DK161832B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161832B
DK161832B DK188983A DK188983A DK161832B DK 161832 B DK161832 B DK 161832B DK 188983 A DK188983 A DK 188983A DK 188983 A DK188983 A DK 188983A DK 161832 B DK161832 B DK 161832B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
azetidinone
cis
amino
mixture
Prior art date
Application number
DK188983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK188983A (da
DK188983D0 (da
DK161832C (da
Inventor
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26414878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161832(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP57073728A external-priority patent/JPS58189176A/ja
Priority claimed from JP57093463A external-priority patent/JPS58210061A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK188983D0 publication Critical patent/DK188983D0/da
Publication of DK188983A publication Critical patent/DK188983A/da
Publication of DK161832B publication Critical patent/DK161832B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161832C publication Critical patent/DK161832C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 161832 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l-sulfo-2-aze-tidinonderivater, også betegnet l-sulfo-2-oxoazetidiner, hvilke forbindelser har glimrende antimikrobielle og B-lak-5 tamaseinhiberende egenskaber og den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor R1 og Ra har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
10 Der er allerede syntetiseret forskellige 2-azetidi- non-derivater, rapporteret fx i Tetrahedron, J34. (1978), 1731-1767; Chemical Reviews 76 (1976), 113-155; og Synthesis (1973), 327-346. Fra GB patentansøgning nr. 2071650 A kendes der β-laktam-antibiotika med den almene formel 15 R2 R4 f I R3
nh2 - C-C ^ I
20 C-N- ^ \ 0 SO-3M4· hvor R2 er H eller Cx_4 alkoxyl, R3 og R4 er H, alkyl, cyk-25 loalkyl eller eventuelt substiueret fenyl; eller den ene af R3 og R4 er H og den anden alkoxykarbonyl, alken-l-yl, al-kyn-l-yl, 2-fenylætenyl eller 2-fenylætynyl. M·** er H eller en kation. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de således kendte bl.
30 a. ved ikke at kunne indeholde en simpel aminogruppe og hydrogen eller en alkoxygruppe ved et og samme C-atom. Det er vist i omstående tabel at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har væsentligt bedre antibakterielle virkninger end den eneste i handelen bragte 35 repræsentant for de fra GB 2071650 kendte forbindelser.
Det har vist sig at l-sulfo-2-azetidinonderivaterne I kan vindes ved sulfonering af en forbindelse med formlen
' DK 16-18-52 B
2 1 3 R"--f
J—E
»v · 5 hvor Ra, R1 og H har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt eller en ester deraf, eller ved at acylere en . forbindelse med den almene formel 10 o Η N--/ • * I in N‘S03H ’ 15 hvor Ra og H har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt eller en ester deraf.
En eventuel karboxygruppe i R3- kan være beskyttet. Hertil kan brugeis · en hvilken som helst gruppe der konventionelt bruges som karboxybeskyttelsesgruppe på β-laktamkemi-20 ens og anden organisk kemis område,_fx esterrester (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, t-amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoxymetyl, ætoxymetyl, benzyloxymetyl, acet-oxymetyl, pivaloyloxymetyl, .β-metylensulfonylætyl, β-trime-25 tylsilylætyl, metyltiometyl, tritryl, β,β,β-triklorætyl, β-jodætyl, trimetylsilyl, dimetylsilyl, acetylmetyl, p-nitro-benzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, propion-yloxymetyl, 1,1-dimetylpropyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimi-dometyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl, mesylmetyl, benzen-30 sulfonylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminoætyl, pyridin-1-oxido-2-metyl, metylsulfinylmetyl, bis-(p-metoxyfenyl)-metyl og 2-cyan-l,1-dimetylætyl) og silyl. En eventuel beskyttelsesgruppe på en hydroxygruppe i R1 kan være en hvilken som helst gruppe inden for β-laktamkemiens og anden organisk ke-35 mis område, fx esterrester såsom acetyl eller kloracetyl; foresterede karboxygrupper såsom β,β,β-triklorætoxykarbonyl eller β-trimetylsilylætoxykarbonyl; æterrester såsom t-bu- 3
DK 161832 B
tyl, benzyl, p-nitrobenzyl, trityl, metyltiometyl eller β-metoxyætoxymetyl; silylaeterrester såsom trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl; og acetalrester såsom 2-tetrahydropyra-nyl eller 4-metoxy-4-tetrahydropyranyl. Valget af hydroxy-5 beskyttelsesgruppen er ikke kