FR2578255A1 - Acides 8-oxo-2-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octane-3-carboxyliques a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) EVENTUELLEMENT SOUS FORME DE SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, FORMULE DANS LAQUELLE : R EST UN RADICAL ACYLE DERIVE D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT METHOXY OU FORMAMIDE; ET L'UN DES SUBSTITUANTS R ET R EST UN ATOME

Description

Acides 8-oxo-2-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-3-

carboxyliques à action thérapeutique Les nouveaux composés ayant pour formule

R1-NE&

R'3

À

ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, font

preuve d'une action antibactérienne.

Dans la formule I et dans l'ensemble de la

description, les symboles ont les définitions ci-dessous.

R1 est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy O ou formamide (HC-NH-); et l'un de R et R' est un atome d'hydrogène et 3.3 l'autre est un radical de formule

O O

Il t! -C-OR ou -CH2-C-OR4, R4 étant un atome d'hydrogène ou un CH2 CO4, R4d'yrgn radical alkyle éventuellement substitué, phényle

éventuellement substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)-

alkyle. On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les composés de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils

sont utilisés dans l'ensemble de la description (sauf s'ils

sont limités dans des cas précis), soit isolément soit en

tant que partie d'un groupement plus important.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux

ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements

halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminO-

carbonyle, alcanoyloxy, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à

4 atomes de carbone) ou alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone).

Le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "alcanoyloxy" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 2 à

atomes de carbone.

Le terme "alkyle substitué" désigne un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux ou atomes

azide, amine, halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxy-

carbonyle, alcoxy, phényloxy (phényl substitué)oxy, mercapto,

alkylthio, phénylthio<(hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons)-

oxy, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.

Le terme "hétérocycle à 5, 6 ou 7 chainons" désigne

un radical pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-

triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thia-

diazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle, tétrazolyle, azétidinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle,

tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle ou hexahydro-

azépinyle, ou bien l'un des radicaux précédents substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements oxo, halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone,

alkylsulfonyle, phényle éventuellement substitué, 2-

furylidine-imine, benzylidène-imine ou alkyle substitué,

o le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone.

Le terme "acyle" désigne n'importe quel radical organique dérivé d'un acide organique (c'est-à-dire d'un

acide carboxylique) par enlèvement du groupement hydroxyle.

On préfère naturellement certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention. Des exemples de radicaux acyle sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des Blactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, publié par Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet allemand publiée le 10 octobre 1978 sous le N 2.716. 677, le-brevet belge N 867.994 publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4.152.432 publié le ler mai 1979, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.971.778 publié le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.172.199 publié le 23 octobre 1979, et le brevet britannique N 1.348.894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence. La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant la définition de ce terme. Dés exemples de radicaux acyle sont: (a) Les radicaux aliphatiques ayant pour formule O o R -C- a dans laquelle R est un radical alkyle; cycloalkyle; a. alcoxy; alcényle; cycloalcényle-; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes ou

groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkyl-

thio ou cyanométhylthio.

(b) Les radicaux aromatiques carbocycl-iques ayant pour formule R '(CH2)nC-, 3Re HC

IC 0'

Re

- C2 -'--

2-CH-CH2

R R no

-CH-C-OU

RC dans lesquels n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, carboxy, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, aminocarbonyle, alkyle de -1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle; et Re est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical

hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)-

thioxométhyl]thio.

Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule

HO CH2-C-,

CH- Q-H2-c_,

CH2NH2

Es HO- j HO j CH- -, Re O HO <H-8- (Re est de préférence Re un sel carboxylique ou un sulfosel) et O CH-C- (R est de préférence 1 e Re

un sel carboxylique ou un sulfosel).

(c) Les radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule o Rf<(CH2)n-C-, o O I Rf-CH2-C O Re l

Rf-O-CH2 C-

I} Rf-S-CH2-C, 0 0 II IO Rf-C-, dans lesquels n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R est tel que e défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amine, amine protége, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou o

HOOC-CH-CH2-O-C-NH-.

NH2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux des formules précédentes dans

lesquels Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-

-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4-

thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridin-2-

yle.

(d) Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipér-

azinyl)carbonyl]amino]arylacétyle ayant pour formule

O O

Il Il /'-\ -C-CH-NH-C-N N-Rh g 0 0 dans laquelle R est un radical aromatique (y compris les g radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule et les radicaux hétéroaromatiques entrant dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto, un radical arylméthylèneamine (c'est-à-dire un radical de formule -N=CH-R dans laquelle g

R est tel que défini ci-dessus), un radical arylcarbonyl-

g o amine (c'est-à-dire un radical de formule -NH-C-R dans g laquelle R est tel que défini ci-dessus) ou un radical g alkylcarbonylamine.

Les radicaux [(4-substitué-2,3-dioxo-l-piper-

- 2578255

azinyl)carbonyl]amino]arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamine

ou 2-furylméthylèneamine.

(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule o0 I. -C-C=N-O-Ri A i R g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Ri est un g 1

atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkyl-

aminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire un radical O I

de formule -C-NH-R dans laquelle R est tel que défini ci-

g g dessus) ou un radical alkyle substitué (o le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (tels qu'ils sont définis par Rg), carboxyle

(y compris les sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxy-

carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle,-hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle,

ou dialcoxyphosphinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans la formule desquels R est g un radical 2-amino-4-thiazolyle. On préfère également les radicaux dans la formule desquels R. est un radical méthyle, i

éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-

trifluoréthyle, ou 1-carboxycyclopropyle.

(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule

0 0

-C-CH-NH-C-R.

i J R g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R. est un gradical de formule radical de formule R Rb'' d

_t_ d(CH2)n-O-, un radical amine, alkylamine, (cyano-

alkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un radical de formule

NH NH

Il 1 2 il

-CH2-NH-C ---N -CH-CH2-C-NH-CH3,

HO

O2-N(CH2-CH OH)2, CH3,

-N 2 2 N2CH3

OH

ORH OH

N

_N-CH,

HO H

HO JLN<LC5,, Ou 0OH

O 0 OH OH

OH Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent les radicaux dans la formule desquels R. est un radical amine ou amide. On préfère J également les radicaux dans la formule desquels R est un g

radical phényle ou 2-thiényle. -

(g) Les radicaux [[[3-substitué-2-oxo-1-

imidazolidinyl]carbonyl]amino]arylacétyle ayant pour formule I oi 0;Cs -CCH-NH-C-N N-Rk

I I I

R CH2-CH2

dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rk est

un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, aryl-

méthylèneamine (c'est-à-dire un radical de formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus), g g

O

I un radical de formule -C-R (dans laquelle R est un atome m m d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par halogène), un radical aromatique (tel que défini par R ci-dessus), ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano,

nitro, amine ou mercapto.

Les radicaux [[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]- carbonyl]amino] arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent ceux dans la formule desquels R est un radical g phényle ou 2-thiényle. On préfère également les radicaux dans la formule desquels Rk est un atome d'hydrogène ou un

radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furyl-

méthylèneamine. Les composés de formule I forment des sels avec des bases minérales et organiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthylD-glucamine et d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou

purifier le produit.

On forme les sels, de manière classique, en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation voulu, dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans l'eau, et en éliminant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme la résine "Dowex 50"), ou bien avec un acide aqueux, et en extrayant avec un solvant orgagnique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la forme acide libre et,

le cas échéant, former un autre sel.

Les 0-lactames de formule I, ainsi que leurs sels, sont actifs contre toute une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez les espèces mammifères telles que les animaux domestiques (par exemple le chat,

le chien, la vache, le cheval, etc.) et chez l'homme.

Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé selon cette invention à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les céphalosporines au foyer de l'infection sont également envisages pour utilisation avec les composés selon cette invention. Ces modes d'administration comprennent l'administration orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de

suppositoires.

On peut préparer les composés de cette invention en partant d'un dioxolane ayant pour formule II CH2-halogène le brome étant l'halogène préféré. Le traitement d'un composé

de formule II par du magnésium, ou par du lithium ou du t-

butyllithium, suivi d'une sonication et d'une réaction avec l'acroléine à température réduite, donne le composé ayant pour formule OH III

-&-CH=CH2

Le traitement successif d'un composé de formule III par un catalyseur, tel que la diméthylaminopyridine, et par une base organique, telle que la triéthylamine, suivi d'une réaction avec un groupement protecteur tel que le t-

butylhalodiphénylsilane (de préférence le t-butylchloro-

diphénylsilane) donne le composé ayant pour formule

C(CH3)3

IV I >2

?-Si)2

2 2

CH2-CH-OH=CH2

CH2 Le traitement d'un composé de formule IV par un acide organique, tel que l'acide para-toluènesulfonique, et l'eau, donne le composé ayant pour formule

V C(CH3)3

LO-Si /)2 Ou bien, on peut préparer un composé de formule V en traitant le composé de formule

VI CH

CH 2 =CH-CH2-CH2-halogène c3 par du t-butyllithium, puis en faisant réagir le produit résultant avec de l'acroléine pour obtenir le composé de formule H

VII / H-CH=CH2

IH2

C

CH /C\

CH3 CH3

La réaction d'un composé de formule VII avec un groupement protecteur tel que le t-butylhalodiphénylsilane (de préférence le tbutylchlorodiphénylsilane) donne le composé ayant pour formule

VIII (CH3)3

Li-- )2 l0> /t IW2

CH2

EH

CH3 CH3

auquel on peut faire subir une ozonolyse sélective pour obtenir le composé de formule V. La réaction d'un composé de formule V avec l'énolate de lithium de l'ester triméthylsilylique de la N,Nbis(triméthylsilyl)glycine à température réduite, suivie d'un traitement successif par de l'acide chlorhydrique ' éthanolique et par une base minérale, donne le composé de formule

OH H

IX N C' H

e CH2-CH2- -CH=CH2 6 -s i--)2 '

O( OM C(CH3)3

dans laquelle Me est un cation.

La protection du groupement amine du composé de formule IX peut se faire par des techniques classiques. On peut utiliser des groupements protecteurs bien connus (désignés ci-apr:so par le symbole A1); le groupement protecteur préféré est le radical benzyloxycarbonyle. Le composé résultant a pour formule

X H OH /H

ANH H

CH2-CH2-C-CH=CH2

/ \OMCD)2

CC3)3 La réaction d'un composé de formule X avec une hydroxylamine ayant pour formule

XI H2N-O-A2

dans laquelle A est un groupement protecteur tel que le radical triphénylméthyle, donne un composé ayant pour formule

XII H OH H

A1NH- J C" H

C CH2-CH2- -CH=CH2

0' NH-O-A2 C(CH3)3

La réaction se fait le mieux si l'on active d'abord le groupement carboxyle du composé de formule X et si un

agent de combinaison est présent.

On peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule X-II en le traitant par de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate, ce qui donne un composé de formule,

XIII H H)

H H o-si.7d_)2 Ax-NH 1/CH2-CH2---CH=CH2

--A

Og 2 On peut également utiliser d'autres méthodes d'oxydo-réduction pour transformer un composé de formule XII en un composé de formule XIII; on peut utiliser par exemple de la triphénylphosphine, du tétrachlorure de carbone

et de la triéthylamine.

On peut traiter une oléfine de formule XIII par de l'ozone en présence de méthanol, et traiter ensuite le produit résultant par du sulfure de diméthyle pour obtenir un composé de formule

XIV H1 H(CH3)3

A1NH 9i, 3-S) 2 CH-CH2 r

-O-CA2'2 CH

L'oxydation d'un aldéhyde de formule XIV par du tétroxyde de ruthénium donne l'acide carboxylique correspondant ayant pour formule XV H H, (oe3) 3 A1-Si-<.^S >2

A NH(H)2

2 2 O a! - -O-A2 H On peut réaliser la protection du groupement carboxyle d'un composé de formule XV en utilisant des

techniques classiques. On-peut utiliser des groupements-

protecteurs bien connus (désignés ci-après par le symbole

A3); le groupement protecteur préféré est le radical benzyle.

