HU188986B - Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul'famoyl-carbamoyl/-azetidines - Google Patents

Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul'famoyl-carbamoyl/-azetidines Download PDF

Info

Publication number
HU188986B
HU188986B HU838A HU883A HU188986B HU 188986 B HU188986 B HU 188986B HU 838 A HU838 A HU 838A HU 883 A HU883 A HU 883A HU 188986 B HU188986 B HU 188986B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
oxo
formula
compound
carbamoyl
Prior art date
Application number
HU838A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hermann Breuer
Theodor Denzel
Original Assignee
E.R. Squibb And Sons Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.R. Squibb And Sons Inc,Us filed Critical E.R. Squibb And Sons Inc,Us
Publication of HU188986B publication Critical patent/HU188986B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású I általános képletű új 0-laktámok a képletben
Ri jelentése Ila általános képletű savból származó acilcsoport - a csoportban R adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy Hb általános képletű savból származó acilcsoport — a csoportban alk 1—4 szénatomos alkilcsoport-;
R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R3 adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport továbbá fenil-, amino-,
1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di (14 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy (a) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben X oxigénatom, -CH2-csoport vagy NRa általános képletű csoport, amelyben Rs adott esetben hidroxil— vagy amino-csoporttal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkilídéncsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkil— szulfonilcsoport és n értéke 1, de 2 is lehet, ha X-NRa általános képletű csoport— és ezek sói előállítására.
Az „alkilcsoport” és „alkoxicsoport” kifejezés mind egyenes, mind elágazó láncú csoportokra vonatkozik.
A leírásban használt „védett karboxilcsoport” kifejezés olyan karboxilcsoportot jelent, amely valamilyen szokásos védőcsoporttal van észtercsítve és a reakció lejátszatása után könnyen eltávolítható. Ilyen csoportok a szakterületen jól ismertek: lásd például a 4 144 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Az előnyös védett karboxilcsoportok a benzil-, benzhidril-, terc-butil— és p-nitro-benzil-észterek.
A „heterociklusos csoport” kifejezés részletesebben (b) képletű 2-oxo-imidazolil-csoport, (c) képletű 2-oxo-pirrolidinil-csoport, (d) képletű
2-oxo-3-oxazolidinil-csoport vagy (e) képletű 2,3-dioxo-piperazinil-csoport.
A találmány szerinti vegyűletek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ilyan sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil—aminnal, bcnzatinnal (Ν,Ν’ -dibenzil-etilén-diaminnal), N~metíl-D-glükaminnal, hidrabaminnal [N,N’-bisz (dehidroabietil)— etilén diaminnal] és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál.
Az 1—helyzetű (ab) általános képletű oldalláncnak bázissal való sóképzésénél a belső -NH- csoport az elsődleges reakcióhcly, így a sóképzés ezen a helyen megy végbe és általában (f) általános képletű csoportot tartalmazó só képződik. Lehetőség van azonban másodlagos reakcióra is az —NR2— helyen, ha R2 hidrogénatom és így (g) általános képletű csoportot tartalmazó kettőssó jön létre. Továbbá, ha az R, Ila általános képletű csoport, amelyben R karboxiesoportot tartalmaz, újabb sóképző csoport alakul ki.
A találmány szerinti vegyűletek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben hidrátvizes formák keletkezhetnek. A jelen találmány a sztöchiometrikus hidrátokkal, valamint a változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekkel is foglalkozik, amelyek olyan eljárásokkal állíthatók elő, mint a liofilizálás.
Az 1—helyzetben (ab) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztítuenst tartalmazó 0-laktámokban legalább egy királis centrum van — az a szénatom (a 0—laktam mag 3—helyzetében), amelyhez az acil-amino-szubtitucns kapcsolódik. A jelen találmány az előbbiekben leírt olyan 0 daktámok előállítására vonatkozik, amelyekben a β— —laktam mag 3—helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G—penicillin) 6—helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek ( például cefamicin C) 7— helyzetében lévő szénatom konfigurációjával.
A találmány körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek a fentebb leírt 0—laktámokat tartalmaznak.
A 62 876 számú európai szabadalmi leírás olyan
3—amino—2—oxo—azetidineket ismertet, amelyek az
1—helyzetben szulfamoil-karbonul—csoporttal helyettesítettek, a 894 056 számú belga szabadalmi leírás 1-helyzetben szulfamoilcsoporttal helyettesített származékokra vonatkozik. Az ismert vegyűletek baktériumellenes hatásúak, illetve közbenső vegyűletek. !-i
A 0-laktám mag 1—helyzetében /ab/ általános képletű szubsztituenst és a 0—laktam mag 3 -helyzetében acil—amino—szubsztituenst tartalmazó 0—laktámok és ezek sói egy sor gram-negatív és gram—pozitív organizmussal szemben hatásosak.
A jelen találmány szerinti vegyűletek hatóanyagként alkalmazhatók bakteriális fertőzések /beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is/ leküzdésére emlős fajokban, így háziállatokban /például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban/ és emberekben.
Bakteriális fertőzések leküzdésére emlősökben a találmány szerinti valamely vegyület emlősnek szükségletétől függően körülbelül 1,4 nig/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/nap mennyiségig terjedő, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tói körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adható. A beadás minden olyan módja alkalmazható a találmány szerinti 0 laktámok új családidnak használata esetében, amelyet eddig penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására alkalmaztak. Ilyen beadási módszerek a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás.
Egy /ab/ általános képletű aktiváló csoport úgy vihető be egy 0—laktam nitrogénatomjára, hogy egy II 1 általános képletű 0-laktámot — amely képletben
A, jelentése valamilyen nitrogén—védőcsoport— egy III általános képletű megfelelő izocianáttal reagáltatunk.
Az aminocsoport védésére A, védőcsoportként bármely olyan védőcsoport használható, amely ilyen célra a 0—laktam— vagy peptidszintézis területén általában alkalmazható. Ilyen amino-védőcsoportra példaként aromás acil cső portok, például ftaloil—, p—
188 986
-nitro benzoil-, p-/terc-butil/-benzoil-, p—/tere— - butil/-benzolszulfonil-, benzolszulfonil—, toluolszulfonil-csoportok, alifás acilcsoportok, például forntil -, acetil-, propionil-, monoklór-acetií-, diklór— -acetil-, triklór—acetil—, metánszulfonil-, ctánszulfonil-, trifluor—acetil—, maleil—, szukcinií—csoportok és észterezett karboxilcsoportok, például metoxi— —karbonil—, etoxi-karbonil—, tere—butoxi—karbonil—, izo—propoxi—karbonil—, /2—ciano—etoxi/—karbonil-, //Ϊ,/3,/3- triklór—etoxi/—karbonil—, [j3-/trimetil -szilil/ -etoxi]-karbonil—, //3—metánszulfonil—etoxi/—karbonil—, benziloxi—karbonil—, /p—nitro—benziloxi/—karbonil—, /p—metoxi—benziloxi/—karbonil—, /difenil-metoxi/-karbonil-, /metoxi-metoxi/-karbonil-, /acetil-metoxi/—karbonil-, izoborniloxi-karboníl—, fenoxi-karbonil-csoportok, valamint nem aciljellegű amino-védőcsoportok, például tritil—, 2-nitro—feniltio—, benzilidén—, 4—nitro—benzilidén—, trialkil—szilil—,benzil-, p—nitro—benzil—csoportok, proton, stb. említhetők. Az amino—védőcsoport fajtája a jelen találmány szerinti eljárásban nem kritikus.
A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy 1,2—dimetoxi—etánban végezzük valamilyen bázis, így trietil-amin vagy alkil-litium jelenlétében.
Az aktiváló csoport a II általános képletű /3—lakiamra egymást követő részletekben is felvihető. így például az /ab/ általános képletű aktiváló csoport rajzán látható /a/, /b/, /c/ egymást követő részletek felvitelére ismeretesek különböző módszerek, amelyek alkalmazásával a II általános képletű (3-laktámra egy vagy két kapcsolási részletben vagy egyszerre felvihető az /ab/ általános képletű csoport.
Egy ilyen módszer - amely előnyös - lényege az, hogy egy II általános képletű /3-laktámot előbb egy IV általános képletű izocianáttal — amely képletben
Z jelentése valamilyen könnyen kilépő csoport, például halogénatom, így klóratom reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamilyen inért szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, vagy acetonitrilben végezzük, és egy V általános képletű intermediert kapunk. Az V általános képletű intermedier valamilyen R5NH2 általános képletű aminnal, előnyösen valamilyen szintezett származék formájában, például egy VI általános képletű szilil-vegyülettel való reagáltatása egy VII általános képletű intermediert eredményez, amely egy VIII általános képletű savhalogeniddel egy IX általános képletű β-laktámmá reagáltatható.
Más módszer szerint a VI és VIII általános képletű vegyületeket először egy X általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amely egy V általános képletű vegyülettel reagáltatva egy IX általános képletű vegyületet eredményez.
További másik eljárás lényege olyan IX általános képletű vegyület előállítására — amelynek képletében
R3 jelentése amino-, alkil-amino- vagy dialkil-ami· nocsoport— abból áll, hogy egy V általános képletű vegyületet trietil-amin jelenlétében egy XI általános képletű karbamidszármazékkaí reagáltatunk; R4 és Rs , hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport..
Egy IX általános képletű vegyület A) védőcsoportjának szokásos módszerekkel való eltávolításával a megfelelő XII általános képletű kulcsintermedierhez vagy ennek sójához jutunk. Az illető védőcsoport-eltávolítási reakció, amelyet alkalmazunk, a jelenlevő „Ari’ védőcsoporttól függ. Például olyan esetben, ha Aj jelentése tere-butoxi-karbonil-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítása a IX általános képletű vegyület valamilyen savval /például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal/ való reagáltatásával végezhető. Olyan esetben pedig, ha például Ajjelentése benziloxi—karbonil—védőcsoport, akkor a védőcsoport— eltávolítás a IX általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével hajtható végre.
A XII általános képletű intermediernek a megfelelő I általános képletű termékké való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. Magától értetődő, hogy az I általános képletű termékben lévő kívánt acilcsoport az előbbi XII általános képletű vegyületben az aminocsoport részére védőcsoportként is szerepelhet, vagy a II általános képletű vegyületben A, csoportként, ahol az Aj-et nitrogén—védőcsoportként határoztuk meg. Ilyen esetben nincs szükség az Aj védőcsoport eltávolítására az /ab/ általános képletű aktiváló csoport bevitele után. A módszerekre példaként egy XII általános képletű vegyület valamilyen Rj-OH általános képletű karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav — halogenideel vagy karbonsavanhidriddel való reakciója szolgál. A karbonsavval való reakciót legkönynyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil— —karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére alkalmas anyag, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében hajthatjuk végre. Olyan esetekben, ha az Rj acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat /például amino- vagy karboxil-csoportokat/ tartalmaz, az szükséges, hogy előbb ezeket a funkciós csoportokat védjük, utána hajtsuk végre az acilezési reakciót, és végül a kapott termékről távolítsuk el a védőcsoportokat.
Általánosságban a kívánt vegyületek előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy egy IIc általános képletű /3-laktámot — mely képletben
R j jelentése az előbb megadott Rjacilcsoportéval azonos, vagy az Rj -NH- általános képletű csoport valamilyen védett aminocsoportot jelent — reagáltatunk egy III általános képletű izocianáttal vagy ennek egymásutáni részleteivel ahol R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és ha R’i -NH— jelentése valamilyen védett aminocsoport, akkor az illető védőcsoportot elátávolítjuk, és a megfelelő acilezó'szerrel a kívánt acílesoportot bevezetve a kívánt termékhez jutunk.
A II általános képletű azetidinonok az 1981. szeptember 23-án közzétett 2, 071, 650 sz. nagy-briránniai szabadalmi leírásban közölt eljárások hasznosításával állíthatók elő.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése 4—alkil—2,3—dioxo—1—piperazinil—, valamilyen 2— oxo—1— imidazolidinil—, valamilyen 3-alkil-2-oxo-I-imidazolidinil— vagy valamilyen 3—/szubsztituált alkil/-2~oxo-l—imidazolidinil-csoport. Előnyös speciális csoportok a következők: 4 - etil-2,3-dioxo-l-piperaziniL-, 3-etil-2-oxo-1—imidazólidinil- és 3-/2-amino—etil/—2—oxo-13
188 986
-ímidazolidinil-csoportok. Előnyös 3—/agjl-amino/— csoportok azok, amelyekben a csoport acü-része /Z/— -«-/alkoxi-imino/-2— amino- 4-tiazolil/-acetilvagy /2/-a (/ szubsztituált alkoxi/-imino]-/2-amino-4 -tiazolil/-acetil-csoport, . különösen /Z/—/2— -amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-acetíl- és /Z/ -/2—amino—4—tiazoliV-űr-[/l—karboxi—1—metil—etoxi/—imino]—acetil—csoport.
A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai.
1. példa [3S/Z/]-N-<l-[/Acetil-szulfamoil/-karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—/2—amino—4—tiazolil/—«—/ /metoxi-imino/-acetamid-dikáliumsó.
A/ /S/ -( l-[/Acetil-szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo— —3— azetidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó.
4,4, g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinont vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk. A keveréket -5°C-ra hűtjük, és keverés közben 3,1 g / ./klór—szulfonil/—izocianátot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 C fölé ne emelkedjen, További 20 percig keveijük 0 C-on. Utána 4 g hexametil -diszilazánt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát keveijük. Hozzáadunk 3,2 g acetilklorídot, és az oldatot ismét 48 óra't keveijük. Az etilacetátot utána vízzel mossuk, és 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves réteget eldobjuk, és a vizes fázishoz pH 1,0ig 25%-os vizes sósavoldatot adunk. Etil—acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után 4 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers formában. Ezt feloldjuk aceton : víz /1:1/ elegyben, kálium-hidroxiddal a pH-t 6;5-re állítjuk, az oldószert vákuumban le desztilláljuk, és a kristályos, cím szerinti vegyületet dietiléterrel szuszpendálva szűrjük. További tisztítást végzünk HP— 20* gyantán víz: aceton /9:1/ eluálószerrel kromatografálva, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 130-135°C /bomlás/.
B/ [3S/Z/]-N- <1 -[/Acetil-szulfamoil/-karbamoil]—2— oxo -3—azetidinil)—/2—amino—4—tiazolil/—a—l metoxi-imino/—acetamid-dikáliumsó.__
940 mg /S/—(1 -[/acetil-szulfamoill -karbamoil]— —2—oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzÜ—észter— —káliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil— formamidban, és 500 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében 30 percig hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük. A szürethez 450 mg /Z/—/2—amino—4— —tiazolil/—a—/metoxi—imino/— ecetsavat, 1 g diciklohexil-karbodiimidet és 150 mg N—hidroxi-benztriazolt adunk. Az oldatot éjszakán át keveijük, a kivált karbamidot kiszűijük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot HP-20* gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 400 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 255-260 C /bomlás/.
I*A „HP—20” gyanta makropórusos sztirol/divinil— —benzol kopolimert jelent./ . 2. példa [3S/Z/]—2—<[ ( 2-[ <1—[/Acetil—szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo-3—azetidinil )-amino]—1 -/2-amino- 4- tiazolil/-2-ox.o- etüidén)—amino]-oxi)-2-metil—propionsav.
A/ 2-( {(2-[(l—[/ Acetil-sznlfamoil/—karbamoil]—2-oxo-3-azetidiniÍ)-amino]-l-/2-amirtO-4-tiazolil/-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi)-2_metil-propion-sav-/difenil -metil/-észter-monokláliumsó.
1,38 g |Sf—( l-[/acetil-szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benziI-észter-káliumsót /lásd Ι.Α. példa/hidrogénezünk vízmentes dimetil-formamidban 700 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében 30 percig, utána a katalizátort kiszűijük. A szűrlethez 1,32 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/—«—( [2—/difenil—metoxi/—1,1—dimetil—2—oxo— —etoxi]—imino)-ecetsavat, 1,2 g diciklohexil—karbodiimidet és 150 mg N—hidroxi—benztriazolt adunk, és az oldatot 12 óra hosszáig keveijük. A kivált karbamidot kiszűijük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és 100 ml (dietil—éterbe öntjük. A kivált cím szerinti vegyületet kiszűijük, és megszárítva 2,5 g anyagot kapunk.
B/ [3S/Z/Í—2—([(2-[(l-[/Acetih'í-szulfamoíl/—
-karbamoil 1-2-oxo- 3 -azetidinil)-amino-l- /2— —amino -4—tiazolil/—2 -oxo—etilidén)—amin o ]-oxi)— —2 -metil—propionsav.
2,5 g 2-(2-1 <1 -[/acetil-szulfamoil/-karbamoil]— 2 —oxo—3—azetidinil)—amino]-l — /2—amino—4— -tiazolil/ -2-oxo- etilidén)-amino] —oxi)—2-metil— propionsav-/difenil-metil/-észter~ monokáliumsót szuszupendálumk 5 ml anizolban, és lehűtjük 0°Cra. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 12 ml trifluor-ecetsavat a hőmérsékletet Ó°C-on tartva. Az oldatot 3,5 óra múlva 100 ml dietil—éterbe öntjük, mire a kívánt termék csapadékként kiválik. A nyersterméket kiszűijük, és HP-20 gyantán víz: aceton/9:1/eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 620 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 225—230°C /bomlás/.
3. példa [l-( [/Klór-acetíl/—szulfamoil]—karbanioil)-2— -oxo— 3—azetidinil]—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó
4,4 g /S/-3-[/benziloxi-karboniV—amino]_2— —azetidinont szuszpendálunk 150 ml vízmentes etil— —acetátban. Az elegyet lehűtjük -50 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 3,3 g /klór—szulfonil/—izocianátot, majd hűtés nélkül addig keverjük, amíg a hőmérséklet a 0°C-t eléri. Hozzáadunk 6,0 g N—/trimetil—szilil/— —klór—aeet-HYiidot, és az oldatot éjszakán át keveijük. Az oldatlan anyagot kiszűijük, és a szűrletet vízzel mossuk. A szerves réteget kétszer extraháljuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A lúgos vizes réteget 20%-os vizes sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk,’és 2 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és pH-t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kristályos maradékot dietil— —éterrel felszuszpendálva szüljük, így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa [3S/R/]—N—< 2—[ (1—[/Acetil—szulfamoil/—karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)-aniino]-2—oxo—ljUfóml—etil)—4 -etil-2,3 -dioxo-1-piperazin-karboxamid—káliumsó.
-4188986
Az 1. példa B/ pontja szerinti eljárást követve, de a /Z/ - /2-amino-4-tiazolil/-a- /metoxi- amino/ -ecetsavat /R/ /4—etil—2,3— dioxo-l-piperazinil/-karbonil]-anrino )-fenil-ecetsawaí helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 160—165°C /bomlás/.
5. példa [3S/Z/]-2-Amino-4-tiazolil/-N-[l-< [/klór— —acetil/-szulfamoil]-karbamoil )—2—oxo—3-azetidinil]—a—/metoxi—ímino/—acetamid—káliumsó.
1,0 g [1—( [/klór—acetil/—szulfamoil]—karbamoil > -2-oxo-3-azetidiniI]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót / lásd 3. példa/ lassan hozzáadunk 10°C-on 20 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldathoz. Az adagolás befejezése után az oldatot 5 percig keverjük. Hozzáadunk 100 ml vízmentes dietil—étert, és a csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel lemossuk, és gondosan megszárítjuk. A vegyületet feloldjuk 50 ml vízben, a pH-t 1 n kálium—hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott vegyületet 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és /Z/—2-amino-4— tiazo- 25 lil/ -a-/metoxi-inrino/—ecetsavat, 0,04 g N-hidroxi-benztriazolt és 0,76 g diciklohexíl- karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP—20 30 gyantán kromatografálva /eluálószer = víz I 0,19 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215—220 C.
6. példa [ 3S/Z/] — 2—[( [1—/2—Amino—4—tiazolil/—2—( [ 1-( [/klór-acetil/-szulfamoil]-karbamoil)-2-oxo—3-azetidinil]-amino )—2-oxo—etilidénj-amino)- , —oxi]—2—metilpropionsav—dikáliumsó.
2,0 g [1-< [/klór-acetil/-szulfamoil]-karba-. 40 moil )-2-oxo-3-azé tidinil ]-karbamidsav-benzil— —észter—káliumsót /lásd 3. példa/ adunk 5 C-on keverés közben 40 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid—oldathoz ; 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Lassan hozzácsepegtetünk 200 ml vízmentes dietil— 45 -étert, és a csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és gondosan megszárítjuk. A fehér port utána 5o ml vízben oldjuk, és a pH-t 6,5-re állítjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott vegyületet 100 .ml vízmentes dimetil-formamidba oldjuk, és 2,72 g 50 '/Z/-/2-ámino -4-tiazolil/-a -X[2-/difenil-metoxi/-—1,1 dimetil- 2- oxo-etoxi]—imino )-ecetsavat, 0,08 .g N-hidroxi-bcnztriazolt és 1,52 g diciklohexíl-karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert 55 vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízmentes dietil-éterrel keverjük, és szűrjük. A vegyületet utána 6 ml anizolban szuszpendáljuk, és—15°C-ra hűtjük. Keverés közben belecsepegtetünk 12 ml trifluor-ecetsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 ne emelkedjék -10 °C fölé. Az adagolás befejezése után-10°C-on még 2 órát keveijük. Hozzáadunk 200 ml hideg dietil-étert, és a kivált vegyületet kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, és 50 ml aceton: víz/1:1/ elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium—híd- 65 roxid oldattal 6,5-re állítjuk, az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. így 2,25 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. A tisztítást HP—20-on víz eluálószerrel kromatografálva végezzük, így 0,5 g terméket kapunk, amelynek oli vadáspontja 220-225 °C /bomlás/ példa· [ 3S/Z/ ]—2—[< [ 1-/2- Amino- 4 —tiazolil/—2— _([ 1—( /metoxi-acetil/-szulfamoil] karbamoil) -2-oxo-3-azetidinil]-amino)-2—oxo-etilidén]-amino)-oxi]—2—metil—propionsav—dikáliumsó.
A/ /S(—[ 1 -< [/Metoxi-acetil/-szulfamoilj—karbamoil)—2_oxo-3-azetidinil ]-karbamidsav—benzilészter—monkáliumsó.
4,4 g /S/-3-[/benziloxi—karbonil/—amino ]—2—azetidinónt felszuszpendálunk 100 ml vízmentes etil-acetátban. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 3,12 g /klór—szulfonil/—izocianátot. A hűtést megszüntetjük, és mikor a hőmérséklet eléri a 0 °C-t, tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 0 °C-on 30 percig keveijük, utána 13,9 g N—/trimetil—-szilil/— -metoxi-acetamidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 24 óra hosszáig keveijük. Ezután az etil— —acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot aceton : víz /9:1/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vize s old atot fagy asztva szárítj uk.
B/ [3S/Z/]—2—[([1— /2—Amino—4—tiazolil/—2— —( [1—( [/metoxi-acetil/—szulfantoil]-karbainoil)—2-oxo—3-azetidinil]-anrino )—2—oxo-etilidén] —amino ) -oxi]_2-nretil—propionsav-dikáliumsó.
0,43 g (Sj-[1 - ([/nretoxi-acetil/-szulfamoilJ—karbamoil )—2—oxo—3— azetidinil]—karbamidsav— —benzil—észter—nronokáliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil—formamidban. Hozzáadunk 0,25 g 10%-os palládiumos szenet, és keverés közben 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátort kiszűrjük, és 0,42 g /Z/—/2—anrino—4—tiazolil/—oí—( [2—)difeníl-metoxi/-l,l-dinietil-2--oxo-etoxi ]-imino )—ecetsavat, 0,01 g N-hidroxi—benztriazolt és 0,24 g Ν,Ν’-dicikIohexil-karbodiimidet adunk hozzá; az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keveijük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil -éterben szuszpendáljuk, és a csapadékot kiszűrve 0,76 g anyagot kapunk. Ezt 3 ml anizolban szuszpendáljuk, és lehűtjük,—15 °C-ra; keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 6 ml trifluor-ecetsavat, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -10 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése í után 2 órán át tartjuk ezt a hőmérsékletet. Hozzáadunk 100 ml hideg dietil-étert, és a csapadékot kiszűrjük, ' megszárítjuk, és vízben oldjuk. Az oldat pll-ját 1 n kálilium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, majd az oldatot HP—20 gyantán kromatografáljuk vízzel eluálva. így 200 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 245—250°C /bomlás/.
9. példa [3S/Z/]-/2-Aniino-4-tiazolil/-N-[l-< [/nretoxi-acetil/-szulfamoil]-karbamoil )-2-oxd-3-azetidinil ]—«-/metoxi -imino/-acetainid-káliuinsó.
188^986
0,5 g /S/-[ 1- ([/metoxi-acetil/-szulfamoil f—karbamoil) -2-oxo- 3 -azetidinil ]- karbamidsav— -benzil—észter-monokáliumsót /lásd 7. A. példa/ 30 mi vízmentes dimetil-formamidban 0,25 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében 30 percig hidrogénezünk, A 5 katalizátort kiszűijük, és 0,22 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/--a-/metoxi—imino/—ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi—benztriazolt és 0,21 g N,N’—diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át keverjük, szüljük, és szárazra pároljuk. A maradékot ΗΡ-20-οη 10 vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,12 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 170—175 °C /bomlás/
9. példa r , 15 [3S/Z/] -2—<[(1-/2-Amino—4—tiazolil/—2—[(l—[ [ /benzol—szulfamoil/ —karbamoil] —2—oxo—3—azetidinil )-amino ]-2-oxo-etilidén)-amino ]-oxo)-2-metil-propionsav—dikáliumső.
