CH654297A5 - 2-oxo-azetidines. - Google Patents
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Description
L'invention se rapporte Ă une nouvelle famille d'antibiotiques Ă-lactames, qui sont des agents antibactĂ©riens. On a dĂ©couvert que le noyau Ă-lactame peut ĂȘtre biologiquement activĂ© par un substituant ayant la formule O
II
âS02 â NHâCâ R, fixĂ© sur l'atome d'azote dans le noyau. Les Ă-lactames ayant la formule:
I II
.C N-SO--NH-C-R (I)
O 2
et leurs sels présentent une activité vis-à -vis d'une gamme de bactéries Gram négatif et Gram positif.
Les symboles utilisés dans la formule I et dans toute la description ont les définitions données ci-aprÚs.
R est un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle, (hĂ©tĂ©roaryle)alkyle, alcoxy, phĂ©nyloxy, (phĂ©nyle substituĂ©)oxy, phĂ©nylalcoxy, (phĂ©nyle substituĂ©)alcoxy, hĂ©tĂ©roaryloxy, ou âNRaRb, oĂč Ra et Rb sont les mĂȘmes ou sont diffĂ©rents, chacun d'eux Ă©tant un hydrogĂšne, un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle, ou (hĂ©tĂ©roaryl)alkyle;
Rj est un acyle;
R2 est un hydrogÚne ou un méthoxy;
R3 et R4 sont les mĂȘmes ou sont diffĂ©rents, et chacun d'eux est un hydrogĂšne ou un alkyle.
On a indiquĂ© ci-aprĂšs les dĂ©finitions des diffĂ©rents termes utilisĂ©s dans la description des Ă-lactames selon l'invention. Ces dĂ©finitions s'appliquent aux termes utilisĂ©s dans toute la description (Ă moins d'indication contraire limitant leur emploi dans certains cas spĂ©cifiques), soit isolĂ©ment, soit comme faisant partie d'un plus vaste groupement.
Les termes alkyle et alcoxy se rapportent à des groupements à la fois à chaßne droite et à chaßne ramifiée. Les groupes ayant de 1 à 10 atomes de carbone sont utilisés de préférence.
Les termes cycloalkyle et cycloalkényle concernent des groupes cycloalkyle et cycloalkényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.
Les termes alkanoyle et alkényle se rapportent à des groupements à chaßne droite et à chaßne ramifiée. Les groupes ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont utilisés de préférence.
Le terme halogÚne désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Le terme carboxyle protégé concerne un groupement carboxyle qui a été estérifié avec un groupe protecteur acide traditionnel. Ces groupements sont bien connus dans la technique; voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4144333, publié le 13 mars 1979. Les groupements carboxyle protégés préférés sont le benzyle, le benzhydryle, les esters t-butyl et p-nitrobenzyl.
Le terme phényle substitué se rapporte à un groupe phényle substitué avec 1, 2 ou 3 groupements amino(-NH2), halogÚne, hy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
654 2§7
droxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxyle.
Le terme hĂ©tĂ©roaryle concerne un noyau aromatique hĂȘtĂȘrocycli-que, substituĂ© ou non, Ă 5, 6 ou 7 chaĂźnons, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de prĂ©fĂ©rence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygĂšne et de soufre, ainsi que des noyaux substituĂ©s avec un ou plusieurs halogĂšne, hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluoromĂ©thyle, alkyle (de 1 Ă 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 Ă 4 atomes de carbone), alkylsulfonyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ© ou des groupements 2-furylimino
(
Ă-
CH=N-).
A titre d'exemple, on mentionne comme groupements hétéroaryle les groupements substitués et non substitués pyridinyle, furanyle, pyrro-lyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazo-lyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, oxazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,4-thiazolyle ou tétrazolyle.
Le terme acyle englobe tous les radicaux organiques dĂ©rivĂ©s d'un acide organique (c'est-Ă -dire d'un acide carboxylique), par Ă©limination du groupe hydroxyle. Certains groupements acyle sont bien entendu prĂ©fĂ©rĂ©s, mais cette prĂ©fĂ©rence ne devrait pas ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme limitant la portĂ©e de l'invention. A titre d'exemple, les groupes acyle sont ceux qui ont Ă©tĂ© utilisĂ©s dans le passĂ© pour l'acy-lation des antibiotiques Ă-lactames, y compris l'acide 6-aminopĂ©ni-cillanique et ses dĂ©rivĂ©s et l'acide 7-aminocĂ©phalosporanique et ses dĂ©rivĂ©s; voir, par exemple, «Cephalosporins and Penicillins», Ă©ditĂ© par Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet allemande ouverte Ă la consultation du public N° 2716677, publiĂ©e le 10 octobre 1978:, le brevet belge N° 867994 publiĂ© le 11 dĂ©cembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique N° 4152432, publiĂ© le 1" mai 1979, le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique N° 3971778, publiĂ© le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique N° 4172199, publiĂ© le 23 octobre 1979, et le brevet anglais N° 1348894, publiĂ© le 27 mars 1974. Les parties de ces rĂ©fĂ©rences dĂ©crivant divers groupements acyle sont incorporĂ©es ici Ă titre de rĂ©fĂ©rence. La liste suivante des groupements acyle est prĂ©sentĂ©e pour fournir d'autres exemples du terme acyle; elle ne doit pas ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme limitant ce terme. Des groupes acyle mentionnĂ©s Ă titre d'exemple sont les suivants:
a) des groupements aliphatiques ayant la formule:
O
dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R6, R7 et Rs représentent chacun, indépendamment, un hydrogÚne, un halogÚne, un hydroxyle, un groupement nitro, amino, cyano, trifluorométhyle,
alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle, et R9 est un amino, un hydroxyle, un sel carboxylique, un carboxyle protégé, un formyloxy, un sel sulfoni-que, un sel sulfoamino, un azido, un halogÚne ou un groupement hy-drazino, alkylhydrazino, phénylhydrazino ou [(alkylthio)thioxomé-thyl]thio.
Des groupements acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux de formules:
(oĂč R9 est de prĂ©fĂ©rence un sel carboxyle ou un sel sulfo) et
25
0^
O II
CK-C-I
«9
(oĂč R9 est de prĂ©fĂ©rence un sel carboxyle ou un sel sulfo); 30 c) des groupements hĂ©tĂ©roaromatiques ayant les formules :
O
II
R10â(CH2)n âC â 35 O
II
R10âCHâCâ
k
40 O
Rio-0-CH2-C^
o r5-c-
dans laquelle R5 est un alkyle, cycloalkyle, alcoxy, alkĂ©nyle, cycloalkĂ©nyle, cyclohexadiĂ©nyle, ou alkyl ou alkĂ©nyl substituĂ© par un ou plusieurs halogĂšne, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, ou des groupements cyanomĂȘthylthio;
b) des groupements aromatiques carboxyliques ayant la formule:
O
II
(CT^n-C-
S-CH2~C- ou o o
Il II
RioâCâCâ
50 oĂč n est Ă©gal Ă 0,1,2 ou 3; R9 est tel que dĂ©fini ci-dessus, et R10 est un noyau hĂ©tĂ©rocyclique Ă 5, 6 ou 7 chaĂźnons, substituĂ© ou non substituĂ©, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de prĂ©fĂ©rence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygĂšne et de soufre. A titre d'exemple, des noyaux hĂ©tĂ©-rocycliques sont des groupements thiĂ©nyle, furyle, pyrrolyle, pyridi-55 nyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle et tĂ©trazolyle. Des substituants sont, par exemple, des halogĂšnes, des groupements hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluoromĂ©thyle, alkyle de 1 Ă 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 Ă 4 atomes de carbone, ou
O
60 II
hooc-ch-ch2-o-c-nh-
I
nh2
des groupes acyle hĂ©tĂ©roaromatiques prĂ©fĂ©rĂ©s comprennent les « groupes des formules prĂ©citĂ©es, oĂč Ri0 dĂ©signe le 2-amino-4-thiazol-yle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidine-2-yle, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiĂ©nyle, 2-furanyle ou 6-aminopyridine-2-yle;
654 297
d) des groupements [[(4-substitués-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl]amino]arylacétyle ayant la formule:
0 0 / v
11 II /\
-C-CH-NH-C-N N-R, â
Ki .H12
oĂč Ru est un groupement aromatique (y compris des groupements aromatiques tels que ceux ayant la formule:
amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl)amido,
et hétéroaromatiques tels qu'inclus dans la définition de r10), et ri2 est un alkyle, un alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs halogÚnes ou groupements cyano,
nitro, amino ou mercapto), arylmĂ©thylĂšne-amino (c'est-Ă -dire ân=châru oĂč rn est tel que dĂ©fini ci-dessus), arylcarbonyl-amino (c'est-Ă -dire
O
II
-nh-c-ru oĂč ru est tel que dĂ©fini ci-dessus) ou alkylcarbonylamino,
des groupements préférés [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazin-yle)carbonyl]amino]arylacétyle comprennent ceux dans lesquels r12 est un groupement éthyle, phénylméthylÚne-amino ou 2-furylméthy-lÚne-amino;
e) des groupements (substitué oxyimino)arylacétyle ayant la formule:
O
II
-c-c=n-o-r13
I
Ru oĂč rn est tel que dĂ©fini prĂ©cĂ©demment et r13 est un hydrogĂšne, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocar-bonyle (c'est-Ă -dire
O
II
-c-nh-rn oĂč ru est tel que dĂ©fini prĂ©cĂ©demment) ou alkyle substituĂ© (oĂč le groupement alkyle est substituĂ© par un ou plusieurs halogĂšnes ou groupements cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio), un groupement aromatique (tel que dĂ©fini pour Ru), carboxyle (y compris les sels de ces composĂ©s), amido, alcoxycarbonyle, phĂ©nylmĂ©thoxycar-bonyle, diphĂ©nylmĂ©thoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, di-hydroxyphosphinyle, hydroxy [substituants (phĂ©nylmĂ©thoxy)phos-phinyle ou dialcoxyphosphinyle],
des groupements préférés (substitué oxyimino)arylacétyle comprennent ceux dans lesquels ru est le 2-amino-4-thiazolyle; des groupements également préférés sont ceux dans lesquels ri3 est un groupement méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyl-éthyle ou 2,2,2-trifluoroéthyle;
f) des groupements (acylamino)arylacétyle ayant la formule:
NH II
-CH2-NH-C
-o
NH_ I 2
O II
-CH-CH2-C-NH-CH3 HO>
Sâ.
^ VN^-^_^-S02-N(.CH2-CH2-0H)2 âC~\- CH3 10 OH
OH
OH
des groupements prĂ©fĂ©rĂ©s (acylamino)arylacĂ©tyle ayant la formule prĂ©citĂ©e comprennent des groupements dans lesquels Rw est un amino ou un amido. Des groupements Ă©galement prĂ©fĂ©rĂ©s sont ceux oĂč Ru est un phĂ©nyle ou un 2-thiĂ©nyle;
' g) des groupements [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbo-nyl]amino]arylacétyle ayant la formule:
O l(
C
O O
Il Il / \
-C-CH-NH-C-N N-R
R I
K11 CH.
15
-CH-
O
O
-c-ch-nh-c-r14 I
Ru oĂč rn est tel que dĂ©fini prĂ©cĂ©demment et r14 est un groupement r.
R,
, -(CH.) -O-
\ / z ii oĂč rn est tel que dĂ©fini prĂ©cĂ©demment et r15 est un hydrogĂšne, un 30 groupement alkylsulfonyle, arylmĂ©thylĂšne-amino (c'est-Ă -dire ân=châru comme dĂ©fini prĂ©cĂ©demment),
O
II
35 âC âR16
(oĂč r16 est un hydrogĂšne, un alkyle ou un alkyle portant un substituant halogĂšne), un groupement aromatique (comme dĂ©fini pour Rn ci-dessus), un alkyle ou un alkyle substituĂ© (dans lequel le groupe-40 ment alkyle est substituĂ© par un ou plusieurs halogĂšnes ou groupements cyano, nitro, amino ou mercapto).
Les groupements préférés [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]-carbonyl]amino]arylacétyle de la formule précitée comprennent ceux dans lesquels ru est un phényle ou un 2-thiényle. Des groupements 45 également préférés sont ceux dans lesquels r,5 est un hydrogÚne, un méthylsulfonyle, un phénylméthylÚne-amino ou un 2-furylméthyl-Úne-amino.
Les composés de l'invention forment des sels basiques avec diverses bases inorganiques et organiques, ces sels entrant également 50 dans le cadre de l'invention. De tels sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels avec des bases organiques, par exemple dicyclo-hexylamine, benzathine, N-méthyl-D-glucamine, hydrabamine et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, 55 bien que d'autres sels soient également utilisés, par exemple, en isolant ou en purifiant le produit.
Certains des composĂ©s de l'invention peuvent ĂȘtre cristallisĂ©s ou recristallisĂ©s par des solvants contenant de l'eau. Dans ce cas, l'eau d'hydratation peut se former. L'invention englobe des hydrates stĆchiomĂ©triques, ainsi que des composĂ©s contenant des quantitĂ©s variables d'eau, qui peuvent ĂȘtre fabriquĂ©s suivant des processus tels que la lyophilisation.
Les Ă-lactames ayant un substituant
O
II
-so2-nh-c-r en position 1 et un substituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral â l'atome de carbone (en po60
5
654 297
sition 3 du noyau Ă-lactame) auquel le substituant amino ou acyl-amino est fixĂ©. L'invention concerne les Ă-lactames qui ont Ă©tĂ© prĂ©cĂ©demment dĂ©crits, dans lesquels la stĂ©rĂ©ochimie au centre chiral en position 3 du noyau Ă-lactame est la mĂȘme que la configuration Ă l'atome de carbone en position 6 de pĂ©nicilline existant naturellement (par exemple la pĂ©nicilline G) et que la configuration Ă l'atome de carbone en position 7 de cĂ©phamycines existant naturellement (par exemple cĂ©phamycine C).
En ce qui concerne les Ă-lactames de formules I et II, les formules de structure ont Ă©tĂ© reprĂ©sentĂ©es pour illustrer la stĂ©rĂ©ochimie au centre chiral en position 3.
Les mĂ©langes racĂ©miques renfermant les Ă-lactames prĂ©cĂ©demment dĂ©crits entrent Ă©galement dans le cadre de l'invention.
Les Ă-lactames ayant un substituant o
dans laquelle R,. est un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle ou (hĂ©tĂ©ro-aryl)alkyle, fournit le Ă-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule
5 o
II
-soj-nh-c-r.
en position 1.
0 La réaction d'une l-silylé-2-azétidinone avec un isocyanate de formule III, suivie de la réaction avec l'alcool approprié ayant la formule:
-s02-nh-c-r en position 1 du noyau Ă-lactame et un substituant acylamino en position 3 du noyau Ă-lactame, ainsi que les sels de ces composĂ©s, prĂ©sentent une activitĂ© Ă l'encontre d'une gamme d'organismes Gram nĂ©gatifs et Gram positifs.
Les composĂ©s de l'invention peuvent ĂȘtre utilisĂ©s comme agents destinĂ©s Ă combattre des infections bactĂ©riennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifĂšres, tels que des animaux domestiques (par exemple chiens, chats, vaches, chevaux et analogues) et des ĂȘtres humains.
Pour combattre les infections bactĂ©riennes chez les mammifĂšres, un composĂ© de l'invention peut ĂȘtre administrĂ© Ă un mammifĂšre qui en aurait besoin en une quantitĂ© d'environ 1,4 Ă environ 350 mg/kg/d, de prĂ©fĂ©rence d'environ 14 Ă environ 100 mg/kg/d. Tous les modes d'administration utilisĂ©s dans le passĂ© pour amener des pĂ©nicillines et des cĂ©phalosporines au site de l'infection entrent Ă©galement en ligne de compte pour l'emploi avec la nouvelle famille de Ă-lactames selon l'invention. De telles mĂ©thodes d'administration comprennent les mĂ©thodes par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, ou encore l'administration par suppositoire.
Un groupe activant o
II
-so2-nh-c-r peut ĂȘtre introduit sur l'atome d'azote d'un noyau Ă-lactame, tout d'abord par silylation du Ă-lactame pour fournir le dĂ©rivĂ© 1-substi-tuĂ© silyl correspondant. Des exemples d'agents de silylation sont les suivants : monosilyltrifluoroacĂ©tamide, trimĂ©thylsilylchlorure/tri-Ă©thylamine et bistrimĂ©thylsilyltrifluoroacĂ©tamide. La rĂ©action est de prĂ©fĂ©rence effectuĂ©e dans un solvant organique inerte.
Le composé résultant l-silylé-2-azétidinone est mis à réagir avec un isocyanate ayant la formule:
Râ-H
(VI)
15 dans laquelle Rd est un groupement alcoxy, phĂ©nyloxy, (phĂ©nyle substituĂ©)oxy, phĂ©nylalcoxy, (phĂ©nyle substituĂ©)alcoxy ou hĂ©tĂ©roaryloxy fournit le Ă-lactame correspondant, ayant un groupe activant de formule o
20 II
âs02ânhâcârd en position 1.
Suivant une variante, un isocyanate de formule III peut tout d'abord ĂȘtre amenĂ© Ă rĂ©agir avec un acide carboxylique de formule 25 V ou un alcool de formule VI, le produit rĂ©sultant Ă©tant ensuite amenĂ© Ă rĂ©agir avec une l-silylĂ©-2-azĂ©tidinone pour fournir un Ă-lactame ayant un groupement de formule o
o
40
âs02ânh âcâR. ou âs02ânhâcâRd en position 1.
Une autre variante consiste Ă faire rĂ©agir une l-silylĂ©-2-azĂ©tidi-none avec un isocyanate de formule III et de l'eau, ou avec un halo-gĂ©nure d'aminosulfonyle, de maniĂšre Ă obtenir une 2-azĂ©tidinone ayant un groupement aminosulfonyle en position 1. La rĂ©action d'une l-(aminosulfonyl)-2-azĂ©tidinone avec un isocyanate ayant la formule raânco et une base fournit le Ă-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule o
II
â s02ânh âcânhra en position 1.
La silylation d'une l-(aminosulfonyl)-2-azétidinone (ou l'enlÚve-45 ment d'un proton du groupement aminosulfonyle), suivie de la réaction avec un halogénure d'acide de formule o
II
R,âCâhalo yâs02ân=c=0
(III) fournit le Ă-lactame correspondant ayant un groupe dans laquelle Y est un groupe capable de se sĂ©parer, de prĂ©fĂ©rence un halogĂšne, puis avec une amine ayant la formule:
o
II
â s02ânh âcâr,
hnrarb
(IV)
de maniĂšre Ă obtenir le Ă-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule:
o
II
âs02 â nh â cânrarb en position 1.
La réaction d'une l-silylé-2-azétidinone avec un isocyanate de formule III, suivie de la réaction avec l'acide carboxylique approprié ayant la formule:
reâcooh activant en position 1.
Les Ă-lactames de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogĂšne, peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s Ă partir d'une amino-2-azĂ©tidinone protĂ©gĂ©e en 3, ayant la formule:
(V)
A-NH
CH-
Râ _
_§4^r3 I
-NH
(VII)
Dans la formule VII, et dans toute la description, le symbole A désigne un groupement de protection amino. Ces groupements sont
654297
6
bien connus dans le domaine de la chimie des Ă-lactames, et le groupement particulier choisi n'est pas critique. Le benzyloxycarbonyle, le trityle et le t-butoxycarbonyle sont des exemples de groupements de protection.
L'addition d'un groupement activant 5
o
II
-so2-nh-c-r
à un composé de formule VII (en utilisant les procédés décrits ci- 10 dessus) fournit un composé ayant la formule:
AâNH,
o ii
âąN-S02"NH-C-R
(VIII)
La suppression de la protection d'un composé de formule VIII (en utilisant des techniques traditionnelles) fournit le produit intermédiaire clé correspondant, ayant la formule:
nh,
o ii
âąN-S02-NH-C-R
(IX)
25
o
Un groupe activant â S02âNHâCâR peut ĂȘtre introduit en position 1 d'un composĂ© de formule XI (en utilisant les procĂ©dĂ©s dĂ©crits prĂ©cĂ©demment), de façon Ă obtenir le produit correspondant de formule I. Dans les cas oĂč la chaĂźne latĂ©rale acyle Ri contient une fonctionnalitĂ© rĂ©actionnelle (telle que des groupements amino), il peut ĂȘtre nĂ©cessaire de protĂ©ger tout d'abord ces groupements fonctionnels, puis d'elfectuer ensuite l'addition du groupe activant en position 1 et, finalement, d'enlever la protection du produit rĂ©sultant.
Une autre synthĂšse utilisĂ©e pour la prĂ©paration de composĂ©s de formule I, oĂč R2 est un hydrogĂšne, consiste Ă employer une 3-azido-2-azĂ©tidinone ayant la formule:
N
3^
CH-
(XII)
-NH
20
o
Un groupe d'activation â S02 â NHâCâR peut ĂȘtre introduit en position I d'un composĂ© de formule XII (en utilisant les procĂ©dĂ©s prĂ©cĂ©demment dĂ©crits), de maniĂšre Ă obtenir le composĂ© correspondant ayant la formule:
ou un sel de ce produit. La rĂ©action particuliĂšre de dĂ©protection utilisĂ©e, dĂ©pendra bien entendu du groupement de protection (A) prĂ©sent. Si, par exemple, A est un groupe de protection t-butoxycarbonyle, la dĂ©protection peut ĂȘtre effectuĂ©e par traitement d'un composĂ© de formule IX par un acide (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoroacĂȘtĂźque). Si, par exemple, A est un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, la dĂ©protection peut ĂȘtre effectuĂ©e par hydrogĂ©nation catalytique d'un composĂ© de formule VIII. L'iodure de trimĂȘthylsilyle est Ă©galement utilisĂ© pour l'enlĂšvement des groupes de protection benzyloxycarbonyle et t-butoxycarbonyle.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent ĂȘtre utilisĂ©es pour transformer un produit intermĂ©diaire de formule IX en un produit correspondant de formule I. A titre d'exemple de techniques, on utilisera la rĂ©action d'un composĂ© de formule IX avec un acide carboxylique- (R*âOH), un halogĂ©nure d'acide carboxylique correspondant ou un anhydride d'acide carboxylique. La rĂ©action avec un acide carboxylique s'effectue le plus facilement en prĂ©sence d'un carbodiimidev tel qu'un dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un ester actif in situ, tel qu'un N-hydroxy-benzotriazole. Dans les cas oĂč le groupe acyle (Rt) contient une fonctionnalitĂ© rĂ©actionnelle (telle que des groupements amino ou carboxyle), il peut ĂȘtre nĂ©cessaire de protĂ©ger tout d'abord ces groupes fonctionnels pour effectuer ensuite la rĂ©action d'acylation et, finalement, supprimer la protection du produit rĂ©sultant.
Un autre procĂ©dĂ© de prĂ©paration des composĂ©s de formule I, oĂč Rz est un hydrogĂšne, consiste Ă effectuer l'acylation (des techniques d'acylation ont Ă©tĂ© prĂ©cĂ©demment dĂ©crites) d'une 3-amino-2-azĂ©tidi-none ayant la formule:
NH.
14
VCH C-R-
3\
CH-
30
^C"
o ii
(XIII)
-N-S02-NH-C-R.
Les composés de formule XIII sont des produits intermédiaires 35 nouveaux et, en tant que tels, font partie intégrante de l'invention. La réduction d'un produit intermédiaire de formule XIII fournit le composé intermédiaire correspondant ayant la formule:
NH
2x
'CH-
I I
R
-5" 3
o ii
(IX)
-N-S02-NH-C-R
La rĂ©duction peut ĂȘtre effectuĂ©e par hydrogĂ©nation catalytique (par exemple palladium sur charbon ou oxyde de platine), ou au moyen d'agents rĂ©ducteurs tels que le zinc ou la triphĂ©nylphosphine. Comme dĂ©crit prĂ©cĂ©demment, en partant de ces produits intermĂ©-50 diaires clĂ©s (composĂ©s de formule IX), il est possible, en utilisant des techniques d'acylation traditionnelles, de prĂ©parer tous les produits de formule I oĂč R2 est un hydrogĂšne.
Suivant une variante, une 3-azido-2-azĂ©tidinone de formule XII peut ĂȘtre rĂ©duite en 3-amino-2-azĂ©tidinone correspondante ayant la 55 formule:
PO
NH-
cr^
-NH
CK-
I
*4
-5>r3 I
-NH
(X)
de maniÚre à obtenir un produit intermédiaire ayant la formule:
R, -NH r
CK C-R,
-NH
La rĂ©duction peut ĂȘtre effectuĂ©e par hydrogĂ©nation catalytique (par exemple palladium sur charbon ou oxyde de platine) ou au (XI) 65 moyen d'agents rĂ©ducteurs tels que le zinc ou la triphĂ©nylphosphine. Une 3-amino-2-azĂ©tidinone de formule X peut ĂȘtre amenĂ©e Ă rĂ©agir comme prĂ©cĂ©demment dĂ©crit (c'est-Ă -dire tout d'abord acylĂ©e, puis traitĂ©e comme dĂ©crit plus haut pour introduire un groupement acti-
7
654 297
O
II
vant âSOjâNHâCâR en position 1), de maniĂšre Ă obtenir les produits de formule I oĂč R2 est un hydrogĂšne.
Exemple 1
Acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)aminoJsulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl] carbamique, phénylméthylester
A) l-[(lR)-carbonyl-2-mĂȘthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phĂ©nylmĂ©-thoxy ) carbonyl] amino JazĂ©tidine
Une bouillie d'acide 6-aminopénicillanique (12,98 g) dans 140 ml d'eau contenant 5,18 g de bicarbonate de sodium (agitée pendant environ 10 min sans mise en solution complÚte) est ajoutée en une fraction à une suspension convenablement agitée (agitateur mécanique) de nickel de Raney (lavé à l'eau à pH 8,0, 260 ml de bouillie = 130 g), sur bain d'huile à 70° C. AprÚs 15 min, la bouillie est refroidie, filtrée, et le filtrat est traité avec 5,18 g de bicarbonate de sodium et une solution de 11,94 g de benzylchloroformate dans 12 ml d'acétone. AprÚs 30 min, la solution est acidifiée à pH 2,5 et extraite au chlorure de méthylÚne. La couche organique est séchée, évaporée et triturée avec de Péther/hexane pour donner un total de 6,83 g du composé indiqué dans le titre.
B) l-[( Acétyloxy)-2-méthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phénylmé-thoxy ) carbonyl] aminoJazétidine
Une solution de 6,83 g de l-[(lR)-carboxy-2-mĂȘthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phĂ©nylmĂ©thoxy)carbonyl]amino]azĂ©tidine dans 213 ml d'acĂȘtonitrile est traitĂ©e par 1,95 g d'acĂ©tate cuprique monohydrate et 9,5 g de tĂ©traacĂ©tate de plomb. La bouillie est immergĂ©e dans un bain d'huile Ă 65° C et agitĂ©e par un courant d'azote envoyĂ© bulle Ă bulle Ă travers la bouillie, jusqu'Ă ce que le produit de dĂ©part soit consommĂ©. On filtre la bouillie et on lave les matiĂšres solides Ă l'acĂ©tate d'Ă©thyle. Le filtrat et les eaux de lavages rassemblĂ©s sont Ă©vaporĂ©s sous vide et le rĂ©sidu est repris dans 100 ml, respectivement, d'acĂ©tate d'Ă©thyle et d'eau, et ajustĂ© Ă pH 7. La couche d'acĂ©tate d'Ă©thyle est sĂ©parĂ©e, sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e, ce qui donne 6,235 g du composĂ© indiquĂ© dans le titre.
C) Acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique,phénylméthylester
Une solution de 3,12 g de l-[(acĂ©tyloxy)-2-mĂ©thyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phĂ©nylmĂ©thoxy)-carbonyl]amino]azĂ©tidine dans 70 ml de mĂ©thanol et 7 ml d'eau est refroidie Ă â15° C et l'on ajoute 1,33 g de carbonate de potassium et 349 mg de borohydrure de sodium. Le mĂ©lange rĂ©actionnel est agitĂ© Ă â 15 Ă 0° C. Une fois la rĂ©action terminĂ©e (environ 2 h), le mĂ©lange est neutralisĂ© Ă pH 7 avec HCl 2N et concentrĂ© sous vide. Le concentrĂąt est ajustĂ© Ă pH 5,8, saturĂ© par du sel et extrait Ă l'acĂ©tate d'Ă©thyle (3 fois). La couche organique est sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e sous vide. Le rĂ©sidu est combinĂ© avec le produit provenant d'un essai similaire et triturĂ© avec de l'Ă©ther pour donner 3,30 g du composĂ© indiquĂ© dans le titre.
D) Acide (S)-[[2-oxo-l-(triméthyl)silyl]-3-azétidinyl]carbamique, phënylkiéthylester
De l'acide (S)-(2-oxo-3-azĂ©tidinyl)carbamique, phĂ©nylmĂ©thylester (11 g) est mis en suspension dans 30 ml d'acĂȘtonitrile; on ajoute 17 ml de monosilyltrifluoroacĂ©tamide et on agite la suspension, ce qui fournit une solution limpide du composĂ© indiquĂ© dans le titre. On Ă©vapore la solution Ă sec et on redissout dans 200 ml d'acĂȘtonitrile anhydre. Cette solution est utilisĂ©e comme telle dans la prochaine Ă©tape.
E) Acide (S)-[!-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azéti-dinyl] carbamique, phénylméthylester
Une solution d'acide (S)-[2-oxo-l-(trimĂ©thyl)-silyl]-3-azĂ©tidinyl]-carbamique, phĂ©nylmĂ©thylester dans l'acĂ©tonitrile anhydre est refroidie Ă â 30° C, puis on ajoute 4,65 ml de chlorosulfonylisocyanate, tout en agitant. AprĂšs agitation pendant 1 h Ă â 30° C et 1 h Ă 0° C,
la solution est refroidie Ă â10° C et l'on fait passer de l'ammoniaque Ă la surface de la solution agitĂ©e, jusqu'Ă ce que le pH de la solution (lorsqu'un Ă©chantillon est traitĂ© par l'eau) atteigne 7 Ă 7,5. La plupart du sel d'ammonium du composĂ© spĂ©cifiĂ© dans le titre prĂ©ci-5 pite et l'on sĂ©pare le produit par filtration. On dissout le prĂ©cipitĂ© dans l'eau et l'on ajuste le pH de la solution Ă 6,5, par addition d'hy-droxyde de sodium 2N. La matiĂšre insoluble est sĂ©parĂ©e par filtration et le filtrat est sĂ©parĂ© en une couche par l'acĂ©tate d'Ă©thyle et acidifiĂ© par l'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est lavĂ©e Ă io l'eau, sĂ©chĂ©e par MgS04 et Ă©vaporĂ©e, ce qui fournit 9,4 g de produit brut, de point de fusion 80° C, avec dĂ©composition.
