CS243474B2 - Method of new beta-lactams production - Google Patents
Method of new beta-lactams production Download PDFInfo
- Publication number
- CS243474B2 CS243474B2 CS835759A CS575983A CS243474B2 CS 243474 B2 CS243474 B2 CS 243474B2 CS 835759 A CS835759 A CS 835759A CS 575983 A CS575983 A CS 575983A CS 243474 B2 CS243474 B2 CS 243474B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- amino
- ester
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 oxyimino Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZBZDWBPMASEEU-XPUUQOCRSA-N 2-[(2s,3s)-2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxoazetidin-1-yl]oxyacetic acid Chemical compound C[C@H]1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1OCC(O)=O HZBZDWBPMASEEU-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 2
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BNHJMVYSNXQXKI-WDSKDSINSA-N tert-butyl n-[(2s,3s)-1-hydroxy-2-methyl-4-oxoazetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1O BNHJMVYSNXQXKI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2-phenylacetate Chemical group [O-]C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPUCYTFPMSEFIN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCCOC(=O)CCl XPUCYTFPMSEFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCO HXDLWJWIAHWIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQCELYGZBVPPC-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1NCCN1S(=O)(=O)O WCQCELYGZBVPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLGKBMWKLWTHG-UHFFFAOYSA-N 3-pentan-3-yloxypentane Chemical compound CCC(CC)OC(CC)CC QPLGKBMWKLWTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUPGUGKDQCGTP-UHFFFAOYSA-N 4-hexyl-2h-triazole Chemical compound CCCCCCC=1C=NNN=1 WKUPGUGKDQCGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPLILDXCNUUOO-JXFKEZNVSA-N benzhydryl 2-[(2s,3s)-2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxoazetidin-1-yl]oxyacetate Chemical compound C[C@H]1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1OCC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VJPLILDXCNUUOO-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- PZHAYLDNAVHZCP-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-chloroacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 PZHAYLDNAVHZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DLQFFJMZNJUFNM-WPRPVWTQSA-N ethyl 2-[(2s,3s)-2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxoazetidin-1-yl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CON1[C@@H](C)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O DLQFFJMZNJUFNM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N o-Tolyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XZVZSXCMQIFKEE-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OC1=CC=CC=C1 XZVZSXCMQIFKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VMBJJCDVORDOCF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC=C VMBJJCDVORDOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWMFCCGEWQABK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methyl-3,4-dihydro-2h-1,8-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(C)=CC=C21 CHWMFCCGEWQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Způsob výroby nových β-laktamů obecného vzorce I
Rt, R> a Ra mají shora uvedený význam, ne1 J * chá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
>C-R3 /I/ ve kterém
N-O-C-COOH
R. znamená atom vodíku nebo acylový ’ zbytek a
Rj> Кд. % 8 Ró Aezávlsle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich esterů nebo solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII
НС-СООН /IX/ í
*6 ve kterém Re a R6 mají shora uvedený význam, nebo s jejím esterem, ze vzniklé sloučeniny se popřípadě odštěpí acylový zbytek ve významu symbólu R. nebo/a esterový zbytek a volná karboxylové kyselina obecného vzorce I se popřípadě převede ne sůl· Vyráběné sloučeniny jsou entibakteriálně účinné a lze je používat jako léčiva.
£ &
K, -NH-C-------C-Hj
C--------N-OH ve kterém /VIII/
Vynález se týká nové skupiny β-lakeemových antibiotik a pobití těchto sloučenin jako antibakteriálních činidel. *
Bylo'zjištěno, že e-lnkakonvé jádro je možno billlgickyukktivlvkt substituentem ldppoíddkícím vzorci
-O-.C-C<OH (popřípadě ve formě esteru nebo soli) nevázaným ne dusíkový etom v jádře β -lakaamy obesl^ící subbsituent Rg Rg
-o-Ic-ccoh (popřípadě ve formě esteru nebo soH) v poloze 1 β ecyleminový subssituent v poloze 3 ne^gtivních e grampoo^^itLvních bekteerí.
vykazují účinnost proti řadě gramV souladu s tím popisuje vynález nové β-lakaamy obecného vzorce I ve kterém jejich estery e rf
---------j
Х/’ъ
C-N-0 -----C-----COOH </
KjNH-C-C-R· znamená atom vodíku nebo níže definovaný ecylový zbytek a nezávisle na sobě znernenejí vždy atom vodíku nebo elkylovou skupinu s 1 ež 4 stony uhlíku, soH
Pokud není výslovně uvedeno Jinak, mkj symboly R, R^, R, Rg a Rg tyto významy v celém následujícím textu.
Výrazem ecylový zbytek se míní všechny organické zbytky odvozené od organických kyselin (tj. od karboxylových ky8®!^) odštěpením hydroxylové skupiny. Určité acylové skupiny jsou plchhlOtаlně výhodné, teto Jejich preference všek . neznamená žádné omezení rozsahu vynálezu. Jako příklady takovýchto acylových skupin lze ty acylové skupiny, které byly Již dříve používány k ecyleci β-lekaeelvých kntibiltitJ včetně 6-аeinoooаtcilanové kyseliny a Jejich deriváty, e 7-eeinlcefalosooranlvé kyseliny e jejích derivátů;
’ viz například Cephaloeporins end PeetcCllits, ed. Flynn, Academie Preee (1972), DOS č. 2 716 677, zveřejnělý ^října 1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11· prosince 1978, ameelcký patentový spis č. 4 152 432, vydaný 1. květne 1979, am^r^ický patentový spis č. 3 971 778, vydaný 27. července 1976, αeeaický patentový spis č. 4 172 199, vydaný 23. ' řínna 1979 a britský patentový spis č. 1 348 89-4, zveřejněný 27. ' březne 1974.
Jako příklady výhodných acylových skupin se uváddjj:
elifetccké zbytky ldpolíddkící obecnému vzorci §
Ra-C3 ve kterém
Re zněměná alkylovou skupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku nebo elkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklické arom^t^:Leké zbytky obecného vzorce
(CH2)n-Co
CH-C- .
nebo
NH2
v nichž n má hodnotu 0 nebo 1 a
Bb znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaromatické zbytky odpovíddjící obecnému vzorci ?!
Rl-S-CIH-Ckde 1 2 znamená pyridinilovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, [[(4-stbst.-2,3-dioxo-oioθreziny1)kerbony1]amino0fenfleeetylOíé zbytky odp^^dející obecnému vzorci
II Г\ C — N N~Rh
H v němž *h znamená azylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
a (subst. oE^i^j^y-acetyJ^ové zbytky odpooídajíeí obecnému vzorci
I
243474 4.
о t
......-C-C-N-O-R,
I 1 v němž
Rg . znamená 2-emlno---tiazolylovou, 5-amino-1,2,4-tiadiBzolylovou nebo pyridirylovou skupinu, které mohou být popřípadě substiUuovány aminoskupinou nebo jedním či dvéma atomy bhloru a ...
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, popřípadě substiuoovanou karboxylovou.skupinou, . která může být ve formě esteru nebo soli.
Výše zmíněnými solemi se . míní .soli. ' .tvořené . s anorganickými a organickými bázemi. Mezi tyto soli amoomé, soli s . alkaliciými . kovy, ' jako so.i sodné a draselné (které jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako ·soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, například. sůl . s dicyklohexylaminem, benzatinem, N-metyl-D-glukaminem a hydrabaminem, soli s aminokyyelinami., . jako s argininem, lysinem apod. Výhodné jsou netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli, i. když . ostatní soli jsou rovněž užitečné, protože mohou sloužit například k izolaci .a čištění produktu.
Popisované soli se vyráběj. běžným způsobem . .reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním nebo několika . ekvivalenty příslušné . báze ponkyyuuící žádaný kationt ve vhodném rozpouutědle nebo v . prostředí, .v.němž je vžn01kyjíií sůl nerozpustná, nebo ve vodě s následujícím odstraněním.vody lyorilizscí. Neeutrlizací soli nerozpustnou kyselinou, jako katexem . v H^-cyklu.(například sulfonovanou polystyrénovou pryskající, jako je Dowex 50) nebo vodnou kyselinou s n^s^íLedi^u^ící extrakcí organickým rozpouštědlem, například etylacetáeem, dichlormetanem apod., je možno získat přísuušnou sloučeninu ve formě volné kyseliny a popřípadě pak připravit jinou sůl.
Do rozsahu vynálezu spadají β-laktemy nesoucí v poloze 1 ester skupiny vzorce
-O-C-COOH. Jako příklady těchto esterů je možno uvést ty, které . jako esterotvorné zbytky obsahuuí alkylové skupiny,.elkenylové skupiny, alkinylové skupiny, cykloalkylové skupiny, (cykloalkyDelkylové skupiny, βχ-alkylové skupiny, UrialкylsiУyjιУУylové skupiny, mono-, di- nebo trihatogenjlкylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny, karboxyelkylové skupiny, jlkoxykarboIyljlkylové skupiny, . difenylmetoxyУarbonylalkylové skupiny, karbamoyУalУylové skupiny, alУylkarbemoyljlkylové skupiny, dielУyLУjrbjmoolalkylové skupiny, indenylové skupiny, fenylové skupiny, subsUiUuovjoé fenylové skupiny, fenylalkylové skupina, (subst.fenyl)alkylové skupiny, ^x-karbony-alkylové skupiny, skupiny vzorce
O
II
-CH-O-C-Y4 v němž
Y^ znamená atom vodíku, alkylovou nebo fenylovou skupinu e
Y4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyloxyskupinu, fenylovou . skupinu nebo jlУoxysУupinu, nebo
Y-j a Y4 spoleěně . tvoří zbytek -(CHg2-, -(CH2J-,
-CH=CHnebo a skupiny obecného vzorce
O
Alkylovými a alkoxylovými skupinami se zde míní příslušné skupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahující l až 10 atomů uhlíku.
Cykloelkylovými a cykloalkoxylovými skupinemi se míní cykloalkylové a cykloalkoxylové skupiny obsahuuící 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.
Alkenylovými a alkiiyrlovými skupinami se míní přísluěné · skupiny jak s přímým·tak s rozvětveným řetězcem, přičemž výhodné jsou skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
Výrazem subst.fenyl se míní fenylová skupine substituována jedním, dvěma nebo třemi aminoskupinemi, atomy halogenů, hydroxylovými skupinami, trffuornnetylvými skupinemi, alkylovými skupinami s l až 4 atomy uhlíku, olkoryskupinami s l až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovými skupinami.
Symbol . označuje čtyř-, pěti-, Šeeti-, nebo sedmičlenný ^tency^l^” Tímto výrazem se míní přísluSné substituované a nesubstituované, aromatické a neeromatické skupiny obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Jako příklady ^Ьь^tuentů se uvádějí oxoskupina, atomy halogenů, hydroxylová skupina, nitroskupina, amnoskupina, ky^:^<^č^^U]pp.na, tгiljloríettllvá skupina, alkylové skupiny s l až 4 atomy uhlíku, alkoKyskupiny s l až 4 atomy uhlíku, alkylsulf o nulové skupiny, fenylová skupina, ^Ьь^tuované fenylové skupiny, 2-furfuryiidntaцdnlltkupint
CH=N — benzylideniminoskupina a substituované alkylové skupiny (kde . alkylová
Část obsahuje l až 4 atomy uhlíku), Jedním typem čtyř-, pěti-, šesti-j nebo sedmičlenného heterocyklu je Ueterlartllvá skupina. Výraz helena^i se týká těch čtyř-, pěti-, Šesti- nebo sedmičlenných heterocyklů, které maaí aromatický charakter. Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést tuS8tijuovanlu a nesubstijuovtnlu p^ iridia ny]^ ovou, fura nylovou, pyr^^^vou, tieIyllVlU, 1,2,3-traazotylovlj, 1,2,4-trtθlotylovlU, imidazolylo vou, tiaalltlovll,tiadi8zlltllvlu,. pyrimidinylovou, oxazolylovou, triaznIylovlu a tetrazoltllvou skupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklů Xtj. úplně nebo částečně nasycených UeterlctklickýcU skupin) lze uvést suSstijuovanou a ^subeti-unavanou azetinylovou, oχetanylovlu, tietanylovou, piperidinylovou, piperazinylcvOu, imidazolidinylovou, oxazllidintl·ovljí pyrrllidiIyrlovlU, tettu^yrdroptriíidintlovlu, diUtdrltitZllylovou a hexaUtdrotzepintlovoj skupinu. Jako příklady tuSstiUuovtných čtyř-, pěti-, Šesti- nebo sedmin členných Ueterlctklů se uváděj 1-tlktl-3-tzetinyllvýl 2-lxo-1-iíidtzolidinyllvý, 2-alkyl-azetinylový, 2-lxo-1-iíidazolidintllvý, 3-alktltulfontl-2-oxo-1-iíidazolidintlový, 33-nenzyli[nino-2-olo---imiaalolidtnlVový, З^^^^-охо^-imidazolidinylový, 3-fenyl(neSo tjbst.fentl)-2-oxl-l~iíidtzllidiIyllvý, З-^пху!-^-^^!-imidazolidinylový, 3-(2-aminoettl)-2-oxo-1-iíidtzllidintllvý, 3-tíino-2-oxOo1-iιnidatolidintlový, 3-[(ellloxtktrbOInУ.)’θ(ninn0-2-oxOl1-iíidθzolidintllvý, 3- 2-[’(elkoxtkarSlntl) amino ettl]-2-oxo-1-iíidazolidiUtlový, 2-lxo-3-oχgzolidintllvý, 4-htdroxy-6-meeyt-2-pyriíidintllvý, 2-lXO-1-hexaht&rozepiny nylový, 2-oxo-3-pyrrolidinylový, 2-oxo-3-tetretydrofuranylový, 2,3-dioxo-l-piperezirtylový 2,5-dloxo-1-pip6razinylový, 4-alkyl-2,3ddioxo-1-pPperaznitylový a 4'-fenyl-2,3-dioxo~1-piperapinylový ztytek.
Hydrolýzovateliými estery jsou ty estery, které je možno hydrolýzovat in vivo ze vzniku kdpooídaaící karboxyxové kyseeiny. Tyto estery vykazují sntibiotickou účinnost oddpoíddjíeí kerbooylové kyseliny. Netyydooýzovaeelnécestery (estery, které se nehydrolýzují in vivo ze vzniku oddpoíddjící karboxylové kyseliny) se pro účely tohoto vynálezu používají jako moezprodukty, přičemž některé z nich jsou rovněž^účinné jako antibiotika.
β-lektamy nesoucí v poloze 1 substituent
-O-C-COOH (nebo jeho ester 'či sůl) a aminový nebo acylový -tubsSZtuent v poloze 3, obc^E^a^hUji^^í alespoň jedno ihirálnd centrálu, a to uhlíkový atom (v poloze 3 β-lakaamového jádra), na který je navázán aminový nebo acylaminový tubsSituent. Vynález je zaměřen na ty shora popsané /í-lekaemy, v nichž stereochemZe na chZrálním centru v poloze 3 J-atkaeπlového jádra je stejná jako konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 6 přírodních perncilinů (například penncilinu G) a koinfigurace na Uhlíkovém atomu v poloze 7 přírodních cefamycinů (například cefsmZcynu 0).
Pokud jde o výhodné /J-Iaktamy obecného vzorce I, jsou strukturní vzorce kresleeny tak, aby'z nich tyla patrna stereochemie ne chirálním centru v poloze 3. Vzhledem k nomenkkaturndm konvencím maaí sloučeniny obecného vzorce I kornfLguraci S.
Do rozsahu vynálezu spadení rovněž racemZcké-směsi obsteijící shore popsané - /J-lakta/J-ekkaamy nesoucí v poloze i suЪstitunnt
(nebo jeho ester či sůl) a acylaminový tubsSituent v poloze 3 β-akkaminového, jádra, vykazuUÍ účinnost proti řadě grammtnθetvních a grammozztivndch organismů. SubsSitunnt
-O-C-COOH (nebo jeho ester . SL sůl) má pokud jde o účinnost sloučenin podle vynálezu zásadní význam.
Sloučeniny podle vynálezu.je možno pou2^1^ jako léčiva k potírání bakteriálních infekcí - (včetně tnfnteí močotych cest a dýchacího úasrojí) u různých druhů savců, jako jsou domácí zvířete (například psi, kočky, hovězí dobytek, koně apod.) a lidé.
K potírání Sakteriálndih infekcí u savců Je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat v mm^ž^! zhruba od 1,4 m^k^/den do 350 mg/^jg/den, s výhodou zhruba od 14 m^kg/den do 100 m^/k^den.
K aplikaci nové skupiny β -lakaamů podle vynálezu je možno pouUíve^t aěnchny způsob;/, jimiž byly v minu používány peneZHny a infnljsoortty tak, aby se dostaly do msta infekce. Mezi tyto aplikační cesty náležejí aplikace , orální, intravenosní a intaamuskulární, Jakož i ' aplikace čípků.
Při výrobě β-aakaamů obecného vzorce I náho vzorce II je možno obecně vycházet z aminokysseiny obec-
/II/
V případě, Že Rr znamená atom vodíku, chrání se nejprve aminoskupina pomocí klasické chránící skupiny (například terc.buto:qrkarbonylové skupiny, benzylooykarbonylové skupiny, o-nitní enylsulf enyl ové skupiny apod·), za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
/111/
OH
Aj znamená chránicí skupinu aminoskupiny nebo dusíku.
V obecném vzorci III a v celém popisu se symbolem A, označuje chránicí skupina dusíku nebo aminoskupiny. Pro určité produkty obecného vzorce I je možno jeko chránící skupinu Aj použít Žádaný acylový zbytek R, který se tedy do výsledného produktu zavede již na počátku syntézy.
Karboxylová skupina chráněné aminotyseliny obecného vzorce III nebo odppoídající sloučeniny, v níž A, vzorce IV znamená acylový zbytek R, se pak podrobí reakci s aminem obecného
Y-0-NH2 /IX/
V obecném vzorci IV a v celém textu znamená symbol Y benzylovou skupinu, triSylovož skupinu, pivalcylovou skupinu, -CH2CH(NHA2)C02alkylovou skupinu, kde symbol Ag představuje chránící skupinu dusíku, dále znamená Y terc.butylovou skupinu, p-nitoobenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, 2-kyanetylovou skupinu, 2-trimetylsilyleSylívož skupinu, tгichloreSylovož skupinu, p-anisylovou skupinu apod. Shora popsaná reakce se provádí v přítomnooti kondenzačního činidla, ' jako 1-etyl-3((-aiimeSylaminopropyl)karbldiimidu nebo dicykloheoylkarbodiimidu, a vzniká. při ní sloučenina obecného vzorce V / *
H
R -NH-C
OH
I ,,< c-R
NH-O-Y /V/
Hydroxylové skupina sloučeniny obecného vzorce V se převede na ldštěpitelnlž skupinu za pouužtí například klasického reakčního činidla, jako je metannužfllnSchloria (metansulfonyl je dále označován symbolem Ms”).
Úplné chráněná sloučenina n^povídaící obecnému vzorci VI /VI/
OMs
C-R3
NH-O-Y /VI/ ae cyklizuje působeníip báze, například uhličitanu draselného. Tato reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako v acetonu, za varu pod zpětným chladičem, a vzniká při ní sloučenina obecného vzorce VII
С-1Ц
I
N-O-Y /VII/
Alternativně je možno cyklizaci sloučeniny obecného vzorce V uskutečnit bez předchozího převedení hydroxylové skupiny na odětěpltelnou skupinu. Působením trifenylfosfinu a dletylazodikerboxylátu nebo tetrachlormetanu na sloučeninu obecného vzorce V vznikne sloučenina obecného vzorce Vil.
Obě shora popsané metody cyklizace sloučeniny obecného vzorce V nají za následek inverzi stereochemle substituentů Rj в R^.
Selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce VII ze použití katalytické' hydrogenace v případě, že Y znamená benzylovou skupinu, nebo působením báze, jako sirníku sodného nebo hydroxidu sodného v případě, že Y znamená pivaloylovou skupinu, nebo působením 1,8-diazebicyklo[5,4,0jundec-7-enu v případě, Že Y znamená -CHgCHCNHAgXX^alkylovou skupinu, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII
/VIII/
Vlastním předmětem vynálezu pak je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že ee hydroxamová kyselina shora uvedeného obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
HC-COOH
I *6 (IX) nebo s jejím esterem.
24347J
Tuto elkylační reakci je možno uskutečnit například tak, že se nejprve působením vhodné báze připraví aniont shora zmíněné hydroxamové kyseliny a výsledná sloučenina se pak podrobí reakci s aktivovanou formou derivátu kyseliny octové obecného vzorce ΙΣ. Aktivované a chráněné formy sloučenin obecného vzorce IX odpoofclejí obecnému vzorci IXa
/IXa/
ve kterém
Yg představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (s výhodou bromu nebo chloru), meeylátovou skupinu, trifluoractWyrskupinu nebo libovolnou jinou odštěpitelnou skupinu známou v daném oboru a
Yg znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu.
Shora zmíněný alkylační postup je možno popsat jako dvoustupňovou reakci, oba reakční stupně však lze uskutečnit současně. Výsledný produkt odpovídá - obecnému vzorci X
/X/
Odšštěpení chránící skupiny z 3-aminosubstituen,tu sloučeniny obecného vzorce X je možně uskutečni známými metodami. Pokud například je touto ch?ónicí skupinou teoc-iutuχykarbonylová skupina, používá se k jejímu odštěpení vedo^ímu k vzniku volné aminoskupiny toifluoroctová kyselina. Pokud je chrániči skupinou benzyloxykarbonylová skupina, je možno pouuít katalytickou hydrogenací (například za pouuití paledie na uhlí jako katalyzátoru), Pokud je chránící skupinou o-nitrofenylsulferylová skupina, je možno pouuít p-tuluensuiOonovul kyselinu v kombinaci s p-tiokresolem. Sloučenina zbavená této chránicí skupiny odpovídá obecnému vzorci XI'
H R.
- -.4
/X 7 a je kilovým meziproduktem pro výrobu sloučenin obecného vzorce - I způsobem podle našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 243 499.
K převádění beciproduktu obecného vzorce X na výsledný produkt obecného vzorce I jsou k dispozici rovněž alternativní způsoby. Tak například je možno podrobbt sloučeninu obecného vzorce X з N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetemidem a silanem, jako jodtrimetylsilanem, к štěpení ztytkd A^ a Y^ а к vzniku odpovídající 3-trimetylsilylaminosloučeniny, kterou lze acylovat shora popsanými postupy.
Odstraněním chránicí skupiny karboxylové funkce (esterového zbytku Y^) a popřípadě následující esterifikací se získávají žádané produkty obecného vzorce I. Esterifikáční postupy jsou ilustrovány níže uvedenými příklady provedení.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou snadno dostupné postupy známými z dosavadního stavu techniky [viz například Synthesis, str, 216 (1979) в J. Org. Chem. 44. 3 967 (1979)].
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Difenylmetylester (3S-trans)-[[3-[(terc.butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl]oxyj octové kyseliny
A) (3S-trans )-3-( terč.butyloxykarbonylamino)-1-hydroxy-4-metyl-2-azetidinon
10,2 g (33,3 mmol) (3S-trans)-3-(terč.butyloxykarbonylemino)-l-benzyloxy-4-metyl-2-azetidinonu se rozpustí v suchém metanolu a za přídavku 1,66 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru se hydrogenuje. Po 45 minutách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ze sníženého tlaku к suchu. Zbytek o hmotnosti 6,94 g se míchá se směsí eteru a petroleteru, čímž se ve výtěžku 6,60 g získá sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu nad 144 °C.
B) Difenylmetylester (3S-trans)-[[3-£(terc.butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1 -azetidinyljoxy] octové kyseliny.
К roztoku 1,08 g (5,0 mmol) (3S-trans)-3-( terč.butyloxykarbonylamino)-1-hydroxy-4-metyl-2-ezetidinonu a 1,43 g (5,5 mmol) difenylmetyl-chloracetátu v 10 ml suchého dimetylformamidu se přikape 0,61 g (6,0 mmol) trietylaminu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme etylacetátem, roztok se zfiltruje, filtrát se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Ve výtěžku 2,0 g se získá bezbarvý olejovitý produkt, který při skladování v chladničce zkrystaluje. Výsledná sloučenina uvedená v názvu taje při 73 až 74 °C.
Příklad 2
1,1 -dimetyletylester (3S-trans)-[[З-[(terč♦butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinylj oxyj octové kyseliny.
Pracuje se analogickým postupem Jako v příkladu 1LB s tím, že se namísto difenylmetyl-chloracetátu použije terč.butyl-chloracetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje, který zkrystaluje při skladování v chladničce.
Příklad 3 ,1-dimetyletylester (3S-trans)-[(3-emino-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl)oxy]octové kyseliny
1,44 g (4,4 mmol) 1 ,1 -dimetyletylesteru (3S-trans)-[[3-[B(terc.butyloxykarbonyl)aaiinoJ-4-netyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxyj octové kyseliny (viz příklad 2) se rozpustí pro teplotě -10 °C ve směsi 8,8 ml trifluoroctové kyseliny a 0,88 ml anisolu. Za 10 minut se reakční . 243474 roztok odpaří ve vakuu při teplotě 0 °C, zbytek se rozmíchá з. esterem, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se vysuší nad oxidem fosforečným. Ve výtěžku 0,61 g se získají bezbarvé krystaly soli sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou trifluoroctovou, tající ze rozkladu při 111 až 112 °C. .
1j3Q g (4í0 mmol·) táto soli se suspenduje při teplotě 0 °C v suchém aceWnitrHu, přidá se 1,56 ml (8,0 mmol) N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamidu e v míchání se pokračuje ještě 30 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 0 °C se přidá 0,32 ml (8,0 mmol) metanolu a srážení sloučeniny uvedené v názvu se dokončí přidáním suchého éteru. Bezbarvá sraženina se odfiltruje a vysuší se nad oxidem fosforečným. Získá se 0,92 g žádaného produktu tajícího za rozkladu nad 115 °C.
Příklad 4 Fenylmetylester (3S-trans)-[[3-[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj -4-metyl-2-oxo-1-azetidinylj oxyjoctové kyseliny
A) N -(terc.butyloxykarbonyl)-N-(fenylmetoxy)-L-treoninBmid
82,2 g N-(terc.butyloxykarbonyl)-L-treoninu se rozpustí v 1 litru etylacetátu a k roztoku se přidá 40,5 g dimetyl(fenylmetyl)aminu. Po desetiminutovém míchání se směs ochladí ne -10 °C a přikape se k ní 31,05 g metyl-chlorformiátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě -10 °C a pak se k ní při -10 °C přidá roztok 40,65 g (fenylmetoxy)aminu ve 300 ml etylacetátu. Beskční teplota se pak během 90 minut nechá vystoupit na 5 °C, reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se.znovu rozpustí v 1 litru etylacetátu. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se za chlazení promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH vodné fáze nemá být nižší než 2,5), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po trituraci s petroleterem. Získá se 79,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 87 °C.
Β) N.-(terč.butyloxykarbony1)-O-(metylsulfonyl)-N-(fenylmetoxy)-L~treoninamid
244 g N -(terč.butyloxykerbonyl)-N-(fenoxymetoxy)-L-treonemidu se rozpustí v 1,2 litru pyridinu, roztok se ochladí na 0 °C a za míchání při teplotě 0 až 5 °C se k němu přikape 120 g meesasslfonylchloridu. Po 2,5 hodinách se reakční směs vlije do 1 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a ledu, a hodnota pH této směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4. Po jednohodinovén míchání vykrysteluje sloučenina uvedená'v názvu, která se odfiltruje a promyje vodou a petroleterem. Po vysušení při teplotě místnosti ae získá 35ó,4 g žádaného produktu, který obsahuje značné množství vody a taje zs rozkladu, který obsahuje značné množství vody a taje ze rozkladu při 128 až 130 °C.
C) (3S-trens)-3-.( terč.butyloxykarbonyl·)aminoj-4-metyl-2-oxo-1-(fenylmetoxyJazetidin
200 g uhličitanu draselného se rozpustí ve 300 ml vody, přidá se 1,5 litru, 1,2-di- chloretanu, směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, přidá se k ní 178 g N -(terc.butyloxykarbonyl)-0-(metylsulfonyl)-N-(fenylmetoxy)-L-treonir^am^idu v 1,2 dichloretanu a výsledná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odpaří, zbytek se rozpustí v etylacetátu, roztok se dvakrát promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se znovu odpaří. Olejovitý odparek zkrystaluje po trituraci s petroleterem. Získá se 76,7 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 78 °C.
D) (3S-trans)-1-hydroxy-3-[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj -4-metyl-2-azetidinon
Ze použití postupu, který popsali Mattingly a spol. v J. Org. Chem., £5, 410 (1980), se (3S-trans )-3-(( terč. butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl“2-oxo-1 - (fenylmetoxy)azetidin ka243474 12 talyticky hydrogenuje ne sloučeninu uvedenou v názvu.
E) Fenylmetylester (3S-trans)- [p-[( terč.butyloxykarbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] octové kyseliny.
21,6 g (3S-trana)-1-hydroxy-3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino]-4-2-azetidinonu se rozpustí ve 300 ml dimetylformamidu, přidá se nejprve 25,2 g fenylmetylesteru kyseliny bromoctové a pak 17 ml trietylaminu, a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se smísí s vodou, jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 7. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuěí se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 33,4 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Příklady 5 až 15
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se náhradou fenylmetylesteru bromoctové kyseliny vždy příslušným jiným esterem získají sloučeniny uvedené v následujícím přehledu. Příklad 5
Etylester (3S-trans)-[[3- [(terč·butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl]oxy]octové kyseliny.
Příklad 6
2-hydroxyetylester (3S-trans)- Ll·- (terč.butyloxykarbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] octové kyseliny.
Příklad 7
2-metoxyetylester (3S-trans)-[[3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl)oxy] octové kyseliny.
Příklad 8
2-metylpropylester (3S^trans)-[]3-[(terč.butyloxykarbonyl)emino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl]oxy] octové kyseliny.
Příklad 9
1- etylpropyleeter (3S-trans)-[[3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino]-4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] octové kyseliny.
Příklad 10
Fenylester (3S-tran9)- [[3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl]oxýjoctové kyseliny.
Příklad 11
2- metylfenylester (3S-trans)-[[3- (terč.butyloxykarbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxyj octové kyseliny.
Příklad 12
5-indanylester (3S-trans)-[[3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-l-azetidinyl] -oxy] octové kyseliny.
Příklad]
2-indenylester (3S-trBns)-[£3-((terc.butyloxykBrbonyl)amino] -4-metyl-2-oxo-1-azstidinylj oxý-octové kyseliny.
Příklad 14 (5-metyl-2-oxooli3-ddoooli4-yl)metylister (3S-tгkOs)-[[3-[(terc.bulyOolkkθrbooyl)kmino] -4-metyl-2-oxo-1-kzstidinyl] oxy| octové kyseliny.
Příklad 15 (2J2-dimetyl-1-oxlpгlpoxyImetylister (3S-trans)-[[3-[( tsrc. bati^o^a^o^^^mi^!-4-metyl-2-oxo-1-azstidinyl] oxy| octové kyseliny.
Příklad 16 .
T^ifl^uorkC(^tá,t ^metyl-etylssl^sru (ЗS-traos)-('[Зaaži0l-4-žesyl-2-lxoo1-ezetidioylj oxyj octové kyseliny.
A) (3S-trans )-3-( tsrc. butyloχykkrblnylkmiol )-1 -lydroχs-4-žetyl-2-k ze^dl^nn
10,5 g (3S-trans )-3-(tsrc.bulyloxykarbooylkžioo)-1-bsnzyloχs-4-mžSyl-2-0zetidinonu ss rozpustí vs 250 ml metanolu k za přídavku 1,43 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru ss hydrogenuSs. Po 45 minutách ss katalyzátor odífltrajs a filtrát ss ocippař vs vakuu. Krysítalický zbytsk _ tvořsný slouCsninou uv^snou v názvu ss vysuší vs vakuovém sxsikátlrs při tsplotě míítnooti, čímž ss získá 7,3 g žádaného produktu tajícího za rozkladu při 161 až 162 °C.
B) 1-mηSyllSylestsr (3S-trans)-[[3-(*( tcrbsbylo0oxkkβb0ony))ηm0nl) -4-mstyl-2-oxo-1-azstidinylloяyjoctové kyseliny.
K roztoku 19,5 g (3S-treos)-3-(Srcc.SutyloxkkrbOonylθminl)-1-hydrlxy-4“mηSyll2--zztidinonu a 14,8 g 1-žθStletylsstsrs chloritové kyseliny vs 400 ml suchého dimetylfomamidu ss přikaps 11,3 g triθlylθžios. Směs ss 3 dny míchá při tsplotě míítnoosi, pak ss tristylsmin-hyydochlorid ldfiltrsjs a rozpouštědlo ss odpaří vs vakuu při tsplotě 35 °C. Olejovitý zbytsk ss vyjms stsrem, sxtrakt ss nschá zhruba 2 hodiny stát v chlad nlčcs, z^ilt^r^ujs ss a stsr ss znovu odpaří vs vakuu. Získá ss 30 g Hsjo^ité slouCsnity uvsdsné v názvu, ktsrá obsahujs asi 2 g neCCsto a bsz dalšího dštění ss používá v nás^dujícím rokCním stupni.
C) Triflslrscstát 1-meSyletylsstsrs (3S-trθns)Q[Зažm0no44-žstyl--lOoo-1 -azsi^i-ny]oxyjoctové kyseliny.
g nečištěného 1-meStletylsstsrs (3S-traos)-[[3-[(Serc.butyloykkrrlotyl(ežioo|-4-meSyl-2-lxo-1-8zetidinyl] oxyj octové kyseliny ss rozpuutí při tsplotě -10 °C vs směsi 230 ml trilSloroctové kyseliny a 23 ml aniso^ a směs ss 30 minut míchá při tsplotě.-2' °C. Po odpařsní trilSloroctové kyssliny vs vakuu při nízké tsplotě (10 až ·20 °C) ss olsjovitý zbytsk rozpuutí vs 350 ml btzvldéll stsru, z něhož začns okamžitě krystalovat příslušná sůl s kyssl^i trflSlOloc·lovls. Ochlazsním stsrické směsi v chladničcs ss výtěžsk soli zvýší. Po odfiltrování ss získaná slosCsnink svtdtoá v názvu dvskrát protyjs bszvodým stsrem o pak pstrol es (esem (tsplota varu 40 až 60 °C) a vysuSÍ ss v sxsikátlrs nad oxidem fosforicčým. Získá ss 18 g produktu o tsplotě tání 125,5 °C.
Γ4
Příklad 17 .
Trlfluoracetát 2-^pi*ope]n^y.es‘ter^u (3S-trQns)-[[3-mino-4-metyl-2-oxo-1-9zetidinyl|oxy] octové kyseliny.
A) г-ф^рм^ев tm (3S-trans)-[[3-[(torc. butyloxlkaгbornl) aminnJ-2-meeyl-4-oxo-1 -eze^čUrviyoyyJ-octové kyseli-n1*
Směs 17,3 g (3S-trans)-3-(errc.lutyloiykrrboryl0iino)-1--hydroxy-4-ieeyl-2-azetidinpni a 12,9 g 2-prbpkItylkstkrl chloritové kyseliny ve 350 ml suchého dd^m^^tyl.fri^e^iidi se nechá 4 dny stát při teplotě míaKnooStL v přítomnost trielylamini a pak se zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 16B). Získá se 25,5 g žádaného surového esteru.
B) TrifUioracetat ^^o^ntylesten (3S-tгln))-[^[3-liinoo--шity1---ooOb1--aeetdiIn1l ox1] octové tyseH^.
K směsi 200 ml triftooooctové kyseli^ a 20 ml anisolu, ochlazené ne -10 °C se za míchání přidá 25,5 g surov^o ^^opei^lesteri DS-trans)-^3-^ 10^.^1^103^^^0^108^^ ^-mety^^oxo-l-azetidinyl] oxy] octové ^selin1 Bměs se nechý 25 minut reagovat při teplot -2 °C a pak se nadb^<tek fr^^roocoové tyseHn1 odppří ve vakuu při nízké teplot potyta^cí se od 20 do 25 °C. Olelovity zbytek se vylme 250 ml ^zvodéto steru a roztok se uloží do chladniCky. Vytaje telovaná složenina uvedená v názvu se oddiltrile, promJe se neurve dvakrát tozvodým eterem a pak petroleteeom ^^lota varu 40 až 60 “Ch naCež se vysuěí v ejosikátoru nad oxidem fosforeCrým. Získá se 17,7 g produktu o teplotě tání 112 až 113 °C.
P · ř i k 1 a d 18
2-propinylestkrl (3S-Уrans)-[[Зeeiino-4-ietyl-2>bxo-1-aekУidnylJ o011 octové kyseliny.
A) Z^ropi^^eter OS-tranO- ~[3[( terc. bu ty^o^a^oj^1) nlMo^-meeyl-2-oxo-1 -^г^^п1^ oxy] octové tysel^.
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 17A s tím, že se namísto 2-prbpkInflesteru chloritové kyseliny pouHje 1,7 g 2-arbpin1lkstkrl chloritové kyseliny. Získá s· 2,2 g slouCeniny uvedené v názvu, ve i^orag oleje. Tento produkt se bez Ciětění používá v následnicím reakCním stupni. *
B) ΜΑμμμΙΜ a^ro^ny Esteru (3s-tгlns)-[[3-θiinb-4-ietyl-2-oxb-1 -^^^1]oχy|bc(^bvé kyseliny.
2,2 g olej ovitého produktu z předcháze^cí reakce se ze pouHicí postupu popsaného v příklad! 17B působením 25 ml УriflbOooctové kyseliny a 2,5 ml anisolu zbaví chránicí slcupiny. Získá se 1,7 g Wdahéto ^od^ktu o tepLotě tání I06 až W7 °C.
Příklad 19 Triflubrlcrtát pгbpylkstkrl (3S-tΓ8rш)-[> £з-liino-4-ieeyl-2-bXb-1 oxy] octové kyseliny.
A) Propyluter (3S-yrkn8)-[[3-|(rteru.buty101klθubonyl)θilnbO-4-ieky1-2-bXbb1-θzeti, dinyl] ox^octové kyseliny.
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 17A s tím, že se namísto S-propenny•stm chloritové kyseliny pouHje 3,0 g prop^es^n chloroctové kyseliny. Získá se
4,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tajcí při 72 0C.
B) Triflvorecetát propylesterv (3S-tr8is)-[[3-emiio-4-metyl-2-oxo-1-'8zetidiiyrl]oxy] octové kyseliny.
Působením 50 ml triflvoroctové kyseliny e 5 ml aeisolv na 4,2 g shore připraveného esterv za povžití postvpv popsaného v příkladv 17B se získá 3,3 g sloučeniny uvedené v názvv.
Příklad 20
Triflvorecetát 2-chloretylesterv (3S-trans)- Q3-amino-2-metyl-4“OXO-1-ezetidinyl]oxy) octové kyseliny.
A) 2-chlore ty les ter OS-trans )-[[3-£(terc. bvtyloxykerbonyl)amino]~4-metyl-2-oxo-1 -azetidinyl] oxy] octové kyseliny.
Pracvje se analogickým postvpem jako v příkladv 17A, s tím, žese namísto 2-propenylesterv chloroctové kyseliny povžije 4,32 g 2-chloretylesterv chloroctové kyseliny. Po chromatografii na silikagelv za povžití směsi stejných dílů etylacetátv a éterv jako elvčního činidla se získá 5,2 g slovčeniny uvedein v názva.
B) Triflvorecetát 2-chloretylesterv (ЗS-trans)-[[3-θmino·~2-metyl-4-oxo-1-azetidiiyl]oxy] octové kysel iny.
Postvpem popsaným v příkladv 17B se z eminoderivátn chráněného terc.bvtyloxykarbonylovov skvpinov, připraveného v předcházejícím reakčním stvpili, připraví zs povžití triflvorooctové kyseliny a anisolv slovčenina svedená v názvn. Výtěžek činí 4,19 g.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových /--aktamů obecného vzorce I
-1RiNH-0 ,C
COOH
O' ve kterém znamená atom vodíkv nebo acylový zbytek vybraný ze sapiny zahr^jící alifatické zbytky odpovídající obecnémy vzorci ve kterém
KQ Znamená alkylovou skupinu s 1 a£ 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbocyklické aromatické zbytky obecného vzorce nebo v nichž д má hodnotu 0 nebo 1 a znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo . alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaromatické zbytky odpooídající obecnému vzorci 0 · I
Rf-S-CH2-C kde Rf znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru, [[(4-subst.-2,3-dioxo-1-oioeraziryгl)karbonyl] amino] fenylacetylové zbytky odppoídající obecnému vzorci
O o v němž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a (subst. oxyimino)arylecetylové zbytky odpovídaící obecnému vzorci
-C-C=N-O-Ri v němž r3> r4,
R- θ В,
2 О znamená 2-amino-4-tiazolylov.ou, 5-amino-l,2,4-tiadiazolylovou nebo pyridinylcvou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo jedním
Či dvěma atomy chloru a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou, která může být ve formě farmakologicky přijatelného esteru nebo soli, a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich farmakologicky přijatelných esterů nebo solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII /VIII/ ve kterém , Rj а Яд mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
COOH /IX/ ve kterém R^ a R^ mají shora se popřípadě odětěpí acylový karboxylové skupina obecného uvedený význam, nebo s jejím esterem, za vzniklé sloučeniny zbytek ve významu symbolu Rj nebo/e esterový zbytek a volná vzorce I se popřípadě převede na sůl.
2v Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce VIII, ve kterém Rj a R^ mají shora uvedený význam a acylový zbytek ve významu symbolu odpovídá obecnému vzorci kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce VIII, ve kterém R^ a R^mají shora uvedený význam a acylový zbytek ve významu symbolu odpovídá obecnému vzorci kde
O
II
N л C — C — H2N^^— N-OR;
zněměná atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovenou karboxylovou skupinou, která může být ve formě farmakologicky přijatelného esteru nebo soli. .
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS85268A CS243499B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS85267A CS243498B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40494582A | 1982-08-04 | 1982-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS575983A2 CS575983A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS243474B2 true CS243474B2 (en) | 1986-06-12 |
Family
ID=23601669
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85267A CS243498B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS835759A CS243474B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
| CS83267A CS26783A2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Zpusob vyroby novych beta-laktamu |
| CS85268A CS243499B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85267A CS243498B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83267A CS26783A2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Zpusob vyroby novych beta-laktamu |
| CS85268A CS243499B2 (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Method of new beta-lactams production |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939253A (cs) |
| JP (1) | JPS5993046A (cs) |
| KR (1) | KR900001211B1 (cs) |
| AR (1) | AR241158A1 (cs) |
| AT (1) | AT382367B (cs) |
| AU (1) | AU568086B2 (cs) |
| BE (1) | BE897466A (cs) |
| CH (1) | CH655309A5 (cs) |
| CS (4) | CS243498B2 (cs) |
| DD (1) | DD213919A5 (cs) |
| DE (1) | DE3328047A1 (cs) |
| DK (1) | DK354683A (cs) |
| ES (1) | ES8502114A1 (cs) |
| FI (1) | FI832675A7 (cs) |
| FR (1) | FR2531427A1 (cs) |
| GB (1) | GB2125794B (cs) |
| GR (1) | GR79368B (cs) |
| HU (1) | HU191058B (cs) |
| IE (1) | IE55839B1 (cs) |
| IL (1) | IL69381A (cs) |
| IN (1) | IN160955B (cs) |
| IT (1) | IT1224129B (cs) |
| LU (1) | LU84947A1 (cs) |
| NL (1) | NL8302746A (cs) |
| NO (1) | NO832801L (cs) |
| NZ (1) | NZ205111A (cs) |
| PL (3) | PL243308A1 (cs) |
| PT (1) | PT77155B (cs) |
| RO (1) | RO86511B (cs) |
| SE (1) | SE8304256L (cs) |
| SU (1) | SU1329617A3 (cs) |
| YU (1) | YU43324B (cs) |
| ZA (1) | ZA835470B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
| US4548747A (en) * | 1983-05-02 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones |
| DE3475712D1 (de) * | 1983-05-31 | 1989-01-26 | Squibb & Sons Inc | Ûû(3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy¨methyl¨phosphinic acids |
| US4534896A (en) * | 1983-06-13 | 1985-08-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid) |
| US4548751A (en) * | 1983-08-03 | 1985-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid |
| AU581180B2 (en) * | 1983-08-26 | 1989-02-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-(1h-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones |
| CA1243679A (en) * | 1983-09-14 | 1988-10-25 | Henner Straub | 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES |
| WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
| EP0135194A1 (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azetidinones and their production |
| US4559335A (en) * | 1983-10-03 | 1985-12-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| US4551277A (en) * | 1983-11-09 | 1985-11-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-(3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid |
| US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| EG18314A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-28 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines |
| US5112968A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazide derivatives |
| EP1827449A4 (en) * | 2004-11-17 | 2008-01-23 | Smithkline Beecham Corp | USE OF NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS |
| CN102988362B (zh) | 2005-12-07 | 2014-11-05 | 巴斯利尔药物股份公司 | 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用 |
| WO2014164526A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
| US20140275007A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ205240A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams |
| EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| US4939253A (en) * | 1982-08-04 | 1990-07-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs |
-
1983
- 1983-07-21 US US06/515,727 patent/US4939253A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 HU HU832602A patent/HU191058B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-22 FI FI832675A patent/FI832675A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-26 ZA ZA835470A patent/ZA835470B/xx unknown
- 1983-07-28 GR GR72076A patent/GR79368B/el unknown
- 1983-07-29 GB GB08320497A patent/GB2125794B/en not_active Expired
- 1983-08-01 IL IL69381A patent/IL69381A/xx unknown
- 1983-08-02 NZ NZ205111A patent/NZ205111A/en unknown
- 1983-08-03 DE DE19833328047 patent/DE3328047A1/de not_active Ceased
- 1983-08-03 NO NO832801A patent/NO832801L/no unknown
- 1983-08-03 CS CS85267A patent/CS243498B2/cs unknown
- 1983-08-03 AU AU17556/83A patent/AU568086B2/en not_active Ceased
- 1983-08-03 SE SE8304256A patent/SE8304256L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 DK DK354683A patent/DK354683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 NL NL8302746A patent/NL8302746A/nl unknown
- 1983-08-03 IE IE1830/83A patent/IE55839B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CS CS835759A patent/CS243474B2/cs unknown
- 1983-08-03 PT PT77155A patent/PT77155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 AT AT0281283A patent/AT382367B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 KR KR1019830003626A patent/KR900001211B1/ko not_active Expired
- 1983-08-03 CS CS83267A patent/CS26783A2/cs unknown
- 1983-08-03 CS CS85268A patent/CS243499B2/cs unknown
- 1983-08-03 SU SU833635150A patent/SU1329617A3/ru active
- 1983-08-03 ES ES524698A patent/ES8502114A1/es not_active Expired
- 1983-08-04 PL PL24330883A patent/PL243308A1/xx unknown
- 1983-08-04 YU YU1627/83A patent/YU43324B/xx unknown
- 1983-08-04 LU LU84947A patent/LU84947A1/fr unknown
- 1983-08-04 IT IT22430/83A patent/IT1224129B/it active
- 1983-08-04 FR FR8312862A patent/FR2531427A1/fr active Granted
- 1983-08-04 PL PL25744183A patent/PL257441A1/xx unknown
- 1983-08-04 PL PL25744083A patent/PL257440A1/xx unknown
- 1983-08-04 CH CH4244/83A patent/CH655309A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 JP JP58143603A patent/JPS5993046A/ja active Pending
- 1983-08-04 BE BE0/211304A patent/BE897466A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 AR AR293815A patent/AR241158A1/es active
- 1983-08-04 DD DD83253715A patent/DD213919A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 RO RO111814A patent/RO86511B/ro unknown
- 1983-08-11 IN IN525/DEL/83A patent/IN160955B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS243474B2 (en) | Method of new beta-lactams production | |
| EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
| NZ204039A (en) | 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives and antimicrobial compositions | |
| AU645810B2 (en) | Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole (iminooxyacetic acid) acetic acid sidechains | |
| GB2141428A (en) | 3-acylamino-2-bcta-dioxo-azetidine-propanoic acid derivitives | |
| US4533660A (en) | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids | |
| US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
| HU186556B (en) | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives | |
| EP0243924B1 (en) | 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| EP0001715A2 (en) | Azetidinone antibiotics and their pharmaceutical formulations and use | |
| US4501697A (en) | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts | |
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH658858A5 (fr) | Acide azetidinyl sulfonique et analogues. | |
| CH670824A5 (cs) | ||
| EP0124123B1 (en) | 3-acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones | |
| CA1268763A (en) | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters | |
| GB2149401A (en) | Azetidine derivatives | |
| FR2533569A1 (fr) | Ester 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyliques d'acides phosphoniques, de l'acide phosphorique et d'esters de l'acide phosphorique | |
| EP0135814A1 (en) | 1-(1H-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones | |
| GB2147292A (en) | (3-Acylamino)-2-azetidinones | |
| WO1990003376A1 (en) | Dihydroxyaryl 4-substituted monocarbams as antibiotics | |
| CS253749B2 (cs) | Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů | |
| JPS59231086A (ja) | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 | |
| HK1003639A (en) | A process for the preparation of penicillins |