SU1329617A3

SU1329617A3 - Способ получени азетидиновых соединений

Info

Publication number: SU1329617A3
Application number: SU833635150A
Authority: SU
Inventors: Брейер Герман; Штрауб Хеннер
Original assignee: Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк (Фирма)
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-08-03
Publication date: 1987-08-07
Also published as: PT77155B; AR241158A1; JPS5993046A; IN160955B; GB2125794A; RO86511A; FR2531427A1; SE8304256L; ES524698A0; KR900001211B1; IE831830L; IL69381A0; CS243499B2; AU1755683A; ZA835470B; HU191058B; ES8502114A1; FR2531427B1; BE897466A; ATA281283A

Description

113296

Изобретение относитс к области синтетической органической химии, а именно к новому способу получени не вых азетидиновых соединений общей , формулы

2 Л

R.-NH-C-C-R-i , , 5

с--ы-о-д-соон

° R5 Кб

где

R, - водород или ацильна группа,

где ацильной группой вл етс

а) алифатическа группа общей формулы

Ra-C- 0

где Кд - С,- С4-алкил;

в) карбоциклическа ароматическа группа общей формулы

CgH 5 СН2.С 1

о

и CeHsCH-cШ2 (3

где RP водород или С -С -алкоксил,

с) гетероароматическа группа формулы

С1

К(Ф5СН2С- СГ О

d) (4-замещенньш-2, 3 -диоксо-1-пи- перазинилкарбониламино)фенилацетиль- на группа общей формулы

- CH-ш-C-NQN-Rc О СбН5 000

где R. С,- С элкил,

е) оксииминоацетильна щей формулы

-C-C N-0-Re II I О Rd

,

0

15

0

5

17.2

где RJ - 2-амино-4-ти золнл, 5-амино- -1,2,4-тиазолил или 2,6-ди- хлор-4-пиридил;

Rg - С,- С4 ллкил или 1,1-диме- тш1-2-фенш1метокси-2-оксо- 3 тил;

R - водород;

R, и R - водород, или один из радикалов Rj и К - -алкил, а другой водород; - водород или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлов , которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, например у домашних животнь х (собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.

Цель изобретени - поиск новых производных в р ду ацетидина, обладающих антибактериальной активностью.

Пример I. I,1-Диметилэти- ловый эфир 3S (Z) - З-(2-амино-4-ти- азолилметоксииминоацетиламино)2-оксо- -I-азетидинилокси -уксусной кислоты,

А) О-(трет-Бутилоксикарбонилметил) -CX:--N- (бензилоксикарбонил) -L-серингид- роксамат.

0

Раствор дициклогексилкарбодиимида

(57,5 г, 0,28 моль) в сухом тетрагид- рофуране (60 мл) по капл м прибавл ют в раствор N-O;,- (бензилоксикарбо- нил)-L-серина (66,9 г, 0,28 моль), гидрата 1-оксибензотриазола (42,0 г,

0,28 моль) и трет-бутиламинооксиаце- тата (41,2 г, 0,28 моль) в сухом тет- рагидрофуране (1,4 г) при 0-5 С, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок (дициклогексилмочевину ) удал ют фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом . Остаток раствор ют в этилаце- тате, промывают 5%-ным NaHCOi и водой . Провод т сущку над сульфатом

магни , затем отфильтровывают, выпаривают и получаю:- сырое масло которое отверждают обработкой охлажденной льдом смесью (1:2) серного и петро- лейного эфиров. Выход 83,6 г, т.пл.

64-68 0.

в) 1,1-Диметилэтиловый эфир (S)- (З-бензилоксиклрбониламино-2-оксо- 1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

- 1

Методика I.

Трифеиил(}н)сфин (26,2 г, 0,1 моль) прибавл ют к раствору О- (трет-буток- сикарбонилметил) -об-М-(бензилоксикар- бонил)-L-серингидроксамата (36,8 г, О, 1 моль) в 500 мл сухого ацетонит- рила. Раствор триэтиламина (20,9 мл, 0,15 моль) и четыреххлористого углерода (9,7 мл, 0,1 моль) в 50 мл сухо- го ацетонитрила прибавл ют по капл м при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в хлороформе, промывают водным буфе- ром с рН 4 (цитрат, HCl), сушат над сульфатом магни и отфильтровывают. Затем растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток хроматогра- фируют на силикагеле с использовани- ем смеси серный эфир:этилацетат (2:1) Перекристаллизацией продукта из смеси серный эфир/петролейный эфир получают бесцветные кристаллы; выход 20,6 г, т.пл. 87-88°С.

Методика I I .

Сухой пиридин (4,75 г, 60 ммоль) прибавл ют к раствору О-(трет-буток- сикарбонилметил) -oC-N- (бензилоксикарбонил )-L-серингидроксамата (11,05 г, 30 ммоль) в 150 мл сухого дихлорме- тана. Раствор метансульфонилхлорида (6,8 г, 60 ммоль) в 6 мл дихлормета- на по капл м прибавл ют в эту смесь при О С. Смесь перемешивают в тече- ние ночи при комнатной температуре, выливают в лед ную воду и повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывают разбавленной НС1, водой, 5%- ным NaHCOj , водой и сушат над сульфатом мах ни . Фильтрованием и концентрированием под вакуумом получают масло, которое отверждают серным эфиром . Выход 9,4 г, т.пл. 92-94 С.

Этот продукт объедин ют с продуктом второй серии (общее количество 11,2 г, 26 ммоль) в 50 мл сухого ацетона и по капл м прибавл ют в кип щую с обратньм холодильником сус- пензию безводного карбоната кали (21,1 г, 0,15 моль) в 100 мл сухого ацетона. Смесь энергично перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в серном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом

174

магни . Фильтрованием и ныпариванием под вакуумом получают указанное выше соединение в сыром виде, которое пе- рекристаллиэоБывают из смеси серный эфир/нетролейный эфир и получают выход 7,41 г, т.пл. S2-85°C.

с) 1 , 1-Диметилэтиловый эфир 3S(Z - З-(2-амино-4-тиаэолилметоксиимино- ацетиламино) -2-оксо-1-азетидинил- окси уксусной кислоты.

1,1-Диметилэтиловый эфир (5)-(3- -бензилоксикарбонилзмино-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты (1,4 г, 4,0 ммоль) раствор ют в 25 мл сухого диметилформамида и гидрируют с использованием 1 г 10%-ного паллади на активированном угле в качестве катализатора. Через 20 мин катализатор отфильтровывают и прибавл ют смесь (Z)-2-амино-«:,-(меток- сиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (4,4 ммоль), гидрата 1-оксибензотри- азола (0,15 г, 1,0 ммоль), дицикло- гексилкарбодиимида (0,81 г, 4,4 ммол и 30 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи пр при комнатной температуре. Высадившуюс дициклогексилмочевину отфильтровывают и растворитель удал ют под вакуумом. Остаток раствор ют в этил- ацетате, промьшают 5%-ным NaHCOj и сушат над сульфатом магни . Фильтрованием и выпариванием под вакуумом получают целевое соединение, которое отверждают перемешиванием со смесью серного и петролейного эфира; т,пл. 120 С (с разложением).

Примеры 2-5. Аналогично примеру 1C, но использу вместо (Z)- -2-амино-об- (метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты соединени , указанные в колонке I табл. 1, получают соединени , указанные в колонке II.

В соединени х, указанных в табл, стереохимические свойства оксимной группы соответствуют сии, конфигурации .

Пример 6. 1,1-Диметилэти- ловый эфир (35-транс)-(З-бензилокси- карбониламино-4-метил-2-оксо-1-азе- тидишспокси)уксусной кислоты.

А) О-(трет-Бутилоксикарбонилме- тил) -o(,-N- (бензилоксикарбонил) -L-тре- оНИНгидроксамат.

Аналогично примеру 1А, но с использованием N-(5i- (бенчилоксикарбо- нил)-L-треонина вместо N-ai,-(бензи51

локсикарбонил)серииа получают целевое соединение в виде масла, которое отверждают перемешиванием в течение ночи со смесью дихлорметанпетролей- ного эфира; т.пл. 57-58 С.

в) 1,1-Диметилэтиловый эфир (3S- -транс)-(3-бензилоксикар6ониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 1В (методика I но с использованием О-(трет-бутилок- сикарбонилметил) -oi-N- (бензилоксикар- бонил)-L-треонингидроксамата вместо О- (трет-бутилоксикарбонилметил) -ot-N- -(бензилоксикарбонил)-L-серингидрок- самата получают целевое соединение. После хроматографировани масл ный продукт кристаллизуетс через неделю хранени в холодильнике, т.пл. около .

Пример 7. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(З-бензилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетиди- нилокси)-2-метилпропионовой кислоты,

А) О- -Метил-1 - (дифенилметокси- карбонил) этил -«L-N- (бензилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру 1А, но исполь- зу N-ci- (бензилоксикарбонил) -L-трео- нин и дифенилметиламиноксиизобутират вместо N-ot- (бензилоксикарбонил) -L- -серина и трет-бутиламинооксиацетата получают указанное соединение, кото- рое раствор ют в сухом ацетонитриле, сушат над молекул рными ситами (ЗА), выпаривают под вакуумом и получают сырое масло.

в) Дифенилметиловый эфир (3S- -транс)-2-- (З-бенэилоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2- -метилпропионовой кислоты.

Аналогично Примеру 1В (методика I) но использу О- l-метил-1-(дифеннл- метоксикарбонил) этил -«i-N- (бензилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат вместо О- (трет-бутилоксикарбонилметил) -о -N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата, получают указанное соедине- ние. Перекристаллизацией хроматогра- фически очищенного продукта из смеси серного и петролейного эфиров получают бесцветные кристаллы, т.пл. 115 С (с разложением).

Пример 8. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-(З-трет-бутилокси- карбониламино -Д-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.

17 .6

А) О- I -Метил- 1 - (дифенилн - токси- карболил) этил -a:--N-(третбутилокси- карбонил)-L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру А, но использу N-oi- (трет-бутилоксикарбонил) -L- -треонин и дифенилметиламинооксиаце- тат вместо N-oi-(бензилоксикарбонил)- -L-серина и трет-бутиламинооксиацетата , получают указанное соединение, т.пл. 87-92 с.

в) Дифенилметиловый эфир (35- -транс)-(З-трет-бутилоксикарбонилами но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси} уксусной кислоты.

Аналогично примеру 1В (методика I) но использу О- 1-метил-1-(дифенил- метоксикарбонил) этил (трет-бутилоксикарбонил ) -L-треонингидроксамат вместо О-(трет-бутилоксикарбонилметил ) -об- N- (бензилоксикарбонил)-L-ce- рингидроксамата, получают указанное соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 73-74 С.

Ссылочный пример 1.

Метиловый эфир (35-транс)-(З-бен- зилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

А) О-(Метоксикарбонилметил)-oi-N- . -(бензилоксикарбонил)-L-треоиин и ме тиламинооксиацетат вместо N-oi-(бензилоксикарбонил )-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата , получают указанное соединение, т.пл. 99-100 С.

в) Метиловый эфир (35-транс)-I L 3- (бензилоксикарбонил)амино -4- -метил-2-оксо- 1 -азетидинил окси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 1В (методика I), но с использованием О-(метоксикарбо- нилметил) (бензилоксикарбонил)- -L-треонингидроксамата вместо 0- (трет-бутоксикарбонилметил) -oi.-N- (бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата получают указанное соединение в виде бесцветного масла.

Пример 9. Дифенилметиловьй эфир (S)-2-(З-фенилацетиламино-2-ок- со-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.

А) О-Ll-метил-1-(дифенилметокси- карбонил) этил -ai-N- (фенилацетил) -L- -серингидроксамат.

Аналогично примеру 1А, но использу N-oi-(фенилацетил)-L-серин и ди- .фенилметиламинооксиизобутират вместо N-(бензилоксикарбонил)-L-серина и

трет-бутиламижюксилцетата , получают указанне е соединение (при хроматог-- рафировании, в качестве элюента используют смесь хлороформ: ацетон в ви де масла, которое раствор ют в сухом ацетонитриле. сушат над молекул рными ситами ЗА и выпаривают под вакуумом ,

в) Дифенилметиловый эфир (S)-2-(3 -фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидини окси)-2-метилпропионоБОЙ кислоты.

Аналогично примеру 1В(методика I) но использу О-LI-метил-I-(дифенил- метоксикарбонил) (фенилаце- тил)-L-серингидроксамат вместо 0- (трет-бутилоксикарбонилметил) - ti-N- (бензилоксикарбонил)-L-серингидрок- самата, получают указанное соединение , т.пл, 63-73 С (с разложением).

Пример 10. Дифенилметиловы эфир (35-транс)-2-(З-фенилацетилами- но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)- 2- метилпропионовой кислоты.

А) О- l-метил-1 -(дифенилметоксика бонил) этил -ci-N- (фенилацетил) -L-тре- онингидроксамат.

Аналогично примеру 1А, но использу N-oi-(фенилацетил)-L-треонин и дифенилметиламинооксиизобутират вме- сто N-ftt- (бензилоксикарбонил)-L-сери- на и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, т.пл. .

в) Дифенилметиловый эфир 3S- -транс)-2-(З-фенилацетиламино-4-ме- тил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метил -пропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1В(методика I) но использу О- l-метил-1-(дифенил- метоксикарбонил) этил -o6-N- (фенилацетил )-L-треонингидроксамат вместо 0- (трет-бу-тилоксикарбонилметил) -oi-N- -(бензилоксикарбонил)-L-серингидро- ксамата, получают указанное соедине- ник, т.пл. 78 С (с разложением).

Пример 11. Калиева соль 35(Z) (2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино) -2- оксо-1 -азетиди нилокси уксусной кислоты.

N-Meтил-N-тpимeтнлcилилтpифтop- ацетамид (0,20 г, 1,0 ммоль) (далее обозначаетс как МСТФА) прибавл ют к суспензии 1,1-диметилэтилового эфира 3S(Z)J - 3(2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино)-2-оксо-t-азетиди нилокси -уксусной кислоты (0,20 г, 0,5 ммоль; пример 1) в 5 мл сухого ацетонитрила при О С. Перемешивание,

5

О

0

5

Q

5

продолжают в течение 30 мин при О С и прибавл ют иодтриметилсилан (0,10 г, 0,5 ммоль)„ После перемешивани в течение 30 мин при комнатной температуре смесь выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в 5 мл абсолютного эфира и прибавл ют 0,5 мл метанола. Через 30 мин осадок отфильтровывают, суспендируют в 5 мл лед ной водой и рН довод т до 6,5 с помощью IN гидроокиси кали . Эту суспензию обрабатывают с помощью обращенно-фазовой хроматографии на смоле НР-20 с использованием воды в качестве элюента, ли- офильно высушивают соответствующие фракции и получают 120 мг указанного соединени ; т.пл. 170°С (с разложением ) .

Пример 12. Натриева соль 3S (R)- .-(4-этил-2, 3-диоксо-1-пи- пера зииил кар бонил амине) фенила цетилами- но -2-оксо-I-азетидинилокси|уксусной кислоты.

Удаление эфирной группы из 1,1-диметилэтилового эфира 3S(R) (4- -этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбо- ниламино) -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты (пример З) провод т с использованием МСТФА и иодотриме- тилсилана, как это описано в примере 11. После разложени сырого силили- рованного продукта в эфире с помощью -метанола прибавл ют 0,5 мл окиси пропилена и лед ной воды и рН довод т до 6,5 с помощью 5%-ного NaHCOj. Органический слой отдел ют и лиофиль- но высушивают водную фазу; после хроматографии на НР-20 с использованием смеси вода/ацетон (3:4) в качестве элюента получают 230 мг продукта; т.пл. 160°С (с разложением).

Пример 13. 1,1-Диметилэти- ловый эфир (R), р -Гз-foi- -(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинилкар- бониламино фенилацетиламино -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

1,1-Диметилзтилоный эфир (3S- -транс)-(З-бензилоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,53 г, 4,2 ммоль пример 6) раствор ют в 20 мл сухого диметилформамида. После прибавлени 1,4 г катализатора, представл ющего собой 10%-ный палладий на активированном угле, через раствор в течение приблизительно 1 ч барботируют поток

водорода. После фильтровани реакционной смеси (30 мин, О С), содержащей (R) -oi- (4-ЭТИЛ-2 , З-диоксо-1 -пипе- разинилкарбониламино)бензолуксусную кислоту (1,34 г, 4,2 ммоль), прибавл ют гидрат 1-оксибензотриаэола (0,70 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,92 г, 4,4 ммоль) в 30 мл сухого димети 1формамида, и смесь перемешива ют в течение ночи при комнатной температуре . Осадившуюс мочевину отфильтровывают , растворитель удал ют под вакуумом и остаток хроматографи- руют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Масл ный продукт кристаллизуют путем обработки петролейным эфиром.

Выход: 0,25 г, т.пл. 103-1 (с разложением).

Ссылочный пример 2.

Натриева соль (Z) , - З-(2-амино-4-тиазолнлметоксиимино- ацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азети- динилокси уксусной кислоты.

МСТФА (0,43 мл, 2,2 ммоль) при О С прибавл ют к раствору 1,1-диме- тилэтилового эфира (35-транс) -бензилоксикарбониламино -4-метил-2- -оксо- 1 -азетид нилокси уксусной кислоты (0,73 г, 2,0 ммоль; пример 6) в 20 мл сухого ацетонитрила. Через 30 мин при О С прибавл ют иодотриме- тилсилан (0,56 мл, 4,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в 15 мл сухого тетра- гидрофурана, прибавл ют 1-оксибензо- триазольный эфир (Z)-2-амино-о -меток- сиимино-4-тиазолуксусной кислоты (0,64 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течени.е ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом. После прибавлени серного эфира и лед ной воды рН довод т до 6,5 с помощью NaHCGj. Органический слой отдел ют и водную фазу лио- фильно высушивают. Хроматографией на НР-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента получают указанное соединение (260 мг).

Пример 14. Динатриева соль (Z) , (2-aминo- -4-тиaзoлил) -ftl-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)ацетиламино -4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты .

29617 . 10

Аналогично ссылочному примеру 2, но использу 1-оксибензотриазольный эфир (Z) -2- aMHHo-oi- (2-дифенилметокр . си-1 , 1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4- -тиазолуксусной кислоты вместо 1-ок- сибензотриазольного эфира (Z)-2-aMH- (метоксиимино) -4-тиаэолуксусной кислоты, получают натриевую соль 10 (Z), (2-aMHHo-4- -тиазолил) -oi. (2-дифенилметокси- 1,1- -диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетил амино -4-метил-2-оксо-1-азетидинил- окси|уксусной кислоты. Продукт лио15 фильно высушивают и суспендируют в растворе трифторуксусной кислоты (Ю мл) и анизола (1 мл) при -10 С. Через 10 мин при О С отгон ют три- фторуксусную кислоту, прибавл ют сер20 ный эфир и лед ную воду и рН довод т до 6,5 с помощью NaHCOj, После лиофильного высушивани водной фазы сырой продукт хроматографируют на НР-20 с использованием воды в каче25 стве элюента; т.пл. 200 С (с разложением ) .

Пример 15-17. Аналогично ссылочному примеру 1, но использу метиловый эфир (35-транс)-(З-бензил30 оксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты (пример 10) вместо 1,1-диметилэтило- вого эфира (S)(3-бензилоксикарбонил- амино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксуст„ ной кислоты и кислоту, указанную в колонке I табл. 2 вместо (Z)-2-aми- но-сь-метоксиимино-4-тиазолуксусной кислоты, получают соединени , представленные в колонке II (табл. 2).

40

Пример 18. Натриева соль

(Z) , 4/3 (2-амино-4-ти азолил) «i- (1 -карбокси-1 -метилэток- си)иминоацетиламино -4-метил-2-оксо45 -1-азетидинилокси|уксусной кислоты. С использованием трифторуксусной кислоть, анизола и бикарбоната натри (как указано в примере 14) указанное соединение получают из мети50 лового эфира (Z), 4/ - - (2-амино-4-тиазолил) (2-дифенил- метокси-1,1-димeтил-2-oкcoэтoкcиими- нo)aцeтилaминo -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты; т.пл.

55 о коло (с разложением),

Пример 19. Натриева соль (S)-(2-оксо-З-фенилацетиламино-1 - -азетидинилокси)уксусной кислоты.

II13

Дифеннлметиловый эфир (5)-(3-фе- нилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты (1,78 г, 4,0ммол пример 11) раствор ют в 30 мл абсолютированного метанола и гидрируют с использованием 1,2 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора . Через 10 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в смеси серного эфира и лед ной воды и рН довод т до 6,5 с помощью NaHCO,. Обращенно-фазоной хроматографией лиофильно высушенной водной фазы на НР-20 с использованием смеси вода/ /ацетои в качестве элюента и лиофиль- ным высушиванием соответствующих фракций получают 255 г указанного со- единени , т.пл. 56-70 С (с разложени ем) .

Пример 20. Натриева соль (S)-2-(2-оксо-3-фенилацетиламино-1- -азетидинилокси)-2 метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 19, но использу 4,0 ммоль дифенилметилоного эфира (S)-(З-фенилацетиламино-2-oKco-l- -азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 12) вместо 4,0 ммоль дифенилметилового эфира (S)-(3-фенил- ацетиламино-2-оксо-I-азетидинилокси уксусной кислоты, получают 630 мг указанного соединени , т.пл. 88 С.

Пример 21. Натриева соль (3$-транс)-(4-метил-2-оксо-3-фенил- ацетиламино-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 19, но использу дифенилметиловый эфир (3$-транс) -(3-феиилацетиламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо дифенилметилового эфира (S)- -(3-фе1шлацетиламино-2-оксо-1-азети- Д1 нилокси)уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 77 - 130 С (с разложением).

Пример 22. Натриева соль (35-транс)-2-4-метил-2-оксо-3-фенил- ацетиламино-1-азетидинилокси-2-ме- тилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 11, но использу дифенилметиловый эфир (35-транс)- -2-3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты (пример 10) вместо дифенилметилового эфира (S)-(З-фенилацетил- амино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают указанное сое

Q g 0

5

О

Q g

Q

5

динение, т.пл. 135-145°С (с разложением ) .

Пример 23. (35-транс)-2-(3- -Бензилоксикарбониламино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпро- пионова кислота.

Дифенилметиловый эфир (35-транс)- -2-(З-бензилоксикарбониламино-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-I-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,51 г, 3,0 ммоль пример 7) перемешивают с раствором 1 мл анизола в 10 мл трифторуксусной кислоты при -10 с в течение 10 мин. Смесь выпаривают под вакуумом и остатки раствор ют в серном эфире. Выпавший после прибавлени петролейно- го эфира осадок собирают; выход 0,85 г, т.пл. 125-126 С (с разложением ) .

Пример 24. Натриева соль 35- 3(2) , 4/i (2-амино-4-ти- азолилметоксииминоацетиламино)-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси -2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру 2, но использу (35-транс)-2-3-бензил- оксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси-2-метил-пропионовую кислоту (пример 29) вместо 1,1-диме- тилэтилового эфира (35-транс)-(З-бен- зилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо- -1-азетидинилокси)уксусной кислоты, лолучают указанное соединение, т.пл, 190 С (с разложением).

Пример 25. Метиловый эфир, натриева соль (Z) 4рЗ -2- - (2-амино-4-тиазолил)-«6- (1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино1 -4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси|-2- -метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру I и примеру 18, но исход иэ метилового эфира (3$-транс)-2-(З-бензилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) -2-метилпропионовой кислоты (пример 21), получают указанное соединение , т.пл. 150 С (с разложением ) .

Пример 26. Дифенилметиловый эфир (35-транс) - (.3-трет-бутилок- сикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.

А) (35-транс)-3-трет-бутилоксикар- бониламино-1-окси-4-метил-2-аэети- динон,

(3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбо- ниламино-1-бензилокси-4-метил-2-азе- тидинон (10,2 г, 33,3 ммоль) раствор ют в сухом мет ноле и гидрируют с исполь онлнием в клчостне клтллича- тора 1,66 паллади нл угле (10%). Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Перемешиванием остатка (6,94 г) со смесью серного и петролейного эфиров получают указанное соединение; выход 6,60 г; т.пл, 144 С (с разложением)

в) Дифенилметиловый эфир (35- -транс)-(3-трит-бутилоксикарбонилами но-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Триэтиламин (0,61 г, 6,0 ммоль) по капл м прибавл ют в раствор (35- -транс)-З-трет-бутилоксикарбониллми- но-1-окси-4-метил-2-лзетидинона (1,08 г, 5,0 ммоль) и дифенилметил- хлорацетата (1,43 г, 5,5 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок удал ют фильтрованием и растворитель вьшаривают под вакуумом. Остаток раствор ют в этилгщетате, фильтруют, промывают 5%-ным NaHCO, и водой, сушат над сульфатом магни , выпаривают под вакуумом и получают бесцветное масло; выход 2,0 :. При выдерживании в холодильнике указанное соединение кристаллизуетс , т.пл. 73-74 С,

Пример 27. 1,1-Диметилэти- ловый эфир ( 35-транс)-(3-aминo-4-мe- тил-2-oкco- 1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

I,1-Диметилэтиловый эфир (35- -транс)-(З-трет-бутилоксикарбонил- имино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты (1,44 г, 4,4 ммол раствор ют в смеси 8,8 мл трифторук- сусной кислоты и 0,88 мл анизола при -10 С. Через 10 мин при О С раствор выпаривают под вакуумом и остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают , сушат над . и получают бесцветные кристаллы трифторацетат- ной соли указанного соединени ; выход 0,61 г, т.пл. 111-112 С (с разложением ) .

Соль (1,38 г, 4,0 ммоль) суспендируют в сухом лцетонитриле при О С. Прибавл ют N-мeтил-N-тpимeтилcилил- трифторацетамид (1,56 мл, 8,0 ммоль) и провод т персм(: шивание в течение 30 мин при комнатной температуре. После прибавлени метанола (0,32 мл, 8,0 ммоль) при О С осаждение указан

5

0

5

0

5

0

5

0

5

}юго с- оединени завершают прибавлением сухого серного уфирл. Бесцветный осадок собирают и сушат над ; выход 0,92 г,т.пл, 115 С (с разложением ) .

Пример 28. (R), -р- (oi-аминофенилацетиламино) -4-метил- -2-оксо-I-азетидииилокси уксусна кислота.

Патриевую соль (),i(R) , (4-метоксифенилметоксикарбо- ниламин())фенилацетиламино1 -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты (0,493 г, 1,0 ммоль) (полученную из сырой кислоты с помощью NaHCO 3 с 11ослед ющей очисткой на ПР-20) раствор ют в смеси трифторук- сусн(Н1 кислоты (2 мл) и анизола (0,2 мл) при . Через 10 мин при о С раствор выпаривают под вакуумом , остаток перемешивают с серным эфиром и получают трифторацетатную СОЛ11 указанного coeдиtleни , т.пл.

55 С (с разложением).

К суспензии соли (0,21 г, 0,5 ммоль) в 4 мл сухого ацетонитрила при О С прибавл ют МСТФА (о,29 мл, 1,5 ммоль). Результирующий раствор оставл ют нагреватьс до комнатной температуры и через 30 мин снова охлаждают до О С. Прибавл ют сухой метанол (0,06 мл, 1,5 ммоль) и указанное соединение осаждают прибавлением сухого серного эфира, собирают фильтрованием и сушат гкзд вакуумом над

ВЫХ1)Д 0,11 г.

Пример 29. 2,2-Диметилпра- пионилоксиметиловый эфир (35-транс)- -(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси )уксусной кислоты.

Натриевую соль (35-транс)-(4-ме- тил-2-оксо-З-фенилацетиламино-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты (0,94 г, 3,0 ммоль) (пример 21) раствор ют в 20 мл диметилформамида. При +10°С прибавл ют иодометилпивалат (1,45 г, 6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO,, водой и затем сушат (). После удалени растворител под вакуумом результирующее масло перемешивают с петролейнь1м эфиром, нерастворимое масло (0,86 г) отдел ют и затем (5чищают хроматографированием на двуокиси кремни с использованиемсмеси этилацетат/серный эфир в каче- fcTBe элюента (1:3), получа бесцветное масло; выход 0,43 г.

Пример 30. Трифторацетат- нал соль (3$-цис)-(З-амино-Д-метил-2 -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты .

А) О-(Дифенилметоксикарбонилме- тил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло- -L-треонин.

Аналогично примеру IA, но использу М-трет-бутилоксикарбонил-алло-1- -треонин и дифенилметиламинооксиаце- тат вместо М-об-(бензилоксикарбоиил) - -L-серина и трет-бутил&минооксиаце- тата, получают указанное соединение, т.пл. UO-IAS C.

в) ДифеНИЛметиловый эфир (35-цис)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-А- -метил-2-окСО-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 1В (методика 1), но использу 0-(дифенилметок- сикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикар бонил-алло-треонин вместо 0-(трет- -бутилоксикарбонилметил) -oi-N- (бензи- локсикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение. После хроматографировани на силикагеле с использованием смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента, масл ный продукт отверждают перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 105- 108°С.

с) Трифторацетатна соль (35-1;ис) -(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.

Дифенилметиловый эфир (35-цис)- (З-трет-бутилоксикарбониламино-4- -метил-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,5 г, 3,5 ммоль) раствор ют в смеси 15 мл трифторук- сусной кислоты и 1,5 мл анизола при -10 С. После выдерживани в течение 10 мин при 0 С прибавл ют 30 мл серного эфира, осадок отфильтровывают, промывают сернь М эфиром, сушат над вакуумом над и получают гигроскопическое твердое соединение; вы- ход 0,53 г.

Пример 31. (2,2-Динетнл-1- -оксопропокси)метиловый эфир (S)-(3- -бензипоксикарбониламино-2-OKCo-l- -азетидинилокси)уксусной кислоты.

(S)-(З-бензилоксикарбониламино-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусную кислоту (З г) раствор ют в 200 мл диме- тилформамида и раствор охлаждают до

. Прибавл ют 1,В-диазобицикло- -(5,4,0)унден-7-ен (0,01 моль), а затем 2,7 г иодометилового эфира 2,2 -диметилпропионовой кислоты. Через 10 мин смесь разбавл ют 75 мл этил- ацетата, охлаждают (лед ной водой), промывают лед ной водой, раствором бикарбоната натри , разбавленным лед ной водой и снова лед ной водой. После сушки над сульфатом магни фильтрат выпаривают и получают 4 г указанного соединени , т.пл. 73-75 С

Пример 32. 2,2-Диметилэток сикарбонилметиловый эфир ($)-(3-бен- зилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 31, но использу вместо иодометилового эфира 2,2- -диметилпропионовой кислоты 1,1-ди- метилэтиловый эфир хлоруксусной кислоты , провод т реакцию в течение 6 Ч получают указанное соединение, т.пл, 90-924.

Пример 33. Ацетилоксимети- ловый эфир .(Z), 4/,(2-ами но-4-тиазолилметоксииминоацетилами- но)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

К раствору натриевой соли -oi(Z) , 4( З-(2-амино-4-тиазолил- метоксииминоацетилимино)-4-метил-2- -оксо-1-азетидинипокси уксусной кислоты (3,2 г) в 50 мл сухого диметил- формамида по капл м прибавл ют 1,86 г хлорметилацетата при перемешивании , которое продолжают в течение 5 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают лед ной водой, лед ным водным растворо бикарбоната натри и лед ным раствором соли, и сушат над CaSO. После фильтровани и удалени растворител под вакуумом остаток хроматографирую на двуокиси кремни с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 1,08 г указанного соединени , т.пл. -74 С (с разложением).

Пример 34. Метиловый эфир транс-(З-трет-бутилоксикарбонил-4- -меТИЛ-2-ОКсо-1-азетидинилокси)метил тиоуксусной кислоты.

А) Метиловый эфир бром(метилтио) уксусной кислоты.

24,0 г метилового эфира метилтио- уксусной кислоты, 32,8 г N-бромсук- цинимида и 100 мг 2,2 -азобис (2-ме- тилпропионитрила) нагревают в течени

17

.1 ч при бО С 150 мл четыреххлорис- того углерода. После охлаждени и фильтровани растворитель удал ют по вакуумом и остаток перегон ют, получа 26,8 г метилового эфира бром(ме- ти лтио) уксусной кислоты в виде красного масла.

в) Метиловый эфир транс-(З-трет- -бутилоксикарбонил- 4-метил-2-оксо- 1 - -аэетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты .

2,16 г 3-трет-бутилоксикарбонил- амино-1-окси-А-метил-2-аэетидинона и 2,20 г метилового эфира бром метил- тио) уксусной кислоты раствор ют в 50 -МЛ диметилформамида. В течение 3 ч прибавл ют раствор 1,11 г триэтилами на и смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом и остаток суспендируют в 20 мл этил- ацетата. Соль аммони отфильтровывают , раствор концентрируют, хромато графируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 2,0 г продукта в виде масла.

ИК (пленка): 1780, 1745, 1710

ЯМР (DMCO-dJ 8 1,38 (синглет, 9Н) 2,22 (синглет, ЗИ), 3,76 (синглет , ЗН), 5,63 и 5,66 (2-синглет, 1Н), 7,60 (широкий дублет, 1Н).

Пример 35. I-Метилэтило- вый эфир (Z) , (2-ами- но-4-тиазолилметоксииминоацет1шами- но)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

А) (35-транс)-3-трет-бутилоксикар- бониламино-1-окси-4-метил-2-азети- динон.

10,5 г (35-транс)-3-трет-бутилок- сикарбониламино-1-бензил-окси-4-ме- тил-2-азетидинона раствор ют в 250 мл метанола и гидрируют с использованием 1,43 г паллади на угле (10%) в качестве катализатора. Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт сушат в вакуумном эксикаторе при комнатной температуре и получают 7,3 г указанного соединени , т.пл. 161-162 С (с разложением ) .

в) 1-Метилэтн:ювый эфир (З-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

329617

18

11,3 г триэтиламипа по капл м прибавл ют в раствор 19,5 г (3$-транс)- -З-трет-бутилоксикарбонипамино-1-ок- си-4-метил-2-азетидинона и 14,8 г 1- -метилэтшю ого эфира хлоруксусной кислоты в 400 мл сухого диметилформамида . Результирующую смесь перемеши вают при комнатной температуре в течение 3 дней. Гидрохлорид триэтилами на отфильтровывают и растворитель выпаривают при 35 С под вакуумом. Остаточное масло раствор ют в серном эфире, экстракт выдерживают в холодильнике в течение ч, отфильтроны вают и серный эфир снова вьшаривлют под вакуумом. Результирующее указанное соединение (30 г) в виде масла, содержащее приблизительно 2 г загр -ч

нений, используют на следующей стади, без дальнейшей очистки.

с) Трифторацетатна соль t-метил- этилового эфира (3$-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

30 г неочищенного I-метилэтилового эфира (35-транс)-(трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси ) уксусной кислоты раствор ют

в смеси 230 мл трифторуксусной кислоты и 23 мл анизола при -10°С. Перемешивание продолжают при -2 ° С в течение 30 мин. После выпаривани трифтор- уксуснокислого раствора под вакуумом

при низкой температуре (-10) -(-20) С масл ный остаток раствор ют в 350 мл безводного эфира и сразу же после этого начинаетс кристаллизаци три- фторацетатной соли. Выход увеличивают , помеща эфирную смесь в холодильник . После отфил15тровывани указанное соединение дважды промывают безводным серным ЭФ1ФОМ, затем петролей- ным эфиром (40-60°С) и после высушивани в эксикаторе над PjO, получают 18 г продукта, т.пл. 125,5°С.

л) 1-Метилэтиловый эфир (Z) , 4 З- (2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

При перемешивании 5,8 г безводного триэтиламина, растворенного в 50 мл безводного диметилформамида, по капл м прибавл ют к раствору

17,5 г трифторацетатной соли 1-метил- этилового эфира (3$-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,053 моль) и 16,9 г 1-оксибензотриаюлового эфира (Z)-21913

-амино-л-(метоксиимино)-4-тиаэолук- сусной кислоты (0,053 моль) в 200 мл диметилформамида, охлажденного до О С Через 2 ч (после завершени прибавле- ни триэтиламина) температуре реакционной смеси лозвол ют медленно повышатьс до 20 С. Перемешивание при этой температуре провод т в течение еще 4 ч. Диметилформамид удал ют под вакуумом, остаточное масло раствор ют в этилацетате, встр хивают с водным лед ным раствором бикарбоната натри (IN) и затем с лед ной водой. Этил- ацетатный слой сушат над сульфатом натри , выпаривают под вакуумом и получают 18,8 г указанного соединени . Хроматографированием на силикагеле с помощью смеси тётрагидрофуран/ /этилацетат (1:1)получают чистый про- дукт, т.пл. 87-95 с (с разложением).

Пример 36. 2-Про11ениловый эфир (Z) , (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- -метил-2-OKCO-l-азетидинилокси уксус- ной кислоты,

А) 2-Пропениловый эфир (35-транс)- - 3-трет-бутилоксикарбониламино-2-ме- ТИЛ-4-ОКСО-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

К раствору 17,3 г (3S-Tpairc)-3- -трет-бутилоксикарбониламино-1 -окси- -4-метил-2-азетидинона прибавл ют 12,9 г -пропенилового эфира хлорук- сусной кислоты в 350 мл сухого диме- тилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре , а затем обрабат,шают так, как описано в примере 35В. Выход сырого эфира 25,5 г.

в) Трифторацетатна соль 2-прппе- нилового эфира (35-транс)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

25,5 г сьфоГо 2-пропенилового эфи- ра (3$-транс)-(3-трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо- -азетидинилокси ) уксусной кислоты прибавл ют в перемешиваемую и охлаждаемую до -10 С смесь 200 мл трифторуксусной кислоты и 20 мл анизола. После проведени реакции в течение 25 мин при избыток трифторуксусной кислоты удал ют под вакуумом при низкой температуре, равной 20-25°С. Масл - ный остаток раствор ют в 250 мл безводного серного эфира и хран т в холодильнике . Осадившеес в виде кристаллов указанное соединение отфиль7

20

тровывают, дважды промывают безводным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60°) и сушат в эксикаторе над ., получа 17,7 г продукта, т.пл. 11 2-из С.

с) 2-Пропениловый эфир {3S-L3«ii(Z) 4 З- (амино-4-тиазолилметоксиими- ноацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

К перемешиваемой смеси 17,4 г трифторацетатной соли 2-пропенилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 16,9 г 1-оксибензотриазолово- го эфира (Z)-2-амино-в :-(метоксиимино -4-тиазолуксусной кислоты в 200 мл диметилформамида, охлажденной до О С по част м прибавл ют раствор 5,8 г триэтиламина в 40 мл безводного диметилформамида . После этого температуру раствора поддерживают при 5 С в течение 1 ч, затем при 10°С в течение 2 ч, после чего раствор оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре . Обработку провод т так же, как в примере 35. Выход 18 г, т.пл. 75-80 С (с разложением).

П р и м е-р 37. 2-Пропиниловый эфир (Z) , (2-амино- -4-тиазолилметоксииминоацетиламино)- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилоксиТук- сусной кислоты.

А) 2-Пропиниловый эфир (35-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4-ме- тил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36А, но использу 2-пропиниловый эфир хлоруксусной кислоты (1,7 г) вместо 2-пропенилового эфира хлоруксусной кислоты, получают 2,2 г указанного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии без очистки.

в) Трифторацетат 2-пропинилового эфира (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-I-азетидинилокси)уксусной кислоты .

Сн тие защитной группы в полученном на предыдущей стадии масле провод т с помощью смеси трифторуксус- на кислота/анизол (25 мл/2,5 мл) аналогично примеру 37Б. Выход 1,7 Г, т.пл. 106-197 С.

с) 2-Пропиниловый эф1ф 35-ГЗы.(1) , З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетилами(1о) -4-метил-2-оксо-,1- -азетидинилокси уксусной кислоты.

21132961722

Присоединение 1,6 г трифторацетат- Растворитель выпарипают под вакуумом

10

при 30 С, остаток раствор ют в этил- ацетате, встр хивают с лед ным водным раствором бикарбоната натри 1 N) и затем с лед ной водой. Этилацетатный слой сутпат «ад сульфатом магни и указанное соединение (4 г масло) хро- матографируют на силикагеле с использованием этилацетата. Выход 3,1 г, т.пл. (с разложением).

Пример 39. 2-Хлорэтиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4ной соли 2-пропинилового эфира (35- -транс)-(З-амино-Д-метил-2-oKco-l- -азетидинилокси)уксусной кислоты к 1,6 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z) -2-амино-вб- (метоксиимино) -4-ти- азолуксусной кислоты провод т так, как описано в примере 37С. Хромато- графированием на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/ верный эфир получают 1,1 г указанного соединени , т.пл. 69-75 С (с разложением ) .

Пример 38. Пропиловьгй эфир 15 -метил-2-оксо-1-aзeтидинилoкcиJyкcyc- ((Z), 4вЗJ D(2-амино-4-тиазо- ной кислоты.

лилметоксииминоацетиламино)-4-метил- А) 2-Хлорэтиловый эфир (35-транс)- -2-ОКСО-1-азетидинилокси уксусной (3-трет бутилоксикарбоннламино-4-меТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси )уксусной

A)Пропиловый эфир (3$-транс)-(3- 20 кислоты,

-трет-бутилоксикарбоннпамино-4-метил- Аналогично примеру 36А, но использу 2-хлорэтиловый эфир хлоруксусной кислоты (4,32 г) вместо 2-пропенило- вого эфира хлоруксусной кислоты полу25 чают 5,2 г указанного соединени

(при хроматографировании на силикаге ле в качестве элюента используют смесь этилацетат/серный эфир (l:l). в) Трифторацетатна соль 2-хлорB )Трифторацетатна соль пропило- зо этилового эфира (35-транс)-(З-амино- вого эфира (3$-транс)-(З-амино-4-ме- -2-метил-4-оксо-1-азетидинилокси)уккислоты .

-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36А, но использу Пропиловый эфир хлоруксусной кислоты (3,0 г) вместо 2-пропенилово- го эфира хлоруксусной кислоты, получают 4,2 г указанного соединени , т.пл. 72°С.

ТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Обработкой описанного выше эфира

сусной кислоты.

Исход из производного, в котором аминогруппа защищена трет-бутилокси (4,2 г) 50 мл трифторуксусной кислоты „ карбонилом, и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (как описано в примере ЗбВ), получают указанное соединение. Выход 4,19 г,

с) 2-Хлорэтиловый эфир {25- L2ei, 3A( - З- (2-амино-4-тиазолилметок- сииминоацетиламино)-2-метил-4-oкco- - 1 -азетидинилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36С провод т реакцию присоединени между 2,0 г

и 5 мл анизола в соответствии с примером ЗбВ получают 3,3 г указанного соединени .

с) Пропиловый эфир (Z), 4 З- (2-амино-4-тиазолилметокси- Q иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси уксусной кислоты.

4,88 мл МСТФА (95%)(2,5 ммоль) прибавл ют к суспензии 3,3 г трифтор- ацетатной соли пропилового эфира (3S- 45 трифторацетатной соли 2-хлорэтилового -транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1- эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -азетидинилокси)уксусной кислоты в -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- 60 мл сухого ацетонитрила при . лоты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового Перемешивание продолжают до растворе- эфира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- ПИЯ трифторацетатной соли. Прозрачный go -тиазолуксусной кислоты, получают раствор оставл ют сто ть на ночь. 1,66 г указанного соединени (при После выпаривани ацетонитрила под вакуумом оставшеес масло (3,39 г) раствор ют в 40 мл сухого тетрагидро- фурана, прибавл ют 2,96 г 1-оксибен- gg зотриазолового эфира (Z)-2-амино-а;.- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (8,44 ммоль) и смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

хроматографировании на силикагеле в качестве элюента используют смесь тетрагидрофуран/серный эфир (l:l), т.пл. 84-85°С (с разложением).

Пример 40. Циклогексиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметокеииминоацетиламино)-4-

Пример 39. 2-Хлорэтиловый эфир (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4сусной кислоты.

Исход из производного, в котором аминогруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом , и с использованием трифторуксусной кислоты и анизола (как описано в примере ЗбВ), получают указанное соединение. Выход 4,19 г,

трифторацетатной соли 2-хлорэтилового эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- оты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового фира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- -тиазолуксусной кислоты, получают 1,66 г указанного соединени (при

трифторацетатной соли 2-хлорэтилового эфира (3$-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кис- лоты и 1,89 г 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-2-амино-вб-(метоксиимино)- -тиазолуксусной кислоты, получают 1,66 г указанного соединени (при

-метил-2-с)ксс1- 1 -,г) етиди)ни;1пк(:и ук- cycuoi i кислоты.

Циклигексилоный эфир (3S-Ti))- -(3-трет-бутилокснка рбопиллмиио-4-ме- ТИЛ-2-ОКСО- 1 -лзетидшш. кжси ) уксуснсзй кислоты (2,23 г), полученный аналогично примеру 36А, растгюр ют н растворе 25 мл трифторуксусной кислоты и 2,5 мл анизола при -10 С. Через 25 мин смесь выпаривают под вакуумом остаток перемешивают с серным эфиром отфильтровывают, сушат над ,0. и получают бесцветные кристаллы трифтор ацетатной соли циклогексилового эфира (3S)-3-амино-4-метил-2-оксо-1-азети- динилоксиуксусной кислоты (выход 1,53). Соль (1,50 г) суспендируют в 30 мл ацетонитрила, при О С прибавл ют МСТФА (2,37 мл) и раствор оставл ют на ночь. После выпаривани под вакуумом остаток (1,75 г) раствор ют в сухом тетрагидрофуране (25 мл), прибавл ют 1,4 г 1-оксибен- зотриазолового эфира (Z)-2-амино-(5,;,- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Тетрагидрофуран удал ют под вакуумом при 30 С, остаток раствор ют в серном эфире, встр хивают с лед ным водным раствором NaHCOj (IN) и дважды с холодной водой. Высушенный этилаце- татный слой выпаривают под вакуумом, результирующее масло (2,14 г) хро- матографируют на силикагеле с использованием этилацетата и получают 1,58 г указанного соединени , т.пл. С (с разложением).

Пример 41, Циклопентиловый эфир 35 (Z), (2-амино- -4-тиазолилметоксииминоацетиламино) - -4-метил-2-оксо- -азетидинилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 40, но использу Циклопентиловый эфир (35-транс)- -(З-трет-бутилоксикарбониламино-4- -метил-2-oKCO-l-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо циклогексилового эфира (35-транс)-(3-трет-бутилокси- карбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 90-95 С

(с разложением).

I Пример 42. Пиклопентилметиловый эфир (Z) , - (2-а1мино-4-тиазолилметоксииминоаце- тиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси} уксусной кислоты.

1д1клопентилметилс)выГ1 эфир (3S- -трлнс)-З-трет-бутилоксикарбпнилами- нс)-4-метил-2-оксо- I -азетидинилокси уксусной кислоты, полученный из (3S- - транс) -З-трет-бутшюксикарбонил/ами- ио-1 -окс и-4-метил-2-ачетидинона и циклопентилметилового эфира хлорук- сусной кислоты, ввод т в реакцию удалени защитной группы и в реакцию присоединени с образованием указанного соединени по методике, описанной в примере 35В - D, т.пл. 73-80 С (с разложением).

Пример 43. 2,2-Диметилпро- пилоный эфир (,(Z) , (2- -aNoiHo-4-тиазолилметоксииминоацетил- амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си уксусноГ1 кислоты.

2,2-Диметилпроп1шовый эфир (35- -транс)-(3-трет-бутилоксикарбонил- ами}ю-4-метил-2-оксо-t-азетидинилокси ) уксусной кислоты превращают в соответствующую трифторацетатную соль,

а затем в указанное соединение (т.пл. 74-76 С, с разложением) по методике, описанной в примере 36А - С.

Пример 44. 2-Этилбутиловый эфир (Z), (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино )-4- -метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 36А-С 2-этил- бутиловый эфир (ЗЗ-транс)-(3-трет- -бутилоксикарбониламиио-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты превращают сначала в трифтор- ацетатную соль, а затем в указанное соединение; т.пл. 56-60 С (с разложением )„

Пример 45. 2,2,2-Трифтор- этиловый эфир (Z), й 3 -(2-амино-4-тиазолилметоксииминоаце- 1иламино)-4-метил-2-оксо-1-азетиди-

нилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 35 2,2,2-три- фторзтилоБый эфир (3$-транс)-(З-трет- -бутилоксикарбониламино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты деацилируют до трифторацетатной соли, а затем ввод т в реакцию соединени с 1-оксибензотриазоловым эфиром (Z) -2-амино-й:,- (метоксимино) -4- -тиазолуксусной кислоты с получением указанного соединени ; т.пл. 75-81 С (с разложением).

Пример 46. (Z) , 4p3J - 3-(5-амийо-1,2,4-тиадиазол-З- -илметоксиимннопцетиламино) -4-метиа.

25

-2-оксо-I-а етидинилокси уксусна кислота.

Дифеннлметиловый эфир (35-транс)- -(З-бутилоксикарбониламино-4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (15 Г , ЗД ммоль) раствор ют в растворе 112 мл трифторуксусной кислоты и 11,2 мл анизола при

-10°С

И р и- м е р 48. Однонатриева

Через 10 мин смесь выпаривают под ва- 10 соль .(2) , 3-(б-амино-2куумом , остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над Р-0, и получают 7,3 г кристаллов трифторацетатной соли (3S)-(З-амино- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. Эту соль (7,3 г) суспендируют в 30 мл сухого ацетонитри- ла, прибавл ют 3,34 мл МСТФА и продолжают перемешивание в течение 1 ч. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в сухом тетрагидрофу- ране, прибавл ют 2,0 г 1-оксибензо- триазолового эфира (Z)-5-амино-1,2,4- -тиадиазол-3-ил-о6- (метоксиимино) уксусной кислоты, смесь перемешивают ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом. После прибавлени серного эфира сырой силилиро- ванньп продукт разлагают 0,5 мл метанола . Нерастворимый продукт отфильтровывают , раствор ют в тетрагидро- фуране, хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилаце- тат/серный эфир (1:1) и получают указанное соединение, т.пл. 165-166 С.

Пример 47. 1-Метилэтиловый эф р (Z), (5-aминo- -1 ,2 , 4-тиадиазсл-З-илметоксииминоаце- тиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил окси уксусной кислоты.

1,35 г трифто рацетатной соли 1- -метилэтилового эфира (35-транс)-(3- -амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси ) уксусной . кислоты (4,1 ммоль) суспендируют в 25 мл- сухого ацетонит- рила, при О С прибавл ют 2,28 мл МСТФА, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и раствор оставл ют на ночь при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток (1,92 г) раствор ют в 13 мл сухого тетрагидрофурана, прибавл ют 1,75 г 1-оксибензотриа олорого эфира (Z)-5-aMHHo-1,2,4-тиадиазол-3-ил-с1 - -(метоксиимино)уксусной кислоты, смесь перемешивают ночь при комнатной температуре и выпаривают под вакуумом Остаток раствор ют в этилацетате, встр хивают с водным лед ным раство20

25

30

-пиридинилметоксииминоацетиламино)- -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 46, но исполь- 15 зу 1-оксибензотриазоловьй эфир (Z)- -6-амино-2-пиридинил) -«i,- (метоксиимино ) уксусной кислоты вместо 1-оксибен зотриазолового эфира (Z)-5-aминo- -1 , 2,4-тиазол-3-ил-об- (метоксиимино) уксусной кислоты, получают указанное соединение в форме свободной кислоты Его суспендируют в лед ной воде, рН довод т до 6,5 IN гидроокисью натри , прозрачный раствор лиофильно высушивают и получают соль, т.пл, 140°С (с разложением).

Пример 49. Однонатриева соль (35-транс)(2,6-дихлор-4- -пиридинилтиоацетиламино)-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты .

Аналогично примеру 48, но использу 4-нитрофениловый эфир 2,6-ди- хлор-4-пиридинилтиоуксусной кислоты jfj вместо 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-6-aминo-2-пиpидинил-ll6-(метоксиимино )-уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 97-100°С (с разложением).

Пример 50. 1-(Циклогексил- оксикарбонилокси)этоксильный эфир 35- 3(6(Z) , 4р - З- (2-aминo-4-тиaзo лилмeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

Однокалиевую соль (ii(Z) , - З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксоазе- тидинилокси уксусной кислоты (о,40 г) раствор ют в 10 мл сухого диметил- формамида. При комнатной температуре прибавл ют 06-хлорэтилциклопентилкар- бонат (0,20 г) и 0,083 г иодида кали , и смесь перемешивают при комнат ной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом остаток раствор ют в зтилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO, (IN), водой и затем сушат на

40

45

50

55

132961726

ром NaHCOj (1 N), а чатем с лед ной водой. JTiLnaueraTiibift слой сушат над сульфатом натри , хромат п-рафируют на силикагеле с использованием этил- ацетата в качестве элюента. Выход указанного Соединени 1,10 г, т.пл.

J-85°C.

И р и- м е р 48. Однонатриева

- 10 соль .(2) , 3-(б-амино-2соль .(2) , 3-(б-амино-2

Аналогично примеру 46, но исполь- зу 1-оксибензотриазоловьй эфир (Z)- -6-амино-2-пиридинил) -«i,- (метоксиимино ) уксусной кислоты вместо 1-оксибен- зотриазолового эфира (Z)-5-aминo- -1 , 2,4-тиазол-3-ил-об- (метоксиимино) уксусной кислоты, получают указанное соединение в форме свободной кислоты. Его суспендируют в лед ной воде, рН довод т до 6,5 IN гидроокисью натри , прозрачный раствор лиофильно высушивают и получают соль, т.пл, 140°С (с разложением).

Аналогично примеру 48, но использу 4-нитрофениловый эфир 2,6-ди- хлор-4-пиридинилтиоуксусной кислоты вместо 1-оксибензотриазолового эфира (Z)-6-aминo-2-пиpидинил-ll6-(метоксиимино )-уксусной кислоты, получают указанное соединение, т.пл. 97-100°С (с разложением).

Пример 50. 1-(Циклогексил- оксикарбонилокси)этоксильный эфир 35- 3(6(Z) , 4р - З- (2-aминo-4-тиaзo- лилмeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил- -2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

Однокалиевую соль (ii(Z) , - З-(2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксоазе- тидинилокси уксусной кислоты (о,40 г) раствор ют в 10 мл сухого диметил- формамида. При комнатной температуре прибавл ют 06-хлорэтилциклопентилкар- бонат (0,20 г) и 0,083 г иодида кали , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют в зтилацетате, тщательно промывают водой, раствором NaHCO, (IN), водой и затем сушат на

2713

сульфатом натри . После удалени растворител под вакуумом результирующее масло (о, 34 г) очищают хрома- тографически на силикагеле с использованием смеси тетрагидрофуран/эфир в качестве элюепта (1:1) и получают 0,31 г указанного соединени в виде масла, которое кристаллизуетс при обработке водой, т.пл. 85-90 С (с разложением).

Пример 51. 1-(Этоксикарбо- нилокси)этиловый эфир (Z) , 4|} j- З- (2-амино-4-тиазолилметоксн- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси уксусной кислоты.

Аналогично примеру 50, но использу «;, -иодэтилкарбонат вместо ci - -хлорэтилциклопентилкарбоната, получают указанное соединение, т.пл. 120 125 С (с разложением).

Пример 52. I,1-Диметилэти- ловый эфир (xL(Z) , (2- -амино-4-тиазолилметоксииминоацетил- амино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил- оксиацетилокси уксусной кислоты.

К раствору натриевой соли |3$- - 3oi(Z) , PI З- (2-aминo-4-тиaзoлил мeтoкcииминoaцeтилaминo) -4-метил-2- -оксо-1-азетидинилокси уксусной кнс- лоты в 50 мл сухого диметилформамида по капл м прибавл ют 4,14 г трет-бу- тилиодацетата. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Растворитель выпаривают под вакуумом при комнатной температуре, остаток раствор ют в этилацетате, тщательно промывают лед ной водой, лед ным водным раствором NaHCOj и лед ны раствором соли, после чего сушат над CaSO. После фильтровани и удалени растворител под вакуумом остаток : хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и получают 2,9 г указанного соединени , т.пл. 77 С (с разложением ) .

Пример 53. Однонатриева соль (Z), (2-амино-4- -тиазолилметоксииминоацетиламино)-4- -метш1-2-оксо-1-азетидинилокси уксусной кислоты.

Раствор 0,33 г триэтиламина в 5 м сухого диметилформамида по капл м прибавл ют в раствор 0,33 г трнфтор- ацетатной соли (З,S-цис)-(З-амино-4- -метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и 0,35 г 1-оксибензотриа728

золового эфира (Z)-2-амино-2-(меток- сиимино)-4-тиазолуксусной кислоты в 20 мл диметилформамида при О С, и продолжают перемешивание в течение

3ч при комнатной температуре. Растворитель вьтаривают под вакуумом. Остаток суспендируют в 10 мл н-бута- нола и прибавл ют раствор 0,55 г 2- зтилгексаноата натри в 10 мл н-бу- танола. Смесь перемешивают в течение

4ч при комнатной температуре. Осадок собирают декантированием, промывают н-бутанолом и серным эфиром и сушат под вакуумом над . После обращенно-фазовой хроматографии с использованием воды в качестве элюента (на НР-20) и лиофильного высушивани соответствующих фракций получают указанное соединение; выход 0,14 г, т.пл. 170°С (с разложением)

Пример 54. Динатриева сол соль (Z), (2-амино- -4-тиазолил)-2-(1-карбоксиметокси-4- -метил-2-оксо-З-азетидиниламино)-2- -оксоэтилиденаминоокси}-2-метилпропи оновой кислоты.

А) Мононатриева соль дифенилме- тилового эфира (Z), - (2-амино-4-тиазолил)-2-(I-карбокси- метокси-4-метил-2-оксо-3-азетидинил- амино)-2-оксоэтилиденаминоокси -2- -метилпропионовой кислоты.

1,3 мл МСТФА прибавл ют в суспензию 0,63 г трифторацетатной соли (35-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинилокси)уксусной кислоты в 10 мл сухого ацетонитрила при О С и Перемешивание продолжают 30 мин при комнатной температуре. После выпаривани под вакуумом остаток раствор ют в 15 мл сухого тетрагидрофурана и этот раствор при прибавл ют к смеси 0,97 г (Z)-2-aминo-oi-(2-дифe- нилмeтoкcи-l ,1-диметил-2-оксоэтокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,34 г 1-оксибензотриазола и 0,45 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл тетрагидрофурана, где провод т реакцию в течение 2 ч при . После перемешивани в течение ночи при комнатной температуре осадок выпаривают под вакуумом. К остатку прибавл ют лед ную воду и серный эфир и рН довод т до 6,5 5%-ным раствором бикарбоната натри . Органический слой и нерастворимые продукты отдел ют и лиофильно высушивают водную фазу,. Колоночной хроматографией на смоле

29

llP-20 с использованием в качестве )лн)еита воды и смеси вода/ацетон (7:3) получают 0,56 г чистого продукта , т.пл. 168°С (с разложением).

в) Динатриена соль ,(Z) , 4oi 2- 1 - (2-амино-4-тиазолил) -2- (1 - -карбоксиметокси-4-метил-2-оксо-3- -азетидиниламино)-2-оксоэтилиденами- ноокси -2-метилпропиомовой кислоты.

0,29 г (0,47 ммоль) однонатриеной соли дифенилметилоного эфира {35- - 3o;{Z) , 4о(. |-(2-ами11о-4-тиазо- лил)-2-(1-карбоксиметокси-4-метил-2- -оксо-3-азетидиниламино -2-оксоэти- лиденаминоокси-З-метилпропионовой кислоты (лиофильно высушенной) суспендируют в растворе 2,1 мл трифтор- yKcycHoii кислоты и 0,21 мл лиизола при -10°С. После перемешивани в те- че)1ие 10 мин при О С трифторуксуснут кислоту удал ют под вакуумом температура бани 5 с). Прибавл ют серный эфир и лед ную воду и рН довод т до 6,5 с помощью 5Z-Horo раствора бикарбоната натри . После лиофильного высушивани водного сло сырой продукт хроматографируют на НР-20 с использованием воды в качестве элюента выход 0,16 г, т.пл. 60 С (с разложением ) .

Пример 55. //3-Пентилокси/ /карбонил/метиловый эфир 3S- 3ci{Z), 4 з- (2-амино-4-тиазолилметокси- иминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1 - -азетидинилокси уксусной кислоты.

А) 3-Пентилоксикарбонз1лметиловый эфир бромуксусной кислоты.

3-Пентиловый эфир бромуксусной кислоты (330 г, 1,6 ммоль) раствор ю в 300 мл диметилформамида. По част при перемешивании прибавл ют калиеву соль бромуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в 1 л лед ной воды и прибавл ют 500 мл серного эфира. После отмывани водой, раствором NaHCO и сушки над сульфатом магни серный эфир выпаривают. При перегонке получают 156 г исходного эфира и 103,5 г указанного соединени (т.кип. 160- 162 С при 12 мм рт.ст,).

в) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (3$-транс)-(3-трет.бутилоксикар бониламино-4-метил-2-оксо-1-азетиди- нилокси)уксусной кислоты.

(35-транс)-3-третбутилоксикарбонил амино-1-окси-4-метил-2-азетидинон (21,6 г) раствор ют 250 мл диметил

,

т м

-

329617

формамида. При

30

прибавл ют 26,7 г 3-пе тнлоксикарбо}и1.чметиловог и эфира бромуксусной кислоты, а затем 17 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи и Д1 метилформамид выпаривают под вакуумом. Масл ный остаток раствор ют в 300 мл этилацетата, промывают лед ным раствором NaHCO,, а

10 затем три раза лед ной водой. После высушивани над сульфатом магни растворитель выпаривают под вакуумом и получают 35,6 г указанного соединени в виде масла.

15 с) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (35-транс)-(3-амино-4-метил-2- -оксо-1-азетидинилркси)уксусной кислоты .

3-Пентилоксикарбонилметиловый

2Q эфир (35-транс)-(З-трет-бутилоксикар- бониламино-4-метил-2-оксо-I-азетиди- нилокси)уксусной кислоты раствор ют в дихлорметане. При -Ю С медленно прибавл ют 50 мл трифторуксусной кис25 лоты. Температуру поддерживают равной -10 С в течение 20 мин, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 13 г указанного соединени в виде масла.

30 - D) 3-Пентилоксикарбонилметиловый эфир (Z), 4р,(2-aминo-4- -тиaзoлилмeтoкcииминoaцeтилaминo - -4-метил-2-оксо- I -aзeтидинилoкcиJ уксусной кислоты.

35

(Z) -2-амимо-о1- (метоксиимино) -4-тиазолуксусную кислоту (б г) раствор ют в 100 мл диметилформамида, прибавл ют 5 мл триэтиламина и после охлалс40 дени до -25°С прибавл ют 6,2 мл ди- фенилфосфорхлоридата. Смесь перемешивают при -25°С в течение 50 мин и затем при -25°С прибавл ют в раствор, полученный из 13 г 3-пентилоксикарбо45 нилметилового эфира (35-транс)-(З- -амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилок- си)уксусной кислоты, 21 мл триэтиламина и 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при

50 -25°С в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток раствор ют 400 мл этилацетата, промывают лед ной водой, раствором NaHCOj, снова лед ной водой, сушат над суль55 фатом магни , снова выпаривают и получают указанное соединение в виде твердой пены, тсоторую обрабатывают гексаном. Выход продукта 8,7 г, чистота 83% ЖХВД; т.пл. 76-80 с.

Термин cfuib или солн обозначают соли осноипний, образуемые неорганическими или орт-аническими основани ми . Эти соли включают соли аммони , соли щелочных металлов - натри

в положении 1 и замещенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении 3 содержат по крайней мере один хи- ральный центр, а именно атом углерода (в положении 3/5 -дактамного дра), к которому присоединена замещающа аминогруппа или ациЛаминогруппа. Пред лагаемое изобретение относитс к тем

И кали (которые предпочтительны),

соли щелочноземельньгх металлов кальци и магни , соли органических

оснований, например соли дициклогек- ю р-лактамам, которые описаны выше, и

силамина, бензатина, М-метил-О-глюка- в которых стереохими хирального цзнмина , соль гидрабамина. соли с амино- тра в положении 3 ft-лактамного дра

I, соль гидрабамина, соли с аминокислотами , такими как аргинин, лизин и т.п. Предпочтительны нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, хот пригодны и другие соли, например при выделении или очистке продукта.

Соли получают обычньм образом взаимодействием свободнокислотной формы продукта с одним или больше эквивалентом соответствующего основани , дающего нужный катион, в тех растворител х или средах, где соль нерастворима , либо в воде с последующим удалением воды лиофильной сущкой. Свободнокислотную форму или, если это нужно, другую соль можно получить нейтрализацией соли такой нерастворимой кислотой, как катионообмен- на смола в водородной форме (например , така полистиролсульфокислотна смола, как Dowex 50) или водным раствором кислоты и экстракцией органическим растворителем, например, этил- ацетатом, хлористым метиленом и т.п.

(i-Лактамы, имеющие в положении 1 эфрф группы --О-С-СООН рассматRS Кб

риваютс как неотъемлема часть предлагаемого изобретени . Примеры таких эфиров включают в себ алхиль- ные, алкенильные, алкинильные, циклотака же, как конфигураци у атома углерода в положении 6 пенициллинов

15 природного происхождени (например пенициллина G) и така же, как конфигураци у атома углерода в положении 7 цефамицинов природного происхо;1кде- ни (например, цефамицина С).

20 / -Лактамы, содержащие заместитель

0 С-СООН (либо его эфир или соль) в положении 1 -лактамного дра и за- 25 мещающую ациламиногруппу в положении Зр -лактамного дра, обладают активностью против р да грамотрицательных и грамположительных организмов.

30

t Заместитель - О - СООН (либо

35

его эфир или соль) играет важную роль в активности соединений по предлагаемому изобретению.

Предлагаемые соединени могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, на- 40 пример, у домашних животных (например , собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.

В табл. 3 приведены данные определени антибактериальной активности

алкильные (циклоалкил) алкильные.

Гидролизуемые эфиры представл ют

, лс полученных соединении, собой такие эфиры, которые могут быть . „„ «.«,, «,

гидролизованы in vivo с образованием исходного карбоновокислотного продукта , они обнаруживают антибиотическую

активность исходной карбоновой кисло- приблизительно от 1,4 мг/кг/день

до 350 мг/кг/день, предпочтительно в количестве приблизительно от 14 мг/кг/день до 100 мг/кг/день. Все известные способы введени , предДл борьбы с бактериальными инфек ци ми у млекопитающих предлагаемые соединени могут до необходимости назначатьс млекопитающему в количеты . Негидролизуемые эфиры (эфиры, которые не гидролизуютс in vivo до исходной карбоновой кислоты) используютс как промежуточные соединени , некоторые из этих эфиров также про вл ют антибиотическую активность.

fJ-Лактамы, содержащие заместитель

R5R6

О-С-СООН (либо его эфир или сольJ

gc назначенные дл доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции , могут также примен тьс дл новой группы р-лактамов по предлагаемому изобретению. Эти способы ввев положении 1 и замещенную аминогруппу или ациламиногруппу в положении 3 содержат по крайней мере один хи- ральный центр, а именно атом углерода (в положении 3/5 -дактамного дра), к которому присоединена замещающа аминогруппа или ациЛаминогруппа. Пред лагаемое изобретение относитс к тем

така же, как конфигураци у атома углерода в положении 6 пенициллинов

природного происхождени (например пенициллина G) и така же, как конфигураци у атома углерода в положении 7 цефамицинов природного происхо;1кде- ни (например, цефамицина С).

/ -Лактамы, содержащие заместитель

0 С-СООН (либо его эфир или соль) в положении 1 -лактамного дра и за- мещающую ациламиногруппу в положении Зр -лактамного дра, обладают активностью против р да грамотрицательных и грамположительных организмов.

30

t Заместитель - О - СООН (либо

5

Предлагаемые соединени могут быть использованы в качестве агентов дл борьбы с бактериальными инфекци ми (включа инфекции мочевывод щих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, на- 0 пример, у домашних животных (например , собак, кошек, коров, лошадей и т.п.) и человека.

полученных соединении, . „„ «.«,, «,

приблизительно от 1,4 мг/кг/день

Дл борьбы с бактериальными инфек ци ми у млекопитающих предлагаемые соединени могут до необходимости назначатьс млекопитающему в количеназначенные дл доставки пенициллинов и цефалоспоринов к месту инфекции , могут также примен тьс дл новой группы р-лактамов по предлагаемому изобретению. Эти способы вве33

дени включают в себ оральное, внутривенное , внутримышечное и суппози- торное введение.

Таким образом, предложен способ получени новых производных азетиди- на, в которых дро f -лактама активизировано заместителем, имеющим форRs Re

мулу-Q-c-QOOH эфир или соль этого заместител ) и присоединенным к атому азота в дре общей формулы и которые обладают ценноуЧ антибактериальной активностью.

Claims

Формула изобретени

Способ получени азетидиновых соединений общей формулы I

RiBt

К -ин-Ь-С-Нз

C--N-0-C-COOH

// /

оRb Нб

1329617ЗА

-С-СН-ШЬС-NQN-RC

о CjHs о 00

5 где RC - С,-С4-алкил,

е) оксииминоацетильна группа ще формулы

10

-C-C -N-0-Re II I

О ш

где R - 2-амино-4-тиазолил, 5-амино- -1,2,4-тиазолил или 2,6-ди- хлор-4-пиридил; Rg - С,-С,-алкил или 1,1-диметил-2-фенилметокси-2-оксоэтил; RJ - водород; R и R - водород, или один из

радикалов R и R - С, -алкил, а другой водород; Ry RJ - водород или С -С -алкил их эфиров или солей щелочных металлов , заключающийс в том, что соединение общей формулы II

где R, - водород или ацильна группа, где ацильной группой вл етс

а) алифатическа группа общей формулы

Ra-C- О

где Rj, - С,-С -алкил,

в) карбоциклическа ароматическа группа общей формулы

СбН5-СН2С- 0

или СбНйСН-С- Шч о

где Rg - водород или С,-С -алкоксил,

c гетероароматическа группа формулы

С1 SCHoCci о

d)f (А-замещенный-2,З-диоксо-1- -пиперазинил)карбонил -амино фенил- ацетильна группа общей формулы

RiB- Rrl H-C-б-Яз

30

с-г (f Ъ

где имеют указанные значени , подвергают алкилированию соединением 35 общей формулы III в активированной форме:

НС СООН Кб

где R и RJ имеют указанные значени , или его эфиром с выделением целевого

продукта в свободном виде, в виде чЛипа или соли щелочного металла, или, если 1еобходимо, с последующим ациЛированием полученного оединени , общей формулы I, где R - водород,

соответствующей кислотой обще и формулы

R,OH

где ацильна группа R имеет указан- ное значение

или с ее реакционно способным производным с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или шш в виде соли щелочного металла.

(Z) -2-Амино-oi- (2-ди- фенилметокси-1,1-ди- метил-2-оксиэтокси- -имино)-4-тиазолук- сусна кислота

(R) -ci- (4-ЭТИЛ-2, 3-ди- оксо-1-пиперазинилкар- бониламино)бензолук- сусна кислота

Фенилуксусна кислота

«t, - (4-Ме ток сифенил- метоксикарбонилами- но)бензолуксусна кислота

15

16

(Z)-2-амино-в -метоксиими- Метиловый эфир 3S-L3o6(Z) , но-4-тиазолуксусна кислота ( (2-амино-4-тиазолилметоксниминоацетиламино )-4- -метил-2-оксо-I-азетидинилок- си уксусной кислоты; т.пл. 99°С (с разложением)

Метиловый эфир ,(Z} , 4-fl - (2-амино-4-тиа- золил) -о6 (2-дифенилметокси- -1,1-диметил-2-оксоэтокси- иминоацетиламино) -4-метил- -2-ОКСО-1-азетидинилокси|-ук (Z) -2-aMHHO-«i- (2-дифенилме- токси-1,1-диметил-2-оксо- этоксиимино)-4-тиазолук- сусна кислота

17

(R)(4-этил-2,3-диоксо- Метиловый эфир ,(fl) , -1-пиперазинил)карбонил 4р - З- «i- (4-этил-2, 3-диaNiHHO -бензолуксусна кис- оксо-1-пиперазинилкарбоииллота

амино)фенилацетиламино -4- -метил-2-оксо-I-азетидинил- окси уксусной кислоты; т.пл 100°С (с разлсТжени м) ,

1,1-Днметилэтиловый эфир (3S)(Z)(-)- - З-ei - (2-амино-А-тиазолил) -oi- (2-ди- фенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэток- сиимино)ацетиламино -2-оксо-1-азети- динилокси уксусной кислоты; продукт представл ет собой масло

I,1-Диметилэтиловый эфир (3S)(R) - о -{4-этил-2, З-диоксо-1-пиперазинил- карбониламино)фенилацетиламино -2-оксо- 1-азетидиннпокси уксусной кислоты т.пл. 100 С (с разложением)

1,1-Диметилэтиловый эфир (5)-(3-фе- ннлацетиламино-2-оксо-I-азетидинилок- си)уксусной кислоты; т.пл. ЗЗ-Зб С (с разложением)

1,1-Диметилзтиловый эфир (S) - (4-метоксифенилметоксикарбонилами- но)фенилацетиламино -2-оксо-I-азетиди нилокси -уксусной кислоты; т.пл. 55-62 с

суснои кислоты; т.пл. (с разложением)

88-90 С

оксо-1-пиперазинилкарбоииламино )фенилацетиламино -4- -метил-2-оксо-I-азетидинил- окси уксусной кислоты; т.пл, 100°С (с разлсТжени м) ,

Редактор Е, Папп

Составитель Н. Пивницка

Техред М, Ходанич Корректор И. Муска

Заказ 4530Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-по:шграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

Таблица 3