Exemple 2
Acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-15 nyl] carbamique, phénylméthylester, sel de sodium
L'acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyljcarbamique, phénylméthylester (9,4 g) est mis en suspension dans un mélange de méthanol et d'eau. On ajuste le pH à 6 avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on chasse le méthanol par évapora-20 tion. On purifie la solution par Chromatographie de préparation en phase inversée; les fractions contenant le sel mentionné dans le titre sont lyophilisées, ce qui fournit un produit pur, de point de fusion 150° C, avec décomposition.
25 Exemple 3
Acide (S)-[!-[[[(isopropylamino) carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique, phénylméthylester, sel de potassium
L'acide (S)-(2-oxo-3-azĂ©tidinyl)carbamique, phĂ©nylmĂ©thylester 30 est mis en suspension dans 10 ml d'acĂȘtonitrile et l'on ajoute 0,94 ml de monosilyltrifluoroacĂ©tamide. AprĂšs agitation pendant 30 min, il se forme une solution limpide, laquelle est refroidie Ă â30° C. On ajoute goutte Ă goutte du chlorosulfonylisocyanate (0,39 ml), tout en agitant. On agite le mĂ©lange pendant 30 min Ă 0° C, puis 90 min Ă 3S tempĂ©rature ambiante. A â10° C, une solution de 0,43 ml d'isopro-pylamine dans 3 ml d'acĂȘtonitrile est ajoutĂ©e goutte Ă goutte, et le mĂ©lange est agitĂ© pendant encore 1 h. L'addition d'une solution de perfluorobutanesulfonate de potassium dans l'acĂ©tone, suivie d'une addition d'Ă©ther et d'Ă©ther de pĂ©trole, fournit 1,7 g d'un solide 40 amorphe. Ce solide est mis en suspension dans l'eau et la suspension est ajustĂ©e Ă pH 6,5 par addition d'hydroxyde de potassium 2N, filtrĂ©e, et le filtrat est sĂ©chĂ© par Ă©vaporation Ă froid, ce qui fournit 1,17 g de produit brut. Ce produit est purifiĂ© par Chromatographie de prĂ©paration, en phase liquide haute pression, ce qui donne un 45 produit pur, de point de fusion 155-170° C, avec dĂ©composition.
Exemple 4
Acide (S)-[ !-[[ ( méthoxycarbonyl) amino Jsulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]carbamique, phénylméthylester, sel de sodium
50 En atmosphĂšre d'azote, 2,2 g d'acide (S)-(2-oxo-3-azĂ©tidinyl)car-bamique, phĂ©nylmĂ©thylester (voir exemple 1C) sont mis en suspension dans 20 ml de tĂ©trahydrofuranne, et l'on ajoute 3,4 ml de monosilyltrifluoroacĂ©tamide. AprĂšs formation d'une solution limpide du produit de dĂ©part silylĂ©, on Ă©vapore cette solution, on la redissout 55 dans 20 ml de tĂ©trahydrofuranne absolu et on la refroidit Ă â 30° C. Tout en agitant, on ajoute une solution de 2,1 g d'acide chlorosulfo-nylcarbamique, mĂ©thylester dans 20 ml de tĂ©trahydrofuranne. On agite le mĂ©lange rĂ©actionnel pendant 30 min Ă 0° C, puis pendant 90 min Ă tempĂ©rature ambiante, et on Ă©vapore Ă sec. On dissout le 60 rĂ©sidu dans 50 ml de mĂ©thanol, on ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le mĂ©lange Ă pH 6 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Le mĂ©thanol est Ă©liminĂ© sous vide et la phase aqueuse est extraite deux fois par l'acĂ©tate d'Ă©thyle. La phase aqueuse est sĂ©parĂ©e en couches par l'acĂ©tate d'Ă©thyle et acidifiĂ©e par l'acide chlorhydrique 2N. On sĂ©pare 65 la phase organique et la phase aqueuse est extraite une fois de plus Ă l'acĂ©tate d'Ă©thyle. Les phases organiques rassemblĂ©es sont sĂ©chĂ©es (MgS04) et Ă©vaporĂ©es, ce qui donne 3,4 g d'imide libre du composĂ© spĂ©cifiĂ© dans le titre. Ce produit est dissous dans 20 ml de mĂ©thanol, -
654 297
8
filtré, et l'on ajoute 12 ml d'une solution molaire d'éthylhexanoate de sodium. L'addition de 300 ml d'éther précipite 2,5 g du composé spécifié dans le titre, point de fusion 106° C, avec décomposition.
Exemple 5
Acide (3S)-[[2-oxo-3-[[(phénylméthyl) carbonyl]amino]-l-azétidi-nyl]suifonyl]carbamique, méthylester, sel de sodium
A) (S) -3-[[(phénylméthyl) carbonyl]amino]-2-azéfidinone
La (S)-3-amino-2-azétidinone (0,86 g) est mise en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne, et l'on ajoute 5 ml d'eau. On ajoute une solution d'acide phénylacétique (1,36 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis du chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthyl-armno)propylcarbodiimide (1,92 g). La solution est ajustée à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique 2N, et agitée pendant 1 h à température ambiante. Le tétrahydrofuranne est éliminé par évapora-tion et la suspension restante est filtrée, ce qui donne 1 g de (S)-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-2-azétidinone, point de fusion 182° C, avec décomposition.
B) Acide (3S)-[]2-oxo-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-l-azéti-dinyl]suif onyl] carbamique, méthylester, sel de sodium
La (S)-3-[[(phĂ©nylmĂ©thyl)carbonyl]amino]-2-azĂ©tidinone (0,82 g) est mise en suspension dans 20 ml de tĂ©trahydrofuranne anhydre, et l'on ajoute 1,4 ml de monosilyltrifluoroacĂ©tamide Ă la suspension. AprĂšs agitation Ă tempĂ©rature ambiante pendant 30 min, il se forme une solution limpide. AprĂšs 60 min, la solution est Ă©vaporĂ©e Ă sec et le rĂ©sidu est dissous dans 20 ml de tĂ©trahydrofuranne. A â40° C, on ajoute goutte Ă goutte, tout en agitant, une solution d'acide chloro-sulfonylcarbamique, mĂ©thylester (0,69 g). AprĂšs agitation pendant 90 min Ă tempĂ©rature ambiante, le mĂ©lange rĂ©actionnel est Ă©vaporĂ© Ă sec, et le rĂ©sidu est dissous dans 20 ml de mĂ©thanol. AprĂšs addition de 5 ml d'eau, le mĂ©lange est ajustĂ© Ă pH 6 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Le mĂ©thanol est Ă©liminĂ© par Ă©vaporation, le rĂ©sidu est diluĂ© avec de l'eau, extrait une fois Ă l'acĂ©tate d'Ă©thyle, puis sĂ©parĂ© en couches Ă l'acĂ©tate d'Ă©thyle et acidifiĂ© Ă l'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est sĂ©chĂ©e au sulfate de magnĂ©sium et Ă©vaporĂ©e, ce qui donne 0,8 g d'amine libre du composĂ© spĂ©cifiĂ© dans le titre. On dissout l'amine libre dudit composĂ© indiquĂ© (0,7 g) dans 20 ml de mĂ©thanol et l'on ajoute 5 ml d'Ă©thylhexanoate de sodium IN. La solution rĂ©sultante est Ă©vaporĂ©e et le rĂ©sidu est traitĂ© par l'Ă©ther, ce qui donne 0,8 g du composĂ© indiquĂ© dans le titre, point de fusion 170° C, avec dĂ©composition.
Exemple 6
Acide [3S(Z) ]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinyl] suif onyl] carbamique, méthylester
A) [3S(Z) ]-3-[[[2-(triphĂ©nylmĂ©thylamino)-4-thiazolyl][mĂ©thoxyimino ] acĂ©tyl] amino ]-2-oxoazĂȘtidine
On dissout l'acide (Z)-2-(triphénylméthylamino)-a-(méthoxyimi-no)-4-thiazolacétique (2,50 g) dans du diméthylformamide anhydre (25 ml). On ajoute successivement du 1-hydroxybenzotriazole (863 mg), du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1,164 g) et de la 3-amino-2-oxoazétidine (485 mg), et le mélange est agité à température ambiante, en présence d'azote anhydre, pendant 5 h. On traite le mélange réactionnel en le diluant avec de l'eau (250 ml), en ajustant le pH à 7,5 et en l'extrayant (3 fois) avec un égal volume d'acétate d'éthyle. L'extrait combiné est lavé à l'eau, puis au chlorure de sodium aqueux saturé, séché sur sulfate de sodium anydre et évaporé à sec sous vide. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice SilicAR CC-7, ce qui donne 2,50 g de solide. Ce dernier est cristallisé par du chloroforme/hexane, ce qui fournit 2,31 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 233-236° C.
B) Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl] amino ]-2-oxo-l-azétidinylJsulfonyl]carbamique, méthylester
La [3S(Z)]-3-[[[2-(triphĂ©nylmĂ©thylamino)-4-thiazolyl][mĂ©thoxy-imino]acĂ©tyl]amino]-2-oxoazĂ©tidine (1,02 g) est mise en suspension dans 10 ml de tĂ©trahydrofuranne anhydre. On ajoute du monosilyltrifluoroacĂ©tamide (0,68 ml), ce qui donne une solution aprĂšs 10 min. Au bout de 30 min, on Ă©vapore la solution, on redissout dans 10 ml de tĂ©trahydrofuranne et on refroidit Ă â 30° C. A cette s tempĂ©rature, on ajoute une solution d'acide chlorosulfonylcarbami-que, mĂ©thylester (0,42 g) dans 5 ml de tĂ©trahydrofuranne. Le mĂ©lange rĂ©actionnel est agitĂ© pendant 2 h Ă 0° C, puis pendant une nuit Ă tempĂ©rature ambiante. L'addition d'Ă©ther prĂ©cipite 1,16 g d'acide [3S(Z)]-[[3-[[[2-(triphĂ©nylmĂ©thylamino)-4-thiazolyl][mĂ©-io thoxyimino]acĂ©tyl]amino]-2-oxo-l-azĂ©tidinyl]sulfonyl]carbamique, mĂ©thylester; on dissout 1,1g dans 22 ml d'acide formique Ă 70%. AprĂšs agitation pendant 3 h Ă tempĂ©rature ambiante, on sĂ©pare le prĂ©cipitĂ© par filtration. On Ă©vapore le filtrat, ce qui donne 0,86 g de produit, lequel est mis en suspension dans 10 ml d'eau. La suspen-15 sion est ajustĂ©e Ă pH 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N Ă 0° C, filtrĂ©e et sĂ©chĂ©e par Ă©vaporation Ă froid, ce qui donne 0,79 g de produit brut. Ce produit brut est purifiĂ© par Chromatographie. Le composĂ© est Ă©luĂ© Ă l'eau et on recueille des fractions de 10 ml. A partir des fractions 15-21, on obtient 50 mg de produit pur par 20 sĂ©chage par congĂ©lation. Les fractions 10-14 et 22-58 fournissent 96 mg supplĂ©mentaires de produit moins pur.
^ Exemple 7
Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (2-diphénylméthoxy) -1,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino) acétyl]-amino]-2-oxo- 1-azétidinyl] -suif onyl] carbamique, méthylester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le 30 produit spécifié dans le titre, en remplaçant l'acide thiazolacétique utilisé dans la partie A de l'exemple 6 par l'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[(2-diphénylméthoxy)-1,1 -diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino-acétique.
35
Exemple 8
Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carboxy)-! ,1-dimé-thyl-2-oxoéthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]-40 carbamique, méthylester
Le produit spécifié dans le titre est obtenu en traitant le produit de l'exemple 7 par l'acide trifluoroacétique et l'anisole dans un solvant dichlorométhane, suivant les modes opératoires traditionnels.
45
Exemple 9
Acide [3S-[3a(Z),4$]]-[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimi-50 no)acétyl]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester
En se conformant aux modes opératoires de l'exemple 6, et en remplaçant la 3-amino-2-oxazétidine utilisée dans la partie A par la (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxazétidine, on obtient le produit 55 spécifié dans le titre.
Exemple 10
60 Acide [3S-[3a(Z),4Ă]]-[[-3-][(2-amino-4-thiazolyl)-(2-diphĂ©nyl-mĂ©thoxy)-l.l-dimĂ©thyl-2-oxoĂ©thoxyimino ) acĂ©tyl]amino ]-4-mĂ©thyl-2-oxo-l-azĂȘtidinylJsulfonylJcarbamique, mĂ©thylester
En faisant rĂ©agir l'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[2-diphĂ©nylmĂ©-thoxy)-l,l-dimĂ©thyl-2-oxoĂ©thoxy]iminoacĂ©tique et la (3S-trans)-3-65 amino-4-mĂȘthyl-2-oxazĂ©tidine, suivant le mode opĂ©ratoire de l'exemple 6A, et en continuant suivant le mode opĂ©ratoire de l'exemple 6B, avec le produit qui en rĂ©sulte, on obtient le produit spĂ©cifiĂ© dans le titre.
9
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Exemple 11
Acide [3S-[3a(Z),4$]]-[[-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(2-(carboxy)-1 ,l-dimĂȘthyl-2-oxoĂ«thoxyimino) acĂ©tyl] amino]-4-mĂ«thyl-2-oxo-l-azĂ©tidinylJsulfonyl]carbamique, mĂ©thylester
Le produit spécifié dans le titre est obtenu en traitant le produit de l'exemple 10 par l'acide trifluoroacétique et l'anisole dans un solvant dichlorométhane, suivant les modes opératoires traditionnels.
Exemple 12
Acide ( S)-[l -[[pyrimidine-2-ylaminocarbonyl) amino JsulfonylJ-2-oxo-3-azétidinyl] carbamique, phénylméthylester
Le composé spécifié dans le titre est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 3, en remplaçant l'isopropylamine utilisée dans cet exemple par la 2-aminopyrimidine.
R
Claims (19)
1. Composé ayant la formule:
2. ComposĂ© selon la revendication 1, caractĂ©risĂ© en ce que R est un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle, (hĂ©tĂ©roaryl)alkyle, alcoxy, phĂ©-nyloxy, (phĂ©nyle substituĂȘ)alcoxy ou hĂ©tĂ©roaryloxy.
§2 §4 ri_nh_ç ç-r3
/C N-SO--NH-C-R
o'
ou sel de ce composé, dans laquelle:
R est un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©ro-aryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle, (hĂ©tĂ©roaryl)alkyle, alcoxy, phĂ©nyloxy, (phĂ©nyle substituĂ©)oxy, phĂ©nylalcoxy, (phĂ©nyle substituĂ©)alcoxy, hĂ©tĂ©roaryloxy, ou âNRaRb, oĂč Ra et Rb sont les mĂȘmes ou sont diffĂ©rents, chacun d'eux Ă©tant un hydrogĂšne, un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂȘtĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂ©)alkyle, ou (hĂ©tĂ©roaryl)alkyle;
Rt est un acyle;
R2 est un hydrogÚne ou un méthoxy;
R3 et R4 sont les mĂȘmes ou sont diffĂ©rents, et chacun d'eux est un hydrogĂšne ou un alkyle.
2
REVENDICATIONS
3. ComposĂ© selon la revendication 1, caractĂ©risĂ© en ce que R est âNRaRb, oĂč Ra et Rb sont les mĂȘmes ou sont diffĂ©rents, chacun d'eux Ă©tant un hydrogĂšne, un groupement alkyle, phĂ©nyle, phĂ©nyle substituĂ©, hĂ©tĂ©roaryle, phĂȘnylalkyle, (phĂ©nyle substituĂȘ)alkyle, ou (hĂ©tĂ©roaryl)alkyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un hydrogÚne.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogÚne.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un hydrogÚne et R4 est un alkyle.
- 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un alkyle et R+ est un hydrogÚne.
8. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[(ammocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-carbamique, phénylméthylester.
9. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-carbamique, phénylméthylester, sel de sodium.
10. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide (S)-[l-[[[(isopropylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azĂȘtidinyljcarbamique, phĂ©nylmĂ©thylester, sel de potassium.
11. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide (S)-[l-[[(mĂ©thoxycarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azĂȘtidinyl]-carbamique, phĂ©nylmĂ©thylester, sel de sodium.
12. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (3S)-[[2-oxo-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-l-azétidinyl]-sulfonyl]carbamique, méthylester, sel de sodium.
13. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(mĂ©thoxyimino)acĂ©tyl]ami-no]-2-oxo-l-azĂȘtidinyl]sulfonyl]carbamique, mĂ©thylester.
14. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-diphĂȘnylmĂ©thoxy)-l, 1-di-mĂ©thyl-2-oxoĂ©thoxyimino)acĂ©tyl]amino]-2-oxo-l-azĂ©tidmyl]sulfo-nyljcarbamique, mĂ©thylester.
15. ComposĂ© selon- la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carbonyl)-l,l-dimĂ©thyl-2-oxoĂȘthoxyimino)acĂȘtyl]amino]-2-oxo-l-azĂ©tidinyl]sulfonyl]carbami-que, mĂ©thylester.
16. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide [3S-[3a(Z),4p]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(mĂȘthoxyimino)acĂȘ-tyl]amino]-4-mĂ©thyl-2-oxo-l -azĂ©tidinyl]sulfonyl]carbamique, mĂ©thylester.
17. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S-[3a(Z),4p]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(diphénylmé-thoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester.
18. ComposĂ© selon la revendication 1, ayant la dĂ©nomination: acide [3S-[3a(Z),4Ă]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carboxy)-1,1-dimĂȘthyl-2-oxoĂȘthoxyimino)acĂ©tyl]amino]-4-mĂ©thyl-2-oxo-l-azĂ©tidi-nyl]sulfonyl]carbamique, mĂ©thylester.
19. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[pyrimidine-2-ylaminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique, phénylméthylester.
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