A/ /Sf-[1—/Szulfamoil-karbamoil/—2—oxo-3— 20 —’zetidinii]-karbamidsav—benzil—észter—káliumsó.
módszer: -----11 g /S/-/2-oxo-3-azetidinil/-karbamid! sav—benzil—észtert oldunk 200 ml acetonitril és 50 ml diklór-metán elegyében. Az elegyet —50°C-ra hűtjük, 25 és 9 g /klór-szulfonil/—izocianát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Az elegyet hagyjuk -30 °C-ra felmelegedni, utána lassan hozzáadjuk 6 g ammónia 60 ml acetonitrillel készített ! oldatát. A reakcióelegy hőmérséklete -10°C-ra és yé- 30 gül 0 — 5 °C-ra emelkedik. A reakcióidő 3 óra. A cím szerinti vegyület ammóniumsója kiválik, kiszűijük, 30 g anyagot kapunk. A nyersterméket 100 - 200 mesh szemcseméretű HP—20 töltetű oszlopon 2000 ml vízzel és víz : aceton /8:2/ eluálószerrel kromatografálva 35 tisztítjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az eiuálást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük nyo- . mon. A 142 - 154.frakciókból 9,3 g terméket nyerünk bepárlással.
A cím szerinti vegyület ammóniasóját 100,ml vízben oldjuk, 200 ml etil-acetátot rétegezünk rá, és megsavanyítjuk. Elválasztái és a vizes réteg etil-acetáttal való kétszeri mosása után a szerves réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk, fgy 8,1 g 45 cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad savat kapunk.
II. módszer:
g /S/-/2-oxo—3-azetidinil/—karbamid- 50 sav-benzil-észter 175 ml diklór—metánnal készült elegyét —30°C-ra hűtjük. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,7 g /klór-szulfonil/—izocianát 75 ml diklór-metánnal készített elegyét. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 30 perc alatt 0°C-ra emelkedni. Köz- 55 vétlenül ezután a tiszta oldatot ismét lehűtjük —30 C-; ra és 30 ml diklór-metánban oldott 8,8 g bisz/trime-1 til—sziül/—amint csepegtetünk bele, miközben száraz : nitrogéngázt vezetünk át a lombikon. A reakcióelegy hőmérsékletét egy óra múlva hagyjuk -15°C-ra emel- 60 kedni, és további 30 percig itt tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 400 ml dietiléterrel eldörzsölve 16,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet további 2o ml dietil-éterrel mosunk. Az éteres anyalúgból 4,2 g másodterméket kapunk. 65 ,6
A 18,0 g nyersterméket körülbelül 20 g HP—20 gyantával szuszpendáljuk 30 ml vízben, és az elegyet HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk 3 liter vízzel, 2,5 liter víz : aceton /8:2/ elegygyel, 4 liter víz : aceton /73/ eleggyel; 6 liter víz : aceton /6:4/ eleggyel eluálva. Az utolsó oldószereleggyel kapott frakcióból 6,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk ki, amelynek olvadáspontja 150-152°C.
B/ /S/— (-1—[/Benzoil—szulfamoil/—karbamoil ]-2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
2,3 g /S/—[l-/szulfamoil-karbamoil/-2-oxo— 3-azetidinil]—karbamidsav—benzil —észter—káliumsót és 2,2 g kálium—karbonátot éjszakán át keverünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 5 g benzoil—kloriddal és 0,6 g 4-/dimetil—amino/ -piridinnel. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot pH 1—en /vizes oldat/ etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot víz:
aceton /19/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium— -hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér por tisztítását HP20 oszlopon víz : aceton /9:1/ eluálószerrel kromatografálva végezzük, és 1,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 96-99 °C /bomlás/
Cj [3S/Z/J-2-< [( r-/2-Amino—4-uazolh/-£—[ ( 1—[/benzoil—szulfamoil/—karbamoil]—2—oxo—3— -azetidinil }-amino]-2-oxo-etiIidén}-amino]-oxi)_ -2-metil-propionsav-dikáliumsó.
o,5 g ISI—<1-1/benzoil— szulfamoil/-karbamoil ]—2—oxo— 3 —azetidinil) —karbamidsav—benzil— -észter-káliumsót 1 óra hosszáig hidrogénezünk 100ml vízmentes dimetil-formamidban 0,25 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 0,46 g /Z/—/2—amino—4-tiazolil/-a—( [2—/difenil— jnetoxi/- 1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]—imino /—ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi—benztriazolt és 0,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterrel szuszpendálva kiszűijük, és megszárítjuk. így 0,92 g anyagot kapunk. Ezt 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -10 °C-ra és 4 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá keverés közben. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 órán át itt taijuk. Ezután 100 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és a kivált anyagot kiszűijük, 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. A kapott vizes oldatot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,24 g terméket kapunk, amelynek olvadásponja 225-230 °C /bomlás/
10. példa ' [3S/R/]—N—<2—[ <l-[/Benzoil-szulfamoil/-karba moil ]-2—oxo- 3-azetidinil)-amino]— 2-oxo-l-fenil—etil)—4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamid-káliumsó.
0,25 g /S/—<1—[/benzoil-szulfamoil/-karbamoil ]—2 -oxo—3—azetidinil)—karbamidsav—benzil -észter-káliumsót / lásd 9. B/ példa/ hidrogénezünk a 9. C| példában leírtak szerint. A kapott oldathoz 0,17 g /R|—a—([/4—etil—2,3— dioxo-1— piperazinil/—karbonil]-amino)-fenil-ecetsavat, 0,01 g N-hidroxi-benz-61
188 986 triazolt és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és éjszakán át keveijük a reakcióelegyet. Az oldószert vákuumban le desztilláljuk, és a maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /19:1/ eluálószerrel kromatografálva 0,14 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180- 5
185°C /bomlás/
11. példa [3S/Z/]—/2—Amino—4—tiazolil/—N—(l—[/benzoil-szulfamoil/-karbamoil ]-2-oxo—3-azetídinil-a—/ /metoxi-lmino/-acetamid-káliumsó.
0,25 g /S/-<l-[/benzoil-szulfamoil/—karbamoil ]—2—oxo— 3 —azetidinil) —karbamidsav—benzil— , -észter-káliumsót /lásd 9.B példa/ hidrogénezünk a ^5 9. Cj példában leírtak szerint. A kapott oldathoz 0,01 g N-hidroxi—benztriazolt, 0,11 g /Z/-/2—amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imlno/-e cetsavat és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert vákuumban le- 20 desztilláljuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /19:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 0,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205-210°C.
12. példa /S/—[1— ( [/Acetil-metil/—szulfamoil]—karbamoil)— —2—oxo— 3 —azetidinil]—karbamidsav—benzil—észter.
2,2 g /S(—3—[/benziloxi—karbonil/-amino]— —2—azetidinont szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben —50°C-ra hűtjük. 30 Hozzáadunk 1,56 g /klór-szulfonil/-izocianátot, és a hőmérsékletet 30 perc alatt 0°C-ra emeljük. Ezután 3,51 g heptotametil-diszilazánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az oldathoz 3,14 g acetil-kloridot adunk, és további 48 órát keveijük.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot .
. etil-acetátban oldjuk, és 2 x 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes réteget eldobjuk, és az etil—acetátoá oldatot nátrium—szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. 40 A maradékot aceton : víz /9:1/ oldószerelegyben oldjuk, a pH—t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5—re állítjuk, és az acetont vákuumban le desztilláljuk. A visz-, szamarádó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott 1,9 g nyersterméket HP—20 gyantán kromatografálva 45 tisztítjuk, így 1,03 g terméket kapunk.
13. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-[l-< [/2-metil -propionil/—szulfamoil ]-karbamoil)- 2 -oxo-3— 50 azetidinil]-a-/nietoxi-imino/-acetamid-káliumsó.
2,2 g /S/-3-[benziloxi-karbonil/-amino]— -/2-amino- 4 -tiazolil-Oí-/-metoxi-imino/-ecetsaetil-acetátban, lehűtjük -50°C-ra, és 1,56 g /klór.—szulfonity-izócianátot adunk hozzá. Körülbelül 30 55 perc 0 °C-on való keverés után tiszta oldatot kapunk, hozzáadunk 4,78 g N—/trimetil—szilil/—2—metil—propionamidot, és szobahőmérsékleten további 12 óra hosszáig keverjük. Az oldatot 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot víz : ace- 60 tón /19/ elegyben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n kálium— hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 0,28 g anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 65
0,1 g 10%-os palládiuinosszén jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 0,1 g /Z/— -/2-amino-4-tiazolil-oí-/-metoxi-imino/-e cetsavat, 0,01 g N—hidroxi-benztriazolt és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /19:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 50 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185- 190 °C/bomlás/
14, példa [3S/Z/J-/2-Amino -4--tiazolil/—N—<1 — [/karbamoil— —szulfamoity-karbamoil]—2—oxo-3-azetidinil)-«-/ ./met oxi-imino/ -ace tamid -káliumsó.
A/ /S/—<1 —[/Karbamoil—szulfamoil/—karbamoil]—2-oxo— 3 —azetidinil)— karbamidsav —benzil— észter-káliumsó.
13,2 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/_amino]— —2—azetidinont 0 C-on 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Feloldunk 11,1 g /kiőr-szulfonil,—izocianátot 80 ml vízmentes diklór-metánban, és keverés közben hozzácsepegtetjük az előbbi szuszpenzióhoz. A hőmérsékletet 30 percig hűtéssel 0°C-öh tartjuk. Hozzáadunk 10,5 g /trimetil-szilil/-karbamidot, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 200 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml etil—acetátot és 100 ml vizet adunk.A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után az olajos maradékot 100 ml acetonban és 10 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület marad vissza. Kitermelés 11,0 g ;/ olvadáspont: 120-125°C /bomlás/.
B.' [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-{l -f/karbamoil—szulfamoil/—karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil) —a—/metoxi—imino/—ecetsav—káliumsó.
1,4 g /S/-(l-[/karbamoil—szulfamoil/-karbamoil]— 2—oxo— 3—azetidinil)—karbamidsav—benzil— —észter-káliumsót hidrogénezünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,7 g 10%-os palládiuinos csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 30 perc alatl végbemegy, a katalizátort kiszűrjük, és 0,66 g /Z/-/2—amino—4—tiazolil/—«—/metoxi—imino/—ecetsavat és 0,2 g N—hidroxi-benztriazolt adunk hozzá.Utá. na keverés közben 10 óra alatt hozzácsepegtetünk 720 mg diciklohexil-karbodiimidet 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A keverést még további 12 óra hosszáig folytatjuk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, a kivált karbamidot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán vízzel eluálya kromatografáljuk. Kitermelés: 900 mg ; olvadáspont 205-210 °C/bomlás/
15. példa [3S/Z/ ] -2-[ ( [2—[ (l-[/Karbamoil-szulfamoil/ -karbamoil]- 2 —oxo- 3 — azetidiniI)-amino]-l-/2amtno— 4—tiazolil/—2—oxo—etilidén ]—amino)—oxi ]— -2 metil-propionsav-dikáliumsó.
1,98 g /S/—(l—[/karbamoil—szulfamoil/—karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)--karbamidsav—benzil—
188 986 —észter—káliumsót / lásd 14. A példa / hidrogénezünk 1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében 200 ml vízmentes dimetil-formamidban 30 percig. A katalizátort kiszűrjük, és 300 mg N-hidroxi-benztriazolt és 2,5 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-( [2-/difenil —metoxi/1,1 -dimetil—2- oxo—etoxi] —imino)-ecetsavat adunk az oldathoz. Utána 10 óra alatt lassan hozzácsepegtetünk 1,1 g diciklohexil-karbodiimidet 100 ml dimetil-formamidban oldva. Mikor az adagolás befejeződött, a keverést még további 10 óra hoszszáig folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 10 ml anizolban szuszpendáljuk, és lehűtjük 0 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet hűtéssel 0°C-on tartjuk Λ reakció 3,5 óra múlva befejeződik, és az oldatot 200 ml dietil-éterbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és 10 ml víz : aceton /1:1/ elegyben oldjuk, majd a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 1,5 g ; olvadáspont 258 °C /bomlás/
16. példa
Í3S/R/1—N-(2-[ <l-[/Karbamoil-szulfamoil/-karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—amino]—2—oxo—1 —fenil -e ti 1>—4 -etil-2,3 -dioxo-1 -piperazin -karboxamid-káliumsó.
1,34 g /S/-(l -[/karbamoil-szulfamoil/-karbamoil] — 2— oxo — 3—azetidinil) -karbamindsav—benzil-észter-káliumsót /lásd 14. A példa/ hidrogénezünk 0,6 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében vízmentes dimetil-formamidban 30 percig. A katalizátort kiszűrjük, és 1,23 g /R/-a-( [/4—etil—2,3— dioxo -1 -piperaziníl/-karbonü]—amino)—fenil-ecetsavat és 100 mg N—hidroxi—benztriazolt adunk az oldathoz. Keverés közben 10 óra alatt belecsepegtetjük (0,8 g diciklohexil-amin 100 ml vízmentes dimetü-formamiddal készített oldatát. A keverést további 10 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk, i és a maradékot HP—20 gyantán kromatografáljuk, vizet használva eluálószerként. Kitermelés 590 mg; olvadáspont 198 °C /bomlás/
17. példa ]3S/Z/j—/2~Amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imiho/—N—[ 1—( [ /metil—karbamoil/—szulfamoil]- karbamoil)—2—oxo—3 —azetidinil ]—acetamid-káliumsó.
A/ /S/~[ 1 -([/Metil—karbamoil/—szulfamoil]— —karbamoil )-2-oxo-3 -azetidinil ]—karbamidsav-benzil -észté r-káliumsó.
___1 g )S(—[1 —/szulfamoil—karbamoil/-2-oxo—
-3 -azeti din il ] -karb amidsav -benzil -észter- káliumsót / lásd 9. A példa/ oldunk 20 ml vízmentes dimetil— -formamidban. Hozzáadunk 500 mg metil—izocianátot, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot aceton: dietil-éter /1:1/ elegyével elkeverjük, majd szűrjük. Kitermelés 0,9 g; olvadáspont 153—160 C /bomlás/.
B/ [3S/Z/]—/2—Amino—4—tiazolil/-a—/metoxi— imino/—N-[l—( [/metil—karbamoil/—szulfamoil] —karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-acetamid-káliumsó.
437 mg /S/- [i_( [/metil-karbamoil/-szulfamoil ]—karbamoil)—2—oxo—3—azetidinil ]-karbamidsav-benzil-észter—káliumsót hidrogénezünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A reakció 45 perc alatt végbemegy, és a katalizátort kiszűrjük. Az oldathoz 220 mg /S/-/2-amino-4-tiazolil/-ú:-/metoxi-imino/-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A keverést 12 óra hosszáig folytatjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP—20 gyantán vízzel eluállva kromatografáljuk. Kitermelés: 305 mg; olvadáspont 220-225 °C /bomlás/.
18. példa [3S/R/]—4—Etil—N—[2—< [1-( [metil—/metil—karbamoil/ -szulfamoil] -karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil ]-amino)—2-oxo-l-feni -ctil]-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamid-káliumsó.
A/ /S/—[1— ([Metil—/metil—karbamoil/—szulfamoil ]karbamoil)—2—oxo—3—azetidinil]—karbamidsav— benzil—észter—káliumsó.
4,4 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]—2—azetidinont szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az elegyet -10°C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,6 g /klór-szulfonil/—izocianátot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Hozzáadunk 5,2 g /trimetil—szilil/— —Ν,Ν’—dimetil—karbamidot, és szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsav-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget' szárazra pároljuk, a maradékot50 ml víz : aceton/1:1/ elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot fagyaztva szárítjuk, így 8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amely eléggé tiszta a további reakcióhoz. ___
B/ [3S/R/]-4-Etii-N-[2-( [l-< [metil-/metil— karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil)~2-oxo-3-azetidinil]-amino)—2—oxo—l—fenü—etil]—2,3-dioxo—l — —pipe razin —karb oxami d —ká li umsó.
900 mg /S/—[1—< [metil-/metil-karbamoil/szulfamoil]—karbamoil)—2—oxo—3—azetidinil]—karbamidsav-benzil-észter-káliumsót hidrogénezünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 400 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A hidrogénfelvétel körülbelül 30 perc múlva befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és 700 mg /R/-a-< [/4-etil-2,3-dioxo-l—piperazinil/-karbonil]-amino)—fenil-ecetsavat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 600 mg diciklohexil— -karbodiimidet adunk hozzá keverés közben. Szobahőfokon végzett 12 óra keverés után a kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 700 mg ; olvadáspont 177°C /bomlás/.
-8188 986
19. példa (3S/Z/1—2—[ ( (1 -/2—Amino—4—tiazolil/--2—<[ 1 —< [metil—/inetil-karbamoil/—szulfamoil 1—karbamoil)—2-oxo - 3 -azetidinil]-amino)-2-oxo-etiIidén]-amino)-oxi]—2—metil—propionsav—dikáliumsó.
900 mg ISI—[1— ( [metil—/metil—karbamoil/— -szulfamoil ]-karbamoil)-2-oxo—3-azetidinil]—karbaniidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 18.A példa/ hidrogénezünk 30 percig 50 ml vízmentes dimetil—formamidban 450 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 1 g /Z/-/2-amino—4—tiazolil/-«—([2—/difenil—metoxi/—1,1—dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)-e cetsavat, 100 mg N-hidroxi-benztriazolt és 600 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten. Az oldatot 12 óra múlva lehűtjük 0 °C-ra, és a kivált karbamidot kiszűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetáttal elkeverve szűrjük. A nyers vegyületet 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -5 C-ra, és 6 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a 0 °C-t ne haladja meg. Körülbelül 2 óra múlva 100 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. A nyers vegyületet 20 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n káliumhidroxi-oldattal 6,4-re állítjuk. Fagyasztva szárítás után a nyers káliumsót HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, és utána fagyasztva szárítjuk. Kitermelés 400 mg ; olvadáspont 220 °C /bomlás/
20. példa [3S/Z/]-(2-Amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/—Ν—[1 —< [metil—/metil-karbamoil/-szulfamoil[—karbamoil)—2-oxo—3—azetidinilj—ace tamid-káliumsó.
, 440 mg /S/-[l-< [metil—/metil-karbamoil/-szulfamoil ]-karbamoil)—2 -oxo -3 -azetidinil ] -karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 18. A példa/ hidrogénezünk a 6. példában leírtak szerint. A katalizátor eltávolítása után 220 mg /Z/-/2-amino—4—tiazolil/—a:—/metoxi—imino/-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 250 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a .maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 350 mg fagyasztva szárítással elkülönítve; olvadáspont 192 °C /bomlás/, lás/.
21. példa [3S/Z/] -2- [([1—/2—Amino—4—tiazolil/—2—( [l-<
[ /dimetil— karbamoil/— szulfamoil]— karbamoil)—2— -oxo-3-azetidinil]-amino)-2-oxo-efllidén]-amino)-oxi]—2 -metil-propionsav—káliumsó.
A/ /S/ -[1— ([/Dimetil—karbamoil/—szulfamoil]— -karbamoil)-2 -oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
4,4 g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino]— -2-azetidinont szuszpendálunk 150 ml etil-acetát-.. bán, és lehűtjük -15 °C-ra 3,0 g /klór—szulfonil/-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on addi keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2 g N,N--dimetii—karbamidot és 2 g trietil-amint, és éjszakán át kevetjük. A csapadékot kiszűrjük, es az~aüyálúgot x 50 ml vízzel, 5o ml 2 n foszforsavoldattal cs nátrium-klorid—oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.és a maradékot 50 ml víz : aceton /1:1/ elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 65-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. így 7 g nyersterméket kapunk, amely eléggé tiszta a további műveletekhez.
B/ [3S)Z/]-2-[< [l-/2-Amino 4 tiazolil/-2 [ 1—< [ /dimetil—karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil) — 2 —oxo—3-azetidinil]—amino)- 2 -oxo-etilidén] -amino)-oxi]-2-metil-propionsav-káliumsó.
451 mg /S/—[1 —< [/dimetil-karbamoil/-szulfainoil]-karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbainldsav—benzil—észté r-káliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban, hozzáadunk 200 mg 10%-os palládiumos csontszenet, és 45 percig hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A katalizátort kiszűrjük, és 450 mg /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-< [2-/difenil— —metoxi/ —1,1-dimetil-2—oxo—etoxi]—imino)-ecetsavat, 100 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /7 3/ eluálószerrel kromatografáljuk. A 600 mg anyagot, amely a cím szerinti vegyület benzhidril—észtere, fagyasztva szárítással különítjük el. Az anyagot 2 ml anizolban szuszpendáljuk, az elegyet —10 °C-ra hűtjük, és 4 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá lassan, hogy a hőmérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. Mikor az adagolás befejeződött, az elegyet —5 °C-on még 2-5 óra hosszáig keverjük. A cím szerinti vegyület 100 ml dietil—éter hozzáadására kiválik, kiszűrjük, 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 2 n káliuin-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 280 mg; olvadáspont 191 °C /bomlás/
22. példa [3S/Z/]-2-< [<1 —/2—Arnino-4-tiazolil/-2-[( l-[( [ /3— etil— 2— oxo— 1 —imidazolidinil/—karbonil]—szulfasnoil )- karbamoil]-2—oxo-3-azetidinil)-amino]_ -2-oxo-etilidén)-amino]-oxi)-2-metil - propionsav— dikáliumsó.
A/ /S/—<1—[ ([/3—Etil—2—oxo—l-imidazolidinií/ -karbonil]-szulfamoil )-karbamoil] -2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter~káliumsó.
6,6 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/—amino]-2-azetidiont szuszpendálunk 200 ml vízmentes etil-acetátban, és az elegyet lehűtjük -15 °C-ra. Ezen a . hőmérsékleten 5 g /klór-szulfonil/-izocianátot adunk ; hozzá keverés közben, és a 0 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk /10 perc/. Hozzáadunk 4 g trietll-amint és 5,2 g 3-etil-l-karbamoil-imidazolidin— —2—ont, és a keverést szobahőmérsékleten 12 óra hoszszáig folytatjuk. A reakcióelegyet 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml víz : aceton /1:1/ eleggyel oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Áz acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A 12,2 g nyers, cím szerinti vegyület eléggé tiszta a további reakciókhoz.
Β/ [3A/Z/]—2—< [ <1 —/2-Amino—4—tiazolil/-2—
188 986 —(<1—[< [/3—etil—2-οχο-1 —imidazolidíníl/—karbonil ] -szulfamoil)—karbamoil ]—2 -oxo-3 -azé ti dinil)— -amino]-2-oxo~etilidén)-amino]-ox0--2-metil-propionsav-dikáliumsó. ____________
520 mg /S/—<1 — [ < [/3-etiI-2-oxo-l—imidazolidinil/ -karbonil] -szulfamoil) —karbamoil ]-2— -oxo-3 -azetidinil)-karbamídsav-bénzil-észter-káliumsót hidrogénezünk 40 percig 50 ml vízmentes di• metil—formamldban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 460 mg /Z/—/2—amino—4—tiazolil/—a—( [2—/difenil-metoxi/— 1-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi-imino) -ecetsavat 100 | mg N—hidroxi-benztríazolt és 300 g diciklohexíl—karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal szuszupendálva szűrjük, felszuszpendáljuk 2 ml anizolban, és -I0°C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 4 ml trifluor-ecetsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet —5 °C fölé ne emelkedjék. Ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert, utána a csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízben oldjuk, a pH-t 1 n kálium— -hidroxi d-oldattal 6,5-re állítjuk, és a vizes oldatot HP—20-on vízzel eluálva kromatografáljuk, és a cím / szerinti vegyületet fagyasztva szárítással különítjük el. Kitermelés 250 mg; olvadáspont 245 °C /bomlás/.'.
23. példa [ 3S/Z/]-/2- Amino—4-tiazoliI/-a-/etoxi-iminoj— (1—[ ([/3—etil—2—oxo—1-imidazolidinil/—karbonil]- szulfamoil)-karbamoil]-2—oxo-3 -azetidinil )acetamid-káliumsó.
520 mg /S/—<1—[ < [/3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil/ -karbonil ]—szulfamoil)— karbamoil]—2— -oxo-3-azetidiniD-karbamidsav—benzil—észter -káliumsót /lásd 22. A példa/ hidrogénezünk 40 percig /50 ml dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiu-. /mos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és : 230 mg /Z/-/2—amino—4-tiazolil/- a- /etoxi-imino/-ecet, savat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil -karbodiimidet adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávítjuk, és a maradékot etil-acetáttal szuszpendálva szűrjük. A nyerstermék tisztítását HP-20-on víz : aceton /9:1/ eluálószerrel kromatografálva végezzük, és a cím szerinti vegyületet fagyasztva szárítással különítjük el. Kitermelés 420 mg; olvadáspont 125°C.
24. példa [ 3S/Z/]-/2-Amino—4-tíazolil/-N- < l-[ ([ /3 -etil-2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil>-karbamoil]-2-oxo~3 -azetidinil)-a-/metoxi/-imino/—ecetsav—káliumsó. _____________
Á 23. példa eljárását követve, de a /Z/-/2-amino-4-tiazolilí -a-/etoxi-imíno/ -ecetsavat /Z/ -/2-amino -4-tiazolil/ -a-/metoxi-imíno/-ecetsavval helyettesítve 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 176°C /bomlás/.
25. példa
J3S/R/1-4-EtiI-N-(2-[ < 1 -[< [/3-etil-2-oxo-1 10
-imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil)-karbamoil]-2 -oxo-3—azetidinil )-amino]-2-oxo—1 -fenil -etil>—2,3— dioxo—1—piperazin-karboxamid— káliumsó.
520 mg /S/-( 1-[ ( f/3—etil—2-oxo-1 -imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil )-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil) -karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 22. A példa/ hidrogénezünk 50 ml dimetil-fomamidban 40 percig 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. Szűrés után hozzáadunk 330 mg /R/—ft—( [/4—etil-2,3—dioxo—l-piperazinil/-karbonil]--amino )—fenil-ecetsavat, 300 mg diciklohexil—karbodiimidet és 100 mg N-hidroxi-benztriazolt, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal szuszpendálva szűrjük. A nyerstermék tisztítását HP-20 gyantán víz : aceton /9:1/ eluállószerrel kromatografálva végezzük. Kitermelés 480mg;olvadáspont 181 °C (bomlás/.
26. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/_N-< l-[ ([/4-etil -2 3-dioxo-1 -piperazinil/-karbonil]-szulfamoil >-karbamoil]-2 -oxo-3 -azetidinil)-a-/metoxi-ímino(—acetamid—káliumsó.
1 A/ /S/—(1—[ ([/—4-Etil—2,3—dioxo— 1—pipera, zinil/-karbonil]-szulfamoil )-karbamoil ]-2-oxo— -3-azetidinil )-karbamidsav—benzil észter-káliumsó.
4,4 g /S/—3-[benziloxi-karbonil/-amino]— —2—azetldinont szuszpendálunk 200 ml etil-acetátban, és —15 °C-on keverés közben hozzáadunk 3 g /klór-szulfonil/-izocianátot. Az elegyet 0°C-onl5 percig keveqük, mire tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 2,5 g trietil-amint és 4 g 4—etil—1—karbamoil—2,3—dioxo—piperazint, és 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsav oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 ml aceton:
: víz /1:1 / elegyben oldjuk, a pH-t 6,5-re állítjuk, az acetont ledesztilláljuk, és 8 g nyersterméket különítünk el fagyasztva szárítással.
B/ [3S/Z/] -/2 -Aniino-4-tiazolil/-a-/metoxi— -imino/-N-{ l-[ ( [/4-etil-2,3-díoxo-l-píperazinil/—karbonil]—szulfamoil )—karbamoil]—2—oxo—3— —azetidinil)—acetamid-káliumsó.
548 mg /S/-(l-[ < [/-4-etil-23-dioxo-l-_ -piperazinilf -karbonil ]-szulfamoíl) -karbamoil ]-2—oxo-3-az.etidinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót hidrogénezünk 50 ml dimetil-formamidban 45 percig 270 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A hidrogénezett oldathoz 210 mg /Z/—/2—amino -4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiímidet adunk, és az oldatot 20 C-on 16 óra hoszszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal szuszpendálva szüljük, és a nyers vegyületet HP-20 gyantán víz: aceton /9:1/ elegygyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 280 mg.
27. példa [3S/Z/]—2—[ ([2—<l-( ([/4-Etil—2,3-dioxo-l—piperazlnil/- karbonil-szulfamoil)-karbamoil]~2-oxo—
-101
188 986
-3-azetidinil >-l-/2-amino-4-tiazoIil/— 2 -oxo-etilidén]-amino >-oxi]-2-metil-propionsav~4-tiazolil/ -2-oxo—etilidén ]-amino)-oxi]-2—metil—propionsav-dikáliumsó.
548 mg/S/-[ l-< [< [/4—etil—2,3—dioxo—1— 5 —piperazinil/— karbonil]-amino )-szulfamoil ]-karbamoil )-2-oxo—3 -azetidínil]- karbamidsav- benzil— ~ -észter—kálíumsót /lásd 26. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil-formamidban 270 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátor eltá- 10 volítása után 450 mg /Z/—/2—amino—4—tiazolil/—α—1 [ 2—/difenil— metoxi/- 1,1 -dimetil-2— oxo-etoxi]— —imino)—ecetsavat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá.
Az oldatot 16 óra hosszáig keveijük. Az oldószert vá- 15 kuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal szuszpendálva szűrjük.A cím szerinti vegyület nyers benzhidril—észterét 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -10°C-ra, és 4 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk bele keverés közben. A hőmérsékletet 2 órán 3q i keresztül—5 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 100 ml dietil—étert, és a csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 6,5-re állítjuk, és az oldatot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 180 mg cím szerinti vegyületet különítünk el fagyaszt- 25 va szárítással.
28. példa [3S/R/]—4—Etil—N—(2—[ 1—( [/metil—karbamoil/— -szulfamoilj-karbamoil )-2-oxo-3-azetidinil]-ami- 30 no)-2-oxo-l-/fenil—etil/-2,3—dioxo-l-piperazin— —karboxamíd—káliumsó.
437 mg /S/—[ l-( [/metil-karbamoilZ-szulfa-, 1 moil]— karbamoil)—2—oxo— 3 —azetidínil]—karbamidsav -benzil—észter—káliumsót / lásd 17. A példa/hidro- , 35 génezünk 45 percig 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 350 mg /R/-a-< [/4— -etil-2,3-dioxo- 1-piperazinil/ karbonil [ amino)- 1
-fenil-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 40 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keveqük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 380 mg; olvadáspont 178 -183 °C /bomlás/. 45 lás/.
29. példa [3S/Z/]—2—[ ( [ 1—/2—Amino—4-tiazolil/—2—( [ βθ '[ l-< [/metil-karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil>—2 -oxo—3-azetidinil]-amino)—2 -oxo—etilidén]— —amino )-oxi]-2-mctil-propionsav—dikáliumsó.
437 mg /S/—[ l-( [/metil-karbamoil/-szulfarnoil] —karbamoil ) 2 -oxo-3-azetidínil]— karba- 55 mldsav—benzil-észter-káliumsót /lásd 17. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil—formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 450 mg /Z/-/2—amino—4—tiazolil/-—«-( [2—/difenil- metoxi/—1,1-dime- 60 tiI-2-oxo-etoxiJ-imino ) ecetsavat, 50 mg N-hidroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük - 10°C-ra, és 4 ml trifluor—ecet- 65 savat csepegtetünk bele. Az elegyet -5°C-on további 2 óra hosszáig keveijük. Hozzáadunk 100 ml dietil— -étert, a csapadékot kiszűijük, 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, és a vizes oldatot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Az oldatból fagyasztva szárítással 280 mg cím szerinti vegyületet különítünk el, amelynek olvadáspontja 215—220°C /bomlás/.
30. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4—tiazolil/-N-fl -( [/dime’ til -karbamoil/— szulfamoil] -karbamoil) -2-oxo ' — 3 —azetidínil ]— a -/metoxi-imino/—acetamid—káliumsó.
451 mg /S/—[1—< [/dimetil~karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil)-2-oxo—3-azetidinil]- karbamidsav— benzil—észter—káliumsót /lásd 21. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 201 mg /Z/-/2-amino-4-tiazolil/— a—/metoxi—imino/—ecetsavat, 50 mg N—hidroxi -benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kristályos maradékot IIP-20 ^gyantán víz : aceton /9,5 :0,5/ eluálószerrel kromatogiafáljuk. Kitermelés 285 mg; olvadáspont 201 /bomlás/.
31. példa |3S/Z/]—/2-Amino-4—tiazolil/-a-/metoxi—imino/ /-N-Q-oxo-l-j < [ /2-oxo-1-pirrolidinil/-karbonil] szulfamoil)- karbamoil]- 3-azetidiniD-acetamid -káliumsó.
A/ /S/-<2-Oxo-l-[ < [/2-oxo-1-pirrolidinil/—karbonil]- szulfamoil) - karbamoil]-3-azetidínil )— —karbamidsav-benzil-észter—káliumsó.
g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino] -2— —azetidinont szuszpendálunk 0°C-on 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 2,1 g /klór-szulfonil/—izocianátot, közben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk; 30 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 0 C-on 1,7 g trietilamint és 2,05 g N-karbamoil—pirrolidont. Szobahőmérsékleten 15 óra hosszáig keveijük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz : aceton /1:1/ elegyben oldjuk, a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Kitermelés 6 g cím szerinti vegyület.
B/ [3S/Z/ ]—/2 -Amino -4-tiazolil/- «-/metoxi—
-imíno/-N-(2-oxo-1-[ ( [/2-oxo-1 -pirrolidinil/-kaibonil] -szulfamoil)— karbamoil]—3 azetidínil )— —acetamid—káliumsó.
lg /S(-<2 - oxo-1 - [ ( [/2-oxo-l-pirrolidinil/ karbonil ]- szulfamoil )—karbamoil ] 3 azetidinil >—karbamidsav—benzil észtert hidrogénezünk dimetil-formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 0,44 g /Z/—/2-amino-4-tiazolil/-«-/metoxi— -imino/-ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-bcnztriazolt és 0,82 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 11
-111
188 986 éjszakán keresztül keveqük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
32. példa [3S/Z/]-2 ([ < 1-/2- Amino-4-tiazolil/- 2 -oxo-2-[ (2-oxo-l-[ <[ /2-oxo-l-pirrolidinil/ -karbonil]- szulfamoil >- karbamoil]-3-azetidinil /-amino]— -etilidén) -aminoj-oxi /—2—metil-propionsav-dikáliumsó. ________ g /S/-<2-oxo-1-[< [/2—oxo—1—pirrolidinil/ -karbonil]- szulfamoil/-karbamoil]-3-azetidinil/-karbamidsav— benzil—észter—káliumsót /lásd 31. A példa/ hidrogénezünk dimetil-formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 1,47 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/-a-( [2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil—2—oxo— —etoxi]— imino/—ecetsavat, 40 mg N—hidroxi—benztriazolt és 1,26 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. Az oldatot éjszakán keresztül keveqük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil—éterrel szuszpendálva szűrjük. A kiszűrt anyagot 5 ml anizolban szuszpendáljuk, és —5 °C-ra hűtjük. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 13 ml trifluor -ecetsavat, és 30 perc múlva a nyersterméket 100 ml dietil-éterrel kicsapjuk, és szűrjük. A terméket 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233 0 C /bomlás/.
33. példa [ 3S/R/]— 4 -Etil—2,3-dioxo-N—<2-oxo-2-[ 2—, -oxo-1-f < [/2-oxo— l-pirrolidinil/-karbonil]-szul· famoil /—karbamoil]—3—azetidinil/—amino] - 1—fenil— ~etil>-l-piperazin-karboxamid-káliumsó.
fg 7S/-<2-oxo-l—[ < [/2-oxo-l -pirrolidinil/ -karbonil]— szulfamoil)- karbamoil ]-3-azetidinil)—karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 31. A példa/ hidrogénezünk dimetil-formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalazitárot kiszűrjük, 0,7 g /R/- ot —([ /4-etil—2,3-dioxo- 1-piperazinil/-karbonil] -amino )-fenil-ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,82 g diciklohexil—karbodiimidet adunk a szűrlethez, és az elegyet éjszakán keresztül szobahó'mérsékleten keveqük. Az oldószert vákuumban eltávok'tjuk, és a maradékot HP— —20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186 °C
34. példa [3S/Z/]—/2—Amino—4—tiazolil/—cr—/metoxi—imino/-N-(2-oxo-l-[ < [ /2-oxo 3-oxazolidinil/-karbonil ]-szulfamoil / karbamoil] 3—azetidinil /-acetamid— káliumsó. ____
A/ /S/-(2-Oxo-1-[ ([/2-oxo-3-oxazolidh nil/—karbonil]—szulfamoil)—karbamoil]—3—azé tidinü)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó.
3,0 g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino]— —2—azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -70°C-ra hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetünk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,3 g /klór-szulfonil/-izocianátot. A hőmérsékletet hagyjuk 0°C-ra emelkedni, és 10 percig tartjuk ezt a hőmérsékletet. Utána lehűtjük -40 uC-ra. Hozzáadunk 1,65 g trietil-amint és 1,95 g N-karbamoil-2-oxo-oxazolidint. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hoszzáig keveqük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Etil-acetátban való oldás után 100 ml 2 n foszforsavoldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil -acetáttal. Az egyesített szerves réteget vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml aceton : víz /1:1/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxidoldattal 6,5-re állítjuk. Az aceton vákuumban történő ledesztillálása után a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 5,2 g nyersterméket kapunk.
B/ [3S/Z/]-/2-Aniino-4-tiazolil/-cr-/metoxi— —imino/ -N-(2-oxo—l-[ ([/2-oxo—3-oxazolidinil/— -karbonil ]-szulfamoil /-karbamoíl]-3-azetidinil )-acetamid-káliumsó.
g /S/_<2-oxo-1-[ ( [/2—oxo-3-oxazolidinil/ —karbonil]— szulfamoil— karbamoil]—3—azetidinil/-karbamidsav-benzil -észter-káliumsót hidrogénezünk 8o ml vízmentes dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 20 perc múlva befejeződik, és a katalizátort kiszűrjük, A szűrlethez 0,44 g /Z/— /2—amino— -4—tiazolil/-a-metoxi—imino/-ecetsavat, 30 mg N— -hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az 1,7 g maradékot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 208 °C /bomlás/.
Az analízis eredménye a Ci4HlsKN809S2 összegképletre:
számított :C% 30,99; H% 2,79; N% 20,65; S% 11,82; K%7,21;
mért . C% 30,08; H% 3,13; N% 19,52; S% 10,34; K%7,41.
35. példa [3S/R/]—4—Etil—2,3—dioxo-N—<2—oxo—2- [<2-oxo-l-[ ( [ /2—oxo-3-oxazolidinil/- karbonil j —szulfamoil) —karbamoil]—3— azetidinil)—amino]—1 — —fenil—etil/—1 -piperazin—karboxarrud—káliumsó.
lg /S/-<2—oxo—1—[ < [/2 —oxo—3—oxazolidinil/ -karbonil]- szulfamoil/-karbamoil]-3-azetidinil /—karbamidsav—benzil-észter—káliumsót /lásd 34. A példa/ hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil—formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 0,7 g /R/— —a—( [/4—etil—2,3—dioxo—1 —piperazinil/—karbonil]— -amino/-fenil-ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, és az elegyet 14 óra hosszáig keveqük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP—20 gyantán kromatografáljuk vízzel eluálva, így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187 °C /bomlás/.
Az elemanalizis eredménye a C23H25KN8
Oj t S összegképletre :
-121
188 986 számított: C% 41,81; H% 3,81; N% 16,96; S% 4,85; K%5,92/ mért : C% 40,04; H% 3,93; N% 16,33; S% 4,45;
K% 5,59.
36. példa [3S/Z/]-2-[ <1—/2-Amino-4-tiazolil/-2-oxo-2-[ (2-oxo-l-[ ( í/2-oxo-3-oxazolidinil/—karbonil] —szulfamoil )—karbamoil [—3—azetidinil)—amino]— 10 —etilidén )-oxi]-2-metil-propionsav-dikáliumsó. __ g /S/-(2-oxo-l-[( [ /2-oxo-3-oxazolidinil/-karbonil]—szulfamoil )—karbamoil]—3—azetidinil )—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót /lásd 34.
A példa/ hidrogénezünk 80 ml dimetil-formamidban ig 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 0,97 g JZ/-/2-amino-4-tiazolil/-a- < [2-/difenil-metoxi|—1,1—dimetil—2—oxo— etoxi ]-imino >— ecetsavat, mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil— 20 -karbodiimidet adunk. Az oldatot 14 órán keresztül keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4 ml anizolban szuszpendáljuk, és - 5 C-ra hűtjük. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 12 ml trifluor-ecetsavat, és 20 perc múlva a nyerster- 25 méket 100 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, és szűrjük. A terméket 20 ml aceton: víz /1:1/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a mardékot fagyasztva szárítjuk, és a nyersterméket HP—20 gyantán 30 kromatografáljuk, így 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C /bomlás/.
Oi |S2 összegképletre :
számított: C% 31,28; 11% 2,78; N% 17,17; S% 9,83;
K% 11,98; 35 mért : C% 29,54; H% 3,23; N% 16,93; S% 8,97;
K% 11,86.
37. példa [3S/Z/J-/2-Amino-4—tiazolil/—N—[ l-< [ < [ 3-/ /2—amino—etil/—2-oxo—1—imidazolidinil]—karbonil) )—szulfamoil]—karbamoil)—2-oxo—3—azetidinil]—«—/ /metoxi-imino/-acetamid-káliumsó.
g (Sj—3-[/benziIoxi-karbonil/-amino]—2— 45 —azetidinont szuszpendálunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük—70 °C-ra. Keverés közben hozzáadunk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott
1,4 g /klór-szulfonil/-izocianátot. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és ezt a hőmérsékletet tart- 50 juk 10 percig. Ezután lehűtjük —40 °C-ra, belecsepegtetünk 1,2 g trietil-amint, és hozzáadunk 2,9 g 1—6—[/terc-butoxi-karbonil/-amino]-etil )-3-karbamoil—2 -oxo -imidazolidint. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszáig keverjük. A 34. A példában leírt 55 feldolgozási eljárást követve 5,4 g /S/-[l-( [ ([3-6 —{ /tere—butoxi—karbonil/ amino ]— etil)—2—oxo— 1— —imidazolidinil]- karbonil)- szulfamoil—karbamoil)—
-2 -oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észterkáliumsót kapunk. θθ
2,7 g előbb előállított vegyületet hidrogénezünk 250 ml vízmentes dimetil formamidban 1,4 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében.
A hidrogénezés 30 perc múlva befejeződik, és a katalizátort kis2 'írjük. Az oldathoz 0,95 g /Z/-/2—amino—4-t?azolil/-«-/metoxi-iniino/—ecetsavat, 54 mg N-hidroxi-benztriazolt és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 12 óra hosszáig keveijük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 6 ml anizolban oldjuk, és lehűtjük -5 °C-ra,Keverés közben óvatosan hozzácsepegtetünk 15 ml trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet további 3 órán át ezen az értéken tartjuk, majd a cím szerinti vegyületet 150 ml vízmentes dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket kiszűrjük, és 30 ml víz.: aceton /1:1/ elegyben oldjuk, majd apH-t .l n kálium -hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékot fagyasztva szárítjuk, így 2,7 g nyersterméket kapunk, amelyet HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografálunk. így 0,25 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 193 °C /bomlás/.
38. példa [3S,’Z/]--2-[( [2-< [l-< [ < [3-/2-Amino-etil/-2—oxo 1—imidazolidinil]—karbonil )—szulfamoil | karbamoii)- 2 -oxo—3— azetidinil]-amino)-l—/2-amino- 4 -tiazolil/—2-oxo-etilidén]- amino)- oxi]—2— —metil—propionsav—dikáliumsó.
2,7 g /S/-[l-< [ < [3-<2-[/terc-butoxi-karbonil/ -amino]-etil )-2-oxo-l-imidazolidinil]-karbonil )—szulfamoil]—karbamoil )—2—oxo—3—azetidinil]—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót /lásd 37. példa/ hidrogénezünk vízmentes dimetil -formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 2,1 g /Z/ -/2-amino-4-tiazolil/—«—( [2—/difenil- metoxi/ -1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi ]-imino )-ecetsavat, 54 mg N—hidroxi—benztriazolt és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A 37. példában leírt feldolgozási eljárást követve, és HP—20 gyantán víz eluálószerrel kromatografálva 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 221 °C (bomlás/.
39. példa [3S,Z/]—/2—Amino—4—tiazolil/—N-[l-( [ ([3-/2—hidroxi—etil/-~2—oxo—1 -imidazolidinil [-karbonil) -szulfamoil]-karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-a-/ /metoxi-imino/-ace{aniid -káliumsó.
1,5 g /S/—3-[/benziioxi-karbonil/-amínoJ—2 -azetidinont szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük —70 °C-ra. Keverés közben hozzácsepegtetjük 1,1 g /klór- szulfonil/ -izocianát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és 20 percig :zen az értéken tartjuk, majd lehűtjük 40 °Cra. Hozzáadunk 0,9 g trietil-amint és 2,8 g 1 karbamoil-2—oxo—3—[2—trifenil—metoxi/—etil J-ímídazolidint, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a 34. A példában leírt feldolgozást követve 4,3 g /S/-[l-< ( [ ( [3—/2—hidroxi—etil/—2—oxo—1 - imidazolidinil ]-karbonil )-szulfamoil]-karbamoil )-2-oxo-3-azetidinil] -karbamidsav—benzil-észté r-káliuinsót kapunk.
A fent előállított vegyületet 80 ml vízmentes dimetil -formamidban 0,3 g 10%-os palládiumos csont-.
-131
188 986 szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés 30 perc múlva befejeződik, és a katalizátort kiszűijük. A szűrlethez 195 mg /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-«-/metoxi-imino/-ecetsavat, 13 mg N-hidroxi—benztriazolt és 360 mg diciklohexil—karbodi- θ imidet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel kicsapjuk.
A 0,5 g nyersterméket HP-20 gyantán víz : aceton /9,5 : 0,5/ eluálószerrel tisztítva 30 mg cím szerinti ve- 1θ gyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 193° C /bomlás/.
Az elemanalízis eredményei a C! 6Hi 9KN9 O9S2 összegképletre:
számított: C% 3 2,87; H% 3,28; N% 21,5 6; S% 10,96; 15 K% 6,69;
mért: C% 31,26; H% 3,44= N% 18,56; S% 8,86;
K% 6,56.
40. példa [3S/Z/]—2—[ ( [l-/2-Amino-4-tiazolil/~2-<[l-( [ < [3-/2-hidroxi-etil/-2-oxo-l-imidazolidinilj—karbonil )—szulfamoil]—karbamoil)—2—oxo—3— 25 -azetidinil]-amino)-2-oxo-etilidén]—amino)—oxi]—2—metil —propionsav—dikáliumsó.
470 mg |S|-[1 -< [ < [3—/2-hidroxi-etil/-2—oxo— 1—imidazolidinil]—karbonil ) — szulfamoil]— -karbamoil )-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav— 30 —benzil—észter—káliumsót /lásd 39. példa/ hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,3 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében.
A katalizátort 30 perc múlva kiszűrjük, és /Z/-/2-amino—4—tiazolil/—«—< [2—/difenil—metoxi/—1,1—dime- 35 til—2—oxo—etoxi]—imino)—ecetsavat, 13 mg N—hidroxi-benztriazolt és 360 mg diciklohexil-karbodiimi- . det adunk a szűrlethez. A 36. példában leírt eljárást követve kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 219 °C/bomlás/. 40
41. példa
T3S/Z/1-2—< [ < 2—[ < 1 I < 1/3 Amino 2 oxo 1 -imidazolidinil/— karbonil]—szulfamoil)—karbamoil]— 45 , —2-oxo-3— azetidinil) —amino] —1-/2—amino-4-tiazolil/—2—oxo —etilidén}—amino]—oxi}-2—metil—propionsav-dikláliumsó.
A/ /S/—(1 — [ < [ (3-[/terc-Butoxi-karbonil/-amino]—2—oxo—1—imidazolidinil )—karbonil]—szulfa- 50 moil )-karbamoil]-2-oxo—3—azetidinil )—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó.
1,5 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]—2—azetidinont szuszpendálunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük —60 °C-ra. Keverés köz- θθ ben hozzácsepegtetünk 1,1, g /klór-szulfonil/-izoacetátot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és 15 percen keresztül tartjuk ezt a hőmérsékletet, majd —60 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,9 g trietil-amint és 1,7 g 1 — θθ — karbamoil— 3—[ /tere—butoxi-karbonil/ —amino]— —2—oxo—imidazolidint. Az elegyet 14 órán keresztül . szobahőmérsékleten keverjük, majd utána a 34. példa A/ részében leírt eljárás felhasználásával feldolgozva
1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. θθ
Β/ [ 3S/Z/ ]-2-< [ (2-[( 1 -[< [/3-Amino-2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]- szulfamoil)-karbamoü]— 2 —oxo—3—azetidinil)—amino]—1—/2—amino—4— -tiazolil/- 2 -oxo-etilidén)- amino ]-oxi)-2-metil—propionsav-dikáliumsó.
o,79 g /S/—( 1—[ ( [ <3-[/terc-butoxi-karbonil/—amino]—2—oxo— 1-imidazolidinil)—karbonil]-szulfamoil)—karbamoil]-2—oxo-3—azetidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót hidrogénezünk 60 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,4 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 20 perc alatt végbemegy, és a katalizátort kiszűijük. A szűrlethez 0,63 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/ —a-( [2—/d ifenil-metoxi/-1,1 -dimetil—2—oxo— —etoxi]—imino)—ecetsavat és 540 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk. A 34, B példában leírt eljárást követve 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 208 °C /bomlás/.
42. példa [ 3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-N-( 1 — [ < [ ([3-/1-metil-etilidén/-amino]— 2 -oxo-1-imidazolidinil )-karbonil]-szulfamoiI )-karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil) —acetamid—káliumsó.
0,7 g /S/—< l-[ ( [ (3—[/tere—butoxi—karbonil/ —amino]-2-oxo—1 -imidazolidinil ) -karbonil] —szulfamoil }-karbamoil]-2-oxo-3—azetidinil )-karbamidsav—benzil-észter—káliumsót / lásd 41. A példa/ hidrogénezünk, és utána a 37. B példában leírt eljárást követve 0,26 g /Z/—/2-amino—4-tiazolil/-Oí-metoxi— -imino/-ecetsawal reagáltatjuk, így 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadásponta 207 °C /bomlás/
Az elemanalízis eredményei a C17H2jKNi0
0gS2 összegképletre:
számított: C% 34,22; H% 3,55; N% 23,47; S% 10,75; K% 6,55;
'mért C%32,56;H%3,88;N%21,37;S%9,10;K% · 7,03.
43. példa [3S/Z/]—2—amino—4—tiazolil/—N—( 1—[ ( [/3—metil/ —2-oxo- 1 -imidazolidinil/- karbonil]—szulfamoil) —karbamoil] —2—oxo—3— azetidinil)—a— metoxi — —imino/—ace tamid—káliumsó.
A/ /Sf—( 1—[ { [/3—Metil—2—oxo-1 -imidazolidinil/ -karbonil]—szulfamoil)— karbamoil] —2—oxo — —3—azetidinil )—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó. _ _
3,0 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]^
-2—azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -70°C-ra, Keverés közben belecsepegtetünk 2,1 g /klór-szulfonil/ izocianátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A hőmérsékleten hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és Ϊ0 percen keresztül tartjuk ezt a hőmérsékletet, majd az elegyet—40 öC-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,7 g trietil-amint és 2,3 g 1— karbamoil—3— metil—2—oxo—imidazolidint. A 34. A példában leírt eljárást követve 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-< l-[ <
-141
188 986 (/3—ιηώ t il-2-oxo-1 —iniidazolidinil/—karbonil ]-szulfamoil) karbamoil]-2-oxo-3-azétidinil)-a /inetoxi-imino/ acetamid-káliumsó.
1.2 g /S/- < l-[ < [/3-metil-2-oxo - 1 imidazolidinil/-karbonil ]-szulfamoil)-karbamoil]-2- g oxo —3-azetidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,6 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 30 perc múlva kiszűrjük, és 0,52 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/—a—/metoxi— -imino/- ecetsavat, 32 mg N-hidroxi-benztriazolt és 1,0 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűriethez. Az oldatot 13 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, és utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A maradékot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatog- 15 rafáljuk, így 0,120 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C /bomlás/.
Az elemanalízis eredménye aCtsH,8KN9ü8 S2 összegképletre:
számított: C% 32,43; H% 3,27; N% 22,69; S% 11,54; 20 O K%7,04;
mért: C% 30,83; H% 3,44; N% 21,34; S% 10,20;
K%7,30.
44. példa [3S/Z/]-2-< [ <2—[< 1 —[ <{3-Metil-2-oxo-l-imidazolidind/-karbonil ]-szulfamoil) -karbamoil ]-2-oxo—3— azetidind)—amino]—1 — /2— amino— 4—tiazolil/— —2—oxo-etilidén) -amino]-oxi) —2—metil-propionsav—dikáliumsó. 30
1,5 g /S/-< l-[ < [/3—metd—2—oxo—1—imidazolidinil -karbonil ] -szulfamoil )-karbamoil]—2-oxo—3— azetidind)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót /lásd 43. A példa/ hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,8 g 10%-os palládiumos csont- 35 szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 30 perc elteltével kiszűrjük, és 1,4 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-( ]2-/difend-metoxij-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]—imino)—ccetsavat, 40 mg N-hidroxi—benztriazolt és 1,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlet- ^0 hez. A 36. példában leírt eljárást követve 0,5 g cím szeszerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 211 °C/bomlás/.
, Az elemanalízis eredménye a C18H2iK2N9
010S2 összegképletre:
Számított: C% 32,47; H% 3,18; N% 18,94; S% 9,63;
K% 11,75;
mért: C% 30,55; H% 3,53; N% 18,12; S% 8,65;
K% 10,97.
45. példa [3S/Z/]-2—< [ <2—[<1—[< [(/2-Oxo-1-imidazolidi-_ nd/— karbonil]— szulfamoil)—karbamoilj—2—oxo—3— -azetidind) -amino]- 1 -/2- amino4-tiazolil/-2—oxo-etilidén)—amino]—oxi)—2—metil—propionsav— -dikáliumsó.
A/ _ /S/—[1 [2—Oxo—3—/trifenil—metil/—1—_
-imidazolidinil] karbonil)-szulfamoil]-karbamoil)- θθ -2-oxo 3-azetidinil]- karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
1.3 g /S/-3~[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 130 nd vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -70 °C-ra. Keverés köz- 55 ben 0,9 g /klór-szulfonil/-izocianát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 0°C-ra emelkedni, cs 10 percen át tartjuk ezen az értéken, majd lehűtjük 40°C-ra Hozzáadunk 0,8 g trietil-amint és 0,65 g 1-karbamoil-2-oxo-3-/trifcnil-metiI/-imidazolidint, és az elegyet a 34. A példában leírt eljárást követve feldolgozzuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ [3S/Z/]-2-( [<2-[(l -[< [/2-Oxo-l -imidazolidinl, -karbonil]- szulfamoil)-karbamoil]- 2-oxo- 3- azetidinil)—amino]— 1 — /2—amino-4-tiazoliI/—2—oxo— etilidén) amino] — oxi)—2— metil-propionsav-dikáliumsó.
1,5 g /S/-[ l -< [< [2-oxo—3-/trifenil- metil/— 1 -imidazolidinil [-karbonil)- szulfamoil ]- karbamoil)- 2 -oxo-3— azetidinil]- karbamidsav -benzil—észter-káliumsot hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,9 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 30 perc múlva kiszűrjük, és a szűriethez 0,98 g /Z/-/2-amino—4-tiazolil/—cr—( [2—/difenil—metoxi/—1,1—dimetil— -2-oxo-etoxi]-imino)-ecctsavat, 27 mg N-hidroxibenztriazolt és 0,84 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A 36. példában leírt eljárást követve 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 228 °C/bomlás/.
46. példa:
[3S/Z/] /2-Amino -4-tiazold/-N-< l-[ < [ /-2—oxo -1 —imidazolidinil/—karbonil]—szulfamoil)—kar bamoil] -2—oxo-3 —azetidinil)—a—/metoxi —imino/—acetamid- káliumsó.
A/ ISI—< l-[< [ /2—Oxo—1— imidazolidinil/—karbonil]— szulfamoil)—karbamoil]—2—oxo—3-azetidinil) )—karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.
1,7 g /S/—[ 1—( [( [2—Oxo—3—/trifenil—metil/— 1 —imidazolidinil]—karbonil]—szulfamoil]—karbamoil)-2-oxo -3- azetidinil]- karbamidsav— benzil-észter-káliumsót /lásd 45. A példa/ reagáltatunk 2n foszforsavoldattal és 1 n kálium-hidroxid—oldattal a 34. A példában leírt eljárást követve, így 1,73 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Bl [3S/Z/]—/2—Amino—4—tiazold/-N—(1 -[£[/2—0x0- 1 —imidazolidinil/-karbonil [-szulfamoil)—karbamoil] -2-oxo-3-azetidinil)-űí-metoxi-imino/—acetamid—káliumsó.
0,8 g ISI— ( 1—[( [/2—oxo—1—imidazolidind/— —karbonil ]—szulfamoil)-karbamoil ] -2-oxo—3-azetidinil)—karbamidsav—benzil^-észtei—káliumsót hidrogénezünk 70 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,38 g /Z/— —12- amino—4—tiazolil/—a— /metoxi—imino/ -ecetsavat, 27 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,78 g diciklohexd—karbodiimidet adunk a szűriethez. Az oldatot szobahőmérsékleten 14 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A maradékot HP—20 gyantán kromatografáljuk, így 200 mg cím szerint] vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 216 °C /bomlás/.
-15188986
47. példa [3S/Z/J-/2-Ámino—4-tiazolil/-N-< l-[< [/3-metánszulfonil- 2 -oxo- 1 — imidazolidinil/-karbonil ]— -szulfamoil)- karbamoil[-2—oxo-3-azetidinil) —a -/metoxi-imino/-acetamid-káliumsó.
A/ /S/—( 1—[([ /3— Metánszulfonil— 2—oxo— 1 —
-imidazolidinity-karbonil]—szulfamoil)- karbamoil]il]-2-oxo-3-azetidinil)—karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. _ _________
3,0 g /S/—3—[/—benzi]oxi--karbonil/-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és —70°C-ra hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetjük 2,1 g /klór—szulfonil/—izocianát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 0°C-ra emelkedni, és 10 percig ezen az értéken tartjuk, majd -40°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,7 g trietil-amint és 2,3 g 1-karbamoil-3—metánszulfonil—2-oxo—imidazolidint. A 34. A példában leírt eljárást követve 2,8 g cím szerin- j ti vegyületet kapunk.
B/ [3S/Z/]—/2-Amíno-4-tiazolil/~N-(l—[< [ , [ /3— metánszulfonil—2—oxo—1-imidazolidinil/—karbonil]- szulfamoil)- karbamoil] —2-oxo-3-azetidinil)-0(~/metoxi—imino/—acetamid—káliumsó.
1,8 g /S/—< l-[< [/3-metánszulfonil—2—oxo— - 1 -imidazolidinil/-karbonil]—szulfamoil)—karbamo- , il]—2—oxo— 3 —azetidinil)—karbamidsav—benzil— ész ter-káliumsót hidrogénezünk 300 ml vízmentes dimetíl-formamidban 2,0 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 1,1 g/Z/-/2-amino-4-tiazolity—a—/metoxi—imino/— ecetsavat, 70 mg N—hidroxi— benztriazolt és 2,0 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. Az oldatot 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografájuk, így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 204 °C /bomlás/.
48. példa i [3S/Z/]—2-< [<2-[< 1-[( [/3—Metánszulfonil-2-oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-amino]-l -/2—amino-4-tiazolil/-2-oxo-etilidén>—amino ]-oxi)-2-me til—propionsav— dikáliumsó.
1,5 g /S/—< l-[( [/3-metánszulfonil-2-oxo. — 1 —imidazolidinil/—karbonil]- szulfamoil)—karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 47. A példa/ hidrogénezünk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,9 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 1,23 g /Z/—/2—amino—4— -tiazolil/-«-< [ 2-difenil—metoxi/-l-dimetil-2-oxo—etoxi]-imino)-ecetsavat, 40 mg N—hidroxi—benztriazolt és 1,1 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. A 36. példa eljárását követve 180 mg cím ' szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja
236 °C /bomlás/.
moil)—karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—a—/metoxi— • -4mino/-apeUmid-káliumsó.
A/ /S/—(1—[([/3—Izopropií—2—oxo—1-ínndazolidinil/—karbonil]- szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo 5 —3—azetidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó.
3,0 g /S/-3-[/benziloxí-karbonil/-atnino]— —2—azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük —70 °C-ra. Keverés közben hozzácsepegtetünk 2,1 g /klór-szulfonil/-izoci10 anátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és 10 percig ezen az értéken tartjuk, utána —40 °C-ra hűtjük az elegyet. Hozzáadunk 1,7 g trietil-amint és 2,74 g 1—karbamoil-3-izopropil-2—oxo-imidazolidint. A 34. A példában leírt eljárást követve 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B/ [3S/Z/]-/2-Amino-4-tíazolíl/-N—<l-[< [ [ /3—izopropü—2—oxo—1—imidazolidinil/— karbonil]— -szulfamoil)— karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—üf— -/metoxi-imino/-acetamid-káliumsó.
1,5 g /S/—< l-[< [/3-izopropil-2-oxo-l-imidazolidinil/— karbonil ]— szulfonil)—karbamoil]— -2-oxo-3- azetidinil)-karbamidsav -benzil-észter—káliumsót hidrogénezünk 150 ml vízmentes dimetil— —formamidban 0,8 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,6 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/-a-/metoxi—imino/-ecetsavat, 40 mg N-hidroxi—benztriazolt és 1,2 diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. Az oldatot 14 óra hosszáig keveijük szobahőmérsékleten, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP-20 gyantán kromatografáljuk víz : aceton /9,25:0,75/ eleggyel eluálva. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 189 °C /bomlás/.
50. példa [3S/Z/]-2-( [<2-[( 1-[( [/3-Izopropil-2-oxo-1 —imidazolidinil/— karbonil]—szulfamoil)— karbamoil]— —2—oxo—3—azetidinil)—amino]—1—/2—amino—4—tiazolil/-2-oxo- etilidén)- amino]-oxi)-2—metil-propionsav—dikáliumsó.
1,5 g /S/-( 1—[([/3-izopropil—2—oxo-1-imidazolidinil/— karbonil]— szulfamoil)—karbamoil]—2— —oxo- 3 -azetidiniÚ-karbamidsav— benzil—észter-káIiumsót /lásd 43. A példa/ hidrogénezünk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,8 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűijük, és 1,3 g /Z/-/2-amino—4-tíazolil/—Of— ( [2— /difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil-2-οχο-etoxi]-imino)-ecetsavat, 40 mg N-bidroxi-benztriazolt és 1,2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. A 36, példa eljárását követve 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 234 °C /bomlás/.
49. példa [3S/Z/ ]-/2-Amino -4-tiazolil/-N-< 1—J< [/3-izo.propil— 2 —oxo— 1 —imidazolidinil/—karbonil]—szulfa- 65 16 —
-161
188 986
Az I általános képletű vegyűletek baktériumellenes hatása ' MIC (pg/m!) agar hígítás 10* CFU
Baktérium SC 1. P é 1 d a 11. s z d 13. m a 14. 17. 20. 22. 24,- 27.
5. 8.
Staph, aureus 1276 >100 > 100 >100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100
Staph. aureus 2400 >100 > 100 >100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100
E. Coli 8294 0,4 1,6 0,4 0,8 0,4 0,4 0,4 50 0,8 < 0,05 3,1
E. Coli 10857 0,2 0,4 0,1 < 0,05 0,1 0,4 0,4 6,3 < 0,05 < 0,05 0,8
K. aerogenes 10440 0,4 1,6 0,4 0,8 0,4 0,8 0,8 100 0,8 0,1 3,1
Prot. mirabilis 3855 0,2 0,8 0,2 0,1 < 0,05 0,2 0,4 25 < 0,05 < 0,05 < 0,05
Prot. vulgáris 9416 <0,05 0,4 0,1 <0,05 < 0,05 0,2 0,2 6,3 < 0,05 <0,05 < 0,05
Ént. cloacac 8236 0,4 1,6 0,4 1,6 0,4 0,4 0,8 100 0,8 0,1 1,6
Ser. marcescens 9783 0,8 3,1 0,8 3,1 1,6 0,8 1,6 100 0,4 0,8 0,8
Ps. aeruginosa 9545 1,6 12,5 0,8 12,5 1,6 3,1 3,1 100 1,6 12,5 3,1
Ps. aeruginosa 8329 100 100 25 50 50 100 100 100 6,3 50 12,5
MIC ( pg/ml) agar hígítás 10* CFU
Baktérium SC 30. 31. P é 34. 1 d 37. a s 38. z á 39. m a 40. 43. 44. 45. 46. 47.
Staph. aureus 1 276 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Staph. aureus 2 400 >100. >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
E. £oli 8 294 1,6 0,1 0,2 0,2 0,1 <0,05 0,4 <0,05 0,2 0,1 0,1 3,1
E. Coli 10857 0,4 0,1 0,4 >0,05 <0,05 <0,05 0,1 <0,05 <0,05 0,1 0,1 1,6
K. aerogenes 10440 3,1 0,1 0,2 0,4 0,1 o,i 0,8 0,1 0,4 0,1 <0,05 3,1
Prot. mirabilis 3855 0,2 < 0,05 0,4 0,2 0,1 <0,05. 0,1 <0,05 <0,05 < 0,05 <0,05 1,6
Prot. vulgáris 9416 0,1 <0,05 0,2 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 1,6
Ént. cloacae 8236 3,1 0,1 0,4 0,2. <0,05 0,2 0,4 <0,05 0,4 <0,05 <0,05 3,1
Ser. marcescens 9783 3,1 0,4 0,4 0,4 0,2 0,4 0,8 0,2 0,2 0,1 0,1 12,5
Ps. aeruginosa 9545 25 3,1 63 3,1 0,4 3,1 3,1 1,6 1,6 1,6 1,6 12,5
Ps. aeruginosa 8329 >100 12,5 12,5 1,6 0,4 50 12,5 12,5 3,1 0,8 6,3 100
Szabadalmi igénypontok

Claims (20)

1. Eljárás az I általános képletű 0—laktámok — a 50 képletben
Ri jelentése Ila általános képletű savból származó ' acilcsoport — a csoportban R adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy Ilb általános képletű savból 55 származó acilcsoport — a csoportban alk 1—4 szénatomos alkilcsoport—;
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 adott esetben halogénatomitíal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—5 szénato- 60 mos alkilcsoport, továbbá fenil—, amino—, 1—4 szénatomos alkil-amino- vagy di (1-4 szénatomos alkil)-aminocsoport vagy (a) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben X oxigénatom, -CH2 -csoport vagy -NRa általános kép- 65 letű csoport, amelyben Ra adott esetben hidroxil- vagy amino csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkilidéncsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkil—szulfonilcsoport és n értéke 1, de 2 is lehet, ha X -NRa általános képletű csoport és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy XII általános képletű vegyűletet - R2 és R3 a fenti jelentésű vagy sóját Ila általános képletű savval — Rj a fenti jelentésű és ha karboxicsoportot tartalmaz, az előnyösen difenil—alkilcsoporttal védett lehet - vagy Ilb általános képletű savval — alk a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, a jelenlévő karboxicsoportot védő csoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyűletet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
-171
188 986
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű β-laktámok és sóik előállítására, amelyek képletében Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, R3 adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá fenilcsoport vagy (a) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben X és n az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 az 1. igénypontban és R3 ebben az igénypontban meghatározott, vagy sóját Ha általános képletű savval - Rj az 1. igénypontban meghatározott és a karboxicsoport védett lehet — vagy Ilb általános képletű savval — alk az 1. igénypontban meghatározott - vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, a jelenlévő karboxicsoportot védő csoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.01.04.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű β-laktámok és sóik előállítására, amelyek képletében Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, R3 amino—, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di (1-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 az 1. igénypontban és R3 ebben az igénypontban meghatározott, vagy sóját Iía általános képletű savval - Rj az 1. igénypontban meghatározott és a karboxicsoportvédett lehet - vagy Ilb általános képletű savval — alk az 1. igénypontban meghatározott — vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, a jelenlévő karboxlcsoportot védő csoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 15.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, Rj és R3 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R2 hidrogénatom, R3 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, Rj és R2 az 1- igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 fenilcsoport, Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 fenilcsoport, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983. 01.03.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 az 1. igénypontban meghatározott (a) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben X és n az 1. igénypontban megadott, Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatáro18 ' zott, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a 4-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2,3-dioxo-l-piperaziniI-csoport, Rr és R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan ΧΠ általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése 2-oxo-l— imidazolidinil-csoport, Rj és R2 az 1, igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képleteden R3 3—helyzetben 1—5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2—oxo—1—imidazolidinil-csoport, Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk,amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban meghatározott. (Elsőbbsége: 1983. 01.03.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a 3—helyzetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—oxo—1—imidazolidinil—csoport, R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. 01.03.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 3—(2-amino-etil)-2-oxo-l—imidazolidinilcsoport, Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan XII általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R3 ebben az igénypontban meghatározott, R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. 01. 03.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj (Z)-(2-amino^l-tiazolil)-cc-(1-4 szénatomos alkoxi—imino)—acetilcsoport, R2 és R3 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a XII általános képletű vegyületet — R2 és R3 az 1. igénypontban meghatározott — (2—amino—4—tiazolil) -oc-(1-4 szénatomos alkoxi—imino)—ecetsavval vagy reakcióképes száramazékával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj (Z)-(2-amino—4—tiazolil)-a:~(nietoxi, -imino)-acetilcsoport, R2 és R3 az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a XII általános í képletű vegyületet — R2 és R3 az 1. igénypontban í megadott - (2-aniino-4-tiazolil)-“-(metoxi imino)— ecetsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 01.03.)
-18188986
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rl(Z)-(2-amino-4-tiazolil)-®-[ (1-karboxi—1 metil-etoxi)-imino ]-acetilcsoport, R2 és R3 az
1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a g XII általános képletű vegyületet - R2 és R3 az 1. igénypontban megadott-karboxicsoportján difenil— -metil-csoporttal védett (2 amino-4-tiazolil-®—[ ( 1 karboxi—1—metil—etoxi)—imino]—ecetsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a jq difenil-metil-csoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.03.)
16. Azrl. igénypont szerinti eljárás [3S(Z)]-2-[ < I l-(2-amino-4-tiazolil)-2-< [ 1-([ <( 3—etil— — 2 -oxo-1 -imidazolidinil) -karbonil)- szulfamoil ]—karbamoil ) — 2 — oxo—3—azetidinil ]—amino)— 2 — —oxo— etilidénj— amino )— oxi]—2—metil—propionsav vagy sója, előnyösen dikáliumsója előállítására azzal jellemezve, hogy (S)-( l-[ ([(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)- karbonil]— szulfamoil) karbamoil]-2- 20 —oxo—3—azetidinil)—amint (Z)—(2—amino—4—tiazo.1ü)-oí_< [2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]~imino)-ecetsawal reagáltatunk, és a difenil -metil-csoport eltávolítása után kapott vegyületet kívánt esetben sójává, előnyösen dikáliumsójává átalakítjuk. 25 (Elsőbbsége: 1983.01.03.) _
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3S(Z)]~ —2—[( [2—( [ 1—( [ < [3—(2—amino—etil)—2—oxo—
- 1 -imidazolidinil]- karbonil)- szulfamoil ]-karbamoil)- 2 -oxo-3- azetidinil]-amino)-l -(2-amino- βθ —4- tiazolil)-2-oxo- etilidén]-amino)-oxi]-2—metil -propionsav vagy sója, előnyösen dikáliumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy (S)-[ l-( [3-(2-amino - etil)—2-oxo—1—imidazolidinil]—karbonil )—szulfamoil]- karbamoil)— 2-oxo-3-azetidinil ]- amint— gg (Z) - ( 2-amino~4- tiazolil)-a-< [ 2-(difenil-metoxi)- l,l-dimetil-2-oxo- etoxij-imino )-ecetsawal reagáltatunk, majd a difenil— metil-csoport eltávolítása után kapott vegyületet kívánt esetben sójává, előnyösen dikáliumsójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 01.03.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3S(Z)]-2-( [ Q-[ ( 1—[ < [ ( 3metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)-karbonil]- szulfamoil )-karbamoil]-2-oxo-3~ —azetidinil )—amino]—1—( 2—amino—4—tiazolil)—-2— -oxo-etilidén )-amino]-oxi >-2-metil-propionsav vagy sója, előnyösen dikáliumsója előállítására azzal jellemezve, hogy (S)-( l-[ ( [ (3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)-karbonil ]-szulfamoil )-karbamoil]—2-oxo—3—azetidinil )—amint (Z)-(2—amino—4—tiazolil) ( [ 2-(difenil-metoxi)-l ,l-dimetil-2— -oxo-etoxi ]-imino )-ecetsavval reagáltatunk, majd a difenil-metil-csoport eltávolítása után kapott vegyületet kívánt esetben sójává, előnyösen dikáliumsójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.01.03.) '
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3S(Z)]-2-( [ ( (2—](l-[([ (2—oxo—1-imidazolidinil)—karbonil J— -szulfamoil )-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-amino] -1 -(2-amino-4-tiazolil)-2-oxo-etilidén)-amino] -oxi )-2-metil—propionsav vagy sója, előnyösen dikáliumsója előállítására azzal jellemezve, hogy (S)~ -[ 1 -< [ ( [ (2-oxo-l-imidazolidinil)-karbonil)~ —szulfamoil]—karbamoil )-2-oxo-3-azetidinil]-amint (Z)—(2—amino—4—tiazolil)—«-< [ 2-(difenil—metoxi)— ],] — dimetil—2—oxo-etoxi]—imino)—ecetsawal reagáltatunk, majd a difenil—metil—csoport eltávolítása után kapott vegyületet kívánt esetben sójává, előnyösen dikáliumsójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1983,01.03.)
20. Eljárás hatóanyagként I általános képletű βlaktámot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj, R2 és R3 az 1, igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU838A 1982-01-04 1983-01-03 Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul'famoyl-carbamoyl/-azetidines HU188986B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33653782A 1982-01-04 1982-01-04
US36860982A 1982-04-15 1982-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188986B true HU188986B (en) 1986-05-28

Family

ID=26990250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU838A HU188986B (en) 1982-01-04 1983-01-03 Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul'famoyl-carbamoyl/-azetidines

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0085291B1 (hu)
JP (1) JPS58121269A (hu)
KR (1) KR890000418B1 (hu)
AU (1) AU570912B2 (hu)
CA (1) CA1272726C (hu)
DD (1) DD207907A5 (hu)
DE (1) DE3377712D1 (hu)
DK (1) DK583A (hu)
ES (1) ES518758A0 (hu)
FI (1) FI830017L (hu)
GR (1) GR77135B (hu)
HU (1) HU188986B (hu)
IE (1) IE54388B1 (hu)
IL (1) IL67528A (hu)
NO (1) NO830003L (hu)
NZ (1) NZ202891A (hu)
PH (1) PH21695A (hu)
PT (1) PT76064A (hu)
SU (1) SU1391496A3 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives
US4534896A (en) * 1983-06-13 1985-08-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid)
US4576749A (en) * 1983-10-03 1986-03-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
EG18314A (en) * 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
EP0308416A1 (en) * 1986-05-23 1989-03-29 The Upjohn Company N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US4801705A (en) * 1986-06-23 1989-01-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
KR890700586A (ko) * 1987-02-27 1989-04-25 로버어트 에이 아마테이지 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
EP0344707A3 (en) * 1988-06-02 1990-04-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE54388B1 (en) 1989-09-13
DK583A (da) 1983-07-05
DE3377712D1 (de) 1988-09-22
CA1260472A (en) 1989-09-26
ES8403108A1 (es) 1984-03-01
DK583D0 (da) 1983-01-03
PH21695A (en) 1988-01-13
EP0085291B1 (en) 1988-08-17
CA1272726C (en) 1990-08-14
IL67528A (en) 1986-04-29
EP0085291A1 (en) 1983-08-10
NO830003L (no) 1983-07-05
SU1391496A3 (ru) 1988-04-23
FI830017A0 (fi) 1983-01-04
AU570912B2 (en) 1988-03-31
NZ202891A (en) 1986-02-21
DD207907A5 (de) 1984-03-21
AU9161782A (en) 1983-07-14
KR840002808A (ko) 1984-07-21
GR77135B (hu) 1984-09-07
JPS58121269A (ja) 1983-07-19
IE823087L (en) 1983-07-04
FI830017L (fi) 1983-07-05
ES518758A0 (es) 1984-03-01
PT76064A (en) 1983-02-01
KR890000418B1 (ko) 1989-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4576749A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
EP0062876B1 (en) 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)azetidines
EP0303286A1 (en) 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
HU188986B (en) Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul&#39;famoyl-carbamoyl/-azetidines
IE831830L (en) Beta-lactams
US4670553A (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
EP0251143B1 (en) 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines
US4499016A (en) 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
US4478749A (en) 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
US4959470A (en) 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
FR2617483A1 (fr) 2-oxo-1-(((sulfonyl substitue)amino)-carbonyl)azetidines a action therapeutique
US4889930A (en) Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein
GB2206348A (en) 2-oxo-1(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
CH658858A5 (fr) Acide azetidinyl sulfonique et analogues.
EP0124123B1 (en) 3-acylamino-1-sulfonylaminocarbonylmethoxy-2-azetidinones
CA1272726A (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines
US5106977A (en) Intermediates for a process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]azetidines
US4980465A (en) Process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl)] azetidines and intermediates used therein
CA1243679A (en) 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES
US5068331A (en) Certain (2-carboxy or 2-propenoic or 2-carbonyl)-3-halo-4,5-dioxy pyridine intermediates and the corresponding 1,4-dihydro-4-pyridones)
EP0321928A2 (en) 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
EP0135814A1 (en) 1-(1H-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee