HU191058B - Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives - Google Patents

Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191058B
HU191058B HU832602A HU260283A HU191058B HU 191058 B HU191058 B HU 191058B HU 832602 A HU832602 A HU 832602A HU 260283 A HU260283 A HU 260283A HU 191058 B HU191058 B HU 191058B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
methyl
ester
acetic acid
oxo
Prior art date
Application number
HU832602A
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Breuer
Henner Straub
Original Assignee
E. R. Squibb And Sons, Inc.,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. R. Squibb And Sons, Inc.,Us filed Critical E. R. Squibb And Sons, Inc.,Us
Publication of HU191058B publication Critical patent/HU191058B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új β-laktám antibiotikumok és ilyen vegyületeket tartalmazó antibakteriális készítmények előállítására.
Megállapítottuk, hogy a β-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel (vagy ennek észter-származékával vagy sójával).
Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek észterét vagy sóját) és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak, β-laktám antibiotikumokat ismertetnek a 2 716 677 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, valamint a 3 971 778,4 172 199 és 4 152 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A jelen találmány szerinti β-laktám antibiotikumok az I általános képlettel ábrázolható vegyületek, valamint észtereik és sóik.
Az I általános képletben és a leírás során használt jelképek jelentése a következő:
Rj hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztítuált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (amino-tiazolil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, alfa[4-(1-4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazinokarbonil-amino]-fenil-(l-4 szénatomos alkil)karbonil-csoport, (amino-tiadiazolil)-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, (amino-piridil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi-benziloxi)-karbonil-aminofenil-acetil-csoport, (amino-tiazolil)-[karboxi-( 1 -5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, (aminotiazolil)-alfa-[(difenil-metoxi)-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, dihalogénpiridil-tio-acetil-csoport;
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük 1-4 szénatomos alkiltiocsoport és a másik hidrogénatom.
Az I általános képletű vegyületek észterei az 1-7 szénatomos alkilészterek, difenil-metil-észterek,
2-8 szénatomos alkanoiloxi-metil-észterek, 2-5 szénatomos alkenilészterek, 2-5 szénatomos alkinilészterek, 3-6 szénatomos cikloalkilészterek, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkil)-észterek, 1-4 szénatomos halogén-alkilészterek, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-(l-4 szénatomos alkil)-észterek, (3-6 szénatomos cikloalkoxi)karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-észterek és (3-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-észterek.
Az I általános képletű vegyületek sói szervetlen és szerves bázisokkal képzett bázisos sók. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátriumés káliumsók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-D-glükaminnal, N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnaI képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógysze2 r részetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésénél és tisztításánál.
A sókat szokásos módon képezzük a termék szabad sav formájának a kívánt kationt szolgáltató megfelelő bázis egy vagy több ekvivalensével reagáltatva valamilyen oldószerben vagy olyan közégben, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk. A sót valamilyen oldhatatlan savval, például hidrogén formában lévő kationcserélő gyantával (például Dowex-50 polisztirol-szulfonsav gyantával) vagy valamilyen vizes savval semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklórmetánnal vagy hasonlóval extrahálva a szabad savat kaphatjuk, és kívánt esetben más sóvá alakítjuk.
Amint a leírás kezdetén említettük, az 1-helyzet- r ben az (a) általános képletű csoport valamilyen észterét tartalmazó β-laktámok szintén a jelen találmány szerves részét képezik.
Hidrolizálható észterek azok az észterek, amelyek in vivő a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatók; az ilyen észterek a megfelelő karbonsav antibiotikus hatását fejtik ki. A nem hidrolizálható észterek (olyan észterek, amelyek in vivő nem hidrolizálnak a megfelelő karbonsavvá) a találmány megvalósítása során intermedierekként használhatók ; ezek közül számosán antibiotikumként is hatásosak.
Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek valamilyen észterét vagy sóját) és a 3-helyzetben amino- vagy valamilyen acil-aminoszubsztituenst tartalmazó β-laktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak - azt a (β-laktámmag 3-helyzetében lévő) szénatomot, amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik.
A jelen találmány tárgya az előbbiekben leírt olyan β-laktámok előállítása, amelyekben a β-laktámmag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetében lévő szénatomjának konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek (például cefamicin C) 7helyzetében lévő szénatomjának konfigurációjával.
Az I általános képletű előnyös β-laktámokra való tekintettel a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját mutassák.
A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek az előbb leírt v. β-laktámokat tartalmazzák.
A β-laktám-mag 1-helyzetében (a) általános képletű szubsztituenst (vagy ennek észterét vagy sóját) és a β-laktám-mag 3-helyzetében valamilyen acilamino-szubsztituenst tartalmazó β-laktámok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. Az (a) általános képletű szubsztituens (vagy észtere vagy sója) lényeges a találmány szerinti vegyületek hatása szempontjából.
A jelen találmány szerinti vegyületek emlős fajokban, például háziállatokban (így kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban) és emberekben bakteriális fertőzések (beleért-21
191 058 ve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére szolgáló szerekként használhatók.
Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából valamely találmány szerinti vegyületet az emlősnek szükség szerint körülbelül
1,4 mg/kg/nap-tól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adhatunk be. A beadás minden olyan módja, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, alkalmazható a jelen találmáhy szerinti β-laktámok új családjával kapcsolatban is. A beadás ilyen módszerei a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadási módszerek.
A találmány szerinti β-laktámok egy II általános képletű aminosavból állíthatók elő. Abban az esetben, ha R, jelentése hidrogénatom, az aminocsoportot előbb valamilyen klasszikus védőcsoporttal (például terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, o-nitro-fenil-szulfenil-csoporttal stb.) védeni kell, így egy III általános képletű vegyűletet kapunk amely képletben A3 jelentése valamilyen aminovagy nitrogén-védőcsoport.
A III általános képletben és a leírás során az „A/’ szubsztituens valamilyen nitrogén- vagy amino-védőcsoportot jelent. Bizonyos I általános képletű termékek esetében a kívánt „R/’ acilcsoport használható „A/’ védőcsoportként is, és így a reakciósorozat kezdetén bevihető.
A III általános képletű védett aminosav vagy megfelelője - amelynek képletében R, acilcsoport van - karboxilcsoportját utána egy IV általános képletű aminnal reagáltatjuk. A IV általános képletben és a leírás során az „Y” szubsztituens jelentése benzil-, tritil-, pivaloil-csopoft, —CH2CH(NHA2)CO2-alkil általános képletű csoport, terc-butil-, ρ-nitro-benzil-, benzhidril-, 2-ciaηο-etil-, 2-(trimetil-szilil)-etil-, triklór-etil-, p-anizilcsoport többek között (ahol az „A2” szubsztituens jelentése valamilyen nitrogén-védőcsoport). A reakciót valamilyen kapcsolószer, például 3-[3-(dimeti,-amino)-propil]-1 -etil-karbodiimid jelenlétében végezzük, és termékként egy V általános képletű vegyűletet kapunk.
Az V általános képletű vegyület hidroxilcsoportját valamilyen kilépő csoporttá (leaving group) alakítjuk át, valamilyen klasszikus reagens, például metánszulfonil-klorid segítségével. (A metánszulfonil-csoportot a továbbiakban „Ms” szubsztituensként jelöljük).
A VI általános képletű, teljesen védett vegyűletet valamilyen bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatva ciklizáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonban hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alatt végzett forralás körülményei között, és egy VII általános képletű vegyűletet kapunk.
Más módon is végrehajtható egy V általánofe képletű vegyület ciklizálása anélkül, hogy a hidroxilcsoportot előzetesen valamilyen kilépő csoporttá alakítanánk át. Egy V általános képletű vegyület trifenil-foszfinnel és dietil-azodikarboxiláttal vagy szén-tetrakloriddal való reagáltatása egy VII általános képletű vegyűletet eredményez.
Egy VII általános képletű vegyület szelektív redukciója (katalitikus hidrogénezés alkalmazásával, ha Y jelentése benzilcsoport; vagy valamilyen bázissal, például nátrium-szulfiddal vagy nátriumhidroxiddal reagáltatva, ha Y jelentése pivaloilcsoport; vagy l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-énnel, ha Y jelentése —CH2CH(NHA2)CO2-aIkil általános képletű csoport) a megfelelő Vili általános képletű vegyűletet eredményezi.
Egy VIII általános képletű hídroxámsav valamilyen IX általános képletű vegyület aktivált és (szükség esetén) védett formájával való alkilezését úgy végezzük, hogy először a hídroxámsav anionját képezzük valamilyen alkalmas bázis segítségével, és utána a kapott vegyűletet egy IX általános képletű ecetsavszármazék valamilyen aktivált formájával reagáltatjuk. A IX általános képletű vegyületek aktivált és védett formái a IXa általános képlettel ábrázolhatok - amely képletben
Y5 jelentése valamilyen alkalmas kilépő csoport, például valamilyen halogénatom (előnyösen brómatom vagy klóratom), metánszulfoníl- vagy trifluor-acetil-csoport, vagy a szakterületen jól ismert bármely más kilépő csoport;
és Y6 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen észter-csoport.
A fenti alkilezési eljárást kétlépéses reakcióként írják le, de a két lépés egyidejűleg végrehajtható. A kapott termék a X általános képlettel ábrázolható.
Egy X általános képletű vegyület 3-helyzetü amino· szubsztituensének védőcsoportja a szakterületen alkalmazott módszerek alkalmazásával távolítható el. Ha például a védőcsoport terc-butoxikarbonilcsoport, akkor az amino-védőcsoport eltávolítására trifluor-ecetsav használható. Ha a védőcsoport benziloxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus (például palládiumosszén jelenlétében végzett) hidrogénezés használható. Ha a védőcsoport o-nitro-fenil-szulfenilcsoport, akkor p-toluolszulfonsav használható p-tiokrezollal kombinálva. A védőcsoport eltávolításával a XI általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyek kulcsintermedierek a találmány szerinti vegyületek előállítására. A XI általános képletű vegyületek előállítása szintén a jelen találmány szerves részét képezi.
Jól ismert acilezési módszerek használhatók egy XI általános képletű vegyületnek a megfelelő olyan X általános képletű vegyületté - amely képletben R3 jelentése acilcsoport - való átalakítására. A módszerekre példaként valamilyen R,—OH általános képletű karbonsavval vagy megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidríddel végzett reakció említhető. A karbonsavval végzett reakciók leggyorsabban valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid és in situ valamilyen reakcióképes intermedier képzésére képes anyag, például N-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében mennek végbe. Olyan esetekben, amikor az Rt acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például amino- vagy karboxil-cs sportokat) tartalmaz, előbb ezeket a funkciós csoportokat védeni kell, utána végrehajtani az acilezési reakciót, és végül a kapott termék védőcsoportjait el kell távolítani.
191 058
A karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával, majd kívánt esetben észterezéssel a kívánt I általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az észterezési eljárásokat a példákban szemléltetjük.
Más módszerek állnak rendelkezésre egy X általános képletű intermedier I általános képletű vegyületté való átalakítására. Egy X általános képletű vegyületet például N-metil-N-(trimetil-szilil)(trifluor)-acetamiddal (MSTFA) és valamilyen szilánnal, például trimetil-szilil-jodiddal reagáltatva az „Aj” és az „Y6” csoportok lehasadnak, és a megfelelő 3-(trimetil-szilil)-amino-vegyületet kapjuk, amely az előbb leírt eljárások alkalmazásával acilezhető.
A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló másik reakcióút a X általános képletű vegyületek közvetlenebb szintézise. Egy III általános képletű N-védett-aminosavnak egy IXa általános képletű vegyület N-hidroxi-ftálimiddel majd ezt követően hidrazinnal való reagáltatásával keletkező termékkel végzett reakciója egy XV általános képletű vegyületet eredményez. Az előbbiekben leírt eljárásokat követve a XV általános képletű vegyület hidroxilcsoportja átalakítható valamilyen kilépő csoporttá, és a kapott termék ciklizálása a megfelelő X általános képletű vegyületet szolgáltatja.
AII általános képletű kiindulási anyagok a szakterületen szokásos eljárások alkalmazásával könynyen előállíthatok; lásd például Synthesis, 216. old. (1979) és J. Org. Chem. 44, 3967 (1979).
1. példa [3S(Z) J-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino ) -acetil ]-amino }-2-oxo-l-azetidiniloxi ]ecetsav-terc-butil-észter
A) O-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin.
57,5 g (0,28 mól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát 0-5 °C-on hozzácsepegtetjük 66,9 g (0,28 mól) N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerin, 42,0 g (0,28 mól)
1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 41,2 g (0,28 mól) terc-butil-(amino-oxi)-acetát 1,4 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot (diciklohexil-karbamid) kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás, majd ezt követő szűrés után bepárolva olajat kapunk nyerstermékként, amely dietil-éter és petroléter (1:2) arányú jéghideg elegyével kezelve megszilárdul. Kitermelés:
83,6 g; olvadáspont: 64-68 °C.
B) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 azetidinil-oxi}-ecetsav-terc-butil-észter.
I. módszer:
26,2 g (0,1 mól) trifenil-foszfint adunk 36,8 g (0,1 mól) O-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a(benziloxi-karbonil)-L-szeri!]-hidroxil-amin 500 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához. Az elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük
20,9 ml (0,15 mól) trietil-amin és 9,7 ml (0,1 mól) szén-tetraklorid 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 4 pH-jú vizes citrát/sósav pufferoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert utána csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen dietil-éter/etil-acetát (2 : 1) eleggyel kromatografáljuk. A terméket dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 20,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 87-88 °C.
Π. módszer.
4,75 g (60 mmól) vízmentes piridint adunk íl,05g (30 mmól) O-[(terc-butoxi-karbonil)metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyhez 0 °C-on hozzácsepegletjük 6,8 g (60 mmól) metánszulfonil-klorid 6 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, jeges vízbe öntjük, és ismételten extraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített szerves réteget kétszer mossuk híg sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után olajat kapunk, amely dietil-éterrel elkeverve megszilárdul. Kitermelés 9,4 g; olvadáspont 92-94 °C.
Ezt a terméket egy másik kísérletből származó termékkel egyesítve (összesen 11,2 g; 26 mmól a nyagot) 50 ml vízmentes acetonban oldva belecsepegtetjük 21,1 g (0,15 mól) vízmentes káliumkarbonát és 100 ml aceton visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójába. Az elegyet élénken keverjük, és 1,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként, amelyet dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 7,41 g 82-85 °C olvadáspontú anyaghoz jutunk.
C') [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazoliI)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-terc-butil-észter.
1,4 g (4,0 mmól) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-terc-butilésztert oldunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és hozzáadjuk az oldathoz
4,4 mmól (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)ecetsav, 0,15 g (1,0 mmól) 1-hidroxi-benztriazolhidrát, 0,81 g (4,4 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 30 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuum-41
191 058 bán végzett bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely dietil-éter/petroléter eleggyel keverve megszilárdul. Olvadáspont: 120°C (bomlás).
2-5. példák
Az l.C) példa eljárását követve, de a (Z)-(2amino-4-tiazolil)-(metoxí-imino)-ecetsavat az I. oszlopban felsorolt vegyületekkel helyettesítve a II. 10 oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk termékként.
1. oszlop
2. (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav
3. (K)-{[(2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav
4. fenil-ecetsav
5. {[(4-metoxi-benziloxi)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav
II. oszlop [3S(Z)]-[3-([(2-amino-4- 15 -tiazolil)-([2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav- 20 -terc-butil-észter; a termék olaj.
[3S(R)]-(3-{[{((2,3-dioxo-4-etil-1 -piperazinil)-karboml]-amíno}- 25 -fenil-acetil]-amíno}-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-terc-butil-észter; olvadáspont:
100 ’C (bomlás). 30 (S)-3-(fenil-acetil)-amino-2-oxo-1 -azetidi niloxi-ecetsav-terc-butil-észter; olvadáspont: 53-56 ’C (bomlás). 35 (S)-[3-{[{[(4-metoxi-ben2Íl-oxi)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-aminoj-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-terc- 40 -butil-észter; olvadáspont: 55-62 ’C.
6. példa 45 (3S-transz)~{3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino)~4~ -metil-2-oxo-l-azetidiniloxif-ecetsav-terc-butil-észter
A) O-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benzi- 50 loxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-amín.
Az l.A) péídjS eljárását követve, de az N-(benziloxi-karbonil)-L-szerint N-(benziloxi-karbonil)-L-treoninnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként, amely éjszakán keresztül diklór- 55 -metán/petroléter eleggyel keverve megszilárdul. Olvadáspont: 57-58’C.
B) (3S-/ranjz)-(3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-σχο-1 -azetidiniloxij-ecetsav-terc-butií- θθ
-észter.
Az l.B) példa eljárását követve (I módszer), de az O-[(terc-butoxÍ-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbo- 65 nil)-L-treonil]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kromatografálás után az olajos termék hűtőszekrényben tárolva hetek múlva megkristályosodik. Olvadáspont: körülbelül 3C ’C.
7. példa (S)-{3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino)-2-oxo-1-azetidiniloxi}-ecetsav- ( difenil-metil) -észter
A) O-{[(Difenil-metoxi)-karbonil]-metil}-N-[Ν-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de a terc-butil-(amino-oxi)-acetátot (difenil-metil)-(amino-oxi)-acetáttal helyettesítve a dm szerinti vegyületet kapjuk olajként.
B) (S)-(3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását követve (II. módszer), de azO-[(terc-butoxí-karbonil)-metH]-N-[N-a-(benziloxi-karbonilj-L-szerílj-hidroxil-ammt O-(((difeniI-metoxi)-karbonil]-metil}-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
8. példa (3 S-transz) -2-{3-[ ( Benziloxi-karbonil) -amino J-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav' - (difenil-metil) -észter
A) O-(l-[(DifeniÍ-metoxi)-karbonil]-l-metil-etil}-N-fN-a-(benziloxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-o-(benzil-oxi-karboníl)-L-szerint és a terc-butil-(amino-oxi)-acetátot N-a-(benziloxi-karbonil)-L-treoninnal és (difenil-metil)-(amino-oxi)-izobutiráttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet vízmentes acetonitrilben oldva 3 Á pórusméretű molekulaszitán szárítunk, és vákuumban bepárolva nyerstermékként olajat kapunk.
B) (3S-íransz)-2-{3-[(Benzjloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxij-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását követve (I. módszer), de az O-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint Ö-{ 1 [(difenil-metoxi)-karbonil]-l-metil-etil}-N-fN-a(benziloxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-aminnal helyettesítve a dm szerinti vegyületet kapjuk. A kromatográfiásan tisztított terméket dietil-éter/ petroléter elegyből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 115’C (bomlás).
191 058
9. példa (3S-transz)-{3-[ (tere-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}~ecetsav- (difenil-metil)-észter
A) O-{ 1 -[(Difenil-metoxi)-karbonil] 1-metil-etil}-N-[N-a-(terc-butoxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a-(benzil-oxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil-(amino-oxi)-acetátot N-a-(terc-butoxi-karbonil)-L-treoninnal és (difenil-metil)-(amino-oxi)-acetáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 87-92 °C.
B) (3S-frarwz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
Az I.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de az O-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{ 1 -[(difenil-metoxi)-karbonil]-1 -metil-etil)-N-[N-a-(terc-butoxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként, amely petroléterrel keverve megkristályosodik. Olvadáspont: 73-74 ’C.
10. példa (3 S-transz ) - {3-[ ( Benziloxi-karbonil) -amino ]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-metil-észter
A) O-[(Metoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-treonil]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benzil-oxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-a-(benziloxi-karbonil)-Ltreonínnal és metil-(amino-oxi)-acetáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 99-100 ’C.
B) (3S-fraasz)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsa v-metil-észter.
Az 1. B) példa eljárását (I. módszer) követve, de azO-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-[(metoxikarbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-4treonilj-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
11. példa (S)-{3-[( Fenil-acetil) -amino ]-2-oxo-l-azé tidiniloxifecetsav-( difenil-metil) -észter
A) O-{[(Difenil-metoxi)-karbonil]-metil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-L-szeril]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benzil-oxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butoxi(amino-oxi)-acetátot N-a-(fenil-acetil)-L-szerinnel és (difenil-metoxi)-(amino-oxi)-acetáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk (kloroform és aceton elegyét használjuk eluálószerként a kromatografáláshoz). Olvadáspont: 89-91 ’C.
B) (S)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de azO-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{[(difenilmetoxi)-karbonil]-metil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-Lszerilj-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
12. példa ( S)-2~{3~[( Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-l-azetidiniloxiι-2-metil-propionsav- ( difenil-metil) -észter
A) O-{ 1 -[(Difenil-metoxi)-karbonil]-1 -metil-etil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-L-szeríl]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benzil-oxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-a-(fenil-acetil)-L-szerinnel és (difenil-metil)-(amino-oxi)-izobutiráttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk (a kromatografáláshoz kloroform és aceton elegyét használjuk eluálószerként) olajként, amelyet vízmentes acetonitrilben oldunk, 3 Á pórusméretű molekulaszitán szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
B) (S)-2-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását (II. módszer) követve, de az O-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{[ 1 -(difenil-metoxi)-karbonil]-l-metil-etil}-N-[N-a-(fenilacetil)-L-szeril]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 63-73 ’C (bomlás).
13. példa (3S-transz)-{3-[ ( Fenil-acetil) -amino ]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxif-ecetsav- ( difenil-metil) -észter
A) O-{[(Difenil-metoxi)-karbonil]-metil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-L-treonil]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-a-(fenil-acetil)-L-treoninnal és (difenil-metil)-(amino-oxi)-acetáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 119-122’C.
B) (3S-Zranjz)-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de az O-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint 0-{[(difenilmetoxi)-karbonil]-metil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-Ltreonilj-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
191 058
14. példa (3 S-transz )-2-{3-f (Fenil-acetil)-aminoJ-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-2-metil~propionsav- (difenil-metil)-észter
A) O-{ l-[(Difenil-metoxi)-karbonil]- 1-metil-etil}-N-[N-a-(fenil-acetil)-L-teronil]-hidroxil-amin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerin t és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-a-(fenil-acetil)-L-treoninnal és (difenil-metil)-(amino-oxi)-izobutiráttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 88 °C.
B) (3S-íransz)-2-{3-[(Fenil-acetil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metíl)-észter.
Az I.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de az O-((terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziIoxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{ l-[(difenil-metoxi)-karbonilj-1 -metil-etil}-N-[N-a-(fenilacetil)-L-treonil]-hidroxil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 78 °C (bomlás).
15. példa [3S(Z)]-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-( metoxi-imino ) -acetil]-amino}~2-oxo-l-azetidiniloxi]ecetsav-káliumsó
0,20 g (1,0 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (a továbbiakban MSTFA) adunk 0,20 g (0,5 mmól) [3S(Z)]-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-terc-butil-észter (lásd 1. példa) 5 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 0 °C-on. A keverést 0 °C-on 30 percig folytatjuk, és utána 0,10 g (0,5 mmól) (trimetil-szilil)-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml vízmentes dietil-éterrel oldjuk, és 0,5 ml metanolt adunk hozzá. A csapadékot 30 perccel később kiszűrjük, 5 ml jéghideg vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n vizes kálium-hidroxid oldattal 6,5-roállítjuk. A szuszpenzió HP-20 gyantán vízzel végzett fordított fázisú kromatografálása és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja > 170 °C (bomlás).
16. példa [3S( R) ]-[3-{[ {[ (2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino)-fenil-acetil]-aminoj-2-oxo-l-azetidiniloxij-ecetsav-nátriumsó [3S(R)]-[3-{[{[(2,3-dioxo-4-etil-l-píperazinil)karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-2-oxo-1 azetidiniloxi]-ecetsav-terc-butil-észterről (lásd 3. példa) az észtercsoportot MSTFA és (trimetilszilil)-jodid alkalmazásával a 15. példában leírtak szerint eltávolítjuk. A nyers szililezett termék dietiléterben metanol segítségével végzett elbontása után
0,5 ml propilén-oxidot és jéghideg vizet adunk hozzá, és a pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. ΗΡ-20-οη víz/aceton (8 : 4) eluálószerrel végzett kromatografálás után 230 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja > 160 °C (bomlás).
17. példa {3S-[3a(R),4$ ] )-[3-tf{[ (2,3-Dioxo-4-etil-I-piperazinil) -karbonil]-amino }-fenil-acetil]-amino j-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxiJ-ecetsav-terc-butil-észter
1,53 g (4,2 mmól) (3S-franiz)-{3-[(Benziloxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-terc-butil-észtert (lásd 6. példa) oldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1,4 g 10%-os palládiumosszén katalizátort, utána körülbelül 1 óra hosszáig hidrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. Szűrés után hozzáadjuk 1,34 g (4,2 mmól) (R)-a-{[(2,3-dioxo-4-etil-lpiperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav, 0,70 g
1-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,92 g (4,4 mmól) diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes dímetilfonnamidban 0 °C-on 30 percig reagáltatott elegye:, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A kivált karbamid-származékot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát eluálószerrel kromatografáljuk. Az olajos terméket petroléterrel elegyítve kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,25 g; olvadáspont 103-110 °C (bomlás).
18. példa {3S-[ 3a(Z),4$] }-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)- ( netoxiimino) -acetilJ-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxij-ecetsav-nátriumsó
0,43 ml (2,2 mmól) MSTFA-t adunk 0°C-on 0,73 g (2,0 mmól) (3S-transz)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavterc-butil-észter (lásd 6. példa) 20 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához. Az elegyhez 30 perctel később 0 °C-on 0,56 ml (4,4 mmól) (trimetil-sz lil)-jodidot adunk, és szobahőfokon még 30 percig keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Hozzáadunk 0,64 g (2,0 mmól) (Z)-(2amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert, és az elegyet éjszakán keresztűl keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Dietil-éter és jéghideg víz hozzáadása után a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. ΗΡ-20-οη víz/aceton (8 :2) eluálószerrel kromatografálva 260 ír g cím szerinti vegyületet kapunk.
191 058
19. példa {3S~[3a(Z) ,4$]}-[3~{(2-Amino~4-tiazolil)-[ (1-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil}-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-dinátriumsó
A 18. példa eljárását követve, de a (Z)-(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenilmetoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav(l-hidroxi-benztriazol)-észterrel helyettesítve {3S-[3a(Z),4p]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-acetiI]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavnátriumsót kapunk. A terméket fagyasztva szárítjuk, és 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol oldatában szuszpendáljuk - 10 °C-on. A trifluor-ecetsavat 10 perccel később 0 °C-on ledesztilláljuk, dietil-étert és jéghideg vizet adunk a maradékhoz, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát segítségével
6,5-re állítjuk. A vizes fázis fagyasztva szárítása után a nyersterméket ΗΡ-20-οη vízzel eluálva kromatografáljuk ; olvadáspont 200 ’C (bomlás).
20-22. példák
Az l.C) példa eljárását követve, de az (S)-{3 . [(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-terc-butil-észtert (3S-/ra«sz)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-metil-észterrel (lásd 10. példa) és a (Z)(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat az
I. oszlopban feltüntetett savval helyettesítve a II. oszlopban feltüntetett vegyületet kapjuk.
20. (Z)-(2-amipo-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav
21. (Z)-(2-amjno-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)-ecetsav
22. (R)-a-{[2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav {3S-[3a(Z),4pl}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-acetil]amino}-4-metil-2-oxo1 -azetidiniloxi]-ecetsavmetil-észter; olvadáspont : 99 °C (bomlás). {3S-[3a(Z),4pj}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észter; olvadáspont: 88-90 ’C (bomlás). (3S-[3 a(R),4ffl}-[3-{[{[(2,3-dioxo-4-etil-1 -piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino)-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észter; olvadáspont: 100 ’C (bomlás).
23. példa {3S-[3a (Ζ),4β]}- {3-f {(2-Amino-4-tiazolil) -[ (1-karboxi- l-metil-etoxi)-imino ]-acetil}-amino J-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxij-ecetsav-metil-észter5 -nátriumsó
A cím szerinti vegyületet {3S-[3a(Z),4P]}-[3-{[2amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2oxo-etoxi]-imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 10 azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észterből trifluor-ecetsav, anizol és nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazásával (ahogy a 19. példában leírjuk) állítjuk elő; olvadáspont: körülbelül 192 ’C (bomlás).
24. példa (3S-[3a ( R),4β ]}-[ 3-{[{[ (4-Metoxi-benziloxi) -karbonil]-amino }~fenil-acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav ,4,4 g (10,0 mmól) (3S-írű«Jz)-{3-[(terc-butoxika rbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-(difenil-metil)-észtert oldunk 0 ’C-on 33 ml trifluor-ecetsav és 3,3 ml (30,0 mmól) anizol oldatá25 bán. Az elegyet 10 perccel később vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kevertetjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítva színtelen kristályos anyagként 3,87 g (3S)-(3-amino-4-metil2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-sót 30 kapunk. A 2,87 g (10,0 mmól) sót vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, 5,57 ml (30,0 mmól) MSTFA-t adunk hozzá, és a keverést 30 percig folytatjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 35 és utána 0’C-on hozzáadjuk 4,3 g (10,0 mmól) {[(4-metoxi-benziloxi)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav-(l-hidroxi-benztriazol)-észter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, szobahőmérsékleten keverjük éjszakán keresztül, és vákuum40 bán bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után a nyers szililezett terméket 1 ml metanollal megbontjuk. Az oldószerek vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot dietil-éter/petroléter eleggyel elkeverve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként.
25. példa ( S){3-[ (Fenil-acetil) -amino]-2-oxo- 1-azetidinil50 oxi}-ecetsav-nátriumsó
1,78 g (4,0 mmól) (S)-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (lásd 11. példa) oldunk 30 ml vízmentes metanol55 bán, és 1,2 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 10 perc múlva kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és jéghideg víz elegyével oldjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbo60 náttal 6,5-re állítjuk. A fagyasztva szárított vizes fázis ΗΡ-20-οη víz/aceton eluálószerrel végzett fordított fázisú kromatografálása és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 65 56-70 ’C (bomlás).
26. példa ( S)-2-{3-[ (Fenil-acetil)-amino ]-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav-nátriumsó
A 25. példa eljárását követve, de a 4,0 mmól (S)-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-(difenil-metil)-észtert 4,0 mmól (S)-2{3-[(feníl-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-2metil-propionsav-(difenil-metil)-észterrel (lásd 12. példa) helyettesítve 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 88 °C.
í 27. példa (3 S- transz) - {3-[ (Fenil-acetil) -amino ]-4-metil-2-oxo-1-azetidiniloxij-ecetsav-nátriumsó * A 25. példa eljárását követve, de az (S)-{3-[(fenilacetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiníloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (3S-íransz)-{3-l(fenil-acetil)amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav(difenil-metil)-észterrel (lásd 13. példa) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 77-130 ’C (bomlás).
da) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja > 190 ’C (bomlás).
31. példa ( 3S-transz)-2-(3-[ ( Benziloxi-karbonil) -amino ]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav-metil-észter
1,68 g (5,0 mmól) (3S-tra«jz)-2-{3-[(benziloxika rbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidi niloxi}-2metil-propionsav (lásd 29. példa) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 30 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 0,81 ml (210 mmól) vízmentes metanolt és 1,13 g (5,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk 0 ’C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. A csapadékot (diciklohexil-karbodiimid) kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot dietil-éterrel oldjuk, szűrjük, 4 pH-jú vizes pufferoldattal (citrát-sósav), nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
28. példa (3S-transz ) -2-{3-[ ( Fenil-acetil)-amino ]-4-metil2-oxo- I-azetidiniloxi}~2-metil~propionsav-nátriumsó
A 15. példa eljárását követve, de az (S)-{3-[(fenilacetil)-amino]-2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (3S-/ramz)-2-{3-[(fenil-acetil)amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-2-metilpropionsav-(difenil-metil)-észterrel (lásd 14. példa) helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 135-145 ’C (bomlás).
29. példa (3S-transz ) -2-{3-[ ( Benziloxi-karbonil) -amino ]-4-metil~2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsav
1,51 g (3,0 mmól) (3S-transz)-2-{3-[(benziloxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-2metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert (lásd 8. példa) - 10 ’C-on 1 ml anizol 10 ml trifluor-ecetsawal készített oldatával keverünk 10 percig. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Petroléter hozzáadása után a kapott csapadékot kiszűrjük; kitermelés 0,85 g. Olvadáspont 125-126 ’C (bomlás).
30. példa (3S-[3a(Z) ,4$]}-2-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)- ( metoxi-imino )-acetil]-aminoj-4-metil-2-oxo-lazetidiniloxi]-2-metil-propionsav-nátriumsó
A 18. példa eljárását követve, de a (3S-íransz)-{3[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxi}-ecetsav-terc-butií-észtert (3S-fransz)2-{ 3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 azetídiniloxi)-2-metíl-propionsawal (lásd 29. pél32. példa (3S-[3a(Z) ,4$] }-2-{3-[ {( 2-Amino-4-tiazolil) [ (l-karboxi-1-metil-etoxi )-imino]-acetil}-amino]4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-2-metil-propionsavmetil-észter-nátriumsó
Az l.C) és a 23. példa eljárásait követve, de kiindulási anyagként (3S-írá«5z)-2-{3-[(benziloxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-2metil-propionsav-metil-észtert (lásd 31. példa) használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont > 150 ’C (bomlás).
33. példa (3S-transz)-{3-[ (terc-Butoxi-karbonil)-amino]~4metil-2-.oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil) -észter
A) (3S-íraniz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon.
10,2 g (33,3 mmól) (3S-transz)-l-benziloxi-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk vízmentes metanolban, és 1,66 g 10%os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 45 perc múlva kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A 6,94 g maradék dietil-éter/petroléter eleggyel való keverésével a cím szerinti vegyülethez jutunk; kiteimelés 6,60 g, olvadáspont > 144 ’C (bomlás).
B) (3S-íranjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
0,61 g (6,0 mmól) trietil-amint csepegtetünk 1,08 g (5,0 mmól) (3S-fransz)-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-1 -hidroxi-4-metil-2-azetidinon és
1,43 g (5,5 mmól) (difenil-metil)-(klór-acetát) 10 ml
191 058 vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk, 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumbati bepárolva 2,0 g színtelen olajat kapunk. Hűtőszekrényben tárolva a cím szerinti vegyület kristályosodik; olvadáspont: 73-74’C.
34. példa ( 3S-transz)-{3-[ ( terc-Butoxi-karbonil)~amino]-4~
-metil~2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-terc-butil-észter
A 33.B) példa eljárását követve, de a (difenilmetil)-(klór-acetát)-ot terc-butil-(klór-acetát)-tal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként, amely hűtőszekrényben tárolva kristályosodik.
35. példa ( 3S-transz )-( 3-Amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-terc-butil-észter
1,44 g (4,4 mmól) (3S-íre«Jz)-{3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-terc-butil-észtert (lásd 34. példa) oldunk - 10 ’C-on 8,8 ml trifluor-ecetsav és 0,88 ml anizol elegyében. Az oldatot 10 perccel később 0 ’C-on vákuumban bepároljúk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítva színtelen kristályos anyagként a cím szerinti vegyület trifluor-acetát sóját kapjuk. Kitermelés: 0,61 g; olvadáspont: 111-112 ’C (bomlás).
, Az 1,38 g (4,0 mmól) sót 0 ’C-on vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk. Hozzáadunk 1,56 ml (8,0 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluoracetamidot, és szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0 ’C-on 0,32 ml (8,0 mmól) metanolt, utána a cím szerinti vegyület kiválását dietil-éter hozzáadásával teljessé tesszük. A színtelen csapadékot kiszűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk; kitermelés 0,92 g, olvadáspont > 115 ’C (bomlás).
36. példa {3S-[ 3a(R),4$])~ (3-[ (Amino-fenil-acetil) amino ]-4-metil-2~oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav
0,493 g (1,0 mmól) {3S-[3a(R),4fi]}-[3-{[{[(4metoxi-benziloxi)-karbonil]-amino}-fenil-acetií]amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavnátriumsót (amelyet a nyers savból nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazásával, majd ΗΡ-20-οη való tisztítással állítunk elő) oldunk -10 ’C-on 2 ml trifluor-ecetsav és 0,2 ml anizol elegyében. Az oldatot 10 perccel később 0 ’C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kevertetve a cím szerinti vegyület trifluor-acetát sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja > 55 ’C (bomlás).
0,21 g (0,5 mmól) só 4 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 0’C-on 0,29 ml (1,5 mmól) MSTFA-t adunk. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 30 perccel később ismét 0’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,06 ml (1,5 mmól) vízmentes metanolt, és a cím szerinti vegyületet dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, majd kiszűrjük, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk; kitermelés 0,11 g.
37. példa (3S-transz )-{3~[ ( Fenil-acetil) -amino ]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav- (pivaloiloxi-metil) -észter
0,94 g (3,0 mmól) (3S-íransz)-{3-[(fenil-acetil)amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsa vnátriumsót (lásd 27. példa) oldunk 20 ml dimetilformamidban. Hozzáadunk + 10 ’C-on 1,45 g (6,0 mmól) (jód-metil)-pivalátot, és az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, és utána nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eldesztillálása után a maradék olajat petroléterrel elkeverjük, és 0,86 g olajat választunk el, amelyet utána szilikagélen etil-acetát/dietil-éter (1 : 3) eluálószerrel kromatografálva tisztítunk. így színtelen olajat kapunk; kitermelés 0,43 g.
38. példa (3 S-cisz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi) -ecetsav- (trifluor-acetát) -só
A) O-{[(Difenil-metoxi)-karbonilJ-metil}-N -(tere butoxi-karbonil)-allo-L-treonin.
Az l.A) példa eljárását követve, de az N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerint és a terc-butil(amino-oxi)-acetátot N-(terc-butoxi-karbonil)allo-L-treoninnal és. (difenil-metil)-(amino-oxi)acetáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 140-143’C.
B) (3S-cisz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(difenil-metil)-észter.
Az l.B) példa eljárását (I. módszer) követve, de azO-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amint O-{[(difenilmétoxi)-karbonil]-metil}-N-(terc-butoxi-karbonil)ailo-L-treoninnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szilikagélen etil-acetát/dietil-éter eluálószerrel végzett kromatografálás után az olajos termék petroléterrel keverve megszilárdul; olvadáspont 105-108 ’C.
C) (3S-cisz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-só.
1,5 g (3,5 mmól) (3S-cisz)-(3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav(difenil-metil)-észtert oldunk -10 ’C-on 15 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyében. Az elegy-101
191 058 hez 0 °C-on 10 percig való állás után 30 ml dietiléter adunk. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítva higroszkópos szilárd anyagot kapunk; kitermelés 0,53 g.
39. példa
A) N-a-(terc-Butoxi-karbonil)-L-treopin-(benziloxi-amid).
82,2 g N-(terc-butoxí-karbonil)-L-treonint oldunk 1 liter etil-acetátban, és 40,5 g benzil-dimetilamint adunk hozzá. Az elegyet 10 perc keverés után lehűtjük -10°C-ra, és 31,05 g (klór-hangyasav)metil-észtert adunk hozzá cseppenként. Az elegyet — 10 °C-on 30 percig keverjük, utána 40,65 g benziloxi-amin 300 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk hozzá -10 ’C-on. A hőmérsékletet utána 90 perc alatt hagyjuk 5 ’C-ra emelkedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és újból oldjuk 1 liter etil-acetátban. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet hűtés közben vízzel, híg sósavoldattal (a vizes fázis pH-ja 2,5-nél nem alacsonyabb), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amely petroléterrel kezelve megkristályosodik. Kitermelés 79,4 g cím szerinti vegyület, olvadáspont 87 ’C.
B) N-a-(terc-Butoxi-karbonil)-O-metilszulfonil-L-treonin-(benziloxi-amid).
244 g N-a-(terc-butoxi-karbonil)-L-treonin(benziloxi-amid)-ot oldunk 1,2 liter piridinben, és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 0-5 ’C-on keverés közben 120 g metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva 1500 ml 2 n sósavoldat és jég elegyére öntjük, és az elegy pH-ját tömény sósavoldat hozzáadásával 4-re állítjuk. A cím szerinti vegyület megkristályosodik, és 1 óra keverés után kiszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk. Szobahőmérsékleten való szárítás után
356,4 g anyagot kapunk, amely tetemes mennyiségű vizet tartalmaz; olvadáspont 128-130 ’C (bomlás).
C) (3S-fraziíz)-l-Benziloxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon.
200 g kálium-karbonátot oldunk 300 ml vízben, hozzáadunk 1,5 liter 1,2-diklór-etánt, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadjuk 178 g N-a-(terc-butoxi-karbonil)-0-metil-szuífonil-L-treonin-(benziloxi-amid) 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenzióját, és az elegyet 2 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A rétegeket lehűtjük, és a szerves réteget bepároljuk, a maradékot újból oldjuk etil-acetáttal, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ismét bepároljuk. Az olajos maradék petroléterrel kezelve kristályosodik, fgy 76,7 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 78 ’C.
D) (3S-tranjz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon.
(3S-íranjz)-l-Benziloxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinont hidrogénezünk katalitikusán a cím szerinti vegyületté Mattingly és mtsai [J. Org. Chem. 45, 410 (1980)] módszerét használva.
40. példa ( S)-{3-[( Benziloxi-karbonil) -amino]-2-oxo-1-azetidinil-oxi}-ecetsav
15,4 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (lásd
7. példa) elegyítünk 4 ml anizollal. Az elegyhez 0 ’C-on lassan hozzáadunk 40 ml trifluor-ecetsavat, és az elegy hőmérsékletét 10 percig 0 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és ismét bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, jeges vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 6,5-re állítjuk. Az etil-acetátos fázist még egyszer extraháljuk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal.
Az egyesített vizes fázisokat jéggel lehűtjük, 100 ml etil-acetátot rétegezünk fölé, és 2 n sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített etilacetátos extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva, 6 g cím szerinti vegyűletet kapunk szirupként.
A cím szerinti vegyűletet metanol és víz elegyében oldjuk, az oldat pH-ját híg nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. így a megfelelő nátriumsót kapjuk amorf szilárd anyagként.
41. példa (S)-{3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino]~2-oxo~l-azetidinil-oxi)-ecetsav-(pivaloiloximetil) -észter g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-lazebdiniloxij-ecetsavat (lásd 79. példa) oldunk 200 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,01 mól 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént majd 2,7 g (jód-metil)-pivalátot. Az elegyet 10 perc múlva 75 rhl etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízben lehűtjük, jéghideg vízzel, jéghideg híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét jéghideg vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után a szűrletet bepárolva 4 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 73-75’C.
42. példa (S)-{3~[ (Benziloxi-karbonil)-amino j-2-oxo-l-azetidinil-óxi)~ecetsav-{[ (2-metil-propoxi)-karbonil]-metil)-észter
A 41. példa eljárását követve, de a (jód-metil)pivalátot terc-butil-(klór-acetát)-tal helyettesítve, és a reagáltatást 6 óra hosszáig végezve a cím szerinti vegyűletet kapjuk, amelynek olvadáspontja 90-92 ’C.
-111
191 058
43. példa {3S-] 3a( Ζ),4β] }-] 3-{] ( 2-Amino-4-tiazolil) -(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-I-azetidiniloxij-ecetsav-] acetoxi-metil) -észter
3,2 g {3S-[3a(Z),4p]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxÍ-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxi]-ecetsav-nátriumsó (lásd 18. példa) 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,86 g (klór-metil)-acetátot, és a keverést 3 napig folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk jéghideg vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és jéghideg nátrium-klorid oldattal, és kalcium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, és így 1,08 g cím szerinti vegyűletet kapunk. Bomláspont > 74 °C.
44. példa (transz)-]3-( terc-Butoxi-karbonil)-4~metil-2-oxo~l-azetidiniloxi]-metiltio~ecetsav~metil-észter
A) Bróm-metiltio-ecetsav-metil-észter.
24,0 g metiltio-ecetsav-metil-észter, 32,8 g Nbróm-szukcinimid és 100 mg azobisz(izobutironitril)-t 60 ’C-on 1 óra hosszáig melegítünk 150 ml szén-tetrakloridban. Lehűtés és szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk. így 26,8 g bróm-metiltio-ecetsavmetil-észtert kapunk vörös olajként.
B) (íranjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-metiltio-ecetsav-metil-észter.
2,16 g 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinont és 2,20 g bróm-metiltioecetsav-metil-észtert oldunk 50 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 3 óra alatt hozzáadjuk 1,11 g trietil-amin és 30 ml dimetil-formamid elegyét, és a reakcióelegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. Az ammóniumsó kiszűrése után az oldatot bepároljuk, és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 2,0 g terméket kapunk olajként.
Az infravörös-spektrum adatai (film): 1780, 1745, 1710 cm-1.
A mágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-de): δ = 1,38 (s, 9H); 2,22 (s, 3H); 3,76 , (s, 3H); 5,63 és 5,66 (2s, 1H); 7,60 (br, d, 1H).
45. példa ]3S-[3a(Z) ,4β ]}-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)- (metoxi-imino )-acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-izopropil-észter
A) (3S-/ra«sz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon.
10,5 g (3S-Zransz)-l-benziloxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk 250 ml metanolban, és 1,43 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 45 perc múlva kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos cím szerinti vegyűletet vakuumexszikkátorban szobahőfokon megszárítva
7,3 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162 ’C (bomlás).
B) (3S-íraníz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-izopropiíészter.
11,3 g trietil-amint csepegtetünk 19,5 g (3Sírazi5z)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-aminoj-l-hidroxi4-metil-2-azetidinon és 14,8 g (klór-ecetsav)-izopropil-észter 400 ml vízmentes dimetil-formamiddfcl készített oldatához. Az egész elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A trietil-aminhidrokloridot kiszűrjük, és az oldószert 35 ’C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat dietiléterrel oldjuk, az extraktumot hűtőszekrényben körülbelül 2 óra hosszáig hagyjuk állni, majd a dietilétert vákuumban ismét ledesztilláljuk. A kapott 30 g olajos cím szerinti vegyűletet, amely körülbelül 2 g szennyezést tartalmaz, további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
C) (iS-transz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniioxi)-ecetsav-izopropil-észter-(trifluor-acetát).
g tisztítatlan (3S-Zra«iz)-{3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-izopropil-észtert oldunk 230 ml trifluorecetsav és 23 ml anizol elegyében - 10 ’C-on. Az elegyet - 2 ’C-on 30 percig keverjük. A trifluorecetsavas oldat vákuumban alacsony hőmérsékleten (10-20 °C) való bepárlását követően az olajos maradékot 350 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és közvetlenül ezt követően a trifluor-acetát só kristályosodni kezd. A dietil-éteres elegyet a hűtőszekrénybe helyezve növekszik a kitermelés. Kiszűrés után a cím szerinti vegyűletet kétszer mossuk vízmentes dietil-éterrel és végül 40-60 ’C forrpontú petroléterrel. Exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítva 18 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 125,5 ’C.
D) {3S-[3a(Z),4p]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-izopropil-észter.
Keverés közben 5,8 g vízmentes trietil-amin és 50 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét cseppenként hozzáadjuk 17,5 g (0,053 mól) (5S-transz)-(3amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-izopropil-észter-(trifluor-acetát) 200 ml dimetilformamiddal készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához. Két óra múlva (mikor a trietil-amin adagolása befejeződött) a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk lassan 20 ’C-ra emelkedni. A keverést ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszáig folytatjuk. A dimetilformamidot vákuumban eldesztilláljuk, az etilacetáttal oldott olajos maradékot jéghideg 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ezt követően jéghideg vízzel mossuk. A nátrium-szulfáton szárított etil-acetátos réteget vákuumban bepárolva 18,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk. Ezt szili-121
191 058 kagélen tetrahidrofurán/etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografálva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 87-95 °C (bomlás).
46. példa (3S-[ 3a(Z) ,4$ ]}-[ 3-{[ (2-Amino~4-tiazolil) - (metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1azetidiniloxij-ecetsav-allil-észter
A) (3S-rra«5z)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-metil-4-οχο-1 -azetidiniloxij-ecetsav-allil-észter.
g trietil-amint adunk 17,3 g (3S-transz)-3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -hidr oxi-4-metil2-azetidinon és 12,9 g (klór-ecetsav)-allil-észter 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 4 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, és ezt követően a 90.B) példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés 25,5 g nyers észter.
B) (3S-transz)-(3- Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxí)-ecetsav-allil-észter-( trifluor-acetát).
25,5 g nyers (3S-íransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavallil-észtert adunk keverés közben 200 ml trifluórecetsav és 20 ml anizol -10 °C-ra hűtött elegyéhez. A reakcióelegyet - 2 °C-on 25 percig keverjük, utána a fölös trifluor-ecetsavat vákuumban 20-25 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 250 ml vízmentes dietil-éterrel oldjuk, és utána hűtőszekrényben tartjuk. A kikristályosodott cím szerinti vegyületet kiszűrjük, kétszer mossuk vízmentes dietil-éterrel, végül 40-60 °C forráspontú petroléterrel, és exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítva 17,7 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 112-113 °C.
C) {3S-[3a(Z),4pj}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-allil-észter.
17,4 g (0,053 mól) (3S-/ransz)-(3-amino-4-metil2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-allil-észter-(trifluoracetát) és 16,9 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észter 200 ml dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához apránként hozzáadjuk 5,8 g trietil-amin és 40 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét. Utána az oldat hőmérsékletét egy óra hosszáig 5 °C-on, ezt kővetően 2 óra hosszáig 10 °C-on tartjuk, majd f éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A feldolgozást a 45.D) példa módszere szerint végezzük. Kitermelés 18 g; olvadáspont 75-80 °C (bomlás).
47. példa {3S-[ 3a(Z),4$]}-[3-{[( 2-Amino-4-tiazolil) - (metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4~metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav- ( 2-propinil) -észter
A) (3S-írflnsz)-{3-[(terc-Butoxi-karboníl)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(2-propinil)-észter.
A 46.A) példa eljárását követve, de a (klór-ecetsav)-allil-észtert 1,7 g (klór-ecetsav)-(2-propinil)észterrel helyettesítve 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül felhasználunk.
B) (3S-transz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxí)-ecetsav-(2-propinil)-észter-(trifluor-acetát).
Az előbbi pontban kapott 2,2 g olajból a védőcsoportot a 46. B) példa eljárásának alkalmazásával 25 ml/2,5 ml trifluor-ecetsav/anizol elegy segítségével távolítjuk el. Kitermelés 1,7 g; olvadáspont 106-107°C.
C) {3S-[3a(Z)^]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imi no)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-(2-propinil)-észter.
1,6 g (3S-íra»5z)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-(2-propinil)-észter-(trifluor-acetát)-ot kapcsolunk 1,6 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsa v-( 1 -hidroxi-benztriazol)észterrel a 46.C) példában leírtak szerint. Szilikagélen texrahidrofurán/dietil-éter (1:1) eleggyel végzett kromatografálással 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 69-75 °C (bomlás).
48. példa (3S-[ 3a.(Z),4§]}-[3-{[( 2-Amino-4-tiazolil) - (metoxi-imino) -acetil]-amino}-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxij-ecetsav-propil-észter
A) (3S-íraniz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil- 2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-propil-észter.
A 46.A) példa eljárását követve, de a (klór-ecetsav)-allil-észtert 3,0 g (klór-ecetsav)-propil-észterrel helyettesítve 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C.
B) (3S-frazwz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-propil-észter-(trifluor-acetát).
Az előbbi pontban előállított 4,2 g észtert a 46. B) példa szerint 50 ml trifluor-ecetsawal és 5 ml anizollal 'eagáltatva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) {3 S-[3a(Z),4fl]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-propil-észter.
4,88 ml (2,5 mmól) 95%-os MSTFA-t adunk 0 °C-on 3,3 g (3S-íra/wz)-(3-amino-4-metil-2-oxol-azetidiniloxi)-ecetsav-propil-észter-(trifluoracetát) 60 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához. A keverést addig folytatjuk, amíg a trifluor-acetát feloldódik. A tiszta oldatot éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, utána a 3,39 g maradék olajat 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 2,96 g (8,44 mmól) (Z)-(2-amino-4tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban 30 °C-on ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, jéghideg vizes 1 n nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és azt követően jeges vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szá13
-131
191 058 rítjuk, és a cím szerinti vegyületet (4 g olaj) szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk. Kitermelés
3,1 g; olvadáspont: 68-71 ’C (bomlás).
49. példa {3S-( 3a(Z) ,4β]}-[3-{[ (2- A mino-4-tiazolil)- ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi ]-ecetsav- ( 2-klór-etil) -észter.
A) (3S-/ransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-aminó]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(2-klór-etil)-észter.
A 46. A) példa eljárását követve, de a (klór-ecetsav)-allil-észtert 4,32 g (klór-ecetsav)-(2-klór-etil)észterrel helyettesítve 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Etil-acetát: dietil-éter =1:1 elegyet használunk eluálószerként a szilikagélen végzett' kromatografáláshoz).
B) (3S-lransz)-(3-Amino-2-metil-4-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(2-klór-etil)-észter-(trifluor-acetát).
A cím szerinti vegyületet az előbb előállított (terc-butoxi-karbonil)-védett aminoszármazékból állítjuk elő trifluor-ecetsav és anizol segítségével (a 46.B) példában leírtak szerint). Kitermelés: 4,19 g.
C) {3S-[3a(Z),4P]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-(2-klór-etil)-észter.
2,0 g (3S-íransz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-(2-klór-etil)-észter-(trifluor-acetát)-ot kapcsolunk 1,89 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)észterrel a 46.C) példában leírt módon. így 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk (a szilikagélen végzett kromatografáláshoz eluálószerként tetrahidrofurán : dietil-éter = 1 : 1 elegyet használunk); olvadáspont 84-85 ’C (bomlás).
50. példa {3S~[ 3α(Ζ),4β] }-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) -(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo~l-azetiíjiniloxij-ecetsav-ciklohexil-észter.
2,23 g (3S-írönsz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-ciklohexil-észtert, amelyet a 46.A) példa eljárásához hasonlóan állítunk elő, oldunk -10 ’C-on 25 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml anizol elegyében. Az elegyet 25 perccel később vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítva 1,53 g (3S)-(3amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsavciklohexil-észter-(trifluor-acetát)-sót kapunk színtelen kristályos anyagként. Az 1,50 g sót 30 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, 0 ’C-on hozzáadunk 2,37 ml MSTFA-t, és az oldatot éjszakán keresztül hagyjuk állni. Vákuumban végzett bepárlás után az 1,75 g maradékot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 1,4 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsa v-( 1 hidroxi-benztriazol)-észtert, és az elegyet 4 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahid14 rofuránt vákuumban 30’C-on ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, jéghideg vizes 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána kétszer vízzel mossuk. A szárított etil-acetátos réteget vákuumban bepároljuk, a kapott 2,14 g olajat szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 1,58 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85-90 ’C (bomlás).
51. példa {3S-[ 3α(Ζ),4β] }-[3~{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)~ ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4~metil-2-oxo-l azetidiniloxij-ecetsav-ciklopentil-észter
Az 50. példa eljárását követve, de a (3S-transz){3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxi}-ecetsav-ciklohexil-észtert (3 S-transz){3 -[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxij-ecetsav-ciklopentil-észterrel helyettesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 90-95 ’C (bomlás).
52. példa {3S-[ 3α.(Ζ),4β] }-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo~ 1azetidiniloxi]-ecetsav- ( ciklopentil-metil) -észter (3S- transz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-1 hidroxi-4-metil-2-azetidinonból és (klór-ecetsav)(ciklopentil-metil)-észterből előállítható (3Síransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(ciklopentil-metil)észter védőcsoportját eltávolítjuk, és a 45.B)-45.D) példákban leírt eljárást követve a cím szerinti vegyületté kapcsoljuk, amelynek olvadáspontja 73-80 ’C (bomlás).
53. példa {3S-[3a(Z) ,4β]}-[ 3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)(metoxi-imino ) -acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-lazetidiniloxij-ecetsav-neopentil-észter.
(3S-fransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4metil-2-οχο-1 -azetidiniloxij-ecetsav-neppentilésztert a megfelelő trifluor-acetát són át a 46.A)-46.C) példák eljárását használva alakítunk át a cím szerinti vegyületté, amelynek olvadáspontja 74-76 °C (bomlás).
54. példa {3S-[3a(Z) ,4β}}-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)(metoxi-imino ) -acetil]-amino }-4-metil-2-oxo~ 1azetidiniloxiJ-ecetsav- ( 2-etil-butil) -észter.
A 46.A)-46.C) példa eljárását követve (3Sfransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil2-oxo-1 -azetidinil-oxi}-ecetsav-(2-etil-butil)-észtert a trifluor-acetát són át alakítunk a cím szerinti észterré, amelynek olvadáspontja .56-60 ’C (bomlás).
-141
191 058
55. példa (3S-[ 3a(Z) ,4β]}~[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)- (metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4-metil-2~oxo-l-azetidiniloxi ]-ecetsav- ( 2,2,2-trifluor-etil) -észter
A 45. példa eljárását követve (3S-íransz)-{3[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxi}-ecetsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észtert dezacilezünk trifluor-acetát sójává, és ezt követően (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav(l-hidroxi-benztriazol)-észterrel kapcsoljuk a cím szerinti vegyületté, amelynek olvadáspontja 75-81 ’C (bomlás).
56. példa {3S-[3a(Z) ,4β])-13-{[ (5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-( metoxi-imino) -acetil]-amino}-4-metil-2-oxo- l-azetidiniloxi] -ecetsav g (34 mmól) (3S-/raníz)-{3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-(difenil-metil)-észtert oldunk — 10 °C-on 112 ml trifluor-ecetsav és 11,2 ml anizol elegyében. Az elegyet 10 perccel később vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kevertetjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 7,3 g kristályos (3S)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-sót kapunk. A 7,3 g sót 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, hozzáadunk 3,34 ml MSTFA-t, és a keverést 1 óra hosszáig folytatjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 2,0 g (Z)-(5.-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxibenztriazol)-észtert, és az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után a nyers szililezett terméket 0,5 ml metanollal elbontjuk. Az oldatlan terméket kiszűrjük, tetrahidrofuránban oldjuk, és szilikagélen etil-acetát/dietil-éter (1 : 1) eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 165-166’C.
57. példa {3S-[ 3a(Z) ,4β ]}-[3-([ (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-iÍ)-( metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-izopropil-észter
1,35 g (4,1 mmól) (3S-/ransz)-(3-amino-4-metil2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-izopropil-észter(trifluor-acetát)-ot szuszpendálunk 25 ml vízmentes acetonitrilben, 0 °C-on hozzáadunk 2,28 ml MSTFA-t, 30 percig keverjük, és az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vákuumban végzett bepárlás után az 1,92 g maradékot 13 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk,
1,75 g (Z)-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a-(metoxiimino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk, jéghideg vizes 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána kétszer jeges vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 83-85 ’C.
58. példa (3S [3a(Z) ,4β]}-[3-{[(6-Amino-2-piridil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4~metil-2-oxo~l-azetidiniloxij-ecetsav-mononátriumsó
Az 56. példa eljárását követve, de a (Z)-(5amino-1,2,4-tiazol-3-il)-a-(metoxi-imino)-eceteav(1 -hidroxi-benztriazol)-észtert (Z)-(6-amino-2-piridil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad savként. Ezt jéghideg vízben szuszpendáljuk, a pH-t 1 n nátrium-hidroxid oldattal
6,5-re állítjuk, és a tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk, így jutunk a sóhoz, amelynek olvadáspontja 140 ’C (bomlás).
59. példa ( 3S-transz)~[ 3-{[ ( 2,6-Diklór~4-piridiltio)-acetil]~
-cmino)-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-mononátriumsó _ Az 58. példa eljárását követve, de a (Z)-(6amino-2-pi ridil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 híd oxi-benztriazol)-észtert (2,6-dik 1 ór-4-piridi 1tio)-ecetsav-(4-nitro-fenil)-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 97-100 ’C (bomlás).
60. példa (3S-[3a(Z),4$]}-[3~{[ (2-Amino-4-tiazolil) -(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1-azetidiniloxi]-ecetsav-[ 1-ciklohexiloxi-karboniloxi) -etil]-észter
0,40 g {3S-[3a(Z),40]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 azetidiniloxij-ecetsav-monokáliumsót oldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g ciklopentil-(l-klóretilj-karbonátot és 0,083 gjcálium-jodidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk vízzel, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, és utána nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett ledesztillálása után a kapott 0,34 g olajat szilikagélen tetrahidrofurán: dietiléter (1 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely vízzel való kezelés után kristályosodik. Olvadáspont: 85-90’C (bomlás).
-151
191 058
61. példa {3S-[ 3a( Ζ),4β] }-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) -( metoxi-imino ) -acetil ]-amino}-4-metil~2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-[(1-etoxi-karboniloxi) -etil]-észter
A 60. példa eljárását követve, de a ciklopentil-(lklór-etil)-karbonátot e til-( 1 -jód-etil)-karbonáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 120-125 ’C (bomlás).
62. példa {3S-[ 3a(Z) ,4β]}-[3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil) ( metoxi-imino)-acetil ]-amino }-4-metil~2-oxo-lazetidiniloxi ]-ecetsav- (terc-butil) -észter {3S-[3a(Z),4p]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-nátriumsó 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához cseppenként
4,14 g terc-butil-(jód-acetát)-ot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk jéghideg vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és jéghideg nátrium-klorid oldattal, és kalcium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban való ledesztillálása után a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 77 °C (bomlás).
63. példa {3 S-l 3a (Z) ,4β ]}-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) - ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}~4-metil-2~oxo-l-azetidiniloxij-ecetsav-mononátriumsó
0,33 g trietil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát belecsepegtetjük 0 °C-on 0,33 g (3S-cí5z)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-só és 0,35 g (Z)-(2amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 hidroxi-benztriazol)-észter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatába, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml butanolban szuszpendáljuk, és hozzáadjuk 0,55 g nátrium-(2etil-hexanoát) 10 ml butanollal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, butanollal és dietiléterrel mossuk, és utána vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. HP-20 gyantán vízzel eluálva végzett fordított fázisú kromatografálás és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 0,14 g; 170 °C felett bomlik.
64. példa {3S-[3a (Ζ),4β ]}-2-({[ 1-(2-Amino-4-tiazolil) -2{[ l-(karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén ]-amino}-oxí]-2-metil-propionsav-dinátriumsó
A) {3S-[3a(Z),4p]}-2-[{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2{[ 1 -(karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-mononátriumsó.
1,3 ml MSTFA-t adunk 0 °C-on 0,63 g (3S-cwz)(3-amíno-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav(trifluor-acetát)-só 10 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt az oldatot 0 °C-on hozzáadjuk 0,97 g (Z)-(2-amino-4-tiazoIil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav, 0,34 g (1-hidroxi-benztriazol) és 0,45 g diciklohexilkarbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez, amelyet 50 °C-on 2 óra hosszáig reagáltatunk. Éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jéghideg vizet és dietil-étert adunk, és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget és az oldatlan anyagokat elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. HP-20 gyantán vízzel és víz/aceton (7 : 3) eleggyel végzett oíszlopkromatografálás 0,56 g tiszta terméket szolgáltat, amelynek olvadáspontja > 168 ’C (bomlás).
B) {3S-[3a(Z),4p]}-2-[{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 (karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propion sav-dinátriumsó.
0,29 g (0,47 mmól) fagyasztva szárított {3S[3α(Ζ),4β]}-2-[ {[ 1 -(2-amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 (karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-mononáíriumsót szuszpendálunk - 10’C-on 2,1 ml trifluor-ecetsav és 0,21 ml anizol elegyében. A trifluor-ecetsavat 10 perc 0 ’C-on végzett keverés után vákuumban ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet < 5 ’C). Dietilétert és jéghideg vizet adunk hozzá, és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével
6,5-re állítjuk. A vizes réteg fagyasztva szárítása után a nyersterméket ΗΡ-20-οη vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 0,16 g. Bomlás >60’C.
65. példa {3 S-[3a (Z) ,4β ]}-[3- {[ (2-Amino~4~tiazolil) - (metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-{[ (l-etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter
A) Bróm-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter.
330 g (1,6 mól) bróm-ecetsav-(l-etil-propil)észtert oldunk 300 ml dimetil-formamidban. Keve16
-161
191 058 rés közben apránként hozzáadunk 142 g brómecetsav-káliumsót, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük. Utána 1 liter jéghideg vízbe öntjük, és 500 ml. dietil-étert adunk hozzá. Vízzel, nátriumhidrogén-karbonát oldattal való mosás és magnézium-szulfáttal való szárítás után a dietil-étert ledesztilláljuk. Desztillációval 156 g kiindulási észtert nyerünk vissza és 103,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. [Forráspont 160-162 ’C 1,6 kPa (12 mmHg) nyomáson],
B) (3S-íranjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter.
21,6 g (3S-tra«5z)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amíno]-1 -hidroxi-4-metil-2-azetidinont oldunk 250 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0 ’Con 26,7 g bróm-ecetsav-{[(l-etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észtert majd 17 ml trietil-amint. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, és a dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána háromszor jeges vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 35,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
C) (3S-íransz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter.
(3S-íransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4metil-2-οχο-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-{[( 1 -etilpropoxi)-karbonil]-metil}-észtert oldunk diklórmetánban. Lassan hozzáadunk - 10 ’C-on 50 ml trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet 20 percig
- 10 ’C-on tartjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 13 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
D) {3S-[3a(Z),4p]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter.
g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)ecetsavat oldunk 100 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 5 ml trietil-amint és - 25 ’C-ra való lehűtés után 6,2 ml difenil-foszforil-kloridot. Az elegyet - 25 ’C-on 50 percig keveijük, és utána — 25 “C-on hozzáadjuk 13 g (3S-transz)-(3-amino4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-{[( 1 -etil propoxi)-karbonil]-metil}-észter és 21 ml trietilamin 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet -25 ’C-on 2,5 óra hosszáig keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, jeges vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét jeges vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ismét bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd habként, amelyet hexánnal kezelünk. A kitermelés 8,7 g termék, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat szerint 85%-os tisztaságú; olvadáspont 76-80 ’C.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű (3-amino-2-oxol-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok - a képletben
    R, hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, benziloxi-karbonil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (amino-tiazolil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, alfa[4-(1-4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazinokarbonil-amino]-fenil-(l-4 szénatomos alkil)karbonil-csoport, (amino-tiadiazolil)-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, (amino-piridil)(1-4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, (1-4 széna tomos alkoxi-benziloxij-karbonil-amino-fenil-acetil-csoport, (amino-tiazolil)-[karboxi-( 1 -5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, (aminotiazo !il)-alfa-[(difenil-metoxi)-karbonil-( 1-5 szénatomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, dihalogénpirid?l-tio-acetil-csoport;
    R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük 1-4 szénatomos alkiltiocsoport és a másik hidrogénatom valamint 1-7 szénatomos alkilésztereik, difenilmetil-észtereik, 2-8 szénatomos alkanoiloxi-metilésztereik, 2-5 szénatomos alkenilésztereik, 2-5 szénatomos alkinilésztereik, 3-6 szénatomos cíkloalkilésztereik, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1^4 szénatomos alkil)-észtereik, 1-4 szénatomos halogén-alkil-észtereik, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-észtereik, (3-6 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-észtereik és (3-7 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-észtereik, valamint sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy VIII általános képletű vegyületet - a képletben Rj aminocsoportot védő csoport és R2 a tárgyi körben meghatározott - egy IX általános képletű ecetsavszármazék - R3 és R4 a tárgyi körben meghatározott - reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
    b) egy XV általános képletű vegyületet - R2, R3 és R4 a tárgyi körben meghatározott, Rj aminocsoportot védő csoport és Y6 a tárgyi körben meghatározott észtercsoport - ciklizálunk, kívánt esetben - ha Rj a tárgyi körben Rj jelentésére megadott aminocsoportot védő csoporttól eltérő - a védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, Rj—OH általános képletű savval - Rj a tárgyi körben meghatározott a hidrogénatom kivételével - vagy reakcióképes származékával acilezünk, kívánt esetben egy kapott észtert szabad savvá alakítunk, egy szabad savat a tárgyi körben meghatározott észterévé alakítunk, kívánt esetben az I általános képletű vegyület sóját képezzük.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyület - Rj, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott - vagy az 1. igénypontban meghatáro17
    -171
    191 058 zott észterét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU832602A 1982-08-04 1983-07-22 Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives HU191058B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40494582A 1982-08-04 1982-08-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191058B true HU191058B (en) 1986-12-28

Family

ID=23601669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832602A HU191058B (en) 1982-08-04 1983-07-22 Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4939253A (hu)
JP (1) JPS5993046A (hu)
KR (1) KR900001211B1 (hu)
AR (1) AR241158A1 (hu)
AT (1) AT382367B (hu)
AU (1) AU568086B2 (hu)
BE (1) BE897466A (hu)
CH (1) CH655309A5 (hu)
CS (4) CS243498B2 (hu)
DD (1) DD213919A5 (hu)
DE (1) DE3328047A1 (hu)
DK (1) DK354683A (hu)
ES (1) ES524698A0 (hu)
FI (1) FI832675A (hu)
FR (1) FR2531427A1 (hu)
GB (1) GB2125794B (hu)
GR (1) GR79368B (hu)
HU (1) HU191058B (hu)
IE (1) IE55839B1 (hu)
IL (1) IL69381A (hu)
IN (1) IN160955B (hu)
IT (1) IT1224129B (hu)
LU (1) LU84947A1 (hu)
NL (1) NL8302746A (hu)
NO (1) NO832801L (hu)
NZ (1) NZ205111A (hu)
PL (3) PL257440A1 (hu)
PT (1) PT77155B (hu)
RO (1) RO86511B (hu)
SE (1) SE8304256L (hu)
SU (1) SU1329617A3 (hu)
YU (1) YU43324B (hu)
ZA (1) ZA835470B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4548747A (en) * 1983-05-02 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
ATE39356T1 (de) * 1983-05-31 1989-01-15 Squibb & Sons Inc (((3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy>methyl>phosphins|ure.
US4534896A (en) * 1983-06-13 1985-08-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid)
US4548751A (en) * 1983-08-03 1985-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid
AU581180B2 (en) * 1983-08-26 1989-02-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones
CA1243679A (en) * 1983-09-14 1988-10-25 Henner Straub 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES
EP0135194A1 (en) * 1983-09-16 1985-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azetidinones and their production
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
US4576749A (en) * 1983-10-03 1986-03-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
US4559335A (en) * 1983-10-03 1985-12-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones
US4551277A (en) * 1983-11-09 1985-11-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
US4581170A (en) * 1984-08-03 1986-04-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
EG18314A (en) * 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
US5112968A (en) * 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
EP1827449A4 (en) * 2004-11-17 2008-01-23 Smithkline Beecham Corp USE OF NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
RS52068B (en) 2005-12-07 2012-06-30 Basilea Pharmaceutica Ag. USEFUL MANOBACTAM ANTIBIOTICS
WO2014164526A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Oxamazin antibiotics
US20140275007A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Oxamazin antibiotics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NL8302746A (nl) 1984-03-01
PT77155A (en) 1983-09-01
DE3328047A1 (de) 1984-02-09
IL69381A (en) 1987-07-31
RO86511B (ro) 1985-03-31
DK354683D0 (da) 1983-08-03
KR840005814A (ko) 1984-11-19
RO86511A (ro) 1985-03-15
PL257441A1 (en) 1986-10-07
IE831830L (en) 1984-02-04
SU1329617A3 (ru) 1987-08-07
PL257440A1 (en) 1986-10-07
SE8304256L (sv) 1984-02-05
CS26885A2 (en) 1985-08-31
DD213919A5 (de) 1984-09-26
DK354683A (da) 1984-02-05
FI832675A0 (fi) 1983-07-22
FI832675A (fi) 1984-02-05
YU43324B (en) 1989-06-30
IT1224129B (it) 1990-09-26
PT77155B (en) 1986-01-28
FR2531427B1 (hu) 1985-04-19
CS243498B2 (en) 1986-06-12
CS575983A2 (en) 1985-08-15
GB2125794A (en) 1984-03-14
PL243308A1 (en) 1985-12-17
IT8322430A0 (it) 1983-08-04
ATA281283A (de) 1986-07-15
FR2531427A1 (fr) 1984-02-10
AU568086B2 (en) 1987-12-17
CS26785A2 (en) 1985-08-15
NZ205111A (en) 1986-06-11
CS26783A2 (en) 1985-08-31
SE8304256D0 (sv) 1983-08-03
GB8320497D0 (en) 1983-09-01
ES8502114A1 (es) 1984-12-16
JPS5993046A (ja) 1984-05-29
KR900001211B1 (ko) 1990-02-28
BE897466A (fr) 1984-02-06
AU1755683A (en) 1984-02-09
CS243499B2 (en) 1986-06-12
CS243474B2 (en) 1986-06-12
IE55839B1 (en) 1991-01-30
ES524698A0 (es) 1984-12-16
AT382367B (de) 1987-02-25
IN160955B (hu) 1987-08-22
LU84947A1 (fr) 1984-03-23
GB2125794B (en) 1985-12-18
NO832801L (no) 1984-02-06
AR241158A1 (es) 1991-12-30
IL69381A0 (en) 1983-11-30
US4939253A (en) 1990-07-03
AR241158A2 (es) 1991-12-30
CH655309A5 (fr) 1986-04-15
GR79368B (hu) 1984-10-22
YU162783A (en) 1986-02-28
ZA835470B (en) 1984-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191058B (en) Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives
US4337197A (en) O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
EP0170280A1 (en) Novel intermediates and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
IE52938B1 (en) 2-oxo-1-( ((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl) azetidines
US4587047A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
NZ201660A (en) Optically uniform beta-lactams
EP0229012B1 (en) Monosulfactams
EP0251143B1 (en) 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines
EP0085291B1 (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
US4533660A (en) Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
HU189290B (en) Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
WO1996005205A1 (fr) Nouveau derive de cepheme
US4584132A (en) 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents
US4831130A (en) β-lactam antibacterial agents
HU186556B (en) Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives
JPH0853404A (ja) ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体
Brain et al. The chemistry of penicillanic acids. Part III. A route to 1, 2-secopenicillins
NO791996L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
EP0124123B1 (en) 3-acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
HU190507B (en) Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances
US4503052A (en) 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams
EP0187500B1 (en) Monobactams
US4912214A (en) Isothiazolyl beta-lactam antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee