CS253749B2 - Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů - Google Patents

Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů Download PDF

Info

Publication number
CS253749B2
CS253749B2 CS864065A CS406586A CS253749B2 CS 253749 B2 CS253749 B2 CS 253749B2 CS 864065 A CS864065 A CS 864065A CS 406586 A CS406586 A CS 406586A CS 253749 B2 CS253749 B2 CS 253749B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
dimethyl
formula
group
oxo
Prior art date
Application number
CS864065A
Other languages
English (en)
Inventor
William A Slusarchyk
Tamara Dejneka
William H Koster
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/695,775 external-priority patent/US4638061A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Priority to CS864065A priority Critical patent/CS253749B2/cs
Publication of CS253749B2 publication Critical patent/CS253749B2/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinylsulfátů.
Americký patentový spis č. 4 337 197, vydaný 29. června 1982, popisuje O-sulfatované beta-laktam-hydroxamové kyseliny vykazující antibakteriální účinnost. Podle tohoto patento· vého spisu odpovídají výhodné sloučeniny obecnému vzorci
Rf—NH
3i
CH • Ra
N_o —SO3® M® ve kterém Rá
R3 a R4 představuje acylovou skupinu, jsou bud stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylo vou skupinu a představuje vodík nebo kationt.
Je popsáno několik způsobů výroby shora zmíněných sloučenin, včetně postupu, při němž „se používá meziprodukt obecného vzorce “
ve., kterém
A' představuje chránící skupinu dusíku a
- Y' znamená benzylovou nebo pivaloylovou skupinu.
Jak je ve shora citovaném patentovém spisu popsáno, převede se hydroxylová skupina v. tomto meziproduktu na odštěpitelnou skupinu, a to za použiti například klasického reakčního činidla, jako methansulfonylchloridu. Vzniklá úplně chráněná sloučenina odpovídá obecnému vzorci
A—NH.
OL’
CHď—R' r//
NH-O-Y' ve kterém
L' znamená odštěpitelnou skupinu, a lze ji cyklizovat působením báze, například uhličitanu draselného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A'—NH—CH-Č- R!>
. N—O—Y1
Jako alternativu popisuje shora citovaný patentový spis jednostupňový cyklizační postup, který spočívá v reakci meziproduktu obecného vzorce
A-NH
OH
V
Λ
-NH—O—Y' s trifenylfosfinem a ůiethylazodikarboxylátem.
Nyní bylo zjištěno, že farmaceuticky upotřebitelná sůl [3S(Z)] -2-[f[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dímethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylJ-aminoJ-2-oxoethylidenjamino]oxy]octové kyseliny, což je sloučenina vzorce I ’ «· *»
(I)
O CH, n l
C—C—NH—CH-C-CH, £ II
I ,c-N-O-SO3H o cr 1 ch2-cooh je vynikajícím antibakteriálním činidlem.
Pro přípravu [3S (Z)] -2-[ [[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-L [2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylJ aminoj -2-oxoethylidenJ aminoj oxyj octové kyseliny bylo žádoucí zlepšit postup popsaný v americkém patentovém spisu č. 4 337 197.
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 253 740 je popsán výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
A-NH
CH ?1 c-h2 (IV) c-N-OR, 'r J ve kterém A znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrofenylsulfenylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 představuje benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, 2-methoxy-2-propylovou skupinu, 2-ethoxy-2-propylovou skupinu, tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, 2-trimethylsilylethylovou skupinu, tero.butyldimethylsilylovou skupinu nebo terc.butyldifenylsilylovou skupinu.
Na tento výhodný způsob výroby výše uvedených meziproduktů navazuje způsob podle vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinyl sulfátů obecného vzorce I'
RHN ch3 č-ch3
ď)
N-O-SO3H ve.kterém
R znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce
O
I ch2-cooh a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sulfónuje sloučenina obecného vzorce VII
A-NH ?H3 \h Č- CH,
I I ,C-N-OH (VII) ve kterém
A představuje benzyloxykarbonylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.butyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrofenylsulfenylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, z produktu se odštěpí chránící skupina ve významu symbolu A a získaná sloučenina vzorce^I
H,N
CH C-CH,
I I p--N-O-SO3H (I) se popřípadě acyluje karboxylovou kyselinou obecného vzorce XI
(XI) ve kterém R' představuje chránicí skupinu karboxylcAré funkce, načež se z produktu odštěpí chránicí skupina karboxylové funkce, nebo/a se výsledná sloučenina popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Sulfonací sloučeniny obecného vzorce VII se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII
A-NH ch3
CHI ,C —
-C—CH, (VIII)
-n-o-so3h nebo její bázická sůl. Tuto sulfonací je možno uskutečnit za použití komplexu oxidu sírového s pyridinem, dimethylformamidem nebo 2,6-lutidinem.
Odštěpením chránicí skupiny aminové funkce v poloze 3 (zbytek A) ze sloučeniny obecného vzorce VIII se pak získá sloučenina obecného vzorce I.
Postup použitý k odštěpení chránicí skupiny bude záviset na charakteru příslušné skupiny.
a
Případná acylace sloučeniny vzorce I představuje běžný postup a lze ji uskutečnit bud za použití samotné karboxylové kyseliny obecného vzorce XI,. nebo halogenidu kyseliny, anhydridů,nebo aktivovaného esteru této kyseliny.
Výchozí hydroxamové kyseliny obecného vzorce VII je možno připravit odštěpením chránící skupiny z těch meziproduktů obecného vzorce IV, vyrobených.způsobem podle našeho shora citovaného československého patentového spisu, v nichž R^ a R2 znamenají methylové skupiny.
Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin vzorce I' zahrnují soli vytvořené s anorganickými nebo organickými kationty. Sem náležejí soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako sodná a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako sůl vápenatá a hořečnatá,'a soli odvozené od organických bází, jako od dicyklohexylaminu, benzathinu, hydrabamidu a N-methyl-D-glukaminu. Sloučeniny vzorců.I' a I jsou zobrazovány jako kyseliny. Tyto látky mohou ovšem existovat i ve formě obojetných iontů (vnitřních solí). I takového soli spadají do označení farmaceuticky upotřebitelné soli a jsou součástí vynálezu.
Farmaceuticky upotřebitelné soli [3S (Z)J -2-f Z/1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/γ2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]aminoJ-2-oxoethylidenJ aminojoxyjoctové kyseliny jsou v porovnání s jinými O-sulfatovanými beta-laktam-hydroxamovými kyselinami neočekávaně výtečnými antibakteriálními činidly. Konkrétněji řečeno se tyto soli podle vynálezu při orálním podání savci vynikajícím způsobem adsorbují, mají zlepšenou stabilitu vůči beta-laktamásán štěpícím beta-laktamové kruhy a mají rovněž zlepšenou chemickou stabilitu.
Výše zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli f3S(Z)j-2-fffl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylJ-aminoj-2-oxoethylidenj aminoj oxyjoctové kyseliny je možno používat k potírání infekcí vyvolaných gramnegativními bakteriemi u savců, jako jsou domácí zvířata (například psi, kočky, koně apod.) a lidé. Tyto soli jsou zvlášt vhodné k orální aplikaci, v úvahu však přicházejí i všechny ostatní způsoby podání, které byly až dosud používány k zabezpečení přísunu penicilinů a cefalosporinů na místo infekce.
K potírání infekce vyvolaných u savců gramnegativními bakteriemi je možno farmaceuticky upotřebitelnou sůl [3S(Z)J -2-([ {l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[f2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]aminoj-2-oxoethyliden]aminojoxy]octové kyseliny aplikovat savci potřebujícímu takovéto ošetření v množství zhruba od 1 mg/kg/den do 350 mg/kg/den, s výhodou zhruba od 10 mg/kg/den do 100 mg/kg/den.
K orální aplikaci je možno tuto farmaceuticky upotřebitelnou sůl používat ve vhodné lékové formě, jako je tableta, kapsle nebo roztok či suspenze ve vodném nosném prostředí.
Vysokou antimikrobiální účinnost dvojsodné soli [3S(Z)] -2-f[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylj-aminoj-2-oxoethylidenJ aminoj oxyjoctové kyseliny dokládají následující hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (MIC) zjištěné při testu účinnosti výše zmíněné látky proti různým mikroorganismům.
Organismus MIC (pg/ml)
Staph. aureus >100
Staph. aureus >100
E. coli 0,8
E. coli 0,2
K. aerogenes 0,4
Prot. mirabilis < 0,05
Prot. vulgaris < 0,05
Ent. cloacae 0,4
Tabulka pokračování
Organismus
Ser. marcescens Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa
MIC (ug/ml)
0,2
1,6
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Způsob podle vynálezu se používá k přípravě [3S(Z)]-2-(ffl-(2-amino-5-thiazolyl)-2-[ [2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]aminoj oxyjoctové kyseliny jako chirálního materiálu a jako komponenty racemické směsi.
Příklad 1
Dvoj sodná sůl (3^ (Z)] -2-fffl- (2-amino-4-thiazolyl) -2- if2,2-dimethy 1-4-oxo-1- (sulfooxy) -3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]aminojoxyjoctové kyseliny
A) (3—) —3—J'( terč .butyloxykarbonyl)aminoj-1-hydroxy-4,4-dimethy1-2-azetidinon
8,07 g (25 mmol) (3-)-3-[(terč.butyloxykarbonyl)amino]-4,4-dimethyl-l-(fenylmethoxy)-2-azetidinonu se ve 40 ml methanolu v přítomnosti 0,6 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru 2 hodiny hydrogenuje za atmosferického tlaku při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. K zbytku se přidá acetonitril a směs se odpaří, kterýžto postup se opakuje celkem dvakrát. Získá se 5,78 g pěnovité sloučeniny uvedené v názvu.
B) Draselná sůl (3-)-3- [(terč.butyloxykarbonyl)-aminoJ-2-oxo-4,4-dimethyl-L-azetidinylsulfátu
K roztoku 5,78 g (25 mmol) (3-)-3-((terč.butyloxykarbonyl) aminoJ-l-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinonu ve 120 ml suchého pyridinu se pod argonem při teplotě 0 °C po částech přidá 8,02 g (50 mmol) komplexu pyridin - oxid sírový. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 32 ml 10% roztoku acetonu v 0,5 M vodném pufru na bázi monohydrogenfosforečnanu draselného (pH 7) a po úpravě pH IN hydroxidem draselným na 5,2 se podrobí chromatografii,na 270 ml iontoměniče Dowex-50 (K+> za použití 10% vodného acetonu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 13,6 g surového produktu, který se dále čistí chromatografií na 680 ml adsorbentu HP-20, který se vymývá nejprve 200 ml vody a pak 10% vodným acetonem. Příslušné frakce se spojí a lyofllizací se z nich získá 7,13 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 163 až 170 °C.
C) (3+)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinyl-sulfát
5,48 g (15 mmol) draselné soli (3+)-3-((terč.butyloxykarbonyl)aminoJ-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátu se suspenduje pod argonem při teplotě -10 °C ve 20 ml suchého dichlormethanu, k suspenzi se přidá 6 ml anisolu a pak během 2 minut 26 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě -10 °C, načež se zahusti ve vakuu. Zbytek se třikrát trituruje s etherem a pak se vysuší ve vakuu. Získá se surová sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílé pevné látky.
D) ‘ Sodná sůl difenylmethylesteru [ 3+ (Z )J -2-[[[1- (2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1- (sulfooxy) -3-azetidin.ylj amino] -2-oxoethyliden]-aminojoxyjoctové kyseliny.
6,52 g (16 mmol) (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)-[[(2-difenylmethoxy)-2-oxoethoxyJiminoj octové kyseliny a 2,5 ml (18 mmol) triethylaminu se pod argonem při teplotě -30 °C rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, k roztoku se přikape 3,5 ml (17 mmol) difenyl-chlorfosfátu a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě -30 °C.
K shora připravenému surovému (3+)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinylsulfátu, rozpuš těnému při teplotě 0 °C v 10 ml dimethylformamidu, se přidá 6,6 ml triethylaminu a tento roztok se při teplotě -30 °C přikape k výše uvedenému smíšenému anhydridu. Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě -30 °C až -20 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 60 ml 20% acetonu v 0,5M natrium-monohydrogenfosfátovém pufru (pH 7) a hodnota pH se 2N hydroxidem sodným upraví na 6,0. Směs se pak chromatografuje na 300 ml iontoměniče Dowex 50 (Na+) za použití 20% vodného roztoku acetonu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a lyofilizují se k suchu. Surový produkt se rozpustí ve 200 ml vlhkého acetonitrilu a nerozpustné anorganické soli se odfiltrují. Po zahuštění filtrátu ve vakuu se získá 19,32 g sloučeniny uvedené v názvu, znečištěné výchozí kyselinou.
E) Dvojsodúá sůl £3+(Z)J -2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylj aminoj-2-oxoethylidenj aminojoxyjoctové kyseliny
19,3 g surové sodné soli difenylmethylesteru [3+(Z)J -2-i£[l-(2-amino-4-thiazolyl)“2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinylj aminoj-2-oxoethylidenj aminoj oxyj octové kyseliny se pod argonem při teplotě -10 °C suspenduje v 50 ml dichlormethanu a 6 ml anisolu.
Po přidání 90 ml trifluoroctové kyseliny se reakční směs 1 hodinu míchá, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se třikrát trituruje s etherem. Surový produkt se rozpustí ve 40 ml 0,5M natrium-hydrogenfosfátového pufru o pH 7,0 a hodnota pH roztoku se 2N hydroxidem sodným upraví na 6,8. Výsledný roztok se chromatografuje na 900 ml iontoměniče HP-20 za použití vody jako elučního činidla. Příslušné frakce se rozdělí do dvou částí. Méně čistý podíl se znovu chromatografuje na 500 ml iontoměniče HP-20. Příslušné frakce se spojí s frakcemi z první chromatografie a lyofilizují se. Získá se 3,8 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 195 až 210 °C.
Analýza: pro C^2Hi3N5^9^2Na2’ vypočteno 27,46 % C, 3,41 % H, 13,35 % N, 12,22 % S;
nalezeno 27,46 % C, 3,48 % ,H, 13,06 % Nf 12,04 % S.·
Příklad 2
Dvoj sodná sůl [ 3S (Z) ] -2-[[[l - (2-amino-4-thiazolyl) - 2- [j_2,2-dimethyl-4-oxo-l- (sulfooxy) -3-azetidinylj-aminoj-2-oxoethylidenj aminojoxyjoctové kyseliny
A) (3 S)-3-[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním postupu popsaného v příkladu IA s tím .rozdílem, že se namísto (3+)-3-[(terč.butyloxydarbonyl)-aminoj-4,4-dimethyl-l-(fenyImethyoxy)-2-azetidinonu použije (3S)-3-[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj-4,4-dimethyl-l-(fenylmethoxy)2-azetidinon.
B) Draselná sůl (3S)-3-[(terč.butyloxykarbonyl)-aminoj-2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinylsulfátu
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním postupu popsaného v příkladu IB s tím rozdílem, že se namísto (3+)-3-[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj-l-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidi nonu použije (3S)—3—[(terč.butyloxykarbonyl)aminoj-l-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon.
Po odpaření těkavých podílů se surový zbytek rozpustí v 10% roztoku acetonu v 0,5M kalium-monohydrogenfosfátovém pufru (pH 7,2) a hodnota pH se 3N hydroxidem draselným upraví na
5,0. Výsledný roztok se pak podrobí chromatografii na iontoměniči Dowex (K+) a následujícímu čištění chromatografií na iontoměniči HP-20.
C) Sodná sůl difenylmethylesteru [3S (Z)j -2-1i[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-j/2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyljaminoJ-2-oxoethylidenJ-aminoj oxyj octové kyseliny
K 1,152 g (2,81 mmol) (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)-íf2-difenylmethoxy)-2-oxoethoxy/iminoj-octové kyseliny v 9,4 ml dimethylformamidu se přidá 0,54 ml (3,09 mmol) diisopropylethylaminu, směs se ochladí na -20 °C, přidá se k ní 0,59 ml (2,81 mmol) difenylchlorfosfátu a výsledná směs se 1 hodinu míchá, čímž se získá smíšený anhydrid,
0,98 g (2,81 mmol) draselné soli (3S)-3-£(terč.butyloxykarbony1)aminoj-2-oxo-4,4-dimethyl -1-azetidinylsulfátu se suspenduje v 7,5 ml dichlormethanu, suspenze se ochladí na -10 °C a přidá sé k ní nejprve 2,13 ml anisolu a pak 9,4 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C, pak se k ní přidá cca 5 ml toluenu a těkavé podíly se odpaří. Zbytek poskytne po trituraci s hexanem a bezvodým etherem a po vysušení ve vakuu (3S)-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinylsulfát ve formě bílého prášku.
Zbytek se ochladí na -20 °C, rozpustí se v 9,4 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá nejprve 1,47 ml (8,34 mmol) diisopropylethylaminu a okamžitě poté shora připravený smíšený anhydrid. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě -20 °C, pak se těkavé podíly odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí při teplotě 0 °C ve 20% vodném acetonu a hodnota pH se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 6,5.
Výsledná směs se vyčistí nejprve clyromatografií na sloupci iontoměniče Dovex 50x2-400 (Na+) za použití 20% vodného acetonu jako elučního činidla, a pak následující chromatografií na adsorbentu HP-20. Postupnou eluci sloupce vodou, 5% vodným acetonem, 10% vodným acetonem, 20% vodným acetonem, 30% vodným acetonem a 40% vodným acetonem se získá sloučenina uvedená v názvu.
D) Dvojsodná sůl 3S (Z)J-2-£f Jl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ j_2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy) -3-azetidinyl]aminoj-2-oxoethylidenjamlnojoxyjoctové kyseliny
Sodná sůl difenylmethylesteru [ 3S (Z)J-2-J J Jl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£ J2,2-dimethyl-4-oxo-l-(sulfooxy)-3-azetidinyljaminoj-2-oxoethyliden]-aminojoxyjoctové kyseliny se při teplotě -10 °C suspenduje v 11,2 ml dichlormethanu. K suspenzi se přidá nejprve 1,12 ml anisolu a pak se k nl přikape 18,7 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá toluen a těkavé podíly se odpaří. Zbytek poskytne po trituraci s bezvodým etherem a po vysušení ve vakuu bílý pevný produkt. Tento zbytek se rozpustí ve vodě (pH 2,75) a vyčistí se chromatografil na adsorbentu HP-20. Postupnou eluci sloupce vodou, 5% vodným acetonem, 10% vodným acetonem a 20% vodným acetonem a lyofilizací eluátu se získá 640 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě vnitřní soli (obojetný lont). Tento obojetný iont se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidají dva ekvivalenty (244 mgs 2,9 mmol) hydrogenuhličitanu sodného (pH 5,75). Chromatografií tohoto roztoku na adsorbentu HP-20 (eluce vodou) se po lyofilizaci příslušných frakcí získá 572 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 140 až 145 °C.
Analýza: pro ci2H13H5°9S2Na2’1'56H2° vypočteno 28,31 % C, 3,10 % H, 13,64 % N;
nalezeno 28,31 % C, 3,19 % H, 13,76 % N.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-l-azetidinylsulfátů obecného vzorce I
    RHN =H3
    CH-Č—CH,
    I I ď>
    C-N-O-SO3H ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo zbytek vzorce
    O
    CH2_COOH a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sulfonuje sloučenina obecného vzorce VII
    A—NH |H3
    CH-Č-CH,
    I I
    C-N-OH (VII) ve kterém
    A představuje benzyloxykarbonylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.butyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrofenylsulfenylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, z produktu se odštěpí chránící skupina ve významu symbolu A a získaná sloučenina vzorce I
    H2N,
    CH C—CH,
    I I c-n-o-so3h (I>
    se popřípadě acyluje karboxylovou kyselinou obecného vzorce XI
    H2N
    /)—C-COOH Γ (XI)
    II
    Ν ' I o
    ch2-coor' ve kterém
    R' představuje chránící skupinu karboxylové funkce, načež se z produktu odštěpí chránící skupina karboxylové funkce, nebo/a se výsledná sloučenina popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
CS864065A 1985-01-28 1986-06-03 Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů CS253749B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS864065A CS253749B2 (cs) 1985-01-28 1986-06-03 Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/695,775 US4638061A (en) 1985-01-28 1985-01-28 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate
CS86625A CS253740B2 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones
CS864065A CS253749B2 (cs) 1985-01-28 1986-06-03 Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS253749B2 true CS253749B2 (cs) 1987-12-17

Family

ID=25745315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864065A CS253749B2 (cs) 1985-01-28 1986-06-03 Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS253749B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
US4282236A (en) β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
US4680391A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP0337549A1 (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB2156350A (en) Active thioesters
PL146182B1 (en) Process for preparing novel beta-lactamic derivatives of antibacterial activity
US5859256A (en) Cephalosporin antibiotics
HU187568B (en) Process for producing 2-oxo-1-figure bracket-square bracket-bracket-substituted sulfonyl-bracket closed-amino-square bracket closed-carbonyl-figure bracket closedazetidines
JPH0222076B2 (cs)
CS243474B2 (en) Method of new beta-lactams production
EP0061765B1 (en) Beta-lactams
CZ254193A3 (en) Antibiotic compounds
FR2524890A1 (fr) Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
KR890005148B1 (ko) 2-(플루오로알킬티오)치환된 페넴
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
DE3725375A1 (de) Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
CS247168B2 (en) Method of new carbapenem derivatives production
US4478749A (en) 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
CS253749B2 (cs) Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfátů
EP0362622B1 (de) Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel
KR20000070809A (ko) 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물
HU186556B (en) Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives
JPH0853404A (ja) ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体
US4277482A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides