CS243499B2 - Method of new beta-lactams production - Google Patents

Description

Vynález ее týká nové skupiny beta-laktamových antibiotik a použití těchto sloučenin jako antibakteriálních činidel.

Bylo zjižténo, že beta-lekternové jádro jo možno biologicky aktivovat substituontom odpovídá joím vzorci ’₅ /6

-O-C-COOH (popřípadě ve formě esteru nebo soli) navázaným na dusíkový atom v jádře.

X/*⁶

Beta-laktamy obsahující substituent -O-C-COOH (popřípadě ve formě esteru nebo soli} v poloze 1 a acylaminový substituent v ,poloze 3 vykazují účinnost proti řadě gramnegatinních a grnepositivních bakterií.

V souhlase s tím popisuje vynález nové beta-laktamy obecného vzorce I *4

RjNH-C

с-й₃

R_r ^r6 I ^/⁶ N-O-C-COOH (I) ve kterém znamená níže definovaný acylový zbytek a e

Rj, R^, R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich estery a soli.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají symboly Rp R^, R^, R- a R^ tyto významy v celém následujícím textu.

Výrazem acylový zbytek se míní vSechny organické zbytky odvozené od organických kyselin (tj. od karboxylových kyselin) odštěpením hydroxylové skupiny. Určité acylové skupiny jsou pochopitelně výhodné, tato jejich preference vSak neznamená Žádné omezení rozsahu vynálezu. Jako příklady takovýchto acylových skupin lze uvést ty acylové skupiny, které byly již dříve používány к acylaci beta-laktanových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejích derivátů, a 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejích derivátů; viz například Cephalosporins and Penicillins, ed. Flynn, Academie Press (1972), DOS č. 2 716 677, zveřejněný 10. října 1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11. prosince 1978, americký patentový spis č. 4 152 432, vydaný 1. května 1979, americký patentový spis Č. 3 971 778, vydaný 27. července 1976, americký patentový spis č. 4 172 199, vydaný 23. října 1979 a britský patentový spis δ. 1 348 894, zveřejněný 27. března 1974. Jako příklady výhodných acylových skupin se uvádějí: alifatické zbytky odpovídající obecnému vzorci ve kterém znamená alkylovou skupinu uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy karbocyklické aromatické zbytky obecného vzorce

nebo v nichž má hodnotu 0 nebo 1 a ^Rb

znamená atom vodíku, atom skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou heteroaromatické zbytky odppoíddjící obecnému vzorci

R_f~3-CH₂-Skde znamená pyridinylovou skupinu, chloru, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy f[(4-^í^ubst:.^^_J3-^č^:^c^x^Q’^1-pi^pei^e^z:^r^yl)l^Ě^i^t^onyl] amino] fenylacetylové zbytky odpooííající obecnému vzorci

v němž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a (subst.oxyimino)arylacetylové zbytky odpovídací obecnému vzorci

-C-C=N-OR.

v němž znamená 2-amino-4-thiazolylovou, 5-amino-1,2,4-thiadiazolylovou nebo pyridinylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány amlnoskupinou nebo jedním či dvěma atomy chloru a

Rl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou, která může být ve formě esteru nebo soli.

Výše zmíněnými solemi se míní soli tvořené s anorganickými bázemi. Mezi tyto soli náležejí soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné (které jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, například sůl s dicyklohexylaminem, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem a hydrabaminem, soli s aminokyselinami, jako s arglninem, lysinem apod. Výhodné jsou netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, 1 když ostatní soli jsou rovněž užitečné, protože mohou sloužit například к izolaci a čištění produktu·

Popisované soli se vyrábějí běžným způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedáím nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný kationt ve vhodném rozpouštědle nebo v prostředív němž je vznikající sůl nerozpustné, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody lyofilizací. Neutalizací soli nerozpustnou kyselinou, jako katexem v H^-cyklu (například sulfonovanou polyetyrenovou pryskyřicí, jako je Dowex 50) nebo vodnou kyselinou s následující extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat příslušnou sloučaninu ve formě volné kyseliny, popřípadě pak připravit jinou sůl.

Do rozsahu vynálezu spadají beta-laktamy nesoucí v poloze 1 ester skupiny vzorce

-O-C-COOH. Jako příklady těchto esterů je možno uvést ty, které jako esterotovorné zbytky obsahují alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, cykloalkylové skupiny, (cykloalkyl)alkylové skupiny, R_x-alkylové skupiny, trialkylsilylalkylové skupiny, mono-, di- nebo trihalogenalkýlové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxyalkýlové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, difenylmethoxykarbonylalkýlové skupiny, karbamoylalkylové skupiny, alkylkarbamoylalkylové skupiny, dialkylkarbamoylalkylové skupiny, indanylové skupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, fenylalkylové skupiny, (subst.fenyl)alkylové skupiny, R_x-karbonylalkylové skupiny, skupiny vzorce

O v němž

Y₃ znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylovou skupinu a

Y4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, суkloalkyloxyskupinu, fenylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, nebo

Y₃ a Y₄ společně tvoří zbytek -(CH₂)₂>, -(CH^-,, \ /

-CH=CH- nebo

a skupiny obecného vzorce —CH—1=L_ Y

I ^J

Alkylovými a alkoxylovými skupinami se zde míní příslušné skupiny,jak s přímým^tak e rozvětveným řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.

Cykloalkylovými a cykloalkoxylovýml skupinami se míní cykloalkylové a cykloalkoxylové skupiny obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.

Alkenylovými a alkinylovými skupinami se míní příslušné skupiny, jak s přímým,tak s rozvětveným řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.

Výrazem subst.fenyl” se míní fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinami, atomy halogenů, hydroxylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami.

Symbol R_x označuje čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus. Tímto výrazém se míní příslušné substituované a nesubstituované, aromatické a nearomatické skupiny obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Jako příklady substituentů se uvádějí oxoskupina, atomy halogenů, hydroxylové skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy, uhlíku, alkylsulfonylové skupiny, fenylová skupina, substituované fenylová skupiny, 2-furfurylidenaminoskupina cu_m_ , benzylideniminoskupina a substi tuované alkylové skupiny (kde alkylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku). Jedním typem čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlennného heterocyklu je heteroarylová skupina. Výraz ”heteroaryl se týká těch čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenných heterocyklů, které mají aromatický charakter. Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést substituovanou a nesubstituovanou pyridinylovou, furanylovou, pyrrolylovou, thienylovou, 1,2,3-triazolylovou,

1,2,4-triazolylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou, pyrimidinylovou, oxazolylovou, triazinylovou a tetrazolylovou skupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklů (tj. úplně nebo částečně nasycených heterocyklických skupin) lze uvést substituovanou a nesubstituovanou azetinylovou, oxetanylovou, thietanylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, imidazolidinylovou, oxazolidinylovou, pyrrolidinylovoji, tetrahydropyrimidinylovou, dihydrothiazolylovou a hexahydroazepinylovou skupinu. Jako příklady substituovaných čtyř-, pěti-, Šesti- nebo sedmičlenných heterocyklů se uvádějí l-alkyl-3-azetinylový, 2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinylový, 3-fenyl(nebo subst.fenyl)-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-benzyl-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-(2-aminoethyl)-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinylový, 3-[(alkoxykarbonyl)amino] -2-oxo-1-imidazolidinylový,[3-f 2-[(alkoxykarbonyDaminoJ ethyl]-2-oxo-1-imidazolidinylový, 2-oxo-1-pyrroliďinylový, 2-oxo-3-oxazolidinilový, 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinylový, 2-oxo-l-hexahydroazepinylový, 2-oxo-3-pyrrolidinylový, 2-oxo-3-tetrahydrofuranylový, 2,3-dioxo-1-piperazinylový, 2,5-dioxo-1-piperazinylový, 2,5-dioxo-1-piperazinylový, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinylový a 4-fenyl-2,3-dioxo— 1-piperezinylový zbytek.

Hydrolýzovatelnými estery jsou ty estery, které je možno hydrolýzovat in vivo za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Tyto estery vykazují antibiotickou účinnost odpovídající karboxylové kyseliny. Nehydrolýzovatelné estery (estery, které se nehydrolýzují in vivo za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny) se pro účely tohoto vynálezu používají jako meziprodukty, přičemž některé z nLch.j^f^ou rovněí účinné jako antibiotika. <

Ra. · R_c V / ^c

Beta-laktmy nesoucí v poloze 1 substituent -O-C-COOH (nebo jeho ester či sůl) a aminový nebo acyl minový substituent v poloze 3, obsahují alespoň jedno chirálnd centrum, a to uhlíkový atom (v poloze 3 bets-akkamnového jádra), na který je navázán aminový nebo acylminový subbtituent. Vynález je zaměřen na ty shora popsané beta-lakamy, v nichž stereochemie na chirálním centru v poloze 3 beta-akkammového jádra je stejná jako konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 6 přírodních penicciinú (například penicilinu G) a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 7 přírodních cefmycinů (například cefam/cinu C).

Pokud jde o výhodné beta-lakamy obecného vzorce I, jsou strukturní vzorce kresleny tak, aby z nich byla patrna stereochemie na chirálním centru v poloze 3. Vzhledem k nomennkaturním konvencím mej sloučeniny obecného vzorce I kortfignuraci S.

Do rozsahu vynálezu spadají rovněž racemické smmsi obsah^ící shora popsané beta-, -lakamy

V/⁶ Beta-lakamy nesoucí v poloze 1 su^j^t^;ít^uent -O-C-COOH (nebo jeho ester či sůl) a acylminový substituent v poloze 3 beta-lkklmového jádra, vykazuj účinnost proti řadě

Rc R<

_{( )} gramnngaaivních a gramppsstivních organismů. Substituent -O-C-COOH (nebo jeho ester či sůl) má pokud jde o účinnost sloučenin podle vynálezu zásadní význam.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat jako léčiva k potírání bakteriálních infekcí močových cest a dýchacího ústrojí) u různých druhů savců, jako jsou domácí zvířata (například psi, kočky, hovězí dobytek, koně apod.) a lidé.

K potírání·bakteriálních infekcí u savců je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat v množtví zhruba od 1,4 mgkj/den do 350 mg/ks/den, s výhodou zhruba od 14 m/k?/den do 100 mg/kg/den.

K aplikaci nové skupiny · beta-lakamů podle vyxálezu je možno používat věechny způsoby, jimiž byly v minnjotti používány pe^clHny a cefalosporlny tak, aby se dostaly do místa infekce. Mezi tyto aplikační cesty náležejí aplikace orální, intravenosní a intr.amuus^ámí, jakož i aplikace čípků.

ИЧ výrobě beta-lakamů obecného vzorce I je možno obecně vycházet z aminolky®e-iny obecného · vzorce II

- OH

(II)

V případě, že Rf znamená atom vodíku, chrání se nejprve aminoskupina pomocí klasické chránící skupiny (například terc.butoxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny, o-nitrofenylsulfenylové skupiny apocd), za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

Η

A.-NH-CH

- 0Η (III) ve kterém znamená chránící skupinu aminoskupiny nebo dusíku.

V obecném vzorci III a v celém popisu se symbolem Aj označuje chránící skupinu dusíku nebo aminosloipiny. Pro určité produkty obecného vzorce I je možno jako chránící skupinu Aj použít žádaný acylový zbytek R, který se tedy do výsledného produktu zavede již na počátku synthesy.

Karboxylová skupina chráněné aminokyseliny obecného vzorce III nebo odpovíddjící sloučeniny, v níž Aj znamená acylový zbytek R, se pak podrobí reakci s aminem obecného vzorce IV ^y-O-N^H2 _(k)

V obecném vzorci IV a v celém textu znamená symbol Ϊ benzylovou skupinu, trityoovou skupinu, pivaloylovou skupinu, -CHgCHCCHAgACOgolkyyovou skupinu, kde symbol Ag představuje chránící skupinu dusíku, dále znamená Ϊ terc.butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, 2-kyanethylovou skupinu, 2-trimethyLsilylettylovou skupinu, trichlorethylovou skupinu, p-anisylovou skupinu apod.'Shora popsaná reakce se provádí v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako 1-ethyl-3-(3-dimethylmioooropyl)karbodiimidu nebo dicyklohexylkarbo^iimidu, a vzniká při ní sloučenina obecného vzorce V

H • -HH-C -

C-HH-O-Ϊ (V)

H^y^r^i^zX^ÍLové skupina sloučeniny obecného ' vzorce V se převede na odětěpitelnou skupinu za použití například klasického reakčního činidla, jako je шeehtaouUfonotcCtL>rid (meeihmsul- ’ fonyl je dále označován symbolem Ms).

Úplně chráněná sloučenina odp^víd^ící obecnému vzorci VI

OMs

(VE)

- HH-O-Ϊ se cyklizuje působením báze, například uhličitEnu ' draselného. Tato reakce se s . výhodou provádí v organickém rozp^i^2^1.ě(^le, jako v acetonu, za varu pod ’zpětným chladičem, a vzniká při ní sloučenina obecného vzorce VII

(VII)

Alternativně ja možno cykUzaci sloučeniny obecného vzorce V uskutečnit bez předchozího převedení hydroxylové skupiny na odStěpitelnou skupinu. Působením tifenylfosfinu a diethylazedikarboxylátu nebo terachlormethanu na sloučeninu obecného vzorce V vznikne sloučenina obecného vzorce VII.

Obě shora popsané metody cyklizace sloučeniny obecného vzorce V mají za následek inverzi stereochemie substituentů R^ a R^.

Selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce VII za použití katalytické hydrogenace v případě, že Y znamená benzylovou skupinu, nebo působením báze, jako sirníku sodného nebo hydroxidu sodného v případě, že Y znamená pivaloylovc i skupinu, nebo působením 1,8-diazabicyklo[5,4 ,θ] undec-7-enu případě, že Y znamená -CřlCHlNHLAgCCoalkyyovou skupinu, se získá odpooídaaící sloučenina obecného vzorce VIII

H r₄

R₁MH-C - G-R3

C - N-OH (VIII)

Alkylaci hydroxamové kyseliny shora uvedeného vzorce VIII aktivovanou a popřípadě chráněnou formou sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) kterážto alkylace je předmětem naěeho souvvsejícího československého patentového spisu Č. 243474 je možno uskutečnit tak, že se nejprve působením vhodné báze připraví aniont shora zmíněné hydroxtmové kyseliny a výsledná sloučenina se pak podrobí reakci s aktivovanou formou derivátu kyseliny octové obecného vzorce IX. Aktivované a chráněné formy sloučenin obecného vzorce IX odpo^^dsa! obecnému vzorci IXa

(IXa) ve kterém

У^ představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (s výhodou bromu nebo chloru), mesalátovou skupinu, trillooaacttoyfskupinu nebo libovolnou jinou odštěpitelnou skupinu známou v daném oboru a

Yg znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu.

Shora zmíněný alkylační postup je možno jako dvoustupňovou reakci, oba reakční stupně však lze ustatečnit současně. Výsledný produkt odpovídá obecnému X

C - C-R,

I I v c - N-0-»-C-OY_O n o (X)

Odštěpení chránicí skupiny z 3-aminnsuustituentu sloučeniny obecného vzorce X je možno uskutečnit známými metodami. Pokud například je touto ctaénicí skupinou teoc.butooykaobonylové skupina, používá se k jejímu odštěpení vedoucímu k vzniku volné aminoskupiny trilluoroctová kyselina. Pokud je chránící skupinou benzylooykarbonylová skupina, je možno použít katalytickou hydrogenaci (například za pouHtí paladia na uhlí jako katalyzátoru). Pokud je o módící skupinou o-nitrof enyl sul fímylová skupina, je možno použít p-toluensulionovou kyselinu v kombbnaci s p-thiokoesolem. Sloučenina zbavená táto chránící skupiny odpovídá obecnému vzorci XI*

H

NHg-C

- C-Rj

Iv.

- n-oa-c-oy,

N 6 o (X^е)

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, íe se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce X'acyluje kyselinou obecného vzorce

R-OH kde Rj znamená shora definovanou acylovou skupinu, nebo reaktivním derivátem této kyseliny.

K přeměně sloučeniny obecného vzorce XI*na odpooídaaící sloučeninu obecného vzorce XII

I V*

N-O-C-C-OYz·

I ⁶ (XII) je možno pOuít obecně známé acylační mmíody, Jako příklady těchto metod lze uvést reakci s karbooylovou kyselinou (R-OH) nebo s halogenidem či anhydridem příslušné karboxylové.

-'5J' , - -S-, kyseliny. Reakce 8 karboxylovou kyselinou probíhá snadněji v přítomno ti karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu, a látky schopné .tvořit in šitu reaktivní meziprodukt, jako N-hydroxybenootriazolu nebo N-hydroxysukkinimidu. V těch případech, kdy acylová skupina (R,) obsahuje reaktivní funkční skupinu, jako aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu, může být nutné nejprve chránit tyto funkční skupiny, pak provést acylační reakci a nakonec pak výsledný produkt chránících skupin obavvt.

OddtraněnO chránící skupiny karboxylové funkce (esterového obytku Yg) a p^ipř^zí— padě následující esterifikací se získají žádané produkty obecného voorce I. Esterifikační postupy jsou ilustoovány níže uvedenými příklady provedení.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou snadno dostupné postupy známými o dosavadního stavu techniky Qvio například Synihesis, str. 216 (1979) a J. Org. Chem. 44, 3967 (1979)).

Vynáleo ilustruji následníci příklady provedení, jimiž se vSak ^osah vynáleou v žádném směru neomezuje.

Přikladl

J-dioettěýlZlhlester f3S (Z))-[[3-[[(2-dmino-4-teiaiolyl) (methoxyilnini>Cacetyl] ^^0^2-oxo-l-aoetidinyl] oxyj octové kyseliny

A) O-(tetč.butyloxyk8a·boxnlIm^tЬhl))-lfa-N-(ben2yloxykarbonyl)-L-szrinelydlroxamát

K rootoku 66,9 g (0,28 mol) N-alfa-(bziiylcxykaabocnl)-L-šeřinu, 42,0 g (0,28 mol) 1-hydroJχbenioCrtazol-eydrátu a 41,2 g (0,28 mol) tzrc.butylадincxyacβtátu v 1,4 litru suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přikape rootok 57,5 g (0,28 mol) dicykiohexylkatbodiimidu v 60 ml suchého Směs se přes noc míchá při teplotě mÍLtnoosi, pak se vysrážená ficykloheэylocčcvína odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se mop^tí v ethylacetátu, rootok se promyje 5% т^окет hydroge^^^^enu sodného a vodou, vysuěí sé síranem hořečnatýo a po filtraci se odpaří na surový dejovUý obytek, který po trituraci s ledově chladnou směsí etheru a pettcieteetu (1:2) otuhne. Získá se 83,6 g žádaného produktu o teplotě tání 64 až 68 °C.

Β) 1,1-dimethhlltlhle^ater (S)-[£з-£(benoyicxykarbonil)amiiio2-ooXe11-aieidiiyi]cxyjcctcvé kyseliny _ф

Metoda I

K · tootcku 36,8 g (01 mol) 0-(terc.buCO}ykarbcnylmeehel))alfa-N-(beRzylcxykarbonnl)-L·-serinekfdroxdmátu v 500 ml suchého acetonitriiu se přidá 26,2 g (0,1 mol) ttifenyiiCsi^,ΐiιu, pak se při teplotě místnosti přikape ro^ok 20,9 ml (0,15 mol) trieey)aeoiiu a 9,7 ml (0,1 mol) tztrach0ormzteenu v 50 ml suchého acetonm-rHu, směs se přes noc míchá a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se r^pustí v chloroformu, tcitck sz promyje vodným pufrem o pH 4 (citrát/HCl), vysuěí se síranem hořečnatým, ofi^^je se a tcipcuštěfic sz odpaří oa sníženého tlaku. Odparek se ceromaaocrafuje na silikageis oa pouuití sm^í^i etheru a ethylacetátu ·(2:1) jako elučního činidla. Po překryst□icváni vymytého produktu oe etheru a petrcieteers se ve výtěžku 20,6 g oíská beobarvý krystalický produkt o teplotě tání 87 až 88 · °C.

Metoda II

K rootoku 11,05 g (30 mmol) O-ter.butyloxykatbcnylmeehyl)-aifa.-N-(beiiy)oιχykarbcnyl)-Ε^ζτη^Ι^ΓΟχβοά^ ve 150 ml suchého diceloroethaiu se přidá 4,75 g (60 omel) suchého p^idinu a k této se při teplotě 0 °C přikape tcitck 6,8 g <-60 отоО meth8niuUicnylchloridu v 6 ml dichloroet,eanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnami, nak se vylije do ledově chladné vody a opakovaně se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který při míchání s etherem ztuhne· Získá se 9,4 g produktu o teplotě tání 92 až 94 °C«

Tento produkt se spojí s produktem získaným ve stejném druhém pokusu (celkově 11,2;g; 25 mmol), rozpustí se v 50 ml suchého acetonu a roztok se přikape к suspenzi 21,1 g (0,15 mol) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml suchého acetonu, vroucí pod zpětným chladičem. Reakční směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se řozpustí v etheru, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu v surové formě, která po překrystalování ze směsi etheru a petroletheru poskytne 7,41 g Žádaného produktu o teplotě tání 82 až 85 °C.

C) 1 ,1-dimethylethylester [3S(Z)J-[[3-[Q(2-amino-4-thiazolyl) (me thoxy imino) асе tyl j aminoj -2-oxo-1 -azetidinylj oxyj octové kyseliny >4 g (4,0 mmol) 1,1-dimethylethylesteru (S)-[[3-[4benzyloxykarbonyl)aininoJ-2-oxo-1-07.0tidinyl] oxyj octové kyseliny se rozpustí ve 25 ml suchého dimethylformamidu a hydrogenuje se v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Po 20 minutách se katalyzátor odfiltruje а к filtrátu se přidá směs 4,4 mmol (Z)-2-amino-alfa-(methoxyimino)-4-thiazoloctové kyseliny, 0,15 g (1,0 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 0,81 g (4,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 30 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu, která po míchání se směsí etheru a petroletheru ztuhne. Žádaný produkt taje za rozkladu při 120 °C.

Příklady 2 až 5

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1C) s tím, že se namísto (Z)-2-amino-alfa-(methoxyimino)-4-thiazoloctové kyseliny použije sloučenina uvedená ve sloupci I následujícího přehledu. Získají se sloučeniny uvedené ve sloupci II.

Příklad

č. I II (Z)-2-amino-alf a- [[2“<difenylmethoxy)-!,1-dimethyl-2-oxoe thoxy] iminoj -4kyselina thiazoloctová ,1-dimethylethylester [3S(Z)J-[[3-[[(2-e (2-amino-4-thiazolyl)-[£2-difenylme thoxy)— 1,1-dimethy1-2-oxoethoxy] iminojacetyí] aminoj-2-oxo-1-azetidinylj-oxy]octové kyseliny ve formě oleje (R)-alfa-[£(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbony1] aminoj benzenoctová kyselina fenyloctové kyselina ,1-dimethylethylester [3S(R)j -[£3-f [[[(4-e thyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-karbonyl] aminoj fenylacetylj aminoj -2-oxo-1 -azetidinyl]oxyjoctové kyseliny tající za rozkladu při 100 °C

1,1-dimethylethylester (S)-[[p-[(fenylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl] - oxyjoctové kyseliny tající za rozkladu při 53 až °C

δ. I II ž^iklad alfa-C^^-DaethoxyfenyDaethoy]kar- 1,1-dimetRylethylester (S)-[[3boityl] aminh] ^benzenoctová kyselina -[[[[L^mneeho^qďerty^methooQf] ^karbhnyl] ami.no] f enylacetylj aminoj -2-ooo-1-azetidinyl] oxyj octové kyseliny o teplotě tání 55 až 62 °C

Příklad 6

Draselná sůl [3S(Z)J -[[3-[[(^f-miiho-4-eh^faoo^yyl)-(me^eho:^yгimino⁾fcet^yl] aminoo^-ooo-^azeUdin^j o°^y] octové tyaeliW

К suspenzi 0,20 ^{g (}0,5 wmm^o) IJ-dime.tt^ethyiesteru [3S(Z))-[[3-[^[(2-fminoo4⁴t^^eLazooyl) íethoogrimincoaceey^ ninn] -22oooo1iazetidinylj oxyj octové kysel.o^{1 (}viz p^íklatf 1⁾ v 5 ^m suchého fCc^tooCitilu se ^při te^plot,ě 0 °C ^při.d^{á 0,20 g (1},0 mem^o) sitylto^luoacetami.^. V míchání ^při ^tep^{* l}o^{tě 0} °C se polkračuje jeě^{tě 30} minut, pa^k se př^idá 0,10 g (0,5 mmo.) jod ^^βί^^ΙΙ^ο, reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnou ti a pak se ^ppaí ve vakuu. Zbytek se vyjme 5 ml absolutního etheru a k roztoku se přidá 0,5 ml ϋ^ι^οί. Po 30 minutách se vyloučená sraženina odfi-ltruje, suspenduje se v 5 ml ledově chladné vody a hodnota pH suspenze se IN hydroxidem draselrým upraví na 6,5. Clhrooafthrrfií této suspenze na pryslkUci HP-20 (reversní fáze) ea pouuití vody jako lučního činidla a liofilizací příslušných frakcí se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající ea rozk^u na^{d 170} °C.

Příklad ' 7

Soctoá sůl C3S(R)^j o[£Зo[[[[^oe_β ^eiyl-2,^f-^uiouo-1pⁱi^tefzz^c]ⁱr⁾.^kfrгbooⁱlJ fninoUfen^olacetyl] feino^Uo ofzt^tid^onyl^o o^y]J octov^é kyseUoy

Postupem popsaným v příkladu 6 se za poouiií --Imthel-O-0rieethellililtrlUluofctefmlidu a Jo^ftrieethflsilfnu odě^pí es^rová skupina z ¹,1-^fiei^tthi.ethУ^lesttru ^f3S(R)j-L[3-[[£[⁽⁴otteⁱl-2,ЗfdOoxo-1-pl^teraz^cnylk^fab^uooⁱlJ amin^ ^oylacetylj amino] o2oooo-1ofzt^ti.^fio^il] hxy^J octové kyseliny (viz příklad 3)· Po rozložení surového sily0onnléeu produktu v etheru pomocí methanolu se přidá 0,5 ml prop^^lenooidu a ledově chladná voda, a hodnota pH se 5% roztokem hidrogβnnheičitfnu sodného upraví na 6,5· Organická vrstva se odddilí 'a vodná fáze se lyofio lizuj^ Po Chromifohгaafi na pryslkiici HP-20 za potižití směsi vody a acetonu (8:4) jako Hučníto činela se z^ísk^{á 230} mg žá^dfn^ého pro^ktu tojíc^o za rozHa^u na^{d 160} °C.

Příklad 8 ¹ ,¹-^ο1-ι^|1^ι-.61^1ιγ16^6γ (3⁽331?ι^{()) ,4}bo^ta^fJ-^[[³-^[L^χ[(⁴-tt^eil-2_>Зf^dUoxo-1-piptrfzio^il) kar bony^ mino] ^citace tyl] f^mno^u j⁴-mi^t^l^hll2-‘^,uxou1-fzeti^firi^lL]o^iuoctuv^é kysel.o¹

1^,53 ^{g (}4,2 №0^ Ц¹*^ Ιοο-^^Ι^Ι-β^γο ⁽³^-1^]Г1^с))[^[3· (^benzyluχy^kaг^bonyl⁾aein^u] o⁴-met^^hl-²-oχou1 ~aze 1Ы1оу1^] oxy] octové kysel.o¹ se rozpustí ve ²⁰ ml suc^hého ^methylformamidu, přidá se 1,4 g 10% palacHa na uhl jako katalyzátoru a do směsi se zhruba 1 hodinu uvádí proud vodíku. Po fiirnci se k fiirrátu přidá směs získaná třCceiim0nu0ovuu reakcí při ⁰ °^C · ^{1,34 g (4}»2 mmo^ (R)-flff-[[(⁴te^eiyl-2,^f-.⁰iooo11-pi^trfez^ciy^)kfrr^booⁱl^] fmino^hbtneenocthv^é kysse-in¹, ^0,70 ^{g 1}-h^l<^dro]^χi)etoeOr^razoloe^idr^rtu a ^{0,92 g (4},⁴ diéykloheχylkar^budiimifu ve 30 ϋ suchého fioeteylhorilfoιidu a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě · Vyloučená οο^^Ιοι se udfiltrujt, rozpouštědlo se očpeIí ve vakuu a zbytek se chrueafoh^rfujt na sžl-kl^Egelu za poožiií _ ^Ιι^οο^^ jako elučního činidla. Oléjovitý produkt zkry šteluje po trituraci s patrol-etherem. Získá se 0,25 g produktu tajícího za rozkladu při ЮЗ až 110 °C.

P ř-í klad 9

Sodná sůl p^-lalfaCZ) ,4bata]J -[[3-[[(^a-amino-4-U^azoolyl)~meího:^yfimino)acetyl] amino] -4-aetíyl-2-oxo-1-azetidiryrl] озу] octové kyseliny

K roztoku 0,73 g (2,0 maoo) 1,1-diaetlíl.mtíilmstmru (3S-trtnt)li3³-[btin1yho:yrktrbhnyl⁾amilloh-^4lmat^tír^l-2l0oo-1-aaz^ei^din^ll] oo¹] octové kyseliny vm ²⁰ °L suchého acaeooiirilu sm při ^tep^Lo^tě 0 °C př^idó ^0,43 ol ⁽²,² η°.) N-maehh^^ltiaeetylsSlyltriflwjace^Mid^ po ³⁰ minutách se při ^plotě °°C ^př^idá 0,56 ol ⁽⁴,⁴ mooO jo^r^eth^sl-limu a v míchání sm pofračuje ještě 30 minut při teplotě místnost. Po odps^ení vm vakuu sm zbytek rozpussí v 15 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 0,6Á g (2,0 omol) esteru (Z)-»²*raino-alfa-(metho'-’ X1imino))-4-thiazoloctové kyseliny s 1-hydrhoy^benzotraiazol·m a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnost. Rozpouštědlo se odpsaí vm vakuu, k odparku se přidá ether a ledově chladná voda, a hodnota pH sm hydrogentuhičitnmm sodným upraví na 6,5. Organická vrstva sm odděěí a vodná fáze se liofilizuje. cta>hmotohraaií zbytku na pryslklici HP-20 za použití směsi vody a acetonu v poměru 8:2 jako elučního činidla se získá 260, mg sloučeniny uvedené v názvu.

Přikladlo

Dvojsotoá sůl pS-^alfa^ ,4bet^J-[[³-[f( ²tιoiih-⁴-thitz^olyl⁾-}( ^karé^-¹-metty^thojy)tmino] acet^yl] amino] l⁴-oel^hy^ll2-oxoh1--lto^tidiⁿУ^L] oxy] ^^tov^é ty8·!^

Analogickým postupem jaj^o v příkladu 9 se náhradou esteru (Z)-²-aωinh-tlfa-(mtthhoyЮnoW-tMazoloctové kyseUn¹ s ^hyťhO^benno^iazoleo esterem ⁽Z)-² . aOni-hlfitl[²▼(d^df·nylmethooo)-1, 1-dioettyll2lhohttho2χyioino0⁴-thiazhlocthvé kyseliny s 1-hydroxibenzotriazolm z^íská sodná sůl [^3S-^,4bθtaj]l[Q³-[[(²-aoino-⁴-^thitzhl¹l)jJ-²dLi^ei^1Llot^tho^oy-^1,1l ldiotthyl-²-oxhtthoo^y] ίοΐ^^ acetyl^] amino] l⁴lOetiy¹-2-ohOh11atz^ttdi^mУL] oxy] octov^é kyseliny. Produkt se liofilizuje a suspenduje se vm soOsi 10 ml triiuooooctové kyseliny a 1 ml aiisolu, odrazená na -¹⁰ °C. ^po ¹⁰ minutách se při ^lotě 0 °C oddeettluje kyselina trifuuoroctová, k odparku se přidá ledově chladná voda a hodnota pH sm hydrogemUlíičitmtem sodným upraví na 6,5. Po liofilizaci vodné fáze se surový produkt cta·omotohgfiaiujm na pryslglici HP-20 za poouití vody jako elučního činidla. Získaný produkt taje za rozkladu při 200 °C.

Příklady 11 ei 13

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 1C( s tO, ie se namísto 1,1-dioetlhrlο^Ιμ^™ (^S)l[³3-b(^tinly^ho^lrktπ'^ío^mll⁾toinc^h]·²-hxOh1l.aze^tidinУlJ h^oУ]oct^hv^á kyseliny ^použije me^tty¹θsttr (^3S-trtns)- ³ (^benzylh^χ1kεtr^bo)y¹ iaoino l⁴lOe^tty¹-²-hχo--1-aze^tidiiyl] o⁰)octové kyseliny a namísto (Z)l2-fioino-laLft-(^eíhhoyioiio)-4lthtazolochové ^^í^e.iny vždy příslušná kyselina uvmdmná vm sloupci I násled^icího přehledu. Získají se sloučeniny uvedené vm sloupci 99 tohoto přehledu.

Příklad č.

II amino] ^-oettyl-^ooo-¹ -azetHinyl] -oy] octové kyselin¹ tající za rozkladu při 99 °^C

Příklad

č.	I	II
12	(Ζ^-μΙποο4)^- --2-(diftny14 mstOuoxl-t, 1-dimet0h1.4244xO4 ehhoxyHmioo] -44thiazol octová kyselina	ο(0°^1)^ι^1ο(ο -3s43aCfa(Z), 4beta]] 4 -[3-[[(2~aaioo-4-tOiazo]ll)- [[( 24(^(β^1ο(00ο:χ14l ,14dimeOOll-2uoxoθOhoзlrJ imino] acetyl] а°no] 444Ο610ο142-οχο41-azetidinyl] oxy] uchová kyselin1 ocjící za rozdal při 86 až 90 °C
13	( R-^f a- --(4-.t°1.-2,3-diooo- 4 14pip.razioil) kar bon))] a^inoj benzenoctová kyselina	metOhleater -3S-[3aCfa(R), 4beta]] 4-[3“ 4 4 [ [[[(44tt01l-2зЗdd0oχQ11-piptoaoio1l)kaob]n^l] aminu] 4>f t^lacat/La aminoj 4^44^m^t^lh^)><424 40xoo11azotidioyl] oxy] ochové kyseliny tající za rozladu při 100 °C

Příklad 14

Sodná sůl mettylesteru [3S-[3alfa(Z) ,⁴betaj]-[[3-[[(2-Mlno-4-thiazolyl)-[( ^kwrbooxl-laetivlethoxy)imino]acetyl]ea:iino]-44aathyl-2-oxo-1-azeti^dinyl°oxy] octové kysali^

Za pooUiií hrifUooooctové kyseliny, anisolu a OydrogannUOičitcnu sodného (jak jt popsáno v ^příkla^du ¹⁰⁾ se o neth/lest-eou [3S-[³alfa⁽Z) ^,4^bc^tG^^a]-[[³4^[⁽²⁴a^iLm^o⁴^4⁴^^t^^Oi^_s^oo⁾l⁾)*[r²4 4⁽^di^e<^r^l)^(^t^]^c^oyb-1 JdLimeUiyl-^oxoethoxyJ ^inojaeetylj minuj -^me^^-oxool -azetiHoyl] ⁴ oxyjoetavé kyseHny o^ís^ká sloučenina uve^den^á v n^áovu, ^ocjící oa oozdadu při ¹⁹² °C.

-^3S4-3alfa(R,4btta] ]- -^[^·^4--χ-^{-( 4}~m·^hOa^o^i^feiⁿ^]⁾ ^mt ho 2°/kar bonyl] aminoj ^nzlacetylj amin^o] ⁴ '^t-maUw^^-oxoo^aaztlHoyl] oxy] octová kyselina . ^4,4 ^g (10,0 mmm^o) dife^lmeth/lesteou O^trans)-^-[(terc.butOLoiytairU^^amioo⁴⁴⁴«aettyO-^ooo-l-aaoHdiny^ o°y] ochové kyselin¹ se při ^htplo^hé -¹⁰ °c ooopuutí ve směsi 33 ml hriluuoroctové kyseliny a 3,3 ml (30,0 mmol anisolu. Po 10 minutáoh se směs odpeCrá ve vakuu, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se ofiltrujt a zbytek na filtru se vysuš nad oxidem fosforečným. Ve výtěžku·2,67 g se získá)! bezbarvé krystaly hoifuuoraettátu (3^S)-[[3³aimⁱno-⁴4me^ttol-2-oxou1-aao^tidi^n/l] ο^ uetuvé kyseHny2,87 g (10,0 mmoU) OéOo so4i se suspenduje v suchém acetouOthtlu, přidá se 5,57 ml (30,0 mmmU) N-mithol-N-4rimtholltlylOrffUooacthCmidu a směs se 30 minut míchá. Pu odpiseoí ve vakuu se udpiatek rozpust v suchém hetratydrofuranu a oozhok· se přidá k srnmsi 4,3 g ^(10,° mmo^ esteru ^-[[(⁴-lto^Ouo]qffor^lflⁱ-eo^O0oxy^]karЪooy^l]aoio^ua ^benzenuchuvé kyseHoy s l-hydroxytenootoiazolem ve 25 ml sucMho Oetra^O1dro^furanu^, ochlazené na ⁰ °^C, rea^ní směs se přes noc míchá při Otplohě οϊβ^ιοΟΟΙ a pak se ve vakuu. Po přidání ehOeru k zbytku se surový · silyUovaný produkt rozloží přidáním 1 ml methaoolu. Rozpouštědla se odpeCí. ve * vakuu a odparek se rozmíchá se směsi etheru a petrolttheou. Získa)í ee bezbarvé krystaly Sloučeniny uvedené v názvu.

P · ř í k 1 a d 16 ^Sodná sůl ⁽Sj^-21-oχ]43-ffo^llaecθty⁾)мliooa1-¹-a2tti^d0ny^]]o^l]] octové kyseHny ^1,78 g (4,0 mnol) difenylnethzlesteru (S)-[[3-[(fe^ylacetyl)minoJ-Ž-oxo-l-azetidiityl]o^yjoctové kyseliny se rozpusta ve 30 ol absolutního oethinolu i hydrogenuje se za poouití 1,2 g 10% palidii ni Ш! jako katalyzátoru. Po 10 minutách se katalyzátor oddiliruje i filtrát se odpeií ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi etheru i ledově chladné vody, i hodnota pH se hydrogennuiičiiweeo sodným nastaví ni 6,5. Vodná fáze se lyofilizuje i zbytek se podrobí chromá!ooraiii ni pryslQtfici HP-20 (reversní fáze) zi poouití směsi vody i acetonu jako elučního činidla. Lyyfilizicí příslušných frakcí se získá 255 mg sloučeniny uvedená v n^ázvu, tající zi rozků.idu při ⁵⁶ i^ž 70 °C.

Příklad 17 ^So^dná sůl ^(S)-2-[₁ ²2-fχf-3-[ⁱfexyrlacetyl⁾mⁱnff-1-lzetⁱⁱin^yl] o^l-Sm^řvlpropirnové kyszlin^y

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 16 s tm, ie se namísto 4.0 mool di(S)-[[3-[(fenyIaceyy5 шninof-2-oxoo1-azeeiiinylJ oxyj octová kyseliny pouuije ^4,0 mool ^diffn^ylmet)¹УLftteru ^(S)-2-[[³-[^(fe^ylccetyl^lminfj-2-fχf-1-lzet^idinyl] o^j^-oetllrlpropinová kyseliny. Získá se 630 mg sloučeniny uvedená v názvu, o teplotě tání 88 *°C.

P Píkl a d 18

Sodná sůl (3S>trln8-)-[[4-íeilyl-2-fχf-3-[(fβnyllCfiyl)minof-1-lzetidinylj okyjoctové kyseliny * Pracuje se analogickým postupem jiko v ' příkladu 16 i tm, že ee namísto difenylmethyl esteru ^(S)-^[[3- [(^ff^nyllcet.y^y)l^mno^f-²-fxo-1 -izetMinyl] oxyj -octové tyse^ny’ ^pou^uije ^dL^fen^yloetllrlf ster OS-transí-^^- ^fenylace tyl)lmLnof-4-1mfill-2-oχoo1lalzfiiiцyl] oxyj octové kyseliny. ^Získ^á se složenina uve^den^á v rózv^ ta^jíc^í za rozladu při 7⁷ i^{ž 130} °C.

PPíkl a d 19 ^So^dn^á sůl O^tains)-²-^ [⁴-íftlyl-²*oxo-3-[⁽fen^yllCfⁱyl)loino]-1-lzetⁱdⁱny^lj fχy^]-2-íethУ.propanové kyeeliny

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 16 s tím, ie se namísto dire^^et^!“ esteru ^(S)-[[3- ^[ffnyllCftyl)mⁱLnfJ -²-fXf-¹-lztiiⁱiI^yL]f o jyj octové ' kyseliny pouHje ^ta^ylooU¹ lestar ^[3S-rm8))·²-[_> ³3'‘[((feyylcftt^yl)oiifo* 4*mte^lyLl-21roxo-¹-azt tidiryJ oxyj -²-oetl^ylpropinové kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající zi rozkladu při 135 ii 145 °C.

Příklad 20 ^(3S-trins)-²- [[³-íbfnz^llfx^yklr^bo^fl^nLшnino] -^--шí^fh¹l-22oχoo11azz^fiⁱin^yl]ox^yj-Sí-o^¹¹!propanová kyselina ^{1,51 g (3}^ mmo^{o) i}iffn^ylíetl^llft^tfru O^trwi^-*²³³³* ^entylo^liiurbonyOmiLno]· -⁴-ízt^ill-²-fX0f1-azz^f i^dinyl] o jqiy-2^^^1 pro panové kyselⁱn^y se při teplota -1⁰ °C ¹⁰ minut míchá s roztokem 1 ml inisolu v 10 ml tri^o^cové kyseliny. Směs se odpsií ve vakuu i zbytek se rozpusta v éteru. Po přidání petroletleru se vyloučená sriienini tlrooíá^di, čími' se ztatí ⁰,85 ^g ž^in^o ^pro^duktu tajítaho za rozkltóu při ¹²5 i^{ž 126} °c.

PPíklad 21 ^So&ná sůl ^^fcjalta^) ,4bztaij-2-^-^1((^mino-á-taiizoiyO taettiogdmiinjaietyl] amino] -4-íef^ilУ.-²-oxoo1-azetiⁱⁱn^ll] oxy] -²-of^tlylproplLov^é kyseH^

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 9 s tm, ie se namísto 1,1-^di^m^tl^l* otUtastaru ^[3S-^trlⁿt⁾-[^3з-^[bfLnzy^fo:^yrklr^bfI^Lyl⁾líino^f4-mí^th^ll-^--OfOo11alz^tiⁱinyl^J octov^é kyselý ^uŽlje ^bθnLy^l0f^χkal^rb^fyl)aliíLⁿo⁴-mít^fy^ll²-0f0-11ale^tidinyllfx^y] 243499

-2-oethyl propanová kyselina (viz příklad 20). Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za roz^kla^du nad 190 °C.

Příklad 22

Mettwlester (3S-trana)-2-[[3-£(bezzylo:y<kerbonylamino]-4-methyl-2-ooo-1-azzttdinyr] oxyj -2-methyl propanové kyseliny ^K suspenzi 1,68 g ⁽5,° moo^o) ^([S-^trans)-2-[[3-[benzy^lox^kkarbley^laiinol]14-ie^tthl-2-1 -lx0l1-aaitifin^У.).oχy]-2-oeUyLplopιшové kyseliny (viz příklad 20) v 10 OL suchého dichlormethanu se za áchání při ^pL^ě ⁰ °C p^{řidá 30} mg ⁴-^diotthylarinopyridinu^{, 0,}81 ⁰¹ (210 mooD suchého methanolu a , 1,13 g (5,5 mroD dlcykL^ohex^^lkarb^i^iLi^oLdu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě oístnooti, vyarážená dicyklohejQLloočovina se lldiltrujt a filtrát se ve vakuu. Zbytek se vyjme etherem, roztok se zfiltruje, promyje se vodným roztokem ptrfru o pH 4 (citrát/HCl) a roztokem hydrogeenuilčitamu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Po odp^a^eni filtrátu ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 23

Sodná sůl oetthlesteru [3S-[^í^lf^a(Z) ,4beta]J-2-[[ [-[[(2-aoiLnl-4-hiazolylL-[[( 1-karboyy— 1 -methyl ^thoxy] -10^° acetyl] aninel-⁴-1m^ehy^y-2-olOl¹-azeti^fieyl^] exý; -2'-oethylplopanlvé kyseliny ¹

Pracuje se analogickými postupy jako v příkladech 1C) a 14 s tío, že se Jako výchozí ^tka ^pou^uije oetthlester ⁽[^S-trant)-2-[[з- [(^eenz^l0OJqatи!»lenyl)oL^eloJ4^--шe^hУ1l-2-κχl-¹-azeddiny^ o:^xy]-2-re^th^yr^ypro^pannvé Κ^ι^<^]>¹ο^ι (viz př:íkla^d 22). Získá se složenina uve^den^á v n^ázvu, tající za rozladu na^{d 150} °^C·

Příklad 24 [3^(.^1^(^ ^,4betaj -£ [[[1-aaoiel(fte^l1act^tll^amie^l] -⁴-oett^hr^y-2-lχol1-azeti^fieyl] oxy] oc^tov^á kyselina ^{0,493 g (1,}° morO so^dné ⁽3^-[³^l^Lí^a^⁽R^{) ,4}beta]J-[[3-[[[[[_>(iemethox^feny1l)methlo;y]-, ^kar^bonyl] aQinelfenylacet^l1] aiinel-⁴--m^ehyl-2-0l0l¹-azeeifieyl] oxy] odové kyseUny (připravena ze surové kyseliny pooooí hydrogeeeh^yiδitaeu sodného s následujícím vyčištěním chroO8ttoгtafí na prysl^tfici HP-20) se rozpučí ve směsi 2 ol tritUlOloclové kyseliny a 0,2 ol anitllu^, ochlazené na -I⁰ °C. ^po ¹⁰ oinuMch se nz^tok odprfí ve vakuu při tepldě ⁰ °C a zbytek se rozmíchá s etherem. Získá se sůl sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou trifluoroctovlu^, tající za rozkladu nad 55 °C.

К suspenzi 0,21 g (0,5 mnoD této ve 4 ol suchého acse©^^!^ se při teplotě ⁰ °C ^př^idá ^0,29 ol (1,5 0°.) N-rnoUtyl-H-ttii^hy^LsHyltriflooaaeeamHv. Výsledný roztok se nec^há ohřát na ^pldu místom!,!, ^po ³⁰ minut^h se znovu odladí na 0 °C př^á se k němu 0,06 ol (1,5 mod) suchého oothanolu a sloučenina uvedená v názvu se vysráží přidáním suchého etheru. Po odfiltrování a vysušení ve vakuu nad oxidem fosforečrýo se získá 0,11 g žádaného produktu.

Příklad 25

2^,0-^eiIDethylplop^ylI^χli:^efmetey^tester (^-tran^-[£3-[£(^eer^yr^aacety^)amliel^] -⁴-Oθth^rl-2-lOl-1-azttidenyl] oiy] octové kyseliny ^0,94 g O,⁰ moo^ s^né soU (³S-trans)-[[⁴-otth^ll-2-lOl-^[-[(fen^llactt^ll^amie^lJ-^J-azetidieyjlo:ý] octové kyseliny (viz příklad 18) se rozpust ve 20 OL dioethylformamidu,

I při teplotě 10 °C se přidá 1,45 g (6,0 mmol) jodmethylpivelátu e směs se přes noc míchá při teplotě místnost. Rozpouštědlo se odplat ve vakuu, zbytek se vyjme ethylacetáteo, roztok se postupně pro^je vodou, roztokem hlfrooeeuUliěitanR sodného a znovu vodou a vysuší se sírerneo sodným. Po odpíraní rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek rozmíchá s peeroletherem, nerozpustný olejovitý mattelál se odděl (0,66 g) a vyčistí se dhromatooreaií na sloupci sH-il^ÉgePu za poouití směsi ethylacetátu a etheru (1:3) jako elučního činidla. Ve výtěžku 0,40 g se získá bezbarvý olejovitý produkt.

Příklad 26

FtnylIDθtIцl.eзttr [38-^38^^(2) ,4beta)] - [[3- [[(2-toinol4-thiazllyl)Ί(ueUllχlioiul)tCθt₁ll] «· ''tmino]-4-me^tlty^l-2-oxOl1-ate^ti^di^UllJ oxy] octové kyselin¹

1,32 g (Z)-2-ímiul-tlfa-‘(otthoχ1ioinu)-4-thiazllottóvé kyseliny ' se rozpiesí ve 22 ml a^olut^ho ^dioethy^pf omaoiúu, přidá se ^1,1 mol ttieUtyLiMtou, směs se ochladí na -25 °C, ^přidá se k ní ^1,36 ol difteml-fosforoclalorid^u a tep^ta se ud^uje na -25 °⁰ je^ttě 50 linut. Výsledná směs se přidá k roztoku připravenému z 2,5 g triPUlorαcetátu feny* oietylesteru ^(3—-^trÉUa)-[(Зtoa^uno-4-oeth1L-²-lχl-¹-tzt^tid^U1rl)o¹y]lctov^é tyseHny a ^4,6 ml ^Ι^ΐ^ΐί!!^ ve 22 ml dime^tItУLforoαmidu, rovněž ochlazenému na -25 ⁰C. RRekčnn směs se ^2,5 hodiny míchá ^pM te^otě -25 °C, ^pak se za míchání vnese do 70 ml 0,5M roztoku ^dih¹dro^rtuflaflrtⁱuauu ^draat^pлéhl^, směs se zře^dí 7° ml vod^y a převrství se ethylacetátem. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 6, vodná fáze se znovu extrahuje ethy^c^át^, spojené organické fáze se prodí vodou a po vysušení sírinem hořečnatýi se zfiltrují a odppaí. Získá se 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě páovitého materálu, který se rozmíchá s iθtrolβtherel a zfiltruje.

P ř í k 1 a d y 27 ai 29

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 26 s tím, ie se tr^iP^u^c^j^a^cetát fenyoe^tth1esteru ⁽³S-^trεus⁾-[⁽(³tminl-⁴-oeth1.-2-lχo-1-azetidⁱu¹l)oэι¹rj octové tyseH^ nahradí vidy přísuušiýo jnjýl esterem. Získají se následnici sloučeniny.

Příklad 27 ⁽5-oe^eIh1-2-oχol1,³-dioxol-⁴-^yl)ltth^yltsttr {З^СЗей:^^{2 ,4b}^*^tt]J -[33-[[(²-nino-⁴-thaazolyl·) (met ho mim lnouce ty lj aminoj -Ч-ю 1^1.-²^ xo-l-aze^dinyL] oxyj octové kysenn^

Příklad 28 ⁽2^,2-diotth^lll1lOooprGⁱlx^l)llt^Itl.eзttr [^3—-1^1^2) ^,4bt^<Iα]] -t³3-[2²-nino-⁴-t^titzoPyl(⁽Itethox^yriliul)αctt^yJ]]dnlj -⁴-le^th^t1-²-lxol11-te^tidi^uyL]lχ^yJ-octoaé tyseHny.

Příklad 29 [(1-(^^1^^1) kobbnyl] meU^ester pS £3α1^⁽²⁾ »^4b^^1taj] -[[3- ^£[(²-tlinOl⁴-t^titzlP^yl(⁽methox^yilino)tcet^ylj amin^oj -⁴-le^t]^ty.-2-oxo-1-tzetidⁱn¹l] omj octov^é kyseHny.

Příklad 30

Feitylester ^S-pal^²) ^,4betaj ^j£X³~[I( 2-imⁱul-⁴-th^taoo¹yl)me^thox^yiLlⁱul⁾tctt^yl^J amino] -⁴-lettt1p2-olOll“azetidinκlJoχУ octové kyseliny ²,1 ^g trí^ooracet^u ^nyleeteru ^(3--trtns^)-£(3-íminl-⁴4Iйet^tttl-2-olo-11ate^eidii^uУloxy-J-octové kyseliny se suspenduje v 50 ml tcetolitriPu a suspenze se přidáním 2,1 g Nle^th^t1ltrⁱle^tIh1si^p1l)rri^Uouoree^tУ^ptceθ^tmⁱdu převede na roz^tok. Po ochlazení na 0 °C se přidá ester (2)-²-mno-tlfa-(ltttlχ^yilⁱⁿu)-4-thiLazoloctové kyseliny s Ν-Η^ηχ^^ζο243499 triazolem, směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpeO-í ve vakuu. Zbytek se znovu rozpust v ethylacetátu, za chLazení se promyje roztokem chLoridu sodného, jehož pH bylo upraveno na hodnotu 7, organické fáze se vysuSí sírimem hořečnatým a odpsa»í se. Po trituraci , odparku s etherem se získá 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

Příklady 31 až 36

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 30 s tím, že se namísto triL^oncetátu fenylesteru (3S-trant)-^£ _φ(3-ÉШins-4-íe^ethl-2-sxos1-azeti^diny^l)sx^y] octavé kyseliny použije výdy příslušný jiný ester. Získaj se následnici sloučeniny.

t

PPíklad 31

Sttylester [pS-^kalf^Z) ,^4beta]J -[[3-[f(2-iLíinos4-thiizo^syl) (eethos^χymino)aie^eylj' anino] -2-oxo-1-izetidioy1] oxy] octové kyseliny·

Příklad 32 ^hydromryttýrtaster pS-^alta^ ,^4betaJ^] -[[^a-[£⁽²«aminos⁴4thi1zsl^y1)(eethso^yieims⁾acetyl] amino] -^-oxo-l-azetidinyl] oxy] octové kyseliny. ¹

Příklad 33

2-mlthsJχyl^hУ.e8tlr [3S-[3i1íi(Z) ,4beta]j -[[3- [[(2-iíins-4-thi.iZslyl)(methsxyiíino)acetyj ' amino] -2-sxo-1-izetidⁱn^yl^] o^xy] oc^tov^é k^yseli.n^y.

Příklad 34

Z-meU^propýTtaster [3^-33^^^,4^^^ -[[³-[₁£(2-tmⁿos-⁴-thiazsl^yl) (mβthso^yieioo)acet^yl] amino] ^-oxo-l -azetidiny.] ox^y] oc^tov^é kyse^ny.

PPíklad 35 ¹ ιΊ^Ιρ^ρ^ιβ^γ {^[3311^2) ^,4be^taJ^] -[^pЗ-^[[(2-mdns-⁴-thⁱzso^yy^y) (eethsoyieimo)acet^y1] шlinnS-2-sxo-¹-iZltⁱdⁱn^yl^] oxy] oc^tov^é

PPíklad 36

2-ester ^H^patfa^ ,^4Ь^в]] - ^[[3-Ц( 2imins-⁴-thⁱazol^yl) (let^oo>^ylíⁱns⁾icet^ylJ rniinno^-oxo-l-azetidi.nyL] oxy] octov^é ty®®!¹^.

Příklad 37

Draselná sůl ^(3S-^treme⁾-£[a-[(^ercc.^ut^yySo^yykarbsm^yl)imioo]-⁴-ee^ethy-2-sxos1-αzetidⁱo^yl^] oxyloctové kyseliny ^3,6 g fe^lnethylesteru (³S-trims)-^[[³-.(^rcrcb^uu^yySo^yykarbsn^yl)εmiooS-⁴-ee^eJ^hy.-2-sos-l-azet.idtiiyrl] ooctové tysell^ se rozpurtí ve ¹⁰⁰ ml ^^^οΐ^ roztok se vyčeří aktivním uhLím, přidá se k němu 1,8 g 5% paladia na uhlí a do směsi se za míchání při teplotě mísinosii uvádí vodík. Po 1 hodině se směs ziiliruje, filtrát se zředí vodou, nauuralizuje se ' uШLičiionee draselným a podrobí se lyo^-izaci, při níž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 38

4>

⁽², ⁽-^dim^^eth^^yL·¹ -sxs^pro^po]^χr)rne^ethyester ⁽^-trans⁾- ££1-[(terč.^but^ylso^ykι1r^bo1^my)aminoo*⁴

-íet^thy.-2-soo-¹-aaet^idir^yy] оэд] octové tysel¹^

I

^0,°1 mol draselné soli (3S-trrni8)-[[3- ⁽terc.bu¹y^lO2¹kcar^,blⁿ¹l⁾amlnoC-4-íeth1L’·²-lOl-¹-azetidⁱn1^L] ooy| octov^é kyseliny se rozpustí ve ⁴⁰ ml ^methyLformam^u, roztok se ocJhLadí na ⁰ °C pMdá te k němu nejprve 0,7 ml tataU^minu a pak ^{3,1 g} jo^neei^leateru 2,2-^dime^thylpropionov^é kyselin¹» Reakční tmět te přet noc míchá při -teplota 0 °C, pa° te rozpouštědlo odpaří ve vakuu, oLejo^itý zbytek te rozpustí ve 100 ethylacetátu, roztok te třikrát probije ledově chladnou vodou a po vytušení tírinem hořečnatýfa te odppaí. Zítká te 2,4 g tloučeniny uvedené v názvu»

Příklady 39 a 41

Pracuje te analogickým pottupem jako v příkladu 75 t . tm, že te namítlo jodmeetwlesteru 2,2^^0 thylorooionové kyseliny použije vždy příslušná jiná tloučenina· Zítkají te následující produkty·

P ř í.k 1 a d 39 .

⁽5-met^thlL·2-lχoo1¹3“dilχo^o-⁴-^ll)meth^lleэter U^-tra^-f^- ^(terc. butyta^karto^l^- швiio]*4-me^eh^hl-2·olOo1-azz^eidinyl] ooyj octov^é kyselⁱn¹.

Příklad 40 [(¹-me^et^h1L^eth1.)^kar^bor^nУL]me^ethy.ester ^(3S-^ti^ant)-[^[3- ^erc.toty^jyrkarhonlDami.noo-^-4me^eth1-2-lxo-1-azetⁱdin¹l] oity] octové tyselin¹·

P říkl a d 41 ^]<2,2-^dime ttyle^t^lk karbamoyťlmeUtyles ter OíS-trani t - ³ [3· (tarc. butytaxykaurtonyl) amino] -⁴-meth¹l-²-col-¹ -aze‘^tl^di^n^^^L] ox^ octavé kystlin^y·

Příklad 42 (S^--^³-^ Ье^у^^^ь^я^^^! -2-oxo-¹-Mein^n¹!] ox¹] octavá tyselina ¹5Л g ^f^^melh^-e^eru ⁽S)-^[33-³(^len1y^loJ¹rkar^blny¹⁾aíino^c -220ool1-a^az^etdiIn¹lo^χj octov^é kyselin¹ te trnití te 4 ml aniaclu^, při teplota ⁰ °C te pomalu ^přid^{á 40} ml taifluoroctové kyseliny a tmět te nechá při této teplotě ještě 10 minut reagovat. Reakční smět te odpaří ve vakuu při taplota mlsota, κΙριμτι⁰ te rozputta v ethytacetata a ^rlz^tlk te ^znovu o^f^e^říl. Olejovitý zbytek te rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, přidá te ledově chladná voda a hodnota pH tmšai te upraví na ' 6,5. Etfclacetátová fáze te pak ještě jednou extrahuje zředěným roztokem hydrogeenuhičitanu todného·

Spojené vodné fáze te ochladí Ledem, převrství te 100 ml ethylacetátu a 2N kytelinou chlorovodíkovou te otyttlí na pH 2. Vodná fáze te ještě dvatoát extrahuje meihyLacetátem, ethylacetátové extrakty te tpoj a po vytušení tíranem hořečnatým te odpař· Zítká te 6 g tloučeniny uvedené v názvu ve formě tirupuTakto zítkaná tloučenina uvedená v názvu te rozpustí ve tmmsi mm thanolu a vody, hodnota pH roztoku te zředětým hydroxidem todným upraví na 6,5 a tmět te Ι^^Ης^ι · Zítká te ^po^íbIící todná tŮ ve formě amolíϊlí pevné látky·

Příklad 43 ⁽²,²~^dimethyl- ¹loxcprlpl:oy)íe^lthyester ^(š)- ^[[3- ^enzylooyfcartonyl)ami.no] ^-ooo-J-azetadinyl^] ox¹] -octová klseli^n^{1 3 g (}S)-³³Зb^len1y^oo1y^aab^bon¹l^amlin^l] -2-lol-¹-azl^tidiI^yrlCo¹] octové kysel^^{1 (}vi.z p^kl^ 4²⁾ se roz^pustí ve ²⁰⁰ ml ^methinormamJ^ui roz^k se ocHidí na ⁰ °C a ^přid^á se ^k otau ntj^prvt ^0,01 mol ^1,8 (Hizibic^lo^-5,⁴^icrttc-^-eou a ^pa^{k 2,7} g jodňeUh¹:ttttru 2|2-diotteyl^pгopionuvé kyseliny. Po 10 minutách se smás zřtdí 75 ml ethylic-tátu, ocOhoidí se ve vodé s ledem, probije se ledově chladnou vodou, ledově chladným zředěným roztokem hi<frogeeoueičit1ou sodného a znovu ledově chladnou vodou. Po vysušení sírateo hořtčnatýo a fiirraci se filtrát od^rnlí. Získali se 4 g sIouI-oící uvedené v názvu, která stáním zfehstalujt. brysteHc^ ^pro^dukt tijt při ⁷³ f^{ž 75} °C.

PPíklad 44 ^[(2,^-^oettylt^oxy^arbonyl] methyle ster ^(S) - ^[[3- £^{( b}enzyloxykarbon^oi) amioo] o2o^ooo-¹ofzeИИоУ¹] ojqjjvctové kyeel.O¹

Pracuje se a^i^ílogi^c^ký^m postupem jako v příkladu 43_? pouze s tím rozdílem, že se namísto jofoet^hУe8teru 2|2-diott^lylprop0onové kyseliny pouužjt 1,1-diee tihle thltsttr kyseliny chOoroctové a reakce se nechá probíhat 6 holin. Získá se sloučenina uvedená·v názvu, .tající při 90 až 92 °C.

Příklad 45 ⁽⁵ooe^tth^ll²-oxou1_l ³-^fioxol-⁴oⁱl)otth^ylttttr ^S-^aKiO^beti^-Q³-^ ^(mioo-é-tMizo^oy^y) faettouhloinotacety^ aaincO-é-oeUi^i^-oxo-¹ -iztíMi⁰¹^ oxyj octové k^⁾^<^3.io^y

0^,95 g sodné sáH [^S-^MfiaO^bttiJj-fp-^^-orioo^-^aoHylKmet.to^irinotacttyl] fmino0j⁴~met]thУl02ooou11afztifiny^yJ oxyj octové kyselici (viz příklad 9) se rozpust! ve ²⁵ ml ^dioe thylf 001014^ ruzt^uk se ochlad oa ⁰ °^C a ^pot^tupn^l se к ntou ^přid^á otj^prvt 0^,38 g ^1|8o^fifZf^bicⁱl^kLo[^5|4,^o] undeecjoenu i ^pa^k 0^,83 g ^{5 (}bru^oϋ^e^^e)L^o-ouo^0-4fi^_n ^ol-1^,3o ofiuoulu· Reakční směs se 4 hodiny míchá, načež se direthilOrroioid o^j^p^f^zí ve vakuu. Zbytek se rozpust v tthylicetátu, roztok se pro^je ledově chladnou vodou, roztokem hldrogenuhlidlmu sodného 1 roztokem chLoridu sodného, vysuší se · síranem hořečnatým 1 odppfí se. Zbytek se rozpučí V ethylic-tátu 1 přidáním petroltthtru se vysrání sloučenina uvedená v názvu ve formě aeoorní pevné látky.

P říkl · d 46 ⁽Acetyloxy⁾oe^tthⁱesttr ^,4betij^] o|^[[³-⁽[(¹-em⁰oo4^o-^ehiaoo^lyl) (me^e0o:^lyieino⁾1ct^týl^] a^mnojj⁴-om^tthlL^o-ooou11afz^tidi^nyl] oxyj octové kyselic^{1 K} roz^t^o^ku ^3,2 g sotaé so^Oi ^--311^0 ,⁴bttf^J]-[-3--((^ofMioo-⁴othiazolyl)(otteu^χi.oioojicetyl] a^mnoJj⁰-mi^th^el-2-ooou11a1e^tídi^oyl^J oxy] oc^tov^é kyselin¹ (viz ^pří^kla^{d 9)} v 5⁰ ml suchého dime thylf ormamidu se za míchání přikape 1,86 g chloroettyl -ic-tátu a v míchání te polkračajt 3 dny. Rozpouštědlo se odppfí ve vakuu, odparek se vyjme ethylic-tátem, roztok se postupně probije ledově chladnou vodou, ledově chladrýO vodným roztokem eydrogemιheičittmu.sodného 1 ledově chladrýO roztokem · chloridu sodného 1 vysuší se síranem vápenatým. Po fiirraci 1 odppfení rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromoloogrffuje oa silklcagtOu za po^žií ethylic-tátu jako tlučoího činidla. Získá se 1,08 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za roztí-adu oa^d 74 °C.

PPíklad 47 (38-ίΓΐΜ)ο3- £ terč. tautylox^ir hony^iminoO-é-ott^ey^y-2-ooo-1f:^tolyllet taoxytazeti d io

O

A) N -(ttrc. butyloolk:1Γbuoyl)--0(ftoli10^tLhl0xy)-IoteΓeoon0nεoif

82,2 g --(ttrc.butyloiikarboihi)---^,tlr**ooiou se rozpust v 1 litru ethylic-tátu a k roztoku se přidá 40,5 g dioetlhl(feoylrtthll)aminu. Po dtsttioinutávéo · míchání se směs

I ochladí na -10 °C a přikape se к ní 31,05 g methyl-chlorformiátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě -10 °C a pak se к ní při -10 °C přidá roztok 40,65 g (fenylmethoxy)aminu ve 300 ml ethylacetátu. Reakční teplota se pak během 90 minut nechá vystoupit na 5 °C, reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v 1 litru ethylacetátu. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se za chlazení promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH vodné fáze nemá být nižší než 2,5), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po trituraci s petroletherem. Získá se 79,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 87 °C.

o

Β) N -(terč.butyloxykarbonyl)—0-(methylsulfonyl)-N-(fenylmethoxy)-L«threoninamid *

244 g N -(teFC.butyloxykarbonyl)-N-(fenylmethoxy)-L-threoninamidu se rozpustí v 1,2 litru pyridinu, roztok se ochladí na 0 °C a za míchání při teplotě 0 až 5 *C se к němu přikape 120 g methansulfonylchloridu. Po 2,5 hodinách se reakční směs vylije do 1 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a ledu, a hodnota pH této směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4. Po jednohodinovém míchání vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu, která se odfiltruje a promyje se vodnu a petroletherem. Po vysušení při teplotě místnosti se získá 356,4 g žádaného produktu, který obsahuje značné množství vody a taje za rozkladu při 128 až 130 °C.

C) (3S-trans)-3-[(terč.butyloxykarbony)amino] -4-methyl-2-oxo-1-(fenylmethoxy)azetidin

200 g uhličitanu draselného se rozpustí ve 300 ml vody, přidá se 1,5 litru 1,2-dichlorethanu, směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, přidá se к ní 178 g N²-(tercbutyloxykarbonyl)-O-(methylsulfonyl)-N-(fenylmethoxy)-L-threoninamidu v 1,2-dichlorethanu a výsledná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se dvakrát promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se znovu odpaří. Olejovitý odparek zkrystaluje po trituraci s petroletherem. Získá se 76,7 g sloučeniny uvedená v názvu, tající při 78 °C.

Příklad 48

Draselné sůl [3S-[3alfa(Z) ,4beta]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl] aminoj-4-(azidomethyl)-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] octové kyseliny

0,33 g trifluorасеtátu (trans-[[3-amino-4-(azidomethyl)*2-oxo-1-azetidinyl]oxy] octové kyseliny se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, přidá sě 0,6 ml N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu a směs se 30 minut míchá, přičemž přejde na roztok. Tento roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 0,35 g esteru (Z)-2-amino-alfa-(methoxyimino)-4-thiazol« octové kyseliny s N-hydroxybenzotriazolem. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 1 ml roztoku ethylhexanoátu draselného a výsledná směs se ve vakuu odpaří na malý objem. Po přidání etheru se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Získá se 0,55 g surového materiálu, který se vyčistí chromatografií na pryskyřici HP-20. Elucí směsí vody a acetonu (80:20) se získá 95 mg žádaného produktu.

Příklad 49

Methylester (trans)-[[З-terč♦butyloxykarbonyl)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]oxy]methylthio)octové kyseliny

A) Methylester brom(methylthio)octové kyseliny

Směs 24,0 g methylešteru (methylthio)octové kyseliny, 32^9 g N-bromsukcinimidu a Id· mg 2,2*-azo-bis(2-methylpropylnitrilu) se ve 150 ml tetrachlormethanu 1 hodinu zahřívá na 6· °€. Po ochlazení a filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí destilaci. Získá se 26,8 g methylešteru brom(methylthio)octové kyseliny ve formě červeně zbarveného oleje.

. 22

В) ^^ester (tranabtJ-Cterc.butyloxykarbonylM-aethyl^-oxo-l-azetidiryljob (aeti^lthio)octové kyseliny ²,¹⁶ g J-Lderc.buty^iyrkartoiyj a»ini0-1-hydrob^o-4-·eh^hl-2-^az^etidin^oiu ^a 2,20 ^g ae tylutau ^Crb^(π^e^e]^th^tl^^thL^b)oct^o^v^é kyselý se rozpustí v 50 al dimethylforaiaidu, během 3 todto ^te přiW 1,11 g ^Ι^Ιμ^ ve 3° al dimethyiooMmito ^a. směs ^te 2 dny aí^ché P^X ^teploté aistno^ott· Rozpoi^t^ěH^o s^{s o}dp^pi*í ^ve ▼a^kuu a odpu^k ^{se sus}pendu^{je ve} 2° ^al eth^^lacetátu. Po odfiltrování amonné tooi ta roztok zahustí a zbytek se chro^rtcog^eOf^íje a slUka^u za poouiií ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,0 g olejoviéého produktu ^{lč (}filí): 1 780, 1 745^, 1 710 cm^-1.

NMR (perdeuSerodfmrthhУlsSfoxif, hocdnoty δ ' )s ¹,38 Udílet, 9H), ^2,22 U^let, 3H), 3,76 (single, 3H), 5^,63 ^a 5,66 ⁽2

1), 7,60 (SiroCý dubCet, 1H).

Příklad 50 ^etttylettylester ((3- [[^-aaino^-tMezolyl) ^οΧΐΌχ^ίΙηο))^ míh^ -4-0^1^^2-^0-1 -azeti^^¹] oo^ octov^é kyselic

K ^zto^ 17^,5 ^g (0,053 mol) trlluooracetátu ¹4reti^hy1tthtlesters US-trans)⁴ 4·44tttht1⁴2-oxo-1-tzttfdiItr]bo:yfb^ocb^<vιé kyseliny a 16,9 g (0,053 aol) esteru (Z)-2-!mino⁴ · -tlt^a(rmethoχtirino)-4-thi^azoloctové kyseliny s 1-hyfroxybenzzbri^azbl·r ve 200 al direttylforramidu, bchltzenému na 0 °C, se přikape za ríchifaí roztok 5,8 g bezvodého v 50 rl bezvodého dimethylforramidu. Po 2 hodinách (po skončeném přidávání 0rtehУ1tminu) ^se . t^lota r^kční smísí' nechá pornsúu· v^ouuit na ²⁰ °C a směs ^se při ^této ^pl^á mí^chá ještě další 4 hodiny. . Dimethylforramid se odpeaí ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme acetáter a roztok se protřepe nejprve s ledově chladným IN vodným roztokem 1tdrobetnSLiδčtm» nu sodného a pak ledově chladnou vodou, tthtltcetátová vrstva se vysuší sírmeer sodným a odpeař se ve vakuu. Získá se 18,8 g sloučeniny uvedené v názvu, která ^^β^ζ^βΙΗ na za poouití směsi stejných dílů tetrιtydrofsrtmu a ^^1^·ίύί jako elučního ^nidla ^po sty tne ^čis^tý pгb^f'slⁱ'⁰ ^jící za rozHLadu při ⁸⁷ aš ⁹⁵ °C.

Příklad 51

2-^Mpe^^st^r- [3S- [ialf^Z) -[[4-[LXt-íiib04^-t^th^tzoo^tyl)^í^β^tbo:>yгiíino⁾t^Cttt^1]t^íi⁴ no044-methyt-2-oxo-1⁴tzetifiitlJ oxy]octové kyseliny

K směsi 17,4 g (0,053 roo) trlluooracetátu 24propenyte8ters (3S-trans)- [[3-^^0-44íet^0ht.-2-oxΰo¹4t_ZtU^fii^tl^] oxy] oc^tov^é tysell^ a ^16,9 es^ru ^^-mlno-ail^^retiox^⁴ iíiio)-4-thiаzoloctové kyseliny s 1-htdroxybenio0riazoleí ve 200 ml direthylforramidu, ochlazen na ⁰ °C, se za ríctaání po W^ech př^{idá 5,8 g} ^eU^minu ve ⁴⁰ ml tezvo^ho ^íethylforram^u. Teplota výsledného roztoku se nej^prve ¹ hodinu udržuje na ⁵ °^C a pak ² hodin^y na ¹⁰ °C na^čeⁱ se roz^k nec^há přes noc stá^t při teplot místnoo^. Analo^ctyr zpracováním jako v příkladu 50 se získá 18 g žádaného produktu tajícho za rozkladu při 75 ^ai 80 °C.

P ř í k 1 a d 52

2-pro^pi^mrle8ter [^-^alfa^) ^Cetaj] - [[3-((^^^0-4-tM-azo^^ ⁽rethooχ^tmini^batc^tylj a^ii^c^o ⁴ 4⁴-íe^ttht-2-oxo-1-aze^ti^fii^tl^] ox^yj oc^tov^é tyseHny

1>^{6 g} trifuuorachátu г-ргорХх^еsteru (ЗS⁴trant)⁴[X3⁴ímino-4⁴íe^t0y^t42-obO^b1¹emz^t0d^frn^t1o^yjoctové kyseliny se postupem popsaným v příkladu 51 kondenzuje s 1,6 g esteru (Z)-2-·tíinooalft-(íttho]χriíinib-⁴-thiazoloctové kyseliny s 1-htfгb:χtbeniz0ritzoler. Chromá togriaií na tiliktgt1s za poouiií smísi stejných dílů 0ttrβt‘ydrofsrtnu a etheru jako elučního či^d^ ^{se z}í^ská 1^,1 ^g sloven in^y uv^e^ v názvu, taj^í za rozáriu při ⁶⁹ a^{ž 75} °C.

/ \

Příklad 53 ftropylester [3S- [3alfa(Z) ,4betaJ]- [[3--[[(2-Maino-4-thiazolyl)(metho2qriaino)acetyl] aaino] -4-methyl-2-oxo-1-aze tidinyl] oxy]oo tové kyseliny

К suspenzi 3,3 g ^tri^llhoract^tάtu propylesteru (³S-^triOs)-^[[³-amioh-4-oθt^ttll-²-hxh-1-iat^tidin^ll^] oxy] octové kyselí^ v 60 ml suchého acetooltoito se při teptoto 0 °^C přtoé 4,88 ml 95% N-aenttl----гioetntlltllltriflhrcctniмt^dl (2,5 moo) a v dcht^i^zí se poraduje až do rozpuštění výchozího trillhoriettátu. Výsledný čirý roztok se nechá přes noc stát, pak se icetohlttil odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek o hooonooti 3,39 g se rozpustí ve 40 ol suchého totrahydrof uranu. Po přidání 2,96 g (8,44 mooo) esteru (Z^-amino-aa-fa-(onttoзχгltiino)-4-ttiazhlhetové s 1-tydгhχlbenozOrtczhleo se směs 4 hodiny míchá p4 teploto místnoU^, pak se roz^uštědlo odpaří ve vakuu při ³⁰ °C, z^byto^k se vyjme ^hylacetátem a roztok se potřepe nejprve s ledově chladným IN vodným roztokem hydrogennuiičitanu sodného a pak s ledově chladnou vodou. EtЦyLientátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpitfí te. ZCs^i^Jzí se 4 g olejovitého zbytku tvořeného sloučeninou uvedenou v názvu. Tento produkt po ehromitohraCii na tilikJgtlu za použití ethy^c^ánu jako eL-učního činidla poslytne ^3,1 ^{g iád}an^{é L}^^át^k^y to jící za rozkladu při ⁶⁸ a^{ž 71} °C.

Příklad 54 pS-^alto^totoCZ)]] -[[³[Γ(²cmioo-⁴-thⁱazolyl) (ne^thzxyioⁱoo)ccetylj ami.no] -2-metttl.-4-oxoh1-.azθtidtlll] oxj] octové kyseliny

Analogickým postupem jako v příkladu 51 se 2,0 g trflloorachátu 2-etlhrtthllntttru (³S-trint)-Ц3“Jimilo-4-oe^tttll2-oxχh1-azz^ěi^dtn^ll^] oxy^j hetov^é kyseltoy podrobí reakci s ¹,89 g щПпп (Z)-2-amioo-clfa-(mnttoxltoo)-4-ttiazoloetové kyseliny s 1-tydrhχlbenza0rtczhleo. Po etaΌmotohraafi na silika^to za poouití sněsi stejných dílů tetrahydrhflιгanl a etheru jako lučního činidla se získá 1,66 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 84 až 85 °C.

Příklad 55

Cykloherylestor [3S- [³alfa⁽Z) ,⁴beto]j -[З³- [_t[(2-ot^lno-4n^ttiaho^lyl^mnt^tox^yrioⁱlh⁾iettll^] amino] -⁴-me^tthl.-²-oxOh1-aze^ti^dil^ll] oxy] octov^{é 2,2}3 ^g eyklhtel^χrlnstorl ⁽3^S-trJnt)-^[[3-[\^teec.^lu^ly⁰xlyⁱιRbbol^yl)ao^tnh]-⁴-oθthyl-²-oxo-¹-iatt^tdtl^ll] o^^ctové se při toploto -to °C rozpustí v roztok ²⁵ ml tožftooroctové kyseliny a 2,5 ml anitolu. Po 25 minutách se směs odpeaí ve vakuu, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se aftltrljt a pevný zbytek se vytuší nad oxidem fotforečiým. Ve výtěžku ^1,53 ^g se bezbarvý tar^lttolieký tr^lf^luoriet^tátl cyklotoxyl^to^ (З^-^З¹^!^^-·⁴-^!]^¹-²-hxo-¹-iat^tidir^yJ exy] octové kyse^^. 1,⁵° g toto toH se suspenduje ve ³⁰ ml ac stolte ilu, při teplotě 0 °C se přidá 2,37 ml N-methtl----rioetthlltllltriflhOiettiddl a výsledný roztok se nechá p$es noc stát. Po ve vakuu se zbytek o tanoonnoti 1,75 g rozpustí ve 25 ml suchého totгstlldrof uranu, přidá se 1,4 g esteru (Z)-2-amioo-clfa-(itttoxlioioo)-4-thiaгoloetové kyseliny s 1-hldгhχl^bθnlohriaгhleo a směs se 4 hodiny míchá píři teplotě místnosti. Tetratytoofuran se odpetfí ve vakuu při toploto ³⁰ °C, ztytok se vyjme e^erem, roztok se protřepe nejprve s ledově chladným 1N vodným tydrhgenιΛtiČiiwleo sodným a pak ' dvatoát se studenou vodou. Vytušená nttllcentáthvá vrstva se odpEaří ve vakuu a olejovitý zbytek o tmo0nohti 2,14 g se ehromotohrafujn na эШка^^ za použií tthllcettátl jako lučního činidla. Získá se 1,58 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 85 až 90 °C.

PPíklad 56

Cykloooenylester {jS-^íIíKZ) ,4beta]] - [[3-[[( 2-imitlo4--htaza0yl) (methorylmino )ac cenil] arni243499 no] 44-mitOwl-2-oxoo 1tidioyl] uxyj ochové kyseliny

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 55 s Ota, že se namísto cyklohe^xlesteou ^(3S1Ooant)’4[³3-[(^tebCbut^olo1^kabboo¹l))mioo]-⁴4mit^Oo1-2-oχo4¹4aoe^Oidil¹rlJ ο^¹] octové tysnrin¹ požije cykloperráyleater (^3S1⁰rant⁾4-^3з4hl^tceo.b1l^u0УJ¹kab⁰ony⁾⁾мlino^]-⁴-ot⁰⁰y^a42⁴ooo4

4aoetidioyl] oxy] ochové kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 90 až 95 °C.

Příklad 57

Cyklopp^yldiartlhrlester ^^^alfsCZ) ^,4bota)]4 ([[³--(22^aιшioo~⁴4thiaoolyl) (mmthoxyiinino^ceM aminu] 4⁴1^m^t^^Oh^^l-²14^(^-1-^ι^s^<^t^^OLdLo^:^L] o^joctavé · kyselý ^Cy^1k.oppn^oy¹)Ce^aOh1.ester ^|(oerč.hitylox^arbor⁰))amino]44_о(00у 14 2-0^4¹⁴aot^Oi^dirylJ oxy] oHové kyseliny, ^kOerý Ш získat .z U^Orcns)434.(^cc.uutyOo^kabco⁰!)ainoo1-1Old·ooχl441!litOhll2-aonOidinoou a eyklopenOylaetOylntOnru eO1oroehové kyseliny sn zbaVÍ dOránO-CÍ skupiny a podrobí daltí otakci podle příkladu 50 za vzniku sloučeniny uvn^dnné v názv^ tající za rozktadu při 73 a^{ž 80} °C.

Příklad 58

2^,a-d^O]ae^ptolp1opslo8teb ^]33s^4-a^4fa(^Z) ^beia)]-[β- ^--(2-cmioo·1⁴-0⁰iaoolyl) (methox^mioo]scoi/J.] 1^min4]]-⁴-me^oOl14²⁴0oo-¹-aoβ^aidio^lL]] ox^l oc^]ov^é tyselio^{1 (},2-dime^eto¹. propne ster O^toaos)-[[3-[(.noc.tatyloxycarboi⁰¹.')мmno]]⁴-1aetlO1-2-ooo-^azši^o/l] ox^y] oc.ové kyselta¹ se za pouští до^сп^о v ^příkla^du 51 převed ' přes oddpoíddCjcí OeilU4oraetOáOu na sloučeninu uvndnnuu v názvu, tající za rozkladu při 74 až 76 °C.

Příklad 59

Ζ-ι^ΟιΙ^^Ιι^ιγ -³⁴[³al^fa(^{Z) ,4b}e^ha]^] 4{|5-^[[⁽2-mn⁰no-⁴-th^azoo¹yl) (ιee^Ohoo¹ioioo]ace^eo1l⁴ amino] -⁴-m·t^Oo1)1²-4xoo1-aιo^ti^dio^yl] ux^y] oc.ová kyse^aio^{y Z}4 pouMtf postupu yu^ys4né^ou v příklad 5¹ se (3^-1^:ta^o))-£)-[⁽Oerč.⁴ hityioxykkabooo^Miino]-4411i^th^oa-2-oooo¹1acztidio^1l] e^ octové· kyselin¹ převede přes od^povídajcí ^Oo^ff^uuor4ct^Oá^O na о'.по uvefoný v názvu, tající za rozktadlu ^při 5⁶ až ⁶⁰ °C.

P ř í k 1 4 d 60

S^^^^^^]™⁰⁰¹!· ster [3S-[³al^f4^{(Z) ,4} bet)]] -[J³*[^2) 1^00-^4^1 azolylHmethox^minQ)acztyj amino] ^mettyb^oxool-azeMio¹]] ux^ octavé kyeeHn¹

2,2,2- .^ftaoretayLestar Q^tacns^ [[З-^ tač. .^Uo^yy^].o1^k4oo⁰on¹l)amioo⁰4⁴⁴oet^^oy-24 -oxo-l-azetMioilJoji] octové kyszHo¹ sn deac^uje na odppo^dCící ^Oeif^Uuct:aeetát, ^kOeoý sn pak postupem podln příkladu 50 podrObí otakci s esterem (Z)^2-ιmioo-4lfa-(methoo1imioo]44⁴Oh4azo^aoc]oíé kyseliny s 1-Oydrox^l^eiozO^czi)!), za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozktadu při 75 až 81 °C.

Příklad 61

-^3S|-3a^yf4(^Z) ^,4b^^/t4]] 4^4Ц(5-cminoo¹,2,^44OOia^di4Zo⁰⁴³⁴y^a) (methoj^rninotacetyJ aminu] 44. 4oe^tOo1L»24040o¹442·ti^dio¹l^] uxý| octová kyseHoa ^{15 * * 15 g (34} mamO) ^difeo^1ametO^yattOeou ^(3S^r4oe⁾-[[³4(j^(Otrč.buty⁰oJ^lk4r^bo^nya)cmiooJ-⁴4

-m^^tOo^¹-²^or^-l·1a^ι^t^tLdLn^]^L] o^Joctavá kyssHo¹ sn při ^Oeplo^Oě 4¹° °C rozpust v roztoku

112 ml kyseliny OrilUooooc0oíá 4 11,2 ml · wiisolu. Směs sn po 10 minutách u^j^sa^ří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se zfiltruje a pevný zbytek se vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 7,3 g krystalCckého ^И^етас^ё^ (3—)-[33«aaLnhl4-ttthyl-²-hOhl1-azeti'dinyl^]oxyj hcthv^é tyseliny. Tato sůl ^g) se suspenduje vm 30 ml suchého tcetooitrilu^, přidá se 3,34 ml N-methyl--^-lrioethy1ltlyltriflootctttmidu a v míchání se pobračuje ještě jednu hodinu. Zbytek po odpálení ve vakuu se rozpučí v suchém tetrahydrofuranu, přidá se 2,0 g esteru (2)-5-^^0-1,2,4-trtadtazolзl1yl-itfo-tиíhho1yimino)octové kyseliny a 1lhydrooybenzohriazolem, reakční směs se přes noc míchá při teplotě οΐβ^^^ΐ, pak se odpaří ve vakuu a po přidání etheru se surový tilyOovjmý produkt rozloží 0,5 ol mothiaiolu. Nerozpuštěný produkt se hddiltrujt, rozpustí se v tttrahydroiUιгamu a chrhmatohpaauje se na silikagelu za poouíLí směsi stejných dílů ethylacetátu a etheru jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající při 165 až 166 °C.

P ř. · í k 1 a d 62 ^oett^ettylester [33-[3а1^(2) lábeta]] - [^-[[(Samino-1¹2_>4-t^íit^ditzo^h-3-yl^{) (}oo^tho^{hχ1 t}io)tcet}^í1|toin(h-4-o·^tty¹-2-hxOh1-azeti^dli¹l]oJ^1]hcthvé kyseliny .

Příklad 62

NoeUylethlester (^3-[3*^(2),4^betaa^j-^,2,4-^íh^jdd^tzho^lз^l1L)l)(et^í0<a^qinil nojacetyl] amino] l⁴lOeti^írl-2lhoo-¹-tzetidii^yl]oo^y] octové kyse^ny

1,35 g (4,1 mooo) trifUooracttátu 1-oet]hrleth1lttttru (3S-trtnt)-[3ltoιinhl4-oettyl^l2-hoo-1ltztt^idlnyl) o:^χ1]octov^á kyseMny se suspenduje vm ²5 ol sudého tccttoⁱttilu^, při tepto^ 0 °^C se ^př^idá ^2,28 ol N--othyl-^--ttimethy¹8tlyltrⁱf^uhotcteam^ldu^, v míchfaí se potaračuje ještě 30 minut a pak se reakční roztok nechá přes noc stát při teplotě οΐβ^^^. Po odpáření vm vakuu se zbytek o hmohnioti 1,92 g rozpučí ve 13 ol suchého tet^j^ahydrofuranu, přidá se 1,75 g esteru (Z^-amino-l,2,4-thtadiazhlзl1yl-iafa-tmítho1yimiho)octové kyseliny s 1-h1^drh:χ1beeizhritzhltm, směs se přes noc míchá při teplotě oístnossi a pak se odpea-ří ve vakuu. Zbytek se vyjme tthyltctίátβm, roztok se protřepe nejprve s ledově chladným IN vodným roztokem hydrogeeuuiičitarnu sodného a pak s ledově chladnou vodou, ethrltcetáthvá vrstva se vysuší sírirniem sodným a chrhmotohraj’iujt se na tilikjgtΓu za poouiií ethylacetátu jako lučního činidla. Získá se 1,10 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 83 až 85 °C.

P Píkl a d 63

Monosodná sůl {3S—[3»lfa^(Z) ,4bee«a]-[(3-^[(⁽⁶-aa¹ih-2lpyr^idii¹l)(otthh:^χ)iinh)tcet;1^L] ai·!!^-⁴lOOtl^h1-2-hoo-¹ -tzttid:Li^y’l] ο^¹] octové kyselin¹

Pracuje se analogiclým postupem jako v příkladu 61 s tío, že se namísto esteru [Z)-5-aoino-1,2,4-thiazhlз31yl-iafattmíhho1yilLino)octhvé kyseliny s.1-hydroχ1benzohriazolem pouužje ester [Z)-6-íoii--2lpyridinyltalfa-(meího1L’imino) octové kyseliny s 1-hydroxybtnzotriazoleo. Získá se sloučenina uvedená v názvu vm formě volé kyseliny, která se suspenduje v ledově chladné vodě a hodnota pH se IN hydroxidem sodným upraví na 6,5. Vzniklý čirý roztok se Ι^ΙΤϋΙζ^^ ^čío^ž sm z^ká ^žádaná sůl tajícíx za rozkl^u při U° °C.

Příklad 64 .

Monosodná sůl (3S-tjran8)-[[3-L[[(²>6-dichlor-⁴-pyridinyl)thio]acety1] aminoj-4-aetlvl-2-oxo-1-azetidinyl] nxy] octové kyseliny

Pucuje se analogickým postupem jako v příkladu 63 s tím, žt st me^ísto esteru (Z)-6-aíinoo2-pyridinyl-áia--í те^аху^^^^^с^ kyseliny s 1-hydmxyhenzotriazoleí použije

4-nrnre0entltsrer 2[6-dichlnr-4-pyridinylthnooctové kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 97 až 100 °C.

Příklad 65 l-f.fcyklohexyloxy^arbo^yl.] ο^χ]etooxyester ^[3S-^[3al^fz^(Z) ,4bata]J-[[3-[[(2-^mino-4-thiazolyl)(aathox/iaino) zcet^yl] zmino] ^-aetřh^-^-oxo^-azetidinyíJ ^oxy]^octové kaeliny

0,40 ^g monoorzaelné soli p^-£a^Zfa^]Z),4bβ^taa]-[[3-[⁽(^2zoiol-4-thiael^lyl⁽(oet^toχ^l.mioo)ecetyl] zalan]-4-aethhl-2-oxooazetidinil] oxy] octové kyaeliny st roepuatí v. . 10 ml suchého dioethylformaoidu, při teplotě lištnooК ae přidé 0,20 g zlfa-chlorettyL-elykOopentylkarbloátu a 0,063 g jodidu draselného, a reakční směs at 2 dny míchá při teplotě líatnooti. Rozpouštědlo ae odpzZÍ ve vakuu,- zbytek ae vyjae ethylacetátei, roztok ae postupně pro^je vodou, IN roztokem hydro^geeoUtičiazшl sodného a znovu vodou a vysuší ae síranem sodným· Po odpaření rozpouštědla ve vakuu ae olejovitý zbytek o hjaoonooai 0,34 g vyliat,í chromztogrzfií na aLl^il^ageiu za poožiií sol a i ' stejných dílů tetrahydrofuranu a etheru jako eluiního činidla. Získá ae 0,31 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která po zpracování vodeu ztarystaluje a taje za rozladu při 85 až 90 °C·

Příklad 66 ^^CeUnojg^zrbomrDoo¹] e^ah^lletter (3S--33^]fz^(Z) ЗЬе^аЛ-ЗвЗ-Е^аЩю-ё-^МагоккИаеиноуⁱainl⁾zce^tll]mⁱo0}-4-otth^ll-2-ooo-1-zee^tid⁰I^yrllo:^y]Joctové tyseHo¹ r se analogicýa postupem jzko v příkladu 65 a tío, že ae namísto zlfz-chloreahylcyklopentllkzr’bonáau použije zlfz-oodethyl-at lyrikem brnět. Získá ae sloučenina uveden^á v názv^ tající za rozHLzdu při ¹²⁰ z^{ž 125} °C.

Příklad 67

J-dine ttqdettyles ter £^jS-pa^fZ((Z) _l4ea^aaj--[^[[[^-3-[[^-Z-li^ioo-4-^tZialolyl)(tJβ^too^liaiino⁾acetyl] ш>ino^0l-4-aothyl-220ooo1-aze^ti^di^nll] oxy] zcetylj ojo^y]octov^é kseHoi ^{K r}oztoku ^aodné soH [3S-£Зa^Zfz(Z)^,4betzZ]-[^[[3-[[(2-oiino-4-th^zelo^lyl)Oee^thoo^liaioo)zcetyl³z^oince-4-oo^tttyL2-lxoo1-zz·t^idio^ll] oxy] octov^á kaltoy v 50 ml auchého dioz^lformaml-du ae přikape 4,14 g terc^util-oodzcetátu. ReizUSinX směs ae 3 hodiny míchá při teplotě oístnooSi, zbytek ae vyjme )^ι1ζο^)οο z roztok ae postupně promyje ledově studenou vodou, ledově . chladným vodný! roztokem tydro^geeoUtiči^azul aodného z ledově chladxýo roztokem cWLoridu so<d^<^l^o· Po vys^i^t^i^dí sír judo vápenatým a filtraci ae rozpouštědlo o^j^aZ^zí ve vakuu z od p trnek ae 'podrobí ctaronotoorzZfi ' na tillkzgelu za poidití ethylacetátu jako eluiního iioidlz· Získá se 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 77 °C·

P říkl z d -68 *

Monoaodná sůl [З^^ОЗва^аСгXěeZl?z]] — £3— [^[(2·^-íz^lno-4-tht^Zaze^oyl⁾ toitho^lmiio^zetyťjzoiooJ-é-oettyl-^-oxo-¹ -zz^i^tidlo^lj o^xjJ octové kyseHo¹

Do roztota 0,33 ^g to^toorzcetoto ⁽З^S-cit⁾-⁽(Зzaoⁱol-4-oe^tatl-²-oo0l^--zae^tidiL^ulLoxyjoctové ks«eioi a 0,35 g esteru (Z)-2-(oiol-2-(oeat02χ₍rioinol-4-ttizelloetové kabiny s 1-h^ldroxybenzoOriaeoleo ve ²⁰ dⁱ^m^^<th^yl^:^<ri^z^iⁱdu ae pH .teptoto 0 °C př^ika^pe rleto¹

0,33 g trtettyLZmiou v 5 nl suchého dine thylfor amidu z směs ae 3 hodiny míchá při teplotě oístnooSi· Rospouutědlo ae odpatfí ve vakuu, zbytek ae suspenduje v 10 ml o-butzoolu z k suspenzi ae přidá roztok 0,55 g nztriгn-2-ettyLlhexauoáau v lOol o-butzoélu· Reakční směs ' ae 4 hodiny míchá při teplotě oístnooSi, pzk ae vyloučená sraženina odsaje z po prollí n-butauoleo z etherem ae vysuší ve vakuu nzd oxidem fosforečrýl· Po eta'01aoZaoraZfi nz prysklici HP-20 (reversní fáze), která ae vymývá vodou, z po liofilizzci příslušných frztoí . se , ve vý^Sfcu ^0,14 . ^g z^ká složenina uve^den^á v n^ázvu, tojtoí za rozladu nzd 170 °^C·

Příklad 69

Dvojsodnái sůl [³S-[³al^fi^{(Z) ,4} il^fi]] -2- Ц[¹-(2·-)⁰.!!©^-!!^:^¹¹)-²* ^[[1[^ka8n^oo:^ymf^tloз^χг)-⁴-íet^th'^l-²-fxo-³-aze^tiⁱi^nli] a^mnuf-²-oxoet)^lyliⁱfu amino] o^]-^--^ tFtylpo opanové k^^j^^<^^e-ⁱ^n^{y A)} Monosodn^á sůl ⁱifen^llíe·tl^ylft^tfru -^3S~[3a^Ifi^{(Z) ,4}il^fi^]] *2* ^^-^i-ílo-⁴-!!¹.!¹©^¹)-²- * ^-[l *(^kir^bf^χymei^lf:^χl)-⁴*mtt]l_lrl-²-fχf-³*·lzt^tid^Ll^yLll miino] 4²-oχff^th^lllⁱfu^]]l—iuofo:^χУ-²4·-et^^ly.Orfoaufvé kyseliny

K suspenzi 0,63 g iгilUooгactiáiu (3S-cis)-[(-lmiLf-⁴-íet^hУ.-2-fχo-1-lzθtidiny1)fxl]* octové tysel^ v ¹⁰ ml sucMto icctaotattau se při “teplotě ⁰ °C přtaá ^{1,3 01} Μ-π-Ο¹¹-^-irmethУ.8i1lltriUluolettlmiiu i směs se 30 minut míchá při teplotě -í&Unesl. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpučí v 15 ml suchého tftrιhldoofuranu i tento roztok se při tep^ta ⁰ °C ^při^dá к stasi ^0,97 ^{g (Z})-²-l^mLno-ll^fl-[⁽²i^L(efeyy^lme^lhfχ^l)-¹¹1i^dimtt^lyl-²ooχftt^lfχy]iíinof-4-tliazfloetové kyseliny, 0,34 g 1 -lyiro:χyЬbeLzftilZflu i 0,45 g iiclklolfxyl!· kirboďiioidu v 10 ml tftralydrfiU.ranu, která byli předem podrobena dvouhodinové reakci při teplotě 5° °C. Výsle^ směs se přes noc mícM při tatata místím sta, ^pi^k se cdp^í ve vakuu, k zbytku se přidá ledově chladná voda i ether i hodnota pH se 50 roztokem čitanu sodného upraví ni 6,5. Organická vrstvi se odtalí spolu s nerozpustnými poddly i vodná fáze se lyeiilizuje. Sloupcovou e]loolmiofraaií ni pryaikyřci HP*20 zi pobití nejprve vody i pik směsi vody i acetonu (7:3) jiko tučnici činidel se získá 0,56 g čistého produktu tajíc^o za rozladu nid ¹⁶⁸ °C.

B) Dvojsedta sůl -3^S* QaltaU) ^,4il^fi]] *²* [[[1[⁽2lminf-4-t^lllZo^fy^l)-²- ^-kirbojQroetloj^y-

-⁴-íeti^ll-²-fxo-3-azeeiⁱin^ll^] amino] amine] oxy] -²*mf^th^llproplnfv^é ^soIíl^{1 0,29 g (0}3⁷ m^o^o) monosodta soH ⁱiffu^yLmttllft^tfOh ^S-J-Ja^iCZ),

4ilf i]](2- [[|J-(^lLamLoo---lhlaf1ly-(-²- *^[ll(^klf?^bl^mftlOoз^l)-⁴metlУ^L-²-fxo-3-lzeeiⁱi^Lyl] ^lmncO-²-o^χoftl^yli^denj minojox^^-metty^oopaiové ^861^ se skanduje při teplotě -10 °C v roztoku 2,1 ml trifUfOfocfové kyseliny i 0,21 mi anisolu. Po ietetioinutováo míchání p^i t^lota ⁰ °C se octová kyseMni odppH ve vatauu p4 lázn^ě nejvýše 5 °^C>

k odp^ku se přidá ether i voda s ledem i hodnota pH se 5» lydrogeeuhličitinu sodným upraví na 6,5· Po Ι^ΚΙΜ^Ι vodné vrstvy ie surový produkt choo;—lofeoďujf ni pryslkyřici HP-20 zi pobití vody jiko elučního činidla. Získá se 0,16 g iádinálo produktu tajícího zi roz^k1a^du nid ⁶⁰ °C.

Příklad 70 ^£(3τ^ofnt^llf^χl)^klr^bfn^yl]—^tthy.e8tfr p^S*[3 il^fi^(Z) ^,4beiti]j * ^--3- -^-(2-imino^o44t^liizolyl⁾ met¹©xyioiiio)acetyl] lmin^u)-⁴-me^ft^ll-2-oχoo1laze^ti^diu^yl] oxy o©^tov^é kyseliny ^A) karbony^ ^lyUster ^brom>ctov^é k^yseliu^y

33° ^{g (1},⁶ ool) 3-^^1^^ ^brf-octov^{á k}yselin^y se rozpusta ve ³⁰⁰ ol ^mettylformaoidu, zi míchání se po částech přidá 142 g draselná . sota bromoctové kyseliny, výsledná směs se přes noc míchá, nadei se v^yyije do 1 litru vody s ledem i přidá se 500 ml etheru. Po promytí vodou, roztokem lydro^gemhličilueeo sodného i po vysušení síranem lořečnitým se etherová vrstvi odppií i zbytek se podrobí deetillci. Získá se 156 g výchozíclo esteru i 103 s^u^líu¹ uvedené v názvu o viru ¹⁶⁰ až ¹⁶² °0/Ί,6 ^k^a.

B) -(3-ptuil1fχl)klrbfn^ylJ-et]lУ.tsttr [33-ioalL)-4[p4 0(terc.^buУ^yfO2ykaobfnnУ )lιmnuf-⁴--ethll-24^fxo·^l4a^í^1^i^diuy^L] oxy] oc^tov^é tyseH^ ^{21,6 g (3}S-ⁱrlus)-³-^Q( ^terc.^hut^floy^klor⁰or^yLL⁾miLюj-1l1^ldlrfx^y4·⁴--ethfl4²4.l₂ft^dd^LnoLh se rozpusta ve ²⁵⁰ ml ⁱim^1ⁱh^yL^f(rm^l^iL^du i při tapeta ⁰ °C se př^á nejprve 26,⁷ g -0^^243499 tyl oxy) karbony metihlesteru bromoctové. tyseliny a pak 17 nl tritthyrlminu. Reakční směs se pře· noc míchá, pak st dimethylforaamid odpaří vt vakuu a dtjovitý zbytek st rozpustí vt 39· m tthylacetátu. Organický roztok st promet ntjprvt ltdové chladxýta roztokem hydrogtmuhičitenu socdného a pak třikrát ltdové chladnou vodou. Po vysušení síranem hořtčnatým at rozpouštědlo odppaří vt vakuu, čímž at získá 35,6 g sloučtniny uvtdtné v názvu vt formě oltjt.

C) [(Ззpennylooqf)]kuΊb>cnll^IMtthl·steo (3S·toans)-((-sаminc-Ц^-ntthУ-2-oxo-1 -szttidinyl)coy]octové tystliny [(3-pnntylooyr)karbony!] síso (3S—tra^i^[[3- (ttrč. kuttyoojqyko* tonyl) amino]-4metthiiZ-oxool-azetidinyl] otyjoctové tyseliny st rozpustí v dichlomtthanu a k roztoku so při ttpLote -10 °C pomalu přidá 50 ml trifluoroctové kyseliny. Teplota směsi st 20 minut udržujt na -10 °C a pak st rozpouštědlo odpriří vt vakuu, čímž st získá 13 g oltjovité sloučtniny uvtdtné v názvu.

0) [(3-ρtntylcoy)karbcnyl]mettyleаter pJSpdfaíZMbett]]- [[3- [[’(2-aminc>c4-thiszolyl)(mtthoxyimino) acetyl] -amino] -4-meelhl-2-cxo-1 -azttidinyl] oxy] oc tovéjtystliny g (Z)-2-aminooalfs-(methoJorlmino)-44thiszdcctcvé tyseliny st rozpučí vt 100 nl dimethylfomaimidu, přidá st 5 ml triettyLlminu a po ochLazt^ na -25 °C 6,2 ml diftnylfcsfcrcchLcoidátl. Směs st 50 minut míchá při ttplotě -25 ° ' a .,pak st vnést do roztoku připravtného z 13 g ' (3-ptntylooy) karbony nаttylesttrl (3S-toans)-[(3-^1^-4^0tíhy.-2-coo-1-azttidinyl)ooy]cctcvé ty⁸diny, 21 ml a 100 ml din·thylfrrD^snidu při ttpldě -25 °C. Reakční smět st 2,5 hodiny míchá při ttplotě -25 °C, pak st rozpouštědlo odjpař vt vakuu, odportk st rozpuutí vt 400 . ml tthУscttátl, roztok tt promet ltdově chladnou vodou, roztokem hydrogtnuUtičit]nl sodného a znovu ltdově ' chladnou vodou, vysuší st síranům hcřečnatýn a odpaří st.

Získá st sl^a^učtnina uvtdtná v názvu .vt formě ptvného pěno vitého ' maSeeOáll, kttrý st rozmíchá s hexаnem. Získá st 8,7 g žádaného produktu tajícího při 76 až 80 °C, jthož čistota jt podlt vysokotlaké kapalinové chromaSoggeďie 83 %.

Příklad 71

1-[(3-ptntylcoy(kaobocnl]et]hУ.e8tto [3&*[3Ο^](Ζ) ,4btta]] - [[3- [J(2-sminoc--ttiszclyl)(mtthcxyimino oac etyl] αlmnq0]4-шettyl-2-cxo-1 -azetidiny} Oty] octové tyseliny

A) 3-pentylestto L-mléčné tyseliny

Směs 18· g L-mléčné kyseliny, 528 g 3-pentsndl a 1 ml koncentrované tyseliny sírové st vaří pod zpětiým Ch-adičem opatřerým Dean-Starkovou jímkou až do ukončení vylučování vody (cca 3 hodiny). Reakční .směs st prcmУie vodou, roztokem hУdrogennUtlčit]nu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší st sírotm . hořečnαtýn a podrobí st destilaci. Získá st sloučtnina uvedená v názvu, vroucí při 79 až , 61 °C/kPa.

Β) 1-£(3-pttnylooy)karbony1] tttyletteo L-bocnoctcvé tyseliny g 3-pentyltsttol L-mléčné tyseliny st rozpučí vt 150 ml tthtru, přidá st 36,6 ml ' dinethУftцylιminu a po násltdujícm ^ΙΉ^^ί na -10 °C st přidá 53 g bromaac tyl bromidu, _t přičemž st ^plota udržujt pod 5 °C. směs st několik hodin míchá při ttplotě místnoU, pak st vylijt do 500 ml vody s ledtm, organická fázt st prom^jt 2N roztokem tyseliny fosfor^né, roztokem hydrogenuUtlčit]nl sodného a vodou, vysuší st sírotm hořečnatýň a rozpouštědlo st odppaí.

Zbyttk st podrobí frakční destilaci vt vakuu, při níž st získá tloučtnins uvtdtná v názvu vt formě btzbarvé kapaliny o ttplotě varu 146 až 148 °C/2 kPa.

C) 1-£(3-pentyloxy) karbonyl] ethyle ster [3S-[3alfa(Z) ,4 beta]] - [£3« [[(2-affiino-4-thiazolyl> (methoxylmino) асе tyl] amino] -4-methyl-2-oxo<x1 -azetidinyljoxy] octové kyseliny

Postupem podle odstavců B), C) a D) příkladu 70 ae za použití 1-[(3-pentyloxy)karbony ]J ethylesteru L-bromoctové kyseliny získá sloučenina uvedená v názvu.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových beta-laktamů obecného vzorce I

H r₄

R.NH-C--C-R₇

I к л í i \ ^x

--N-O-C-COOH

0^ ve kterém

Rj znamená acylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující aliiatické zbytky odpovídající obecnému vzorci

0 П

R_a-Cve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboeyklické aromatické zbytky obecného vzorce θ-(0Η₂)_η-ο- nebo v nichž

R má hodnotu 0 nebe 1 a znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou sku243499 plnu а 1 ai 4 atomy uhlíku nebo aPklχyakuiiuu a 1 ai 4 atomy Uh.íku, htttroarloatické zbytky odp^vi^ajcí obecnému vzorci kde znamená pyridiny lovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, [[(4-8ubs^t.-2,3-d⁰oool1ip^itetzi^uУyl)kfb^lur^yp^]L^ω[i^Unl]:^tn^lrlLactty^lσaé zbytty odppo^ajcí obecnému vzorci

O

II

-c . n~n_r h

v němž znamená alkylovou skupinu s I ai 4 atomy uhlíku, a (sub8t.lχ1ilino )ιm*yltcttyllvé zbytky ldpplVdatící obecnému vzorci

O .

n -,C-C=N-O-R-i

v němi znamená 2-toin0l--thiαzolyloalu, 5*-tlninOl112,4-ttitaiazllyloalu nebo pyridiny! ovou skupinu, které mohou být. popřípadě substituovány amiuotkupinlu nebo - jedním ai dvěma atomy chloru a Ri představuje atom vodíku nebo lIí-Iovou skupinu s 1 aí 4 atomy UhLíku, popřípadě ^^l^i^^i.Ui^ov^£m^ou karboxylovou skup pnou, - která může tyt ve formě fαrltkollgicky přijaeenného esteru nebo soU, a Rp R, R^ a Rg nezávisle na sobě znamenal vidy atoo vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, .

jejich faroakologicky přijatelných esterů nebo soU, vyznaauUjcí se tl, ie se sloučenina obecného vzorce XI

HgN-C

C-R3

R= Ra ^K /⁶

N-O-C-COOH (XI) ve kterém ®3» R4» R5» oaaí shora uvedený význam, nebo ' její ester, acyluje působením tysaliny obecného vzorce

R_t-OH ve kterém

B, má shora uvedený význam, nebo · jejího reaktivního derivátu, ze vztiLkLé sloučeniny se popřípadě odštěpí esterový* zbytek a výsledná volná tys®lina obecného vzorce I ae popřípadě převede na sŮL.

2. Způsob podle hodu 1, vj^s^mčuuííí se tím, že eis p^užie ^ýchíoí tyeslina obecného vzorce Rj-OH, ve kterém acylový zbytek ve významu symbolu Rj odpovídá obecnému vzorci ΛΛ ί í alk—N N -C-NH-^H-C^C6^H5

O O ° * kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, nebo její reaktivní derivát.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačujjíí se tím, že se použije výchozí kyslina obecného vzorce Rj-OH, ve kterém acylový zbytek ve významu symbolu R^ odpovídá obecnému vzorci

H₂N

O

C-C —

II

NOR, kde znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ulhLíku, popřípadě substituovanou karbooxyLovou skupinou, která může hý ve formě farmakologicky přijatelného esteru nebo soli, nebo její reaktivní derivát.