antibiotika

Info

Publication number: NO832801L
Application number: NO832801A
Authority: NO
Inventors: Hermann Breuer; Henner Straub
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-08-03
Publication date: 1984-02-06
Also published as: PT77155B; AR241158A1; JPS5993046A; IN160955B; GB2125794A; RO86511A; FR2531427A1; SE8304256L; ES524698A0; KR900001211B1; IE831830L; IL69381A0; CS243499B2; AU1755683A; ZA835470B; HU191058B; ES8502114A1; FR2531427B1; BE897466A; ATA281283A

Abstract

Antibiotisk aktive Ø-laktamer med en. substituent i 1-stillingen og en amino-, acylamino- eller eventuelt beskyttet aminosubstituent i 3-stillingen, eller en ester eller et salt derav; hvor Rog Rg er like eller forskjellige og hver står for hydrogen, alkyl, alkenyl, aynyl, fenyl, substituert fenyl, cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller Rog Rg sammen med det karbonatom som de er knyttet til, utgjør cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller en av Rog Rg er hydrogen og den annen azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, halogen, alkoksykarbony1, alkenyl, alkynyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl, -CI^-X-S-X, -0-X, eller -A-CO-XgX, hvor X^^ er azido, amino, hydroksy, alkanoylamino, fenylkarbonylamino, (substituert fenyl)karbonyl-amino, alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, (substituert fenyl)-sulfonyloksy, fenyl, substituert fenyl, cyano, -A-CO-NXgX, -S-Xeller -0-X; Xer alkyl, substituert alkyl, fenyl,substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyUalkyl, alkanoyl, fenylalkanoyl, (substituert fenyl)alkanoyl, fenyl-karbonyl, (substituert fenyl)karbonyl eller heteroarylkarbony1; A er -C=CH-, -(CH)-, -CH-0-, -CH-NH- eller -CH-S-CH; n er 0, 1 eller 2; og Xg og X? er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller xer hydrogen og Xer amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy, eller Xg og Xsammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny familie av 3-laktam-antibiotika og deres bruk som antibakterielle midler. Det har vist seg at 3-laktamkjernen kan aktiveres biologisk av en

substituent med formelen

(eller, en ester eller salt

derav) knyttet til kjernens nitrogenatom.

3-laktamer med en

substituent (eller en ester

eller salt derav) i 1-stillingen og en acylaminosubstituent i 3-stillingen, har virkning overfor gram-negative og gram-

positive bakterier.

Illustrerende representanter for den nye familie av 3-laktamantibiotika ifølge oppfinnelsen er slike som omfattes av formelen:

og estere og salter derav.

De symboler som er benyttet i formel I og i denne be-

skrivelse, har følgende betydninger.

R 1 er acyl eller hydrogen eller en amino- eller nitrogen-

beskyttende gruppe;

R2er hydrogen eller metoksy;

R- og R^er like eller forskjellige og er hver hydrogen,

alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, fenyl, substituert fenyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus (i det følgende omtalt som Rx) eller den ene av R^og R^er hydrogen og den annen er azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, alkoksykarbonyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl,

-CH2X1[hvor er azido, amino (-Nr^)/hydroksy, alkanoylamino, fenylkarbonylamino, (substituert fenyl)karbonylamino, alkyl-

sulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, (substituert fenyl)sulfonyl-

oksy, fenyl, substituert fenyl, cyano,

-s-x2,

eller -0-Xo(hvor A, X0, X, og X_ er som nedenfor definert)]

/.Z. b /

-S-X eller _0-X2[hvor X2er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyl)alkyl, alkanoyl, fenylalkanoyl (substituert fenyl)alkanoyl, fenyl-karbonyl, (substituert fenyl)karbonyl eller heteroarylkarbonyl],

[hvor en av X^og X^er hydrogen og den annen er hydrogen eller alkyl, eller X^og X^sammen med det karbonatom som de er knyttet til danner en cykloalkylgruppe; og X^er formyl, alkanoyl, fenylkarbonyl, (substituert fenyl)karbonyl, fenyl-alkylkarbonyl, (substituert fenyl)alkyl-karbonyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl

(substituert amino)- karbonyl eller cyano (-C=N)], eller

(hvor A er

-CH=CH-, -(CH2)n-, -CH2-0-, -CH2-NH-, eller CJ^-S-Cr^-, n er 0, 1 eller 2, og og X^er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller X^ D er hydrogen og X7amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy, eller X^ og X^sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus); og

R og Rg er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, substituert fenyl, cykloalkyl

eller R , eller Rcog R, sammen med det karbonatom som de er

x Db

knyttet til, utgjør cykloalkyl eller R , eller en av R,, og Rfi er hydrogen og den annen azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, halogen, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl, -CH2~X1, -S-X2,

-0-X2, eller

I det følgende er det angitt definisjoner av forskjellige uttrykk, benyttet for beskrivelse av (3-laktamene ifølge oppfinnelsen. Disse gjelder uttrykkene slik de er benyttet i beskrivelsen (om de ikke i bestemte tilfeller har visse begrensninger) enten individuelt eller som del av en større gruppe.

Uttrykket "alkyl" og "alkoksy" viser til både rette grupper og grupper med forgrenede kjeder. Grupper med 1 til 10 karbohatomer er foretrukket.

Uttrykket "cykloalkyl" og "cykloalkenyl" viser til cykloalkyl og cykloalkenyl-grupper med 3, 4, 5, 6 eller 7 karbonatomer.

Uttrykket "substituert alkyl" viser til alkylgrupper substituert med en eller flere azido, amino (-NH^), halogen, hydroksy, karboksy, cyano, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkanoyloksy, alkoksy, fenyloksy, (substituert fenyl)oksy, R - oksy, merkapto, alkyltio, fenyltio, (substituert fenyl)tio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl-grupper.

Uttrykkene "alkanoyl", "alkenyl" og "alkynyl" viser til grupper med både rette og forgrenede kjeder. Grupper med 2 til 10 karbonatomer er foretrukket.

Med "halogen" skal forstås fluor, klor, brom og jod.

Uttrykket "beskyttet karboksyl" viser til en karboksyl-gruppe som er forestret med en konvensjonell syrebeskyttende gruppe. Slike grupper er vel kjent; se for eksempel US. patent 4.144.333 av 13. mars, 1979. De foretrukne beskyttede karboksylgrupper er benzyl, benzhydryl, t-butyl og p-nitrobenzyl estere.

Uttrykket "substituert fenyl" viser til en fenylgruppe som er substituert med 1, 2 eller 3 amino, (-NH^), halogen, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl (med 1 til 4 karbonatomer), alkoksy, (med 1 til 4 karbonatomer) eller karboksylgrupper.

Uttrykket "en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus"

(omtalt som "R x") viser til substituerte og usubstituerte aromatiske og ikke-aromatiske grupper som inneholder ett eller flere nitrogen, oksygen eller svovel-atomer. Som substituenter kan eksempelvis nevnes okso (=0), halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkylsulfonyl, fenyl,

substituert fenyl, 2-furfurylidenamino

benzylidenimino og substituerte alkylgrupper (hvor alkyl-

gruppen har 1 til 4 karbonatomer). En type av "4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus" er "heteroaryl"-gruppen. Uttrykket "heteroaryl" viser til de 4-, 5-, 6- eller 7-leddede heterocykler som er aromatiske. Eksempelvis kan nevnes substituerte og usubstituerte pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, tienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyrimidinyl, oksazolyl, triazinyl og tetrazolyl. Ikke-aromatiske heterocykler (dvs. helt eller delvis mettede heterocykliske grupper) er for eksempel substituert og usubstituert azetinyl, oksetanyl, tietanyl, piperidinyl, piperazinyl, imid-azolidinyl, oksazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydrotiazolyl og heksahydroazepinyl. Eksempler på substituerte 4-, 5-, 6- eller 7-leddede heterocykler er 1-alkyl-3-azetinyl, 2- okso-1-imidazolidinyl, 3-alkylsulfonyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3- benzylimino-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-alkyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-fenyl (eller substituert fenyl)-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-benzyl-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-(2-amino-etyl)-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-amino-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-[(alkoksykarbonyl)amino]-2-okso-1-imidazolidinyl, 3-t2-[(alkoksykarbonyl) -amino]etyl]-2-okso-1-imidazolidinyl, 2-okso-1-pyrrolidinyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 4-hydroksy-6-metyl-2-pyrimidinyl, 2-okso-1-heksahydroazepinyl, 2-okso-3-pyrrolidinyl, 2-okso-3-tetrahydrofuranyl, 2,3-diokso-1-piperazinyl, 2,5-diokso-1-piperazinyl, 4-alkyl-2,3-diokso-1-piperazinyl, og 4-fenyl-2,3-diokso-1-piperazinyl.

Uttrykket "substituert amino" viser til en gruppe med formel -NY^Y2hvor Y- er hydrogen, alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl eller (substituert fenyl)alkyl, og Y^er alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyl)alkyl, hydroksy, cyano, alkoksy, fenylalkoksy eller amino (-NH2).

Uttrykket "acyl" viser til alle organiske radikaler som kan avledes fra en organisk syre (dvs. en karboksylsyre) ved å fjerne hydroksylgruppen. Som eksempel kan nevnes acylgrupper som tidligere er blitt benyttet for å acylere 3~laktam-antibiotika, innbefattet 6-aminopenicillansyre og 7-amino-cefalosporansyre og derivatene av disse; se f.eks. "Cephalo-sporins and Penicillins", redigert av Flynn, Academic Press

(1972), tysk utleggingsskrift 2.716.677, av 10. oktober 1978, belgisk patent 867.994, av 11 . desember 1978. US. patent 4.152.432 av 1. mai, 1979, US. patent 3.971.778 av 27. juli, 1976, US.patent 4.172.199 av 23. oktober 1979, og britisk patent 1.348.894 av 27. mars, 1974. Den følgende liste angir eksempler på acylgrupper:

(a) Alifatiske grupper med formelen:

hvor R a.er alkyl; cykloalkyl; alkoksy; alkenyl; cykloalkenyl; cykloheksadienyl; eller alkyl eller alkenyl substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino, merkapto, alkyltio eller cyanometyltio-grupper.

(b) Karbocykliske aromatiske grupper med formelen:

hvor n er 0, 1, 2 eller 3; R^, Rcog R^uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen, hydroksy1, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller aminometyl; og Rg er amino, hydroksyl, et karboksylsalt, beskyttet karboksyl, formyloksy, et sulfosalt, et sulfaminosalt, azido, halogen, hydrazino, alkylhydrazino, fenylhydrazino eller [(alkyltio)tioksymetyl]tio.

Foretrukne karbocykliske aromatiske acylgrupper innbefatter de med formelen:

(Rg er fortrinnsvis et karboksylsalt eller et sulfosalt) og (R er fortrinnsvis et karboksylsalt eller et sulfosalt). (c) Heteroaromatiske grupper med formelen:

hvor n er 0, 1, 2 eller 3; R er som angitt ovenfor og R,, er en e r substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet hetero-cyklisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 (fortrinnsvis 1 eller 2) nitrogen, oksygen og svovel-atomer. Eksempler på heterocykliske ringer er tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl og tetrazolyl. Substituenter er for eksempel halogen, hydroksyl, nitro, amino, beskyttet amino, cyano, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller

Foretrukne heteroaromatiske acylgrupper innbefatter de med de ovenfor angitte formler hvor R^ er 2-amino-4-tiazolyl, 2-amino-5-halogen-4-tiazolyl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl, 2-tienyl, 2-furanyl eller 6-aminopyridin-2-yl. (d) [[(4-substituert-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]~amino]arylacetyl-grupper med formelen:

hvor Rg er en aromatisk gruppe (omfattende karbocykliske aromater som:

og heteroaromatiske grupper innbefattet innenfor definisjonen av R^); og R^er alkyl, substituert alkyl (hvor alkyldelen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino

eller merkapto-grupper), arylmetylenamino (dvs. -N=CH-R 9 hvor

Rg er som ovenfor angitt), arylkarbonylamino (dvs.

hvor

Rg er som ovenfor angitt) eller alkylkarbonylamino.

Foretrukne [[(4-substituert-2,3-diokso-1-piperazinyl)-karbonyl]amino]arylacetyl-grupper innbefatter de hvor R^er etyl, fenylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino.

(e) (Substituerte oksyimino)arylacetylgrupper med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt og R. er hydrogen, alkyl, cyklo-g i

alkyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl

(dvs.

hvor R ger som ovenfor angitt) eller substituert

alkyl (hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, merkapto, alkyltio, aromatisk gruppe (som definert for R ), karboksyl (inkludert salter derav), amido, alkoksykarbonyl, fenylmetoksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl, hydroksyalkoksyfosfinyl, dihydroksyfosfinyl, hydroksy(fenylmetoksy)fosfinyl eller dialkoksyfosfinyl-substituenter).

Foretrukne (substituerte oksyimino)arylacetylgrupper innbefatter slike hvor Rg er 2-amino-4-tiazolyl. Grupper hvor R^er metyl, etyl, karboksymetyl, 1-karboksy-1-metyletyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1-karboksycyklopropyl er også foretrukket,

(f) (acylamino)arylacetylgrupper med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt oq R. er g D amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl)amido,

Foretrukne (acylamino)arylacetylgrupper med den ovenfor angitte formel, innbefatter slike hvor R., er amino eller amido-grupper. Grupper hvor R^ er fenyl eller 2-tienyl er også foretrukket . (g) [[[3-substituert-2-okso-1-imidazolidinyl]karbonyl]-amino]arylacetylgrupper med formelen:

hvor R g er som ovenfor angitt og R, K er hydrogen, alkylsulfonyl, arylmetylenamino (dvs. -N=CH-R , hvor R er som ovenfor angitt), 9

(hvor Rmer hydrogen, alkyl eller halogensubstituert

alkyl), en aromatisk gruppe (som angitt ovenfor for R ), alkyl eller substituert alkyl (hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere halogen, cyano, nitro, amino eller merkapto-grupper).

Foretrukne [[3-substituert-2-okso-1-imidazolidinyl}-karbonyl]amino]arylacetylgrupper med den ovenfor angitte formel innbefatter de hvor R^ er fenyl eller 2-tienyl. Grupper hvor R^er hydrogen, metylsulfonyl, fenylmetylenamino eller 2-furylmetylenamino, er også foretrukket.

Uttrykkene "salt" og "salter" viser til basiske salter

dannet med uorganiske og organiske baser. De omfatter ammonium-salter, alkalimetallsalter som natrium- og kaliumsalter (som er foretrukket), jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesium-salter, salter med organiske baser, f.eks. dicykloheksylamin,

benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, og salter med amino-syrer som arginin, lysin og lignende. Ugiftige, farmasøytisk akseptable salter foretrekkes, men andre salter kan også være nyttige, f.eks. ved isolering og rensing av produktet.

Saltene fremstilles på konvensjonell måte ved å omsette produktets fri syreform med en eller flere ekvivalenter av den passende base, slik at det ønskede kation foreligger i et løsningsmiddel eller medium hvor saltet er uløselig, eller i vann som deretter fjernes ved frysetørking. Ved å nøytralisere resin i hydrogenform (f.eks. polystyrensulfonsyre som Dowex 50) eller med en vandig syre og ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel, f.eks. etylacetat, diklormetan eller lignende, kan den fri syreform oppnås og eventuelt omdannes til en annen saltform.

I denne beskrivelse ansees.ft-laktamer som i 1-stillingen

har en ester av gruppen

som en del av oppfinnelsen. Slike estere er for eksempel alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, R -alkyl, trialkylsilylalkyl, mono-di- eller trihalogen-alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, difenylmetoksykarbonyl-alkyl, karbamoylalkyl, alkylkarbamoylalkyl, dialkylkarbamoyl-alkyl, indanyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyl)alkyl, Rx~karbonylalkyl, [hvor Y, er hydrogen, alkyl eller fenyl ogY^er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)oksy, fenyl eller alkoksy, eller hvor Y^ og Y^tilsammen utgjør -(CH2)2-, -(CH )3-, -CH=CH-, eller

estere.

Med hydrolyserbare estere forstås estere som kan hydrolyseres in vivo til moder-karboksylsyren og som oppviser den antibiotiske aktivitet av sistnevnte. Ikke-hydrolyserbare estere (estere som ikke hydrolyseres in vivo til moder-karboksylsyren) kan være aktuelle som mellomprodukter, og noen av disse er også virksomme som antibiotika.

3-laktamer med en

substituent (eller en ester

eller salt derav) i 1-stillingen og en amino- eller acylaminosubstituent i 3-stillingen inneholder minst ett chiralt sentrum, nemlig karbonatomet (i 3-laktamkjernens 3-stilling) som amino-eller acylamino-substituenten er knyttet til. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot de ovenfor beskrevne 3-laktamer hvor de

stereokjemiske forhold i det chirale senter i 3-stillingen av 3-laktamkjernen er lik konfigurasjonen av karbonatomet i 6-stillingen i naturlig forekommende penicilliner (f.eks. penicillin G), og lik konfigurasjonen av karbonatomet i 7-stillingen av naturlig forekommende cefamyciner, (f.eks. cefamycin C).

Når det gjelder de foretrukne 3-laktamer med formel I, er strukturformlene tegnet slik at de viser de stereokjemiske forhold ved det chirale sentrum i 3-stillingen. Som følge av nomenklatur-konvensjonen, har forbindelser med formel I hvor 1*2 er hydrogen, S-konfigurasjonen og forbindelser med formel I hvor R- er metoks,y, R-konfigurasjonen. ;Oppfinnelsen omfatter også racemiske blandinger som inneholder de ovenfor beskrevne 3-laktamer. ;3-laktamer med en ; (eller en ester eller salt derav) i 3-laktamkjernens 1-stilling og en acylaminosubstituent i 3-stillingen, har effekt overfor en rekke gram-negative og gram-positive organismer. ; (eller en ester eller salt derav) er ;vesentlig for disse forbindelsers aktivitet.;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes som midler til bekjempelse av bakterielle infeksjoner (innbefattet infeksjoner i urinveier og åndedrettsorganer) i pattedyr som husdyr,(f.eks. hunder, katter, kveg, hester og lignende) og mennesker. ;For bekjempelse av bakterielle infeksjoner gis forbindelsene i mengder på 1,4-350 mg/kg/dag, fortrinnsvis 14-100 mg/kg/dag. Alle administrasjonsmåter som hittil er blitt benyttet for å tilføre penicilliner og cefalosporiner til infeksjonsstedet, kommer også i betraktning for den nye 3~laktamfamilie. Disse innbefatter peroral, intravenøs, intra-muskulær og suppositorie administrasjon. ;3-laktamene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å gå ut fra en aminosyre med formelen: ; ; Hvis er hydrogen, blir aminogruppen først beskyttet med en av de klassiske beskyttelsesgrupper (f.eks. t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, etc), hvorved det oppnås en forbindelse med formel: ; hvor betyr en amino- eller nitrogen-beskyttende gruppe.;I formel III, og forøvrig i denne beskrivelse, viser ;symbolet " A^" til en nitrogen- eller amino-beskyttende gruppe. For enkelte produkter med formel I, kan den ønskede acylgruppe "R^" benyttes som den beskyttende gruppe "A^" og således føres inn ved starten av reaksjonsfølgen. ;Karboksylgruppen i en beskyttet aminosyre med formel III eller den korresponderende forbindelse hvor R^er acyl, omsettes deretter med et amin med formel: ; I formel IV, og i beskrivelsen forøvrig, viser symbolet "Y" bl.a. til benzyl, trityl, pivaloyl, -CH2CH(NHA2)C02alkyl, t-butyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, 2-cyanoetyl, 2-trimetyl-silyletyl, trikloretyl og p-anisyl (hvor symbolet "A2" viser til en nitrogen-beskyttende gruppe). Reaksjonen foregår i nærvær av et koblingsmiddel så som l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid eller dicykloheksylkarbodiimid og fører til en forbindelse med formel: ; Hydroksylgruppen i en forbindelse med formel V omdannes til en utgående gruppe, f.eks. ved bruk av et klassisk reagens som metansulfonylklorid (metansulfonyl omtales i det følgende som "Ms"). ;Den helt beskyttede forbindelse med formel:; cykliseres ved behandling med en base, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel som aceton, under tilbakeløpsbetingelser og leder til en forbindelse med formel VII: ; Alternativt kan cyklisering av en forbindelse med formel V oppnås uten først å omdanne hydroksylgruppen til en utgående gruppe. Behandling av en forbindelse med formel V med trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat eller karbontetraklorid fører til en forbindelse med formel VII. ;Begge disse ringslutnings-metoder for forbindelse V, fører til inversjon av de stereokjemiske forhold i R^ og R^-substituentene. ;Ved selektiv reduksjon av en forbindelse med formel VII (ved katalytisk hydrogenering hvis Y er benzyl eller ved behandling med en base som natriumsulfid eller natrium-hydroksyd dersom Y er pivaloyl eller med DB.U dersom Y er ;-CH^CH(NHA2)C02alkyl oppnås den korresponderende forbindelse med formel: ; Alkylering av en hydroksamsyre med formel VIII med en aktivert og eventuelt beskyttet form av en forbindelse med formelen: ; kan oppnås ved først å frembringe anionet av hydroksamsyren ved hjelp av en passende base og deretter omsette den resulterende forbindelse med en aktivert form av et eddiksyrederivat med formel IX. Aktiverte og beskyttede former av forbindelse IX har formelen: hvor Yj. er en egnet utgående gruppe, så som et halogenatom (fortrinnsvis brom eller klor), en mesylat- eller triflat-gruppe eller en av de andre velkjente utgående grupper, og Y^er hydrogen eller en estergruppe. Alkyleringen er her beskrevet som en 2-trinns reaksjon, men begge trinn kan utføres samtidig. Det resulterende produkt har formelen: ; Avspaltning av beskyttelsesgruppen fra 3-aminosubstituenten i en forbindelse med formel X kan oppnås ved kjent teknikk. Er den beskyttende gruppe for eksempel t-butoksykarbonyl, kan aminogruppen frigjøres ved hjelp av trifluoreddiksyre. Er beskyttelsesgruppen benzyloksykarbonyl, kan katalytisk (f.eks. palladium-på-karbon) hydrogenering anvendes. Er beskyttelsesgruppen o-nitrofenylsulfenyl, kan en kombinasjon av p-toluen-sulfonsyre og p-tiokresol benyttes. Forbindelsen har etter fjerning av beskyttelsesgruppen formelen: ; og dette mellomprodukt spiller en nøkkelrolle ved fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, og utgjør også en del av denne. ;Velkjente acyleringsteknikker kan benyttes for å omdanne en forbindelse med formel XI til den korresponderende forbindelse med formel: ; hvor er acyl. Eksempelvis innbefatter denne teknikk ;omsetning med en karboksylsyre (R^-OH) eller et korresponderende karboksylsyrehalogenid eller karboksylsyreanhydrid. Reaksjonene med en karboksylsyre går lettest i nærvær av et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid og en forbindelse som har evne til å danne et reaktivt mellomprodukt in situ, f.eks. N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid. I de tilfelle hvor acylgruppen (R^) inneholder reaktive (f.eks. amino- eller karboksyl-) grupper kan det være nødvendig at disse funksjonlle grupper først beskyttes, hvorpå acyleringsreaksjonen gjennom-føres og det resulterende produkt tilslutt befris for beskyttelsesgruppen. ;Avspalting av den beskyttende gruppe fra karboksylsyren, etterfulgt av eventuell forestring, fører til det ønskede produkt med formel I. Forestringsmetoder er illustrert i eksempelene. ;Det eksisterer alternative metoder for å omdanne et mellomprodukt med formel X til et produkt med formel I. Eksempelvis kan en forbindelse med formel X omsettes med N-metyl-N-trimetylsilyl-trifluoracetamid (MSTFA) og et silan, ;som f.eks. jodtrimetylsilan, for å avspalte "AI " og "Y D"-gruppene og gi den korresponderende 3-trimetylsilylamino-forbindelse som kan acyleres etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter . ;Produktene med formel I, hvor R er metoksy, kan også fremstilles fra den korresponderende forbindelse med formel VII hvor R2er hydrogen. Halogenering (fortrinnsvis klorering) av amidnitrogenet i en forbindelse med formel VII, fører til en forbindelse med formel: ; Reagenser og fremgangsmåter for N-klorering av amider er kjent. Egnede reagenser er for eksempel tert-butylhypokloritt, natriumhypokloritt og klor. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol som metanol) eller i et tofase-system (f.eks. vann/metylenklorid) i nærvær av en base som natriumborat-dekahydrat, fortrinnsvis ved redusert temperatur. ;Omsetning av en forbindelse med formel XIII med et met-oksyleringsmiddel, f.eks. et alkalimetall-metoksyd, fører til en forbindelse (i kombinasjon med enantiomerene av denne dersom R^og R^er like, eller XIII er en racemisk blanding) med formelen: ; Reaksjonen kan foretas i et organisk løsningsmiddel, f.eks. et. polart organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved redusert temperatur. ;Som et alternativ kan en forbindelse med formel VII omdannes til forbindelse XIV etter en enkelt-trinns metode. Metoksyleringsmidlet blandes herunder med en forbindelse med formel VII, hvoretter N-kloreringsreagenset tilsettes til reaksjonsblandingen. ;Overføringen av en forbindelse med formel XIV til det ønskede produkt med formel I (eller en ester derav) kan oppnås ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for omdanning av et mellomprodukt med formel XIV til et produkt i henhold til oppfinnelsen. ;En alternativ prosess for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter en mer direkte syntese av forbindelsene med formel X. Omsetning av en N-beskyttet aminosyre med formel III med en forbindelse som dannes ved reaksjon mellom en forbindelse med formel IXa og N-hydroksyftalimid, etterfulgt av omsetning med hydrazin, fører til en forbindelse med formel XV: ; Ved å følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, kan hydroksylgruppen i en forbindelse med formel XV omdannes til en utgående gruppe og den resulterende forbindelse cykliseres til den korresponderende forbindelse X. ;Utgangsmaterialene med formel II kan lett oppnås etter allerede kjente metoder; se f.eks. Synthesis, s. 216 (1979) og J. Org. Chem., 44:3967 (1979). ;De etterfølgende tabeller viser forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstillet ved hjelp av den ovenfor beskrevne teknikk. Metodikken er ytterligere illustrert for spesifikke forbindelser i de eksempler som følger tabellene. ;I forbindelsene vist i tabellene har oksimene den stereokjemiske syn-form. ; ; Eksempel 1 ;[3S(Z)]-[t 3-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)-acetyl]-amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletyl- ;ester;A) 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin- hydroksamat ;En løsning av dicykloheksylkarbodiimid (57,5 g, 0,28 mol);i tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble dryppet inn i en løsning av N-a-(benzyloksykarbonyl-L-serin (66,9 g, 0,28 mol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (42,0 g, 0,28 mol) og t-butylaminoksyacetat (41,2 g, 0,28 mol) i tørr tetrahydrofuran (1,4 liter) ;ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Presipitatet (dicykloheksylurea) ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med 5% NaHCO^ og med vann. Tørking over MgSO^, etterfulgt av filtrering og inndamping, førte til en rå olje som gikk over i fast form ved behandling med en iskald blanding av eter og petroleter (1:2); utbytte: 83,6 g, ;smp. 64-68°C.;B) (S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino-2-okso-1-azetidinyl]-oksy ] eddiksyre- 1 , 1 - dimetyletyl- ester ;Metode I;Trifenylfosfin (26,2 g, 0,1 mol) ble tilsatt til en;løsning av 0-(t-butoksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat (36,8 g, 0,1 mol) i 500 ml tørr acetonitril. En løsning av trietylamin (20,9 ml, 0,15 mol) og karbontetraklorid (9,7 ml, 0,1 mol) i 50 ml tørr acetonitril ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble omrørt over natten og inndampet under vakuum. Residuet ble løst i kloroform, vasket med vandig buffer-oppløsning pH 4 (citrat/HCl), tørket over MgS04og filtrert. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på kiselgel med eter/etylacetat (2:1). Omkrystallisering av produktet fra eter/petroleter førte til farveløse krystaller; utbytte 20,6 g, smp. 87-88°C. ;Metode II;Tørr pyridin (4,75 g, 60 mmol)ble tilsatt til en løsning av O-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat (11,05 g, 30 mmol) i 150 ml tørr diklormetan. En løsning av metansulfonylklorid (6,8 g, 60 mmol) i 6 ml diklormetan ble dryppet inn i blandingen ved 0°C. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, heilt over i iskaldt vann og ekstrahert gjentatte ganger med diklormetan. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med fortynnet HC1, med vann, 5% NaHCO^, igjen med vann og deretter tørket over MgSO^. Etter filtrering og konsentrering under vakuum ble det oppnådd en olje som gikk over i fast form ved omrøring med eter. 9,4 g; smp. 92-94°C. ;Dette produkt sammen med produktet fra en ny omgang (totalt 11,2 g, 26 mmol) i 50 ml tørr aceton, ble under til-bakeløpsbetingelser dryppet inn i en suspensjon av vannfri kaliumkarbonat (21,1 g, 0,15 mol) i 100 ml tørr aceton. Blandingen ble kraftig omrørt og tilbakeløpsbehandlet i ;1,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble løst i eter, vasket med vann og tørket over MgSO^. Filtrering og konsentrering under vakuum førte til den rå tittelforbindelse som ble omkrystallisert fra eter/petroleter; utbytte 7,41 g, smp. 82-85°C. ;C) [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]-amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletyl-ester (1,4 g, 4,0 mmol) ble løst i 25 ml tørr dimetylformamid og hydrogenert med 1 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 20 minutter ble katalysatoren frafiltrert og en blanding av (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (4,4 mmol), 1-hydroksybenzo-triazolhydrat (0,15 g, 1,0 mmol), dicykloheksylkarbodiimid (0,81 g, 4,4 mmol) og 30 ml tørr dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den utfelte dicykloheksylurea ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med 5% NaHC03og tørket over MgS04. Filtrering og inndamping ;under vakuum førte til tittelforbindelsen som gikk over i fast form ved omrøring med eter/petroleter; smp. 120°C (dekomp.). ;Eksempel 2- 5;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel IC.men med forbindelsen angitt i kolonne I i stedet for (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre, ble forbindelsene angitt i kolonne II oppnådd. ; Eksempel 6 ;(3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- 1, 1- dimetylester ;A) 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L- threonin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl ) -L-serin , ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en olje som gikk over i fast form ved omrøring med diklormetan/- petroleter over natten; smp. 57-58°C. ;B) (3S-trans)-t[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- 1, 1- dimetyletylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksykarbonyl-metyl) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd. Etter kromatografi og flere ukers lagring i kjøleskap, krystalliserte det oljeaktige produkt; ;smp. ca 30°C.;Eksempel 7 ;(S)-[t 3-[ (benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre- difenyImetylester ;A) 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl-metyl)- L- serin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med difenylmetylaminooksyacetat i stedet for t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en rå olje. ;B) (S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode II), men med 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksy-karbonylmety1)-L-serin-hydroksamat i stedet for ©-(t-butyloksy-karbonylmetyl) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ;ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje.;Eksempel 8 ;(3S-trans-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester A) 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(benzyloksykarbonyl)- L- threonin- hydroksamat t ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A men med N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin og difenylmetylaminoksyisobutyrat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylamino-oksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd. Den ble løst i tørr acetonitril, tørket over molekylarsikt (3Å) ;og inndampet under vakuum til en rå olje.;B) (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1B (metode I) , men med 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(benzyloksykarbonyl) -L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyl-oksykarbonylmetyl) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd. Omkrystallisering av det kromatografisk rensede produkt fra eter/petroleter, førte til farveløse krystaller, smp. 115°C (dekomp.). ;Eksempel 9 ;(3S-trans-[ [ 3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;A) 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(t-butyloksykarbonyl)- L- threonin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(t-butyloksykarbonyl)-L-threonin og difenylmetylaminoksyacetat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, ;smp. 87-92°C;B) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-mety1-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(t-butyloksykarbonyl)-L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksykarbonylmetyl]-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en farveløs olje som krystalliserte ved omrøring med petroleter; ;smp. 73-74°C.;Eksempel 10 ;(3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- metylester u ;A) 0-(metoksykarbonylmety1)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin og metylaminoksyacetat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. ' 99-100°C. ;B) (3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- metylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-(metoksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksykarbonyl-metyl ) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en farveløs olje. ;Eksempel 11 ;(S) -[[3-t(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- dif eny Ime ty les ter ;A) 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(fenylacetyl)-L-serin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(fenylacetyl)-L-serin og difenylmetylaminoksyacetat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd (kloroform/aceton ble benyttet som eluent ved kromatograferingen),smp. 89-91°C. ;B) (S)-[t 3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(fenylacetyl)-L-serin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en farveløs olje. ;Eksempel 12 ;(S)-2-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre- difenylmetylester ;A) 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(fenyl-acetyl)- L- serin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(fenylacetyl)-L-serin og difenylmetylaminoksyisobutyrat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd (kloroform/aceton ble benyttet som eluent ved kromatograferingen) i form av en olje som ble løst i tørr acetonitril, tørket over molekylarsikt (3Å) og inndampet under vakuum. ;B) (S)-2-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-[1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(fenyl-acetyl) -L-serin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksy-karbonylmetyl) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. 63-73°C dekomp. ;Eksempel 13 ;(3S-trans)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;A) 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(fenylacetyl)-L-threonin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(fenylacetyl)-L-threonin og difenylmetylaminoksyacetat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. 119-122°C. ;B) (3S-trans)- f[3[(fenylacetyl)amino]-4-metyl-2-okso-1 - azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-a-N-(fenylacetyl)-L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje. ;Eksempel 14 ;(3S-trans)-2-[[3-[(fenylacetyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester A) 0-[ 1-metyl-1-(difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(fenyl-acetyl)- L- threonin- hydroksamat ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1A, men med N-a-(fenylacetyl)-L-threonin og difenylmetylaminoksyisobutyrat i stedet for N-a -(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminoksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp.88°C. ;B) (3S-trans)-2-[[3-[ (fenylacetyl)amino] -4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- difenylmetylester ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I),;men med 0-[ 1-metyl-1-difenylmetoksykarbonyl)etyl]-a-N-(fenyl-acetyl)-L-threonin-hydroksamat i stedet for 0-(t-butyloksy-karbonylmetyl) -a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serin-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. 78°C. dekomp. ;Eksempel 15 ;[3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]-amino]- 2- okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- kaliumsalt ;N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid (0,20 g, 1,0 mmol) ;(heretter MSTFA) ble tilsatt til en suspensjon av [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (0,20 g, ;0,5 mmol; se eksempel 1) i 5 ml tørr acetonitril ved 0°C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved 0°C og jodtrimetylsilan (0,10 g, 0,5 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur, ble blandingen inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 5 ml absolutt eter og 0,5 ml metanol ble tilsatt. Presipitatet ble frafiltrert 30 minutter senere, suspendert i 5 ml iskaldt vann, hvorpå pH ble justert til 6,5 med 1N kaliumhydroksyd. Kromatografi (omvendt fase) av suspensjonen på PH-20 resin med vann som eluent, og fryse-tørking av de aktuelle fraksjoner, førte til 120 mg av tittelforbindelsen; smp. >170°C dekomp. ;Eksempel 16 ;[3S(R)]-[[3-[[[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]fenylacetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-natriumsalt ;Fjerning av estergruppen fra [3S(R)]-[13-[[[[(4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (se eksempel 3) ble oppnådd ved hjelp av MSTFA og jodtrimetylsilan som beskrevet i eksempel 15. Etter dekomponering av det rå silylerte produkt med metanol i eter, ble 0,5 ml propylénoksyd og iskaldt vann tilsatt, hvorpå pH ble justert til 6,5 med 5% NaHCO^. Det organiske lag ble fraskilt og den vandige fase frysetørket, hvorved det etter kromatografi på HP-20 med 3:4 vann/aceton som eluent ble oppnådd et utbytte på 230 mg; ;smp. >160°C dekomp.;Eksempel 17 ;[3S-[3a(R),40]]-[[3-[[[[(4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinyl)-karbonyl]amino]fenylacetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre- 1, 1- dimetyletylester ;(3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (1,53 g, 4,2 mmol)(se eksempel 6) ble løst i 20 ml tørr dimetylformamid. Etter tilsetning av 1,4 g palladium-på-karbon (10%) katalysator ble en strøm av nitrogen boblet gjennom løsningen i ca 1 time. Etter filtrering ble en reaksjonsblanding (30 minutter, 0°C) bestående av (R)-a-[[(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)karbonyl]-amino]benzeneddiksyre (1,34 g, 4,2 mmol), 1-hydroksy-benzo-triazolhydrat (0,70 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,92 g, ;4,4 mmol) i 30 ml tørr dimetylformamid tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Den utfelte urea ble frafiltrert, løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet kromatografert på kiselgel med etylacetat som eluent. Det oljeaktige produkt krystalliserte ut ved behandling med petroleter. Utbytte: 0,25 g, smp. 103-110°C dekomp. ;Eksempel 18 ;[3S-[3a(Z) ,43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)acetyl] - amino]- 4- metyl- 2- okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- natriumsalt ;MSTFA (0,43 ml, 2,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1 - azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (0,73 g, ;2,0 mmol) (se eksempel 6) i 20 ml tørr acetonitril ved 0°C. Jodtrimetylsilan (0,56 ml, 4,4 mmol) ble tilsatt 30 minutter senere ved 0°C, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ;ved romtemperatur. Etter inndampning under vakuum, ble residuet løst i 15 ml tørr tetrahydrofuran. (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester (0,64 g, 2,0 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Etter tilsetning av eter og iskaldt vann, ble pH justert til 6,5 med NaHCO^• Det organiske lag ble fraskilt og den vandige fase frysetørket. Kromatografi på HP-2 0 med 8:2 vann/aceton som eluent, førte ;til tittelforbindelsen (260 mg).;Eksempel 19 ;[3S-[3a(Z),4 3]]-[[3-[[ (2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-1-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre- dinatriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 18, men med (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester i stedet for (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzo-triazolester, ble det oppnådd [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)]]2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-natriumsalt. Produktet ble frysetørket og suspendert i en løsning av trifluoreddiksyre (10 ml) og anisol (1 ml) ved -10°C. Trifluoreddiksyren ble avdestillert 10 minutter senere ved 0°C, hvorpå eter og iskaldt vann ble tilsatt og pH justert til 6,5 med NaHCO^. Etter frysetørking av den vandige fase, ble råproduktet kromatografert på HP-20 med vann som eluent; ;smp. 200°C dekomp.;Eksempel 20- 22;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1C, men med (3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-metylester (se eksempel 10) i stedet for (S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]-eddiksyre-1,1-dimetyletylester og syren angitt i kolonne I i stedet for (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazol-eddiksyre, ble forbindelsen angitt i kolonne II oppnådd. 20. (Z)-2-amino-a- [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-(metoksyimino)-4- amino-4-tiazolyl)(metoksy-tiazoleddiksyre imino)]acetyl]amino]-4- metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-metylester; ;smp. 99°C dekomp.;21. (Z)-2-amino-a- [3S-[3a(Z),43]]-t[3-[[(2-[[2-(difenyl- amino-4-tiazolyl)[[2-(difenyl-metoksy) -1,1- metoksy)-1,1-dimetyl-2-okso-dimetyl-2-okso- etoksy]imino]acetyl]amino]-etoksy]imino]-4- 4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-tiazoleddiksyre oksy]eddiksyre-metylester; ;smp. 88-90°C dekomp.;22. (R)-a-[[ (4-etyl-2,3- [3S-[3a(R) ,43]3-t[3-[[[[(4-diokso-1-piperazinyl)- etyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)-karbonyl]amino]- karbonyl]amino]fenylacetyl]-benzeneddiksyre amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinyl]oksy]eddiksyre-metylester; smp. 100°C dekomp. ;Eksempel 23;[3S-[3a (Z) , 43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) [(1-karboksy-1-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre- metylester- natriumsalt ;Ved å benytte trifluoreddiksyre, anisol og natriumbikarbonat (som beskrevet i eksempel 19), ble tittelforbindelsen fremstillet fra [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoétoksy]imino]acetyl]-amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-metylester; smp. ca 19 2°C dekomp. ;Eksempel 24 ;[3S-[3a(R),43]]-[[3-[[[[[(4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]-amino]fenylacetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difenylmetylester (4,4 g, ;10,0 mmol) ble løst i en løsning av 33 ml trifluoreddiksyre og anisol (3,3 ml; 30,0 mmol) ved -10°C. Blandingen ble inndampet under vakuum 10 minutter senere, hvorpå residuet ble omrørt med eter, frafiltrert og tørket over ^ 2^ 5 til rarve10se krystaller av (3S)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-trifluoracetatsalt (2,87 g utbytte). Saltet (2,87 g, 10,0 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril, tilsatt MSTFA (5,57 ml, 30,0 mmol) og omrøringen fortsatt i 30 minutter. Etter inndampning under vakuum, ble residuet løst i tørr tetrahydrofuran og deretter tilsatt til en blanding av [[[ (4-metoksyfenyl)metoksy]karbonyl]amino]benzeneddiksyre-1-hydroksy-benzotriazolester (4,3 g, 10,0 mmol) i 25 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C, omrørt over natten ved romtemperatur og inndampet under vakuum. Etter tilsetning av eter, ble det rå silylerte produkt dekomponert med 1 ml metanol. Løsnings-midlene ble deretter fjernet under vakuum og residuet omrørt med eter/petroleter, hvorved farveløse krystaller av tittelforbindelsen ble oppnådd. ;Eksempel 25 ;(S)-[[2-okso-3-[(fenylacetyl)amino]-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- natriumsalt ;(S)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-difenylmetylester (1,78 g, 4,0 mmol) (se eksempel 11) ble løst i 30 ml absolutt metanol og hydrogenert med 1,2 g 10% palladium-på-karbon som katalysator. Etter 10 minutter ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble løst i en blanding ev eter og iskaldt vann og pH justert til 6,5 med NaHCO^. Kromatografi (omvendt fase) av den frysetørkede vandige fase på HP-20 med vann/aceton som eluent, etterfulgt av frysetørking av de aktuelle fraksjoner, førte til 255 mg av tittelforbindelsen, smp. 56-70°C dekomp. ;Eksempel 26 ;(S)-2-[[2-okso-3-[(fenylacetyl)amino]-1-azetidinyl]oksy]-2- metylpropansyre- natriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 25, men med 4,0 mmol (S)-2-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-' metylpropansyre-difenylmetylester (se eksempel 12) i stedet for 4,0 mmol (S)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-difenylmetylester, ble 630 mg av tittelforbindelsen oppnådd, smp. 88°C. ;Eksempel 27 ;(3S-trans)-[[4-metyl-2-okso-3-[(fenylacetyl)amino]-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- natriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 25, men med (3S-trans)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-difenylmetylester (se eksempel 13) i stedet for (S)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-dif eny lmetylester , ble tittelforbindelsen oppnådd, ;smp. 77-130°C dekomp.;Eksempel 28 ;(3S-trans)-2-[[4-metyl-2-okso-3-[(fenylacetyl)amino]-1-azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- natriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 15, men med (3S-trans)-2-[[3-[(fenylacetyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre-difenyImetylester (se eksempel 14 ), i stedet for (S)-[[3-[(fenylacetyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difenylmetylester, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. 135-14 5°C dekomp. ;Eksempel 29 ;(3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre ;(3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre-difenylmetylester (1,51 g, 3,0 mmol) (se eksempel 8), ble omrørt med en løsning av 1 ml anisol i 10 ml trif luoreddiksyre ved -10°C i 10 minutter. Blandingen ble inndampet under vakuum og residuet løst i eter. Etter tilsetning av petroleter ble det resulterende presipitat oppsamlet; utbytte 0,85 g, smp. 125-126°C dekomp. ;Eksempel 30 ;[3S-[3a(Z),43]]-2-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre- natriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 18, men med (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre (se eksempel 29) i stedet for (3S-trans)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. >190°C dekomp. ;Eksempel 31 ;(3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy]- 2- metylpropansyre- metylester , ;Til en omrørt suspensjon av (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl ) amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre (1,68 g, 5,0 mmol) (se eksempel 29) i 10 ml tørr diklormetan, ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (30 mg), tørr metanol (0,81 ml, 210 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (1,13 g, 5,5 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Presipitatet (dicykloheksylurea) ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i eter, filtrert, vasket med vandig bufferløsning pH 4 (citrat/HCl), NaHCG^-løsning, tørket over MgSO^og filtrert. Inndampning under vakuum ga tittelforbindelsen. ;Eksempel 32 ;[3S-[3a(Z) ,43]]-2-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) [[ (1-karboksy-1-metyl)etoksy]imino]acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]- 2- metylpropansyre- metylester- natriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1C og 23, men med (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-2-metylpropansyre-metylester (se eksempel. 31), ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. >150°C dekomp. ;Eksempel 33 ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;A) (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-hydroksy-4-metyl- 2- azetidinon ;(3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-benzyloksy-4-metyl-2-azetidinon (10,2 g, 33,3 mmol) ble løst i tørr metanol og hydrogenert med 1,66 g palladium-på-karbon (10%) som katalysator. Etter 4 5 minutter ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet ved redusert trykk. ;Omrøring av residuet (6,94 g) med eter/petroleter ga tittelforbindelsen; utbytte 6,6 0 g, smp. >144°C dekomp. ;B) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;Trietylamin (0,61 g, 6,0 mmol) ble dryppet inn i en løsning av (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-hydroksy-4-metyl-2-azetidinon (1,08 g, 5,0 mmol) og difenylmetylkloracetat (1,43 g, 5,5 mmol) i 10 ml tørr dimetylformamid. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet avdrevet under vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat, filtrert, vasket med 5% NaHCO^-løsning og vann, tørket over MgSO^og inndampet under vakuum til en farveløs olje; ;utbytte 2,0 g. Ved oppbevaring i kjøleskap ble tittelforbindelsen utkrystallisert, smp. 73-74°C. ;Eksempel 34 ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy] eddiksyre- 1, 1- dimetyletylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 3B, men med t-butylkloracetat i stedet for difenylmetylkloracetat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje som utkrystalliserte ved oppbevaring i kjøleskap. ;Eksempel 35 ;(3S-trans)-[(3-amino-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre- 1, 1- dimetyletylester ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (1,44 g, 4,4 mmol) (se eksempel 34) ble løst i en blanding av 8,8'ml trifluoreddiksyre og 0,88 ml anisol ved -10°C. Løsningen ble inndampet under vakuum 10 minutter senere ved 0°C og residuet omrørt med eter, frafiltrert og tørket over P2^5 farveløse krystaller av trifluoracetatsaltet av tittelforbindelsen; utbytte 0,61 g, smp. 111-112°C dekomp. ;Saltet (1,38 g, 4,0 mmol) ble suspendert i tørr aceto-avdestillert under vakuum og residuet tatt opp i etylacetat, vasket suksessivt med vann, NaHCO^-løsning og vann, og deretter tørket (N.a^SO^). Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, ble den resulterende olje omrørt med petroleter og den uløse-lige olje fraskilt (0,86 g) og renset ved kromatografi på ;SiC>2med en blanding av etylacetat/eter (1:3) som eluent, hvilket ga en farveløs olje; utbytte 0,43 g. ;Eksempel 38 ;(3S-cis)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre- trifluoracetatsalt ;A) 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-N-t-butyloksykarbonyl-allo- L- threonin ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1A, men med N-t-butyloksykarbonyl-allo-L-threonin og difenylmetylaminooksyacetat i stedet for N-a-(benzyloksykarbonyl)-L-serin og t-butylaminooksyacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, ;smp. 140-143°C ;B) (3S-cis)-[[3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-azetidinyl ] oksy ] eddiksyre- dif eny lmety le ster ;Ved å følgé fremgangsmåten fra eksempel 1B (metode I), men med 0-(difenylmetoksykarbonylmetyl)-N-t-butyloksykarbonyl-allo-L-threonin i stedet for 0-(t-butyloksykarbonylmetyl)-a-N-(benzyloksykarbonyl)-L-serih-hydroksamat, ble tittelforbindelsen oppnådd. Etter kromatografi på kiselgel med etylacetat/eter som eluent gikk det oljeaktige produkt over i fast form ved omrøring med petroleter; smp. 105-108°C. ;C) (3S-cis)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre- trifluoracetatsalt ;(3S-cis)-[[3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difenylmetylester (1,5 g, 3,5 mmol) ble løst i en blanding av 15 ml trifluoreddiksyre og 1,5 ml anisol ved -10°C. Etter henstand ved 0°C i 10 minutter, ble 30 ml eter tilsatt. Presipitatet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum over P2°5til et hycjros>copisk faststoff; utbytte 0,53 g. ;Eksempel 39 ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- fenylmetylester ;A) N 2-( t- butyloksykarbonyl)- N-( fenylmetoksy)- L- threoninamid N-(t-butyloksykarbonyl)-L-threonin (82,2 g) ble løst i en liter etylacetat og tilsatt 40,5 g dimetyl(fenylmety1)amin. Etter omrøring i 10 minutter, ble blandingen avkjølt til -10°C og dråpevis tilsatt 31,05 g metylklor-formiat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -10°C, hvorpå en løsning av 4 0,65 g (fenylmetoksy)amin i 300 ml etylacetat ble tilsatt ved -10°C. Temperaturen fikk deretter stige til 5°C i løpet av en 90 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet under vakuum og løst opp igjen i en liter etylacetat. Det uløselige materiale ble frafiltert og, under kjøling, vasket med vann, fortynnet saltsyre (pH av vandig fase ikke under 2,5), natriumbikarbonat- og saltoppløsning. Etter tørking (MgS04) og fjerning av løsningsmidlet under vakuum, ble det oppnådd en olje som krystalliserte ved behandling med petroleter og ga 79,4 g av tittelforbindelsen, smp. 87°C. ;B) N 2-(t-butyloksykarbonyl)-0-(metylsulfonyl)-N-(fenyl-metoksy)- L- threoninamid ;N 2-(t-butyloksykarbonyl)-N-(fenylmetoksy)-L-threoninamid (244 g) ble løst i 1,2 liter pyridin og løsningen avkjølt til 0°C. Under omrøring ved 0-5°C ble det dråpevis tilsatt 120 g metansulfonylklorid. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen heilt over i en blanding av 1500 ml 2N saltsyre og is, og pH av blandingen justert til 4 ved tilsetning av konsentrert HC1. Tittelforbindelsen krystalliserte ut og ble etter 1 time, frafiltrert og vasket med vann og petroleter. Etter tørking ved romtemperatur ble det oppnådd 356,4 g som inneholdt en god del vann; smp. 128-130°C dekomp. ;C) (3S-trans)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1-( fenylmetoksy) azetidin ;Kaliumkarbonat (200 g) ble løst i 300 ml vann, tilsatt 1,5 liter 1,2-dikloretan og blandingen tilbakeløpsbehandlet. En suspensjon av 178 g N 2-(t-butyloksykarbonyl)-0-(metyl- ;41. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-hydroksyetylester 4 2. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-metoksyetylester 43. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-metylpropylester 44. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-etylpropylester 45. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylester 46. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-metylfenylester 47. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1 -azetidi-nyl ] oksy ] eddiksyre-5-indanylester 48. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-indanylester 49. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester 50. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(2,2-dimetyl-1-oksopropoksy)-metylester ;Eksempel 51 ;(3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-f eny Ime ty le ster- tr if luoracetatsalt ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylmetylester (3,6 g) ble ;løst i 5 ml diklormetan og løsningen avkjølt til -10°C. Trifluoreddiksyre (25 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen om-rørt i 20 minutter ved -10°C. Etter inndamping ble residuet behandlet med eter, hvorved 2,5 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. ;Eksempel 52- 62;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 51, men med den passende ester i stedet for (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl) amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylmetylester, ble de nedenfor angitte forbindelser oppnådd. 52. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-etylester-trifluoracetatsalt 53. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-2-hydroksyetylester-trifluoracetatsalt 54. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-2-metoksyetylester-trifluoracetatsalt 55. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-2-metylpropylester-trifluoracetatsalt 56. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-1-etylpropylester-trifluoracetatsalt 57. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-fenylester-trifluoracetatsalt 58. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-2-metylfenylester-trifluoracetatsalt 59. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-5-indanylester-trifluoracetatsalt 60. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-2-indanylester-trifluoracetatsalt 61. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester-trifluoracetatsalt ~ 62. (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-(2,2-dimetyl-1-okso-etoksy)metylester-trifluoracetatsalt Eksempel 63 [3S-[3a(Z) ,4 3] ]-[[3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) acetyl]-amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylmety1-ester (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (1,32 g) ble løst i 22 ml absolutt dimetylformamid og tilsatt 1,1 mol trietylamin, hvorpå blandingen ble avkjølt til -25°C. Difenyl-fosfokloridat (1,36 ml) ble tilsatt og temperaturen holdt ved -25°C i 50 minutter. Blandingen ble deretter tilsatt til en løsning fremstillet av 2,5 g (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-fenylmetylester-trifluoracetatsalt og 4,6 ml trietylamin i 22 ml dimetylformamid som også var avkjølt til -25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -25°C i 2,5 timer og under omrøring tilsatt 70 ml 0,5 molar monobasisk kaliumfosfat, fortynnet med 70 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ved tilsetning av 2N saltsyre ble pH justert til 6. Den vandige fase ble ekstrahert igjen med etylacetat og de samlede organiske faser vasket med vann, tørket med MgSO^, filtrert og inndampet til 2,3 g tittelforbindelse i form av et skum som ble behandlet med petroleter og filtrert. ;Eksempel 64- 66;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 63, men med den passende ester i stedet for (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-fenylmetylester-trifluoracetatsalt, ble de nedenfor angitte forbindelser oppnådd. 64. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester 65. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(2,2-dimetyl-1-okso-propoksy)metylester 66. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[ (1 - metyletyl)karbamoyl]metylester ;Eksempel 6 7 ;[3S-[3a(Z) ,43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylester ;(3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-fenylester-trifluoracetatsalt (2,1 g) ble suspendert i 50 ml acetonitril og 2,1 g N-metyl(trimetylsilyl)trifluor-metylacetamid ble tilsatt for å oppnå en oppløsning. Etter avkjøling til 0°C, ble (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-N-hydroksybenzotriazolester tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, inndampet under vakuum, løst opp igjen i etylacetat, vasket (kjøling) med saltoppløsning som under vaskingen ble justert til pH 7. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) inndampet og residuet behandlet med eter, hvorved 2,6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. ;Eksempel 68- 73;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 67, men med den passende ester i stedet for (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-fenylester-trifluoracetatsalt, ble de nedenfor angitte forbindelser oppnådd. 68. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-etylester 69. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-hydroksy-etylester 70. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-metoksy-etylester 71 . [3S-[3a(Z) ,43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-metyl-propylester 72. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-etylpropylester 73. [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-indanyl-ester ;Eksempel 74 ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- kaliumsalt ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-fenylmetylester (3,6 g) ble løst i 100 ml metanol. Etter behandling med aktiv-kull ble det tilsatt 1,8 g 5% palladium-på-karbon og hydrogen ført inn gjennom den omrørte blanding ved romtemperatur. Etter 1 time ble blandingen filtrert, hvorpå filtratet ble fortynnet med ;vann, nøytralisert med kaliumkarbonat og lyofilisert, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. ;Eksempel 75 ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(2,2-dimetyl-1-oksopropoksy)metylester _ ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-kaliumsalt (0,01 mol) ble løst i 40 ml dimetylformamid. Løsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 0,7 ml trietylamin og deretter 3,1 g 2,2-dimetyl-propionsyre-jodmetylester. Etter omrøring over natten ved 0°C, ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og det oljeaktige residuum løst i 100 ml etylacetat, vasket 3 ganger med isvann, tørket (MgSO^) og inndampet til 2,4 g av tittelforbindelsen. ;Eksempel 76- 78;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 75, men med den passende forbindelse i stedet for 2,2-dimetylpropionsyre-jodmetylester, ble de nedenfor angitte forbindelser oppnådd. 76. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester 77. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[(1-metyletyl)karbamoyl]-metylester 78. (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[(2,2-dimetyletyl)karbamoyl]-metylester ;Eksempel 79 ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-difenylmetylester (15,4 g; se eksempel 7), ble blandet med 4 ml anisol. Ved 0°C ble 4 0 ml trifluoreddiksyre langsomt tilsatt og blandingen holdt ved denne temperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum ved romtemperatur, løst i etylacetat og inndampet igjen. Det oljeaktige residuum ble løst i 100 ml etylacetat, tilsatt iskaldt vann og pH av blandingen justert til 6,5. Etylacetatfasen ble deretter ekstrahert nok en gang med fortynnet natriumbikarbonat-løsning. ;De kombinerte vandige faser ble avkjølt (is), ekstrahert med 100 ml etylacetat og tilsatt 2N saltsyre til pH 2. Den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger til med etylacetat og de kombinerte etylacetatekstrakter tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved 6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et sirupøst produkt. ;Tittelforbindelsen ble løst i en blanding av metanol og vann og løsningen justert til pH 6>5 med fortynnet natrium-hydroksyd og frysetørket, hvorved det korresponderende natriumsalt ble oppnådd som et amorft faststoff. ;Eksempel 30 ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre-( 2, 2- dimetyl- 1- oksopropoksy) metylester ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre (3 g; se eksempel 79) ble løst i 200 ml dimetylformamid og løsningen avkjølt til 0°C. 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-undek-7-en (0,01 mol) og deretter 2,7 g 2,2-dimetyl-propionsyre-jodmetylester ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen fortynnet med 75 ml etylacetat, avkjølt (isvann) og vasket med iskaldt vann, iskald fortynnet natriumbikarbonat-løsning og igjen med iskaldt vann. Etter tørking (MgSO^) ble filtratet inndampet, hvorpå det ved henstand utkrystallisertes 4 g av tittelforbindelsen; smp. 73-75°C. ;Eksempel 81 ;(S)-[[3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] eddiksyre-[( 2, 2- dimetyletoksy) karbonyl] metylester, ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 80, men med klor-eddiksyre-1,1-dimetyletylester i stedet for 2,2-dimetyl-propionsyre-jodmetylester, og ved å la reaksjonen strekke seg over 6 timer, ble tittelforbindelsen oppnådd; smp. 90-92°C. ;Eksempel 82 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[2-[[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]-[metoksyimino]acety1]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre- 1 - etylpropylester ;A) N-[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]-acetyl]- L- threonin ;< L-threonin (11 g) ble suspendert i 140 ml acetonitril. Etter tilsetning av 46 ml bistrimetylsilylacetamid ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1 time. ;(Z)-2-[(trifenylmetyl)amino]-a-(metoksyimino)-4-tiazol-eddiksyre (48,4 g) ble løst i 250 ml dimetylformamid og tilsatt 15,9 g N-hydroksybenzotriazol og 24,1 g dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Krystallene (dicykloheksylurea) ble frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum, hvorpå residuet ble løst i 300 ml acetonitril og kombinert^med løsningen av silylert L-threonin. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, filtrert, inndampet under vakuum, behandlet med vann og den vandige fase justert til pH 7,5 og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble deretter tilsatt 2N saltsyre til pH 2,5. Tittelforbindelsen utfeltes og ble frafiltrert (46,9 g). ;B) N 2-[[ 2-[ (trif enylmetyl) amino]-4-tiazolyl][metoksyimino] - acetyl]- N-[[( difenylmetoksy) karbonyl] metoksy]- L- threoninamid ;N-[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl] [ metoksyimino]-acetyl]-L-threonin ble omsatt med [[(difenylmetoksy)karbonyl]-metoksylamin ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39A, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et amorft faststoff. C) N -[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]-acetyl]-O-(metylsulfonyl)-N-[[(difenylmetoksy)karbonyl]-metoksy]- L- threoninamid ;N 2-[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]-acetyl]-N-[[(difenylmetoksy)karbonyl]metoksy]-L-threoninamid ble mesylert ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39B, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et amorft faststoff. ;D) [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[2-[[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy ] eddiksyre- dif enylm etylester ;N 2-[[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino] acetyl ] -0- (metylsulfonyl)-N-[[(difenylmetoksy)karbonyl]-metoksy]-L-threoninamid ble behandlet med kaliumkarbonat ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39C, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. ;Eksempel 83 ;[3S-[3a(Z),4 3]]-[[3-[[2-[[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]-[metoksyimino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre- 1 - etylpropylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 82, men med [[(1-etylpropoksy)karbonyl]metoksy]amin i stedet for [[(difenyl-metoksy) karbonyl ]metoksy]amin , ble tittelforbindelsen oppnådd. ;Eksempel 84;(alternativ fremstilling av forbindelsen i eksempel 72);[3S-[3ot(Z) ,43] ]-[ [3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-etylpropylester ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[2-[[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-1-etylpropylester (1,2 g) ble løst i 12 ml 97% maursyre ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer, ble blandingen filtrert og filtratet blandet med 35 ml diklormetan. Det ble deretter tilsatt vann, hvoretter den organiske fase ble ;vasket med vann og fortynnet natriumbikarbonat, tørket (MgSO^) og inndampet til 0,4 3 g av tittelforbindelsen. ;Eksempel 85 ;[3S-[3a(Z),40]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difeny1-metylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 84, men med [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[2-[[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino ]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-dif enylmetylester i stedet for [3S-[3a(Z),40]]-[[3-[[2-[(tri-fenylmetyl)amino]-4-tiazolyl][metoksyimino]acetyl]amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-etylpropylester, ble tittelforbindelsen oppnådd. ;Eksempel 86;[3S-[3a(Z), 43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-(5-metyl- 2- okso- 1, 3- dioksol- 4- yl) metylester ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-natriumsalt (0,95 g, se eksempel 18) ble løst i 25 ml dimetylformamid, avkjølt til 0°C og tilsatt 0,38 g 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-en og deretter 0,83 g 5-(brommetyl)-2-okso-4-fenyl-1,3-dioksol. Etter omrøring i 4 timer, ble dimetylformamidet fjernet under vakuum og residuet løst i etylacetat, vasket med iskaldt vann, natriumbikarbonat-oppløsning og salt-oppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble løst i etylacetat. Ved tilsetning av petroleter utfeltes tittelforbindelsen som et amorft faststoff. ;Eksempel 87 ;[3S-[3a (Z) ,4 |3] ]-[ [3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) - acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-( acetyloksy) metylester ;Til en løsning av [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-natriumsalt (3,2 g; se eksempel 18) ;i 50 ml tørr dimetylformamid ble under omrøring, dråpevis tilsatt 1,86 g klormetylacetat, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 3 dager. Løsningsmidlet ble inndampet under vakuum og residuet tatt opp i etylacetat, vasket suksessivt med iskaldt vann, iskald vandig natriumbikarbonat og iskald saltoppløsning og deretter tørket over CaSO^. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet under vakuum, ble residuet kromatografert på kiselgel med etylacetat som eluent, hvorved 1,08 g av tittelforbindelsen ble oppnådd, dekomp >74°C. ;Eksempel 88 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-(azidometyl)-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- kaliumsalt, ;A) 5-( klormetyl)- 4, 5- dihydro- 4- oksazolkarboksamid;114 g kloracetaldehyd-monohydrat og 84 g isocyanoacetamid ble løst i 1000 ml metanol. Blandingen ble avkjølt til 0-3°C ;og en løsning av 38 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en i 200 ml metanol bie tilsatt under omrøring. Ved denne temperatur ble omrøringen fortsatt i 30 minutter og deretter i 1 time etter fjerning av kjølebadet. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet tilbakeløpsbehandlet 2 ganger, hver gang med 1000 ml etylacetat. De kombinerte varme ekstrakter ble behandlet med aktivkull og i varm tilstand filtrert og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et krystallinsk residuum som etter omkrystallisering fra etylacetat, smeltet ved 110-112°C. ;B) 4- klor- DL- threoninamid- hydroklorid ;5-(klormetyl)-4,5-dihydro-4-oksazolkarboksamid ble løst i 1500 ml 2N saltsyre og oppvarmet til 50°C i 2 timer. Saltsyren ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med isopropanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som brun-aktige krystaller; utbytte 133,9 g. ;C) 4- klor- DL- threonin;70 g 4-klor-DL-threoninamid-hydroklorid ble løst i;350 ml vann. Løsningen ble sendt gjennom en søyle fylt med 1,8 kg Amberlyst 15. Søylen ble vasket med vann for å fjerne saltsyren. Materialet ble deretter fjernet fra søylen og under omrøring oppvarmet til 60°C i 5 timer. Etter avkjøling ble resinet anbrakt i søylen igjen og deretter eluert med en løsning av 5% trikloreddiksyre i vann. Fraksjoner som inneholdt DL-klor-threonin ble samlet opp, inndampet til et lite volum og ekstrahert 4 ganger med 4 00 ml porsjoner eter for å fjerne trikloreddiksyren. Den vandige fase ble frysetørket og residuet løst i 200 ml isopropanol, hvorfra tittelforbindelsen utkrystallisertes (utbytte 27 g). En ytterligere produktfraksjon på 7 g ble oppnådd ved inndampning av moderluten, behandling av det oljeaktige residuum med eter, fjerning av eteren og ny behandling av det uløselige materiale med isopropanol . ;D) N-( t- butyloksykarbonyl)- 4- klor- DL- threonin;22 g 4-klor-DL-threonin ble suspendert i en blanding av 43 ml vann og 71 ml t-butanol. Ved tilsetning av 2N natrium-hydroksyd ble pH justert til 7,0 og blandingen tilsatt 34,3 g di-tert-butylpyrokarbonat og under omrøring holdt ved pH 7,5 ;i 3 timer. Opparbeidning av reaksjonsblandingen ga tittelforbindelsen i form av et sirupøst produkt. ;E) , N- ( t- butyloksykarbonyl) - 4- azido- DL- threonin;16,8 g N-(t-butyloksykarbonyl)-4-klor-DL-threonin ble løst i 170 ml metanol og 70 ml vann. Blandingens pH ble justert til 11 ved tilsetning av kaliumkarbonat (9,5 g) , hvorpå 13 g natriumazid ble tilsatt og pH holdt ved 11 i 24 timer (romtemperatur). Metanolen ble fjernet under vakuum og den vandige fase ekstrahert med etylacetat og justert til ;pH 2,5 ved tilsetning av fosforsyre. Den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger til med etylacetat og de kombinerte organiske faser tørket (MgSO^) og inndampet til 16,5 g av den sirupøse tittelforbindelse. ;F) [[N 2-(t-butyloksykarbonyl)-4-azido-DL-threoninamido]-oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;16,4 g N-(t-butyloksykarbonyl)-4-azido-DL-threonin ble løst i 250 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble tilsatt 16,3 g (aminooksy)eddiksyre-difenylmetylester og 40 ml vann, etterfulgt av 0,9 7 g N-hydroksybenzotriazol og 13,1 g drcyklo-heksylkarbodiimid. Etter omrøring over natten ble den utfelte dicykloheksylurea frafiltrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og det oljeaktige residuum løst i etylacetat, filtrert og vasket med natriumbikarbonat-løsning og saltoppløsning. Etter tørking (MgSO^) og inndampning av løsningsmidlet under vakuum, ble 36 g råprodukt i form av en olje oppnådd. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel under eluering med en 70:30 blanding av diklormetan/etylacetat. ;G) [[N 2-(t-butyloksykarbonyl)-4-azido-O-(metylsulfonyl)-DL- threoninamido] oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;6,5 g [[N 2-(t-butyloksykarbonyl)-4-azido-DL-threonin-amido]oksy]eddiksyre-difenylmetylester ble mesylert etter metoden beskrevet i eksempel 39B, hvorved 6,8 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. ;H) (trans)-[[4-(azidometyl)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-2- okso- 1- azetidinyl3 oksy] eddiksyre- difenylmetylester ;6,8 g [[N 2-(t-butyloksykarbonyl)-4-azido-O-(metyl-sulf onyl) -DL-threoninamido3oksy3 eddiksyre-difenylmetylester ble cyklisert etter metoden beskrevet i eksempel 39C, hvorved 3,8 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. ;I) (trans)-[[3-(amino-4-(azidometyl)-2-okso-1-azetidinyl]-oksy3 eddiksyre- trifluoracetatsalt ;3,8 g (trans)-[[4-(azidometyl)-3-[(t-butyloksykarbonyl)-amino]-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difenylmetylester ble løst i 3 ml anisol ved romtemperatur og avkjølt til -10°C. Ved denne temperatur ble det tilsatt 30 ml trifluoreddiksyre, ;hvoretter blandingen ble holdt ved -10°C i 30 minutter. Ved tilsetning av 70 ml eter, ble tittelforbindelsen utfelt (0,6 g). En ytterligere produktfraksjon på 0,6 g ble oppnådd ved inndampning av filtratet og behandling av det oljeaktige residuum med eter. ;J) [3S-[3oc(Z) ,43] ]-[ [3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) - acetyl]amino]-4-(azidometyl)-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre- kaliumsalt ;0,33 g (trans)-[[3-amino-4-(azidometyl)-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-trifluoracetatsalt ble suspendert i 20 ml acetonitril og 0,6 ml N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid tilsatt for å oppnå oppløsning etter 30 minutters omrøring. Løsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 0,35 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-N-hydroksy-benzotriazolester. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og 1 ml av en løsning av kalium-etylheksanoat tilsatt, hvorpå blandingen ble inndampet under vakuum til et lite volum. Ved tilsetning av eter, utfeltes tittelforbindelsen i form av 0,55 g råprodukt. Dette ble renset ved kromatografi på HP-20. Tittelforbindelsen ble eluert med vann/aceton (80:20); utbytte 95 mg. ;Eksempel 89 ;(trans)-[[3-(t-butyloksykarbonyl)-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy] ( metyltio) eddiksyre- metylester ;A) Brom( metyltio) eddiksyre- metylester;24,0 g (metyltio)eddiksyre-metylester, 32,8 g N-brom-succinimid og 100 mg 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) ble oppvarmet i 1 time til 60°C i 150 ml karbontetraklorid. Etter avkjøling og filtrering, ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet destillert, hvorved 26,8 g brom(metyltio)-eddiksyre-metylester ble oppnådd som en rød olje. ;B) (trans)-[[3-(t-butyloksykarbonyl)-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] oksy]( metyltio) eddiksyre- metylester ;2,16 g 3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-1-hydroksy-4-metyl-2-azetidinon og 2,20 g brom(metyltio)eddiksyre-metylester ble løst i 50 ml dimetylformamid. I løpet av et tidsrom på 3 timer ble 1,11 g trietylamin i 30 ml dimetylformamid tilsatt, og blandingen omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet suspendert i 20 ml etylacetat. Etter frafiltrering av ammoniumsaltet, ble løsningen konsentrert og kromatografert på kiselgel med etylacetat som eluent, hvorved 2,0 g produkt ble oppnådd i form av en olje. ;IR (film): 1780, 1745, 1710 cm"<1>. ;NMR (DMSO-dg): 6 = 1,38 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,63 og 5,66 (2s, 1H), 7,60 (br, d, 1H). ;Eksempel 90 ;[3S-[3a(Z),43]]-t[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-metyletylester ;A) (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-hydroksy-4-metyl- 2- azetidinon ;10,5 g (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-benzyloksy-4-metyl-2-azetidinon ble løst 250 ml metanol og hydrogenert med 1,43 g palladium-på-karbon (10%) som katalysator. Etter 45 minutter ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Den krystallinske tittelforbindelse ble tørket (vakuumeksikator) ved romtemperatur, hvorved 7,3 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; ;smp. 161-16 2°C dekomp.;B) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2- okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- 1- metyletylester ;11,3 g trietylamin ble dryppet inn i en løsning av 19,5 g (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino)-1-hydroksy-4-metyl-2-azetidinon og 14,8 g kloreddiksyre-1-metyletylester i 4 00 ml tørr dimetylformamid, hvorpå blandingen ble omrørt ved rom- ;temperatur i 3 dager. Trietylamin-hydroklorid ble frafiltrert og løsningsmidlet avdestillert under vakuum ved 35°C. Den gjenværende olje ble tatt opp i eter og ekstraktet anbrakt i kjøleskap i ca 2 timer og deretter filtrert, hvorpå eteren igjen ble fordampet under vakuum. Den resulterende oljeaktige tittelforbindelse (30 g) som inneholdt ca 2 g forurensninger, ;ble benyttet i neste trinn uten ytterligere opprensning.;C) (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- 1- metyletylester- trifluoracetat ;30 g urenset (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)-amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-metyletyl- ;ester ble løst i en blanding av 230 ml trifluoreddiksyre og 23 ml anisol ved -10°C. Omrøringen ble fortsatt ved -2°C i 30 minutter. Etter inndampning av trifluoreddiksyreløsningen under vakuum ved lav temperatur (10-20°C), ble det oljeaktige residuum løst i 350 ml vannfri eter, hvorpå utkrystallisering av trifluoracetatsaltet begynte umiddelbart. Plassering av eterblandingen i kjøleskap førte til øket utbytte. Etter frafiltrering, ble tittelforbindelsen vasket 2 ganger med vannfri eter og deretter med petroleter (40-60°C), hvorved det etter tørking i eksikator (P20^) ble oppnådd 18 g produkt; ;smp. 12 5,5°C.;D) [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-metyletylester ;Under omrøring ble 5,8 g vannfri trietylamin løst i 50 ml vannfri dimetylformamid, dråpevis tilsatt til en løsning av ;17,5 g (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-1-metyletylester-trifluoracetat (0,053 mol) og ;16,9 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester (0,053 mol) i 200 ml dimetylformamid avkjølt til 0°C. Etter 2 timer (ved fullført trietylamin-tilsetning) fikk temperaturen av reaksjonsblandingen langsomt stige til 20°C. Ved denne temperatur ble omrøringen fortsatt i ytterligere 4 timer. Dimetylformamid ble fjernet under vakuum og den gjenværende olje tatt opp i etylacetat og rystet med ;iskald vandig natriumbikarbonat (1N) og deretter med iskaldt;vann. Etylacetatlaget som ble tørket med Na2S0^, ble inndampet under vakuum til 18,8 g av tittelforbindelsen. Kromatografi på kiselgel med tetrahydrofuran/etylacetat (1:1) ga et rent produkt; smp. 87-95°C dekomp. ;Eksempel 91 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-propenylester ;A) (3S-trans)-t[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-2-metyl-4-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- 2- propenylester ;En løsning av 17,3 g (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonyl-amino) -1 -hydroksy-4-metyl-2-azetidinon og 12,9 g kloreddiksyre-2-propenylester i 350 ml tørr dimetylformamid fikk stå i 4 dager ved romtemperatur og ble deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 90B. Utbytte 25,5 g rå ester. ;B) (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- 2- propenylester- trifluoracetat ;25,5 g av den rå (3S-trans)- f[3-[(t-butyloksykarbonyl)-amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-propeny1-ester ble tilsatt til en omrørt blanding av 200 ml trifluoreddiksyre og 20 ml anisol avkjølt til -10°C. Etter omsetning i 25 minutter ved -2°C, ble overskuddet av trifluoreddiksyre fjernet under vakuum ved en temperatur som varierte fra 20 til 25°C. Det oljeaktige residuum ble tatt opp i 250 ml vannfri eter og anbrakt i kjøleskap. Den utkrystalliserte tittelforbindelse ble deretter frafiltrert, vasket 2 ganger med vannfri eter og tilslutt med petroleter (40-60°C) og tørket i en eksikator over P2°5'hvilket resulterte i 17,7 g produkt; smp. 112-113°C. ;C) [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2- propenylester ;Til en omrørt blanding av 17,4 g (3S-trans)-[[3-amino-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-propenylester-trifluoracetat (0,053 mol) og 16,9 g (Z)-2-amino-a-(metoksy imino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester i 200 ml dimetylformamid, avkjølt til 0°C, ble det porsjonsvis tilsatt 5,8 g trietylamin i 40 ml vannfri dimetylformamid. Løsningens temperatur ble deretter holdt ved 5°C i 1 time og deretter ved 10°C i 2 timer, hvorpå blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Opparbeidningen ble foretatt som beskrevet i eksempel 90D. Utbytte 18 g; smp. 75-80°C dekomp. ;Eksempel 92 ;[3S-[3a(Z),43]]~[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2- propynylester ;A) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- 2- propynylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 91A, men med klor-eddiksyre-2-propynylester (1,7 g) i stedet for kloreddiksyre-2-propenylester, ble det oppnådd 2,2 g av tittelforbindelsen i form av en olje som ble benyttet i neste trinn uten rensing. ;B) (3S-trans)-[[3-amino-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddik syre- 2- propynylester- trifluoracetat ;Fjerning av beskyttelsesgruppen av den ovenfor oppnådde forbindelse (2,2 g) ble oppnådd med trifluoreddiksyre/anisol (25 ml/2,5 ml) ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 92B. Utbytte 1,7 g; smp. 106-107°C. ;C) [3S-[3a(Z),43]]-t[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- 2- propynylester ;1,6 g (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-2-propynylester-trifluoracetat ble koblet med 1,6 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester som beskrevet i eksempel 92C. Kromatografi på kiselgel med tetrahydrofuran/eter (1:1) førte til 1,1 g av tittelforbindelsen; smp. 69-75°C dekomp. ;Eksempel 9 3 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-propylester ;A) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- propylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 91A, men med klor-eddiksyre-propylester (3,0 g) i stedet for kloreddiksyre-2-propenylester, ble 4,2 g av tittelforbindelsen oppnådd; ;smp. 72°C.;B) (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- propylester- trifluoracetat ;Behandling av foregående ester (4,2 g) med 50 ml trifluoreddiksyre og 5 ml anisol, som angitt i eksempel 91B, førte til 3,3 g av tittelforbindelsen. ;C) [3S-[3a(Z),43]]~[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-propylester ;4,88 ml MSTFA (95%) (2,5 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 3,3 g (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-propylester-trifluoracetat i 60 ml tørr acetonitril ved 0°C. Omrøring ble fortsatt inntil tri-fluoracetatet var gått i oppløsning. Den klare løsning fikk stå over natten og etter fordampning av acetonitril under vakuum, ble den gjenværende olje (3,39 g) løst i 40 ml tørr tetrahydrofuran og tilsatt 2,96 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester (8,44 mmol) og blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum ved 30°C og residuet tatt opp i etylacetat, rystet med iskald vandig natriumbikarbonat (1N) ;og deretter med isvann. Etylacetatlaget ble tørket med Na2SO^og tittelforbindelsen (4 g olje) kromatografert på kiselgel med etylacetat. Utbytte 3,1 g; smp. 68-71°C dekomp. ;Eksempel 94 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2- kloretylester ;A) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2- okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre- 2- kloretylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 91A, men med klor-eddiksyre-2-kloretylester (4,32 g) i stedet for kloreddiksyre-2-propenylester, ble det oppnådd 5,2 g av tittelforbindelsen (etylacetat/eter 1:1 ble benyttet som eluent ved kromatografi på kiselgel). ;B) (3S-trans)-[[3-amino-2-metyl-4-okso-1-azetidinyl]oksy]-eddiksyre- 2- kloretylester- trifluoracetat ;Ved bruk av trifluoreddiksyre og anisol (som beskrevet i eksempel 91B) ble tittelforbindelsen fremstillet fra det foregående t-butyloksykarbonyl-beskyttede aminoderivat• ;Utbytte 4,19 g.;C) [2S-[2a,33(Z)]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-2-mety1-4-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2- kloretylester ;2,0 g (3S-trans)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl] - oksy]eddiksyre-2-kloretylester-trifluoracetat ble koblet med 1,89 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazol som beskrevet i eksempel 91C, hvorved 1,66 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (tetrahydrofuran/eter 1:1) ble benyttet som eluent ved kromatografi på kiselgel); smp. 84-85°C dekomp. ;Eksempel 9 5 ;[3S-[3a(Z),4 3]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cykloheksylester ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cykloheksylester (2,23 g) fremstillet analogt med fremgangsmåten i eksempel 91A, ble løst i en oppløsning av 25 ml trifluoreddiksyre og 2,5 ml ;anisol ved -10°C. Blandingen ble inndampet under vakuum 25 minutter senere og residuet omrørt med eter, frafiltrert og tørket over ?2^5rarveløse krystaller av (3S)-[[3-amino-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cykloheksylester-trifluoracetatsalt (utbytte 1,53 g). Saltet (1,5 g) ble suspendert i 30 ml acetonitril og ved 0°C tilsatt MSTFA ;(2,37 ml) og løsningen hensatt over natten. Etter inndampning under vakuum, ble residuet (1,75 g) løst i tørr tetrahydrofuran (25 ml), og tilsatt 1,4 g (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum ved 30°C og residuet tatt opp i eter, vasket med iskald vandig NaHCO^(1N) og 2 ganger med kaldt vann. Det tørkede etylacetatlaget ble fordampet under vakuum og den resulterende olje (2,14 g) kromatografert på kiselgel med etylacetat, hvorved 1,58 g tittelforbindelse ble oppnådd; ;smp. 8 5-90°C dekomp.;Eksempel 96 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cyklopentylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 95, men med (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cyklopentylester i stedet for (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1- azetidinyl]oksy]eddiksyre-cykloheksylester, ble tittelforbindelsen oppnådd; smp. 90-95°C dekomp. ;Eksempel 9 7 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cyklopentylmetylester ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2- okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-cyklopentyImetylester, ;som kan oppnås fra (3S-trans)-3-(t-butyloksykarbonylamino-1-hydroksy-4-metyl-2-azetidinon og kloreddiksyre-cyklopentyl- ;metylester, ble befridd for beskyttelsesgruppen og koblet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten beskrevet i ekempel 90B til 90D; smp. 73-80°C dekomp. ;Eksempel 98 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-t[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2, 2- dimetylpropylester ;(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2,2-dimetylpropylester ble omdannet via det korresponderende trifluoracetatsalt til tittelforbindelsen (smp. 74-76°C dekomp) ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 91A til 91C. ;Eksempel 99 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acety1]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2- etylbutylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 91A til 91C, ble (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2-etylbutylester omdannet via trifluoracetatsaltet til tittel-esteren; smp. 56-60°C dekomp. ;Eksempel 100 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-2, 2, 2- trifluoretylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 90, ble (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-2,2,2-trifluoretylester deacylert til det korresponderende trifluoracetatsalt og deretter koblet med (Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre-1-hydroksy-benzotriazolester til tittelforbindelsen; smp. 75-81°C dekomp. ;Eksempel 101 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)(metoksyimino) acetyl] amino]- 4- mety1- 2- okso- 1- azetidinyl] oksy] eddiksyre ;(3S-trans)-[[3-[(butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-difenylmetylester (15 g; 34 mmol) ble løst i en løsning av 112 ml trifluoreddiksyre og 11,2 ml anisol ved -10°C. Blandingen ble inndampet under vakuum 10 minutter senere, hvorpå residuet ble omrørt med eter, frafiltrert og tørket over P2°5t:L1 7' 3 g krystaller av (3S)-[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-trifluoracetatsalt. Saltet (7,3 g) ble suspendert i 30 ml tørr acetonitril, tilsatt MSTFA (3,34 ml) og røringen fortsatt i 1 time. Etter inndampning under vakuum ble residuet løst i tørr tetrahydrofuran, hvorpå (Z)-5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-a-(metoksyimino)eddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester (2,0 g) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur og inndampet under vakuum. Etter tilsetning av eter, ble det rå silylerte produkt dekomponert med 0,5 ml metanol. Det uløste produkt ble frafiltrert, oppløst i tetrahydrofuran og kromato-graf ert på kiselgel med etylacetat/eter 1:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 165-166°C. ;Eksempel 102 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)(metoksyimino) acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre- 1- metyletylester ;1,35 g (3S-trans)[[3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]-oksy]eddiksyre-1-metyletylester-trifluoracetat (4,1 mmol) ble suspendert i 25 ml tørr acetonitril. MSTFA (2,28 ml) ble tilsatt ved 0°C, hvorpå røringen ble fortsatt i 3 0 minutter og løsningen hensatt over natten ved romtemperatur. Etter inndampning under vakuum, ble residuet (1,92 g) løst i 13 ml tørr tetrahydrofuran, tilsatt (Z)-5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-a-(metoksyimino)eddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester (1,75 g) og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med iskald vandig NaHCO^(1N) og deretter med isvann. ;Etylacetatlaget ble tørket med Na2S04 og kromatografert på kiselgel med etylacetat som eluent. Utbytte av tittelforbindelsen var 1,10 g; smp. 83-85°C. ;Eksempel 103 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(6-amino-2-pyridinyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-mononatriumsålt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 101, men med (Z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(metoksyimino)eddiksyre-1-hydroksy-benzotriazolester i stedet for (Z)-5-amino-1,2,4-tiazdl-3-yl-a-(metoksyimino)eddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester, ble den fri syre av tittelforbindelsen oppnådd. Denne ble suspendert i iskaldt vann, pH justert til 6,5 med 1N natrium-hydroksyd og den klare løsning frysetørket, hvorved saltet ble oppnådd; smp. 14 0°C dekomp. ;Eksempel 104 ;(3S-trans)-[[3-[[[(2,6-diklor-4-pyridinyl)tio]acetyl]amino]-4- metyl- 2- okso- 1- azetidinyl] oksyJeddiksyre- mononatriumsalt ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 103, men med 2,6-diklor-4-pyridinyltioeddiksyre-4-nitrofenylester i stedet for (Z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(metoksyimino)eddiksyre-1-hydroksy-benzotriazolester , ble tittelforbindelsen oppnådd; ;smp. 9 7-100°C dekomp.;Eksempel 105 ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-[[( cykloheksyloksy) karbonyl] oksy] etoksyester ;[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-azetidinyl]oksy]eddiksyre-mono-kaliumsalt (0,40 g) ble løst i 10 ml tørr dimetylformamid. a-kloretyl-cyklopentylkarbonat (0,20 g) og 0,083 g kaliumjodid ble tilsatt ved romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble inndampet under vakuum og residuet ;tatt opp i etylacetat, vasket suksessivt med vann, 1N NaHCO^-løsning, vann og deretter tørket (Na2S04>. Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, ble den resulterende olje (0,34 g) renset ved kromatografi på kiselgel med en blanding av tetra-hydrof uran/eter (1:1) som eluent, hvorved 0,31 g oljeaktig tittelforbindelse, som krystalliserte etter behandling med vann, ble oppnådd; smp. 85-90°C dekomp. ;Eksempel 106 ;[3S-[3a(Z) ,43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-[( etoksykarbonyl) oksy] etylester ;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 105, men med a-jodetyl-etylkarbonat i stedet for a-kloretyl-cyklopentyl-karbonat, ble tittelforbindelsen oppnådd; smp.120-125°C dekomp. ;Eksempel 107 ;[3S-[3a(Z),43]]-t[[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]acetyl]oksy]-eddiksyre- 1, 1- dimetyletylester ;Til en løsning av [3S-[3a(Z),43]]-tt3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-natriumsalt i 50 ml tørr dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 4,14 g t-butyljodacetat. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 3 timer. Løsnings-midlet ble fordampet under vakuum ved romtemperatur og residuet tatt opp i etylacetat, vasket suksessivt med iskaldt vann, iskald vandig NaHCO^og iskald saltoppløsning og deretter tørket over CaSO^. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet under vakuum, ble residuet kromatografert på kiselgel med etylacetat som eluent, hvorved 2,9 g av tittelforbindelsen ble oppnådd; smp. 77°C dekomp. ;Eksempel 108 ;[3S[3ot(Z) ,4a] ]-[ [ 3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) - acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-mononatriumsalt ;En løsning av 0,33 g trietylamin i 5 ml tørr dimetylformamid ble dryppet inn i en løsning av 0,33 g (3S-cis)-[(3-amino-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-trifluoracetatsalt og 0,35 g (Z)-2-amino-2-(metoksyimino)-4-tiazol-eddiksyre-1-hydroksybenzotriazolester i 20 ml dimetylformamid ved 0°C, hvoretter omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under vakuum og residuet suspendert i 10 ml n-butanol og tilsatt en løsning av 0,55 g natrium-2-etylheksanoat i 10 ml n-butanol. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Presipitatet ble frafiltrert under sug, vasket med n-butanol og eter og deretter tørket under vakuum over P2<")5*Etter kromatografi (omvendt fase) på HP-20 resin med vann som eluent, etterfulgt av frysetørking av passende fraksjoner, ble tittelforbindelsen oppnådd; utbytte 0,14 g; dekomp. >170°C.

Eksempel 109

[3S- [3a(Z) ,4a] ] -2[ [ [ 1 - (2-amino-4-tiazoly 1) -2-[ [ 1 - (karboksy-metoksy)-4-metyl-2-okso-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]-amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dinatriumsalt

A) [3S-[3a(Z),4a]]-2[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(karboksymetoksy)-4-metyl-2-okso-3-azetidinyl]amino]-2-oksoety liden] amino.]oksy] -2-metylpropansyre-difenylmetylester-mononatriumsalt

1,3 ml MSTFA ble tilsatt til en suspensjon av 0,63 g (3S-cis)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre-trifluoracetatsalt i 10 ml tørr acetonitril ved 0°C og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter inndampning under vakuum ble residuet løst i 15 ml tørr tetrahydrofuran og denne løsning tilsatt ved 0°C til en blanding av 0,97 g (Z)-2-amino-a-[[2-(difenylmetoksy)-1,1-dimetyl-2-oksoetoksy]imino]-4-tiazoleddiksyre, 0,34 g 1-hydroksybenzotriazol og 0,45 g dicykloheksylkarbodiimid i

10 ml tetrahydrofuran som var blitt omsatt i 2 timer ved 50°C. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, ble presipitatet inndampet under vakuum. Residuet ble deretter tilsatt iskaldt vann og eter og pH justert til 6,5 med 5% natriumbikarbonat-løsning. Det organiske lag og uløselige produkter ble skilt og den vandige fase frysetørket. Søylekromatografi på HP-20 resin med vann og vann/aceton (7:3) som eluent, førte til 0,56 g rent produkt; smp. >168°C dekomp. B) [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(karboksymetoksy)-4-metyl-2-okso-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden] amino] oksy]- 2- metylpropansyre- dinatriumsalt 0,29 g (0,47 mmol) frysetørket [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(karboksymetoksy)-4-metyl-2-okso-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-metylpropansyre-dif eny lmetylester-mononatriumsalt ble suspendert i en løsning av 2,1 ml trifluoreddiksyre og 0,21 ml anisol ved -10°C. Etter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble trifluoreddiksyren fjernet under vakuum (badtemperatur <5°C). Eter og iskaldt vann ble tilsatt og pH justert til 6,5 med 5% natriumbikarbonat. Etter frysetørking av det vandige lag, ble råproduktet kromatografert på HP-2 0 med vann som eluent;

utbytte 0,16 g; dekomp. >6 0°C.

Eksempel 110

[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[t(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[ (3-pentyloksy) karbonyl] metylester

A) Bromeddiksyre-[( 3- pentyloksy) karbonyl] metylester

Bromeddiksyre-3-pentylester (330 g, 1,6 mol) ble løst i 300 ml dimetylformamid. Bromeddiksyre-kaliumsalt (142 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring og omrøringen fortsatt over natten. Blandingen ble deretter heilt over i 1 liter iskaldt vann og tilsatt 500 ml eter. Etter vasking med vann og NaHCO^-løsning og tørking med MgSO^, ble eteren fordampet.

Ved destillasjon ble 156 g av utgangsesteren gjenvunnet og 103,5 g tittelforbindelse oppnådd (kokepunkt 160-162°C ved

12 mm Hg).

B) (3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[(3-pentyloksy)karbonyl]-metylester

(3S-trans)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-1-hydroksy-4-metyl-2-azetidinon (21,6 g) ble løst i 250 ml dimetylformamid. Ved 0°C ble 26,7 g bromeddiksyre-[(3-pentyloksy)-karbonyllmetylester og deretter 17 ml trietylamin tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten og dimetylformamidet fordampet under vakuum. Det oljeaktige residuum ble løst i 300 ml etylacetat, vasket med iskald NaHCC^-løsning og deretter 3 ganger med isvann. Etter tørking over MgSO^, ble løsnings-midlet fordampet under vakuum, hvorved 35,6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje.

C) (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]-eddiksyre-[( 3- pentyloksy) karbonyl] metylester

(3S-trans)-[[3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[(3-pentyloksy)karbonyl]-metylester ble løst i diklormetan. Ved -10°C ble 50 ml trifluoreddiksyre langsomt tilsatt. Temperaturen ble holdt ved -10°C i 20 minutter og løsningsmidlet fordampet under vakuum, hvorved 13 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.

D) [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-[ (3-pentyloksy) karbonylJmetylester

(Z)-2-amino-a-(metoksyimino)-4-tiazoleddiksyre (6 g)

ble løst i 100 ml dimetylformamid og tilsatt 5 ml trietylamin og, etter avkjøling til -25°C, tilsatt 6,2 ml difenylfosfo-kloridat. Blandingen ble omrørt ved -25°C i 50 minutter og deretter tilsatt til en løsning fremstillet av 13 g (3S-trans)-[(3-amino-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl)oksy]eddiksyre[(3-pentyloksy)karbonyl]metylester, 21 ml trietylamin og 100 ml dimetylformamid ved -25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved

-25°C i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og residuet løst i 4 00 ml etylacetat, vasket med isvann, NaHCO^-løsning og isvann, tørket (MgSO^) og igjen inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et fast skum som ble

behandlet med heksan. Produktutbyttet var 8,7 g; renhet 83%

(HPLC); smp. 76-80°C.

Eksempel 111

[3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acety1]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-[( 3- pentyloksy) karbonyl] etylester

A) L- melkesyre- 3- pentylester

En blanding av 180 g L-melkesyre, 528 g 3-pentanol og

1 ml kons. E^ SO^ ble kokt under tilbakeløp i et Dean-Stark apparat inntil dannelsen av vann opphørte (ca 3 timer). Blandingen ble vasket med vann, NaHCO^- og salt-oppløsning, tørket (MgSO^) og destillert, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd; kokepunkt 79-81°C ved 15 mm Hg.

B) L- bromeddiksyre- 1-[( 3- pentyloksy) karbonyl] etylester

L-melkesyre-3-pentylester (47 g) ble løst i 150 ml

eter. Blandingen ble deretter tilsatt 36,6 ml dimetylfenylamin og avkjølt til -10°C, etterfulgt av tilsetning av 53 g brom-acetylbromid. Temperaturen ble holdt lavere enn 5°C og blandingen omrørt i flere timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt over i 500 ml isvann, hvorpå den organiske fase ble vasket med 2N H^PC^-løsning, NaHCO^-løsning og vann, tørket (MgSO^) og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble vakuum-fraksjonert og førte til tittelforbindelsen i form av en farveløs væske med et kokepunkt på 146-148°C ved 15 mm Hg.

C) [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre-1-[( 3- pentyloksy) karbonyl] etylester

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 110, punktene B,

C og D, men med L-bromeddiksyre-1-[(3-pentyloksy)karbonyl]-etylester , ble tittelforbindelsen oppnådd.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-laktamer med en

substituent i 1-stillingen og en acylamino- eller eventuelt beskyttet aminosubstituent i 3-stillingen, eller en ester, eller et salt derav; hvor R<- og Rg er like eller forskjellige og hver står for hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, substituert fenyl, cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller R,, og R^ sammen med det karbonatom som de er knyttet til, utgjør cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller en av R d c og Rb, er hydrogen og den annen azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, halogen, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl, -CH2~ X1 , - S- X^, -0-X2 , eller

hvor X^ er azido, amino, hydroksy, alkanoylamino, fenylkarbonylamino, (substituert fenyl)karbonylamino, alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, (substituert fenyl)-sulfonyloksy, fenyl, substituert fenyl, cyano,

-S-X2 , eller -0-X2 ; X2 er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyl)alkyl, alkanoyl, fenylalkanoyl, (substituert fenyl)alkanoyl, fenyl-karbonyl, (substituert fenyl)karbonyl eller heteroarylkarbonyl; A er -CH=CH-, -(CH_) -, -CH -0-, -CH„-NH-, eller -CH -S-CH_; 2 n 2 2 12 . n er 0, 1 eller 2; og Xg og X^ er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller Xc er hydrogen og X_ er amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy, eller Xb , og X_ /sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, karakterisert ved at et korresponderende 3-laktam med en hydroksygruppe i 1-stillingen, behandles med en aktivert form av en forbindelse med formelen for å danne sluttproduktene, idet beskyttelsesgruppen, dersom aminosubstituenten i "Vstillingen er beskyttet, eventuelt fjernes slik at det dannes et produkt med en aminosubstituent i" Wstillingen som eventuelt acyleres slik at en acylaminosubstituent i \ x-stillingen oppnås.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Rc og Rc begge er hydrogen. -> b

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formelen

eller en ester eller et salt derav, hvor R.J er acyl eller hydrogen eller en amino- eller nitrogen-beskyttende gruppe; R2 er hydrogen eller metoksy; R^ og R^j er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, fenyl, substituert fenyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller den ene av R^ og R^ er hydrogen og den annen er azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, alkoksykarbonyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, -CH_X , karboksyl, - S- X^ t -0-X_,

hvor X^ er azido,amino, hydroksy, alkanoylamino, fenylkarbonylamino, (substituert fenyl)karbonylamino, alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, (substituert fenyl)sulfonyloksy, fenyl, substituert fenyl, cyano,

-S-X2 eller -0-X,,; X2 er alkyl, substituert alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl, (substituert fenyl)alkyl, alkanoyl, fenylalkanoyl, (substituert fenyl)-alkanoyl, fenylkarbonyl, (substituert fenyl)-karbonyl eller heteroarylkarbonyl; en av X^ og X^ er hydrogen og den annen er hydrogen eller alkyl, eller X^ og X^ sammen med det karbonatom som de er knyttet til, danner en cykloalkylgruppe; X,, er formyl, alkanoyl, fenylkarbonyl, (substituert fenyl)karbonyl, fenyl-alkylkarbonyl, (substituert fenyl)alkylkarbonyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (substituert amino)karbonyl eller cyano;A er -CH=CH-, "(CH^-, -CH2" 0-, -CH2~ NH- eller-CH2 -S-CH2 ; n er 0, 1 eller 2 og X& og X7 er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller Xg er hydrogen og X^ amino, substituert amino, acylamino eller alkoksy, eller Xc b og X_/, sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus; Ri- og Rg er like eller forskjellige og er hver hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, substituert fenyl, cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller R,- og Rg sammen med det karbonatom som de er knyttet til, utgjør cykloalkyl eller en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklus, eller en av R^ og Rg er hydrogen og den annen azido, halogenmetyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, halogen, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, 2-fenyletenyl, 2-fenyletynyl, karboksyl, -CH2~ X1 , -S-X2 , -0-X2 , eller

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R2 er hydrogen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor en av R^ og R^ er hydrogen og den annen er hydrogen eller metyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R,, og R^ hver er hydrogen eller metyl.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ er (Z)-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino) acetyl].

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ er

og R^ er metyl, etyl, karboksymetyl, 1-karboksy-1-metyletyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1-karboksycyklopropyl, fortrinnsvis metyl.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, for fremstilling av [3S-[3a(Z),43]]-[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)-acetyl]amino]-4-mety1-2-okso-1-azetidinyl]oksy]eddiksyre eller en ester eller et salt derav, fortrinnsvis en alkoksy-karbonylalkylester, spesielt [3S-[3a(Z),43]]-[[[[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-4-metyl-2-okso-1-azetidinyl]oksy]acetyl]oksy]eddiksyre-1,1-dimetylester.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ er acyl, hydrogen eller en amino- eller nitrogen-beskyttende gruppe.