Le composé résultant a pour formule

XVI H H C(CH)3

A1-NH '! 3, 2

+ &,CH2-CH2-'-CL 0-0A3

-O-A2 Le traitement d'un composé de formule XVI par du fluorure de tétrabutylammonium et de l'acide acétique donne un composé de formule XVII

H H H 0O

A. NH t CH -O-A2

A û-- 3-0-A2

On peut transformer le groupement hydroxyle d'un composé de formule XVII en un groupement labile (désigné ci-après par le symbole "OL", par exemple un tosylate ou un mésylate), et traiter le composeé résultant pour éliminer le groupement protecteur "A2". La réaction particulière de suppression de la protection dépendra bien entendu de la nature du groupement "A2" présent. Par exemple, si le groupement "A2" est le radical trityle, on l'éliminera par traitement à l'acide acétique. Le composé résultant a pour formule H H

XVIII S

A1 2 H2_t- LO-A3

OH H

et on peut le cycliser en le traitant par une base telle que le carbonate de potassium, pour obtenir un mélange de composés ayant pour formules x HH 2XIX

A1-NHX/'\

A HNH

-O-A3

et XX Al-NH H -O-A3

Les composés de formules XIX et XX sont séparables-

par chromatographie sur gel de silice.

Ou bien, on peut préparer un mélange de composés de formules XIX et XX en traitant un composé de formule XVII par de l'acide acétique pour obtenir un composé de formule

XXI H H OH

ANE CH2-cH 2- - -o- A3

OH

En exposant un composé de formule XXI à des conditions d'oxydo-réduction (avec de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate par exemple), on obtient les composés voulus de formules XIX et XX, sous la forme d'un mélange. La suppression de la protection d'un composé de formule XIX ou XX, à l'aide de techniques classiques, donne un intermédiaire-clé ayant pour formule

XXII H H

XX I I I I

M2 ii dans laquelle l'un des substituants Y1 et Y' est un atome O d'hydrogène et l'autre est un radical de formule -C-OH. Les composés de formule XXII sont des composés nouveaux, et en

tant que tels ils font partie intégrante de cette invention.

On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un composé de formule XXII en un produit de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et l'un des substituants R3 et R' est un atome d'hydrogène, O

tandis que l'autre est un radical de formule -C-OH, c'est-

à-dire en un composé ayant pour formule

XXIII R -NH H H

1 <,yY

' 1'

Des exemples de techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique de formule (R1-OH) ou avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique se

font le mieux en présence d'un carbodiimide tel que le di-

cyclohexylcarbodiimide et d'une substance capable de former

un intermédiaire réactif in situ, telle que le N-hydroxy-

benzotriazole ou la 4-diméthylaminopyridine. Dans les cas o le radical acyle R1 contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation,

et enfin de supprimer la protection du produit résultant.

On peut préparer les composés correspondants à ceux de formule XXIII, mais ayant le substituant hydrogène en position 6 dans la configuration 8, en traitant un

aldéhyde de formule V par un ester alkylique d'acide a-iso-

cyanoacétique, pour obtenir un composé de formule

XXIV H C(CH3)3

t " ' lo-4i--)2 alkyl-O- ci.---CH2-C --CHCH2 2 È k Le traitement d'un composé de formule XXIV par de l'acide chlorhydrique éthanolique donne le composé correspondant ayant pour formule

XXV C(CR 3)3

XVO H OH O -2

Il O-Si.j> ! I, -(f-O )2 ICNH.., _ C---CH -CH -cH=CH_ HCH\ t\2 C2 RHC2 CO-alkyle o/ Le traitement d'un composé de formule XXV par un acide organique, tel que l'acide para-toluènesulfonique hydraté, donne le composé aminé correspondant ayant pour formule

XXVI H OH (CH3)3

*H OR

NH2 - CH2-CH2--CH=CH2

-0-alkyle Le traitement d'un composé de formule XXVI par une base minérale, du méthanol et de l'eau, donne le sel d'acide carboxylique ayant pour formule

XXVII C(CH3)3

Y OH ?-Si)

NH '

N2 I/C;---CH2-CH2--CH--CH2

o'M* En suivant le mode opératoire utilisé pour transformer un composé de formule IX en un intermédiaire de formule XXII et un produit de formule XXIII, on peut transformer un composé de formule XXVII, à l'aide d'intermédiaires ayant pour formules

XXVIII C(CH3)3

H OH O-Si,-LI)2

A! CH2 C2 CH CH2

A1- H H

O X-OH

(CH3)3

XXIX 4O -i) OH

1 2

A1,NH / C-- -CH2- CH2-CH=CH2

:H

O-C-NH-O-A2

XXX C(CH3)3

E1

q H Hs)i ')2

A1-NH - -CH2-CH2-C-'CH=CH2

N-OA2 en un intermédiaire ayant pour formule

XXXI NH H H

Y1 et en un produit ayant pour formule

XXXII H H

y i'o/ On peut préparer les produits de formule I dans laquelle l'un des substituants R3 et R' est un radical de

3 3

O

formule -CH2-C-OH, en traitant d'abord un composé de formule XIII par du fluorure de tétrabutylammonium et de l'acide acétique, pour obtenir un composé de formule

XXXIII H OH

A1-NH CH2-CH2 CH=CH2

Lo- X -O2,

ZL 0A2

que l'on peut, si A2 est un substituant labile aux acides (un radical trityle par exemple), cycliser en le traitant par de l'acide trifluoracétique pour obtenir un mélange de composés ayant pour formules

XXXIV H H

j j

A1-NH

I\ACCH2

et

H H

! I

XXXV A1-NH

-NHNH HCH2 Le traitement successif d'un composé de formule XXXIV ou XXXV par du diborane et par le réactif de Jones donne le composé correspondant ayant pour formule

H H

I I

XXXVI A1-

"> Y ' 2

dans laquelle l'un des substituants Y et Y' est un atome

2 2

o

d'hydrogène et l'autre est un radical de formule -CH2-C-OH.

La suppression de la protection d'un composé de formule XXXVI, à l'aide de techniques classiques, donne un intermédiaire-clé ayant pour formule H H

XXXVII N E

2E 2

2

Les composés de formule XXXVII sont des composés nouveaux, et en tant que tels ils font partie intégrante

de cette invention.

On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues (dont des exemples sont donnés ci-dessus) pour transformer un composé de formule XXXVII en un produit de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et l'un des substituants R3 et R'3 est un atome d'hydrogène, tandis O I

que l'autre est un radical de formule -CH2-C-OH, c'est-à-

dire en un composé ayant pour formule

XXXVIII H

I I

R1-NH A2 Ou bien, on peut transformer un composé de formule XXXIII en un composé de formule

IXL H

A1-NH c CH=CH2 Ct 2 2 2H -OH que l'on peut transformer en un mélange de composés ayant

les formules XXXIV et XXXV, en utilisant de l'acide trifluor-

acétique ou des conditions d'oxydo-réduction.

On peut préparer les composés correspondants à ceux de formule XXXVIII, mais ayant le substituant hydrogène en position 6 dans la configuration B, en traitant d'abord

un composé de formule XXX par du fluorure de tétrabutyl-

ammonium et de l'acide acétique, pour obtenir le composé correspondant ayant pour formule OH XL

A1-NH /CH2-CH2-C- CH2

N-OA

2

L'élimination du groupement protecteur "A2", suivie

d'une cyclisation du Composé résultant à l'aide de triphényl-

phosphine, de triéthylamine et de tétrachlorure de carbone, donne un mélange de composés ayant pour formules

XLI H

XLII A1-NH et l -/ ik CH=CH2

H H

XLIIA-NH -

0 -- -CH=CH2

Les composés de formules XLI et XLII sont

séparables par chromatographie sur gel de silice.

En suivant le mode opératoire utilisé pour transformer un composé de formule XXXIV ou XXXV en un intermédiaire de formule XXXVII et en un produit de formule XXXVIII, on peut transformer un composé de formule XLI ou XLII en un intermédiaire ayant pour formule XLIII NH

NH2 ' I Y

*20/ - -sY2 puis en un produit ayant pour formule XLIV

R1-NH Y

RiJ2 Ou bien, on peut transformer un composé de formule XL en un mélange de composés de formules XLI et XLII, en utilisant de l'acide trifluoracétique en milieu anhydre si A2 est un substituant labile aux acides tel que le radical trityle. On peut préparer les produits de formule I dans laquelle l'un des substituants R3 et R'3 est un radical de

O O

formule -C-OR4 ou -CH2-C-OR4 et R4 est autre que l'hydrogène, par alkylation d'un sel de l'acide carboxylique correspondant ou par d'autres modes opératoires d'estérification (par exemple, réaction de l'acide carboxylique avec un alcool

en présence d'un agent de combinaison).

On peut préparer les produits de formule I dans laquelle R2 est un groupement méthoxy, à partir du composé correspondant de formule XVI (ou du composé 46-hydrogène correspondant) dans laquelle A1-NH- est un carbamate (par exemple, A1 est un radical benzyloxycarbonyle). Par halogénation (de préférence par chloruration) de l'azote uréthane, on obtient un composé de formule

XLV C(CH3)3

R O- o- >2 X..cH-2 02 C 1 A3

N-O-A_

Les réactifs et les modes opératoires de N-

chloruration des amides (uréthanes) sont connus dans la technique. Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite de tert-butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore. On-peut mener la réaction dans un solvant organique (par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou bien dans un système de solvants à deux phases (par exemple dans un mélange d'eau etde chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté. On mène la

réaction à température réduite.

La réaction d'un composé de formule XLV avec un agent de méthoxylation, par exemple avec un méthylate de métal alcalin, donne un composé de formule

XLVI C(CH3)3

O OCH s2 n 3 I t\CH O0CNH H CH2-CH2-- C-O-A2

N-O-A2

En suivant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus pour la transformation d'un composé de formule XVI en un produit de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, on peut transformer un composé de formule XLVI en le produit correspondant de formule I dans laquelle R2

est un radical méthoxy.

Ou bien, on peut préparer un composé de formule

XLVI àpartir d'un composé de formule XVI (ou du composé e-

hydrogène correspondant) dans laquelle A1 est un groupement protecteur qui peut être sélectivement éliminé en présence

des autres groupements protecteurs présents dans la molécule.

L'élimination du groupement protecteur A1 donne le composé correspondant ayant pour formule

XLVII C(CH3)3

H H)2

NH2 -C2-CH2-Si-O-A3

N-O-A2

Le traitement d'un composé de formule XLVII par un excès d'un halogénure de sulfényle (de formule A4-S-halo, dans laquelle A4 est un radical alkyle ou aryle) tel que le chlorure de para-toluènesulfényle ou le chlorure de méthanesulfényle, en présence d'un éliminateur d'acide, donne un composé ayant pour formule

XLVIII I(CH3)3

H HO-

A4-S- 2 2 2 3

A4-S 2'CH2-C- -O-A3

-O-A2 que l'on peut traiter par de la triphénylphosphine, de l'acétate mercurique et du méthanol dans un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, pour obtenir un composé de formule C(CH3)3 IL OCH3 H o --4 i)2

NH2 < CH2-CH2--C-O A3

I N-O'A2

L'acylation d'un composé de formule IL avec du chloroformiate de benzyle donne le composé voulu de formule

XLVI.

On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R est un groupement formamide à partir d'un composé de formule XLVIII. Le traitement de ce composé par de la triphénylphosphine et du gel de silice dans du chlorure de méthylène provoque la transposition en un composé de formule

C(CR3)3-

L S-A4 H ?-Si-)2

NH 2 -CH2-C-C-O-A

l l II O

/ 2

- N-O-A2

L'acylation d'un composé de formule L par du chloroformiate de benzyle donne un composé de formule

LI C(CH3)

O S-A4 H O-Si--)2 CH2_8-NE n CH202-0CH2 C--A3

N-O-A2

Le traitement d'un composé de formule LI par un

dérivé nucléophile du formamide, tel que le N,N-bis(triméthyl-

silyl)formamide, en présence d'un thiophile tel que l'acétate mercurique, donne un composé de formule LII r- (CHs3)3 IN _e H loi 0)2

< H-C H2-O--N ---A3

-_-CO-A

-O-A2 En suivant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus pour la transformation d'un composé de formule XVI en un produit de formule I, on peut transformer un composé de formule LII en le produit correspondant de formule I dans

laquelle R est le groupement formamide.

Les exemples suivants sont des formes de réalisation

spécifiques de cette invention.

Exemple 1

Sel monopotassique de l'acide [3a,6e,70(Z)]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-2-oxa-l-azabicyclo-

[4.2.0]octane-3-carboxylique A) a-Ethényl-l,3-dioxolane-2-propanol On a chargé un ballon sec à trois cols équipé d'une arrivée d'argon, d'un barreau agitateur et d'une ampoule à robinet, successivement avec de la tournure de magnésium

(1,047 g, 43,05 atomes-gramme) et une solution de 2-(2-bromo-

éthyl)-l,3-dioxolane (6 g, 33,14 mmoles) dans 70 ml de tétra-

hydrofuranne. On a placé le récipient de réaction dans un bain de nettoyage aux ultrasons et on lui a fait subir une sonication pendant 2,5 heures, en agitant de temps en temps tout en maintenant la température du bain à 25-30 C. On a ensuite refroidi le mélange brun à - 78 C et on l'a traité goutte à goutte par de l'acroléine fraîchement distillée

(2,21 ml, 33,14 mmoles) dans 15 ml de L-Lrahydrofuranne.

On a agité le mélange épais résultant à - 78 C pendant encore minutes, puis on a remplacé le bain de refroidissement par un bain de glace et on a stabilisé la réaction avec une solution saturée de sulfate de sodium (30 ml environ), puis avec du sulfate dé sodium solide. On a fait décanter le surnageant clair des solides précipités, que l'on a lavés avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des eaux de lavage sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir 4,28 g d'une huile. On a chromatographié ce produit brut sur 140 g de gel de silice (37-62 pm) avec 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 2,41 g du composé du titre

sous la forme d'une huile limpide et incolore.

B) 2-[3-[[(1,1-Diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-

pentényl]-l,3-dioxolane

On a traité une solution d'a-éthényl-l,3-dioxolane-

2-propanol (49,4 g, 315 mmoles) dans 175 ml de dichloro-

méthane, successivement par de la diméthylaminopyridine (5,72 g, 47 mmoles) et de la triéthylamine (52,8 ml, 380

mmoles), puis (goutte à goutte) par une solution de t-butyl-

chlorodiphényls4lane (89,5 g, 332 mmoles) dans 150 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange réactionnel sous argon pendant 48 heures à 25 C, puis on l'a versé dans 2,5 1

d'eau glacée et on l'a extrait avec 1,2 1 d'acétate d'éthyle.

On a lavé les extraits organiques avec deux fois 1 litre d'eau, avec 1 litre de saumure, puis on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir 130 g d'une huile jaune visqueuse. On a dissous le produit brut dans de l'éther, on l'a filtré à partir d'une petite quantité de matière en suspension, on a concentré sous vide, et on a chromatographié (Waters, Prep 500 L.C., 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) pour obtenir

106 g du composé.du titre.

C) 4-[[(1,1-Diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-5-hexénal On a agité à 40 C pendant 6 heures un mélange de

2-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]4-pentényl]-1,3-

dioxolane (3,27 g, 8,24 mmoles) et d'acide para-toluène-

sulfonique monohydraté (1,566 g, 8,24 mmoles) dans 24 ml d'un mélange 3:1 d'acétone et d'eau. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait à l'hexane. On a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, de l'eau, de la saumure, et on a séché sur sulfate de sodium. Par filtration et concentration sous vide on a obtenu 3,1 g d'une huile incolore, qui était un mélange

de 2-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-pentényl]-

1,3-dioxolane et de 4-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-

oxy]-5-hexénal. On a fait subir au produit brut les mêmes

conditions de réaction et la même élaboration que ci-dessus.

On a chromatographié le produit brut sur gel de silice (130 g, 37-62 pm) avec 5 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 2,075 g du composé du titre sous la forme d'une

huile limpide et incolore.

D) Sel monopotassique de l'acide (érythro)-2-amino-3-hydroxy-

6-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-7-octénoique (mélange d'épimères en C-6) On a refroidi à - 25 C, sous atmosphère d'argon, une solution de diisopropylamine (2,85 ml, 20,301 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne, et on a traité goutte à goutte par du n-butyllithium (12,5 ml d'une solution 1,25 M dans de l'hexane, 15,616 mmoles). On a agité pendant 20 minutes la solution jaune pâle-résultante, on a refroidi à - 78 C et on a traité goutte à goutte par de l'ester triméthylsilylique

de N,N-bis(triméthylsilyl)glycine (4,34 g, 14,872 mmoles).

On a agité la solution jaune résultante pendant une heure et

on a traité par une solution de 4-[[(1,1-diméthyléthyl)-

diphénylsilyl]oxo]-5-hexénal (5 g, 14,164 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne, goutte à goutte en 45 minutes. On a agité la solution jaune pâle à - 78 C pendant encore une heure puis à 0 C pendant une heure. On a ajouté lentement au mélange réactionnel à 0 C une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 60 ml d'éthanol. On a ensuite ajouté de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH du mélange soit égal à 2,5. On a ensuite porté le pH à 10,5 avec du carbonate de potassium aqueux, et on a chassé sous vide la plus grande partie des matières volatiles. On a ajouté du chloroforme et on l'a chassé sous vide (à deux reprises). On a ajouté du chloroforme au résidu, puis de l'hexane (jusqu'à formation d'un trouble) et on a concentré le mélange sous vide (à deux reprises). On a partagé le résidu entre de l'eau et

du chloroforme. On a extrait la couche aqueuse avec un supplé-

ment de chloroforme et on a lavé l'ensemble des extraits avec une solution concentrée de carbonate de potassium, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir 5 g de produit brut que l'on a chromatographié sur 500 ml de HP-20 avec 90 % de méthanol dans de l'eau. On a réuni les fractions contenant la substance voulue et on les a concentrées sous vide. On a éliminé les

traces d'eau en dissolvant le produit dans du tétrahydro-

furanne, en ajoutant de l'hexane jusqu'à formation d'un trouble, et en faisant évaporer (à deux reprises). Le rendement du composé du titre ainsi obtenu sous la forme'd'une

poudre légèrement jaune était de 3,181 g.

E) Acide (érythro)-6-[[(1,l-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-

oxy]-3-hydroxy-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-7-

octénoique (mélange d'épimères C-6)

On a refroidi à 0 C une solution de sel mono-

potassique d'acide (érythro)-2-amino-3-hydroxy-6-[[(1,1-

diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-7-octénoique (mélange d'épimères C-6) (3, 181 g, 6,841 mmoles) et de bicarbonate de potassium (648 mg, 6,841 mmoles) dans 70 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau, et on a traité goutte à goutte par du chloroformiate de benzyle. On a agité le mélange pendant deux heures, puis on a abaissé le pH à 2,5 (à partir de 6, 5) avec de l'acide chlorhydrique 0,6 N. On a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on a lavé les extraits avec de la saumure, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré et on a concentré pour obtenir 3,868 g du composé du titre sous la forme d'une mousse que l'on a utilisée directement dans

l'étape suivante..

F) (Erythro)-6-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl_]oxy -3-

hydroxy-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-N-(triphényl-

méthoxy)-7-octénamide (mélange d'épimères C-6) On a refroidi à 0 C sous atmosphère d'argon une solution d'acide (érythro)-6-[[(1,1-diméthyléthyl) diphényl-

silyl]oxy]-3-hydroxy-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-7-

octénoique (mélange d'épimèresC-6) (3,645 g, 6,498 mmoles), de Nhydroxybenzotriazole hydraté (995 mg, 6,498 mmoles), et de Otritylhydroxylamine (1,787 g, 6,5 mmoles) dans 55 ml de tétrahydrofuranne, et on l'a traitéegoutte à goutte, en 15 minutes, par une solution de dicyclohexyl carbodiimide (1,341 g, 6,5 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à 0 C, on l'a réchauffé à la température ambiante et on l'a agité

pendant 72 heures. On a chassé à peu près la moitié du tétra-

hydrofuranne sous vide et on a filtré le résidu pour éliminer la dicyclohexylurée. On a lavé le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne et on a fait évaporer le filtrat. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution résultante avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de sodium. Par filtration et concentration sous vide, on a obtenu une huile qui s'est solidifiée par traitement avec de - l'acétate d'éthyle. On a séparé le solide par filtration et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane froids, ce qui a donné 1,2 g de l'hydroxamate voulu. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 4,75 g d'une huile que l'on a chromatographiée sur 200 g de gel de silice (37-62 pm) avec % d'hexane dans de l'acétate d'éthyle. Par concentration des fractions appropriées, on a obtenu 1,59 g supplémentaire de produit. Le rendement total du composé du titre était de

2,79 g.

G) 3,4-(cis)-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-

4-pentényl]-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-(tri-

phénylméthoxy)-2-azétidinone (mélange d'épimères) On a refroidi à - 5 C sous atmosphère d'argon une

solution d'(érythro)-6-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-

oxy]-3-hydroxy-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-N-(triphényl-

méthoxy)-7-octénamide (mélange d'épimères C-6) (5,42 g, 6,623 mmoles) et de triphénylphosphine (5,266 g, 19,877 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne, et on a traité goutte à goutte par une solution de diéthylazodicarboxylate (3,03 ml, 19,215 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a réchauffé la température à 10 C en 15 minutes, après quoi on a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide et on a chromatographié le résidu sur 400 g de gel de silice (37-62 pm) pour obtenir 4,381 g du

composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

H) 3,4-(cis)-a-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilylloxy]-4-

oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-(triphényl-

méthoxy)-2-azétidinebutanal (mélange d'épimères)

On a refroidi à - 78 C un mélange de 3,4-(cis)-4-

[3- [ (1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-pentényl]-3-

[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-(triphénylméthoxy)-2-

azétidinone (mélange d'épimères) (2,069 g, 2,59 mmoles),.de bicarbonate de potassium (258 mg, 0,259 mmole) et d'environ 2 mg de colorant Soudan III dans 90 ml d'un mélange 1:1 de méthanol et de dichlorométhane, et on a ozonisé jusqu'a ce que le colorant s'évanouisse. On a purgé le mélange réactionnel avec de l'azote. On a ajouté du sulfure de diméthyle (20 ml, 25,9 mmoles) à - 78 C, on a retiré le bain de refroidissement, et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, on a filtré, et on a chassé les solvants sous vide. On a utilisé de l'acétate d'éthyle pour entrainer le méthanol. On a chromatographié l'huile résultante sur du *30 gel de silice (100 g, 37-62 pm) avec 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 1,463 g du composé du titre

sous la forme d'un solide blanc.

I) Acide 3,4-(cis)-"-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy!-

4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl.jamino]-l-(triphényl-

méthoxy)-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères)

On a agité à la temperature ambiante un mélange-de---

3,4-(cis)-a-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oXy]-4-oxo-3-

[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-(triphénylméthoxy)-2-

azétidinebutanal (mélange d'épimères) (345 mg, 0,430 mmole) dans un mélange 3:2:2 d'eau, de tétrachlorure de carbone et

d'acétonitrile (2,1 ml, 1,4 ml et 1,4 ml respectivement).

On a ajouté du periodate de sodium (184 mg, 0,860 mmole)-sous forme solide, puis du bioxyde de ruthénium hydraté (3,5 mg, 1 % en poids par rapport au produit de départ). On a agité énergiquement le mélange réactionnel pendant 1,5 heure, et il s'est alors formé un précipité grisblanc. On a dilué le mélange réactionnel avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé avec deux fois 20 ml-d'eau, puis avec 20 ml de saumure, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir une huile grise. On a chromatographié cette huile sur gel de silice (30 g, 37-62 pm), en éluant avec 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 158 mg

du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

J) Ester phénylméthylique de l'acide 3,4-(cis)-a-[[(1,1-

diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-

carbonyl]amino]-l-(triphénylméthoxy)-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) On a agité à la température ambiante une solution

d'acide 3,4-(cis)-a- [[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-

oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-(triphénylméthoxy)-

2-azétidinebutanoique (mélanged'épimères) (553 mg, 0,676 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté goutte à goutte une solution de phényl diazométhane dans du chlorure de méthylène jusqu'à ce qu'une faible couleur rose orangé persiste et que la CCM permette de vérifier que la réaction était complète. On a stabilisé le mélange réactionnel avec une solution 20:1 de chlorure de méthylène dans l'acide acétique jusqu'à ce que la couleur rose disparaisse. On a encore dilué le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène, on a lavé avec une solution de bicarbonate de potassium, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré et

on a concentré sous vide pour obtenir une huile visqueuse.

On a chromatographié cette huile sur gel de silice (55 g, 37-

62 pm), en éluant.avec 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 401 mg du composé du titre sous la forme

d'un solide blanc.

K) Ester phénylméthylique de l'acide 3,4-(cis)-a-hydroxy-4-

oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyllamino]-l-(triphényl-

méthoxy)-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères)

On a traité une solution de fluorure de tétrabutyl-

ammonium dans du tétrahydrofuranne (2,22 ml de solution 1 M) par de l'acide acétique (158 pl, 2,77 mmoles). On a ajouté la solution résultante à une solution d'ester phénylméthylique

d'acide 3,4-(cis)-a-[[(1,1-diméthyléthyl)diphénylsilyl]-

oxy]-4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l1-(triphényl-

méthoxy)-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) (499,5 mg, 0,555 mmole) dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne, et on a agité

le mélange réactionnel sous argon à 45 C pendant deux heures.

* Après avoir refroidi, on a dilué le mélange réactionnel avec ml d'acétate d'éthyle, on a lavé avec deux fois 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec 15 ml d'eau et enfin avec 15 ml de saumure, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a: chromatographié le résidu résultant sur gel de silice (50 g, 37-62 pm), en éluant avec 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 311,5 mg du composé du titre sous la

forme d'un solide blanc.

L) Ester phénylméthylique de l'acide 3,4-(cis)-a-[[(4-méthyl-

phényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-

amino]-l-(triphénylméthoxy)-2-azétidinebutanoîque (mélange d'épimères) On a traité une solution d'ester phénylméthylique

d'acide 3,4-(cis)-a-hydroxy-4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-

carbonyl]amino]-1-(triphénylméthoxy)-2-azétidinebutanoique

(mélange d'épimères) (501 mg, 0,748 mmole) dans 2 ml de di-

chlorométhane, successivement par de la triéthylamine (156 pl, 1,122 mmole), du chlorure de para-toluènesulfonyle (157 mg, 0,822 mmole), et de la diméthylaminopyridine (9 mg, 0,075 mmole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, -on- 1'aconcentré -sous vide, et on l'a chromatographié sur 45 g de gel de silice (37-62 pm) avec 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, ce

qui a donné 388 mg du composé du titre.

M) Ester phénylméthylique de l'acide 3,4-(cis)-l-hydroxy-

a-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phényl-

méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) On a agité à la température ambiante pendant 30

minutes une solution d'ester phénylméthylique d'acide 3,4-

(cis)-a-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phényl-

méthoxy)carbonyl]amino]-l-(triphénylméthoxy)-2-azétidine-

butanoique (mélange d'épimères) (388 mg, 0,480 mmole) dans ,5 ml d'un mélange 43:7 d'acide acétique et d'eau. On a versé le mélange réactionnel dans un erlenmeyer avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium. Après cessation du dégagement de gaz, on a encore lavé les matières organiques avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide

pour obtenir 342 mg d'ester phénylméthylique d'acide 3,4-(cis)-

1-hydroxy-a-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phényl-

méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) contaminé par du triphénylcarbinol. Le spectre RMN indiquait qu'il s'agissait d'un mélange 1:1 du composé

du titre et de triphénylcarbinol.

N) Ester phénylméthylique de l'acide [3a,6a,7e]-8-oxo-2-oxa-

7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1-azabicyclo[4.2.0]-

octane-3-carboxylique et ester phénylméthylique de l'acide

[3a,6e,7a]-8-oxo-2-oxa-7-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]-

amino]-l-azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique On a agité à 0 C sous argon une solution d'ester

phénylméthylique d'acide 3,4-(cis)-l-hydroxy-"-[[(4-méthyl-

phényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-

amino]-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) (340 mg,

mélange 1:1 d'ester phénylméthylique d'acide 3,4-(cis)-1-

hydroxy-a-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]oxy]-4-oxo-3-[[(phényl-

méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinebutanoique (mélange d'épimères) et de. triphénylcarbinol (0,416 mmole de tosylate) dans 5 ml de diméthylformamide, et on a traité par du carbonate de potassium solide (172 mg, 1,248 mmole). Au bout de 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 20 ml de chlorure de méthylène, on a séché sur sulfate de sodium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir un solide caoutchouteux blanc. Par chromatographie sur gel de silice (25 g, 37-62 pm),

on a obtenu 68 mg d'ester phénylméthylique d'acide [3a,6a,-

]-8-oxo-2-oxa-7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-aza-

bicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique et 75,7 mg d'ester phényl-

méthylique d'acide [3a,6",7e]-8-oxo-2-oxa-7-[[(phénylméthoxy)-

carbonyl]amino]-l-azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique sous

la forme de solides blancs.

O) Sel monopotassique de l'acide [3a,6c,7e(Z)]-7-[[(2-amino-

4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-2-oxa-1-

azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique On a agité une solution d'ester phénylméthylique

d'acide [3",6a,70]-8-oxo-2-oxa-7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-

amino]-l-azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique (10,8 mg, 0,0263mmole) dans 0,3 ml de diméthylformamide, sous une atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, en présence

de palladium à 10 % sur charbon (10,8 mg) pendant 30 minutes.

En même temps, on préparait un anhydride mixte de l'acide (Z)-

2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique en traitant l'acide (5,3 mg, 0,0263 mmole), dans 0,2 ml de diméthylformamide, par de la diisopropyléthylamine (5,0 pl, 0,0289 mmole), et en

agitant à la température ambiante sous argon pendant 5 minutes.

Apres avoir refroidi à - 25 C, on a ajouté du diphénylchloro-

phosphate (5,4 pl, 0,0263 mmole) et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On a refroidi à - 25 C la réaction d'hydrogénolyse et on a transféré la solution jaune d'anhydride mixte, à l'aide d'une seringue, dans le mélange

réactionnel d'hydrogénation. On a ajouté de la diisopropyl-

éthylamine (15,3 p1, 0,0789 mmole) et, au bout de 30 minutes, on a réchauffé le mélange réactionnel à 5 C et on l'a agité pendant une nuit (16 heures environ). On a séparé le catalyseur

au palladium par filtration sur de la Celite, et on a concentré-

le filtrat sous vide en une huile grise. On a dissous l'huile dans un mélange de 5 % d'acétone dans l'eau et on a chromatographié sur Dowex (12 ml, résine d'échange d'ions x8-400, forme potassium), en éluant avec de l'eau. Après lyophilisation, on a dissous le solide blanc résultant dans de l'eau (pH ajusté à 7,0) et on a chromatographié sur 5 ml de résine HP20 en éluant avec de-l'eau. On a lyophilisé les fractions voulues pour obtenir 6,0 mg du composé du titre sous

la forme d'un solide blanc.

-1 IR (KBr) 1770, 1655, 1610 cm RMN(D20) 6 6,88 (s, 1H), 5,12 (d, J= 4), 4,22 (dd, J= 12, 2 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,92:s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2, 03-1,98 (m, 1H),

1,81-1,78 (m, 1H), 1,68-1,6 (m, 1H).

S.M. (FAB): masse exacte calc. pour C13H15N506SK m/e 408,0380, trouvée m/e 408,0382 Exemple 2

Sel monopotassique de l'acide [3a,6B,7a(Z)]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-2-oxa-1-

azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique On a agité une solution d'ester phénylméthylique

d'acide [3a,6e,7a]-8-oxo-2-oxa-7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-

amino]-l-azabicyclo[4.2.0]octane-3-carboxylique (voir l'Exemple 1 N; 15,6 mg, 0,038 mmole) dans 0,3 ml de diméthylformamide, sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante en présence de palladium à 10 % sur charbon (15,6 mg) pendant 30 minutes. En même temps, on préparait un anhydride mixte de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique

en traitant l'acide (7,6 mg, 0,038 mmole), dans 0,4 ml de di-

méthylformamide, par de la diisopropyléthylamine (7,2 pl, 0,042 mmole) et en agitant à la température ambiante sous argon pendant 5 minutes. Apres avoir refroidi à - 25 C, on a ajouté du chlorophosphate de diphényle (7,9 pl, 0,038 mmole), et on a agité le mélange réactionnel contenant l'anhydride mixte

à - 25 C pendant 30 minutes. On a purgé la réaction d'hydro-

génolyse avec de l'azote, on a refroidi à - 25 C et on a transféré la solution jaune d'anhydride mixte, à l'aide d'une seringue, dans le mélange réactionnel d'hydrogénation. On a ajouté de la diisopropyléthylamine (19,7 pl, 0,114 mmole), et au bout de 30 minutes on a réchauffé le mélange réactionnel

à + 5 C et on l'a agité pendant une nuit (16 heures environ).

On a séparé le catalyseur au palladium par filtration sur de la Celite, et on a concentré le filtrat sous vide en une huile grise. On a dissous cette huile dans 5 % d'acétone dans de l'eau et on a chromatographié sur résine d'échange d'ions Dowex 50 x 2-400 (forme potassium, 18 ml), en éluant avec de l'eau. Après lyophilisation, on a dissous le solide blanc résultant dans de l'eau (pH ajusté à 7,0) et on a chromatographié sur 8 ml de résine HP-20, en éluant avec de l'eau. On a lyophilisé les fractions voulues pour obtenir

7,6 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

IR(KBr) 1770, 1660, 1610 cm 1 RMN(D20) s 6,86 (s, 1H), 5,07 (d, J = 4,3 Hz), 4,43 (dd, J = 5,2 Hz), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,9 (s, 3H),

2,27-2,23 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,78-

1,71 (m, 1H), 1,5-1,41 (m, 1H).

S.M. (FAB): masse exacte calc. pour C13H15N506SK m/e

408,0380; trouvée m/e 408,0384.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule R

R-NH!!!

éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle R1 est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy ou formamide; -l'un des substituants R3 et R'3 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical de formule

O O

i! fi -C-OR4 ou -CH 2-C-OR4; et 4 2 R4;e R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou (phénylr substitué)alkyle; le terme "alkyle substitué" désignant un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements

azide, amine, halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxy-

carbonyle, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, mercapto,

alkylthio, phénylthio,(hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons)-

oxy, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle; et le terme "phényle substitué" désignant un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements

halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, amino-

carbonyle, alcanoyloxy, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4

atomes de carbone, ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone.

2. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R2 est un atome d'hydrogène.

3. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R2 est un radical méthoxy.

4. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R2 est un groupement formamide.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 4, dans la formule duquel l'un des substituants R3 et R'3 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical de formule 0 II

-C-OR4.

6. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel l'un des

substituants R3 et R' est un atome d'hydrogène et l'autre 3 3 est un radical de formule

CH2-C-OR4.

7. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 6, dans la formule duquel R4 est un atome

d'hydrogène.

8. Composé selon l'une quelconque des

revendications l à 7, dans la formule duquel R1 est un

O Il

radical de formule -C--C=N-O-Ri, Ri étant un radical 1-

R g- carboxy-l-méthyléthyle ou carboxyméthyle, et R étant un g

radical 2-amino-4-thiazolyle.

9. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [3a,6a,7B(Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-

imino)acétyl]amino]-8-oxo-2-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]-octane-3-

carboxylique, ou un sel de celui-ci.

10. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [3a,60,7c(Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-

imino)acétyl]amino]-8-oxo-2-oxa-l-azabicyclo[4.2.0]-octane-

3-carboxylique, ou un sel de celui-ci.

11. Intermédiaire de préparation du composé selon la revendication 1, ayant pour formule H

NE2 -]

I

Nt2 I y1 dans laquelle l'un des substituants Y1 et Y'1 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical de formule O

-C-OH.

12. Intermédiaire de préparation du composé selon la revendication 1, ayant pour formule E} dans laquelle l'un des substituants Y2 et Y'2 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical de formule O iI

-CH -C-OH.

13. Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que

son principe actif est un composé selon la revendication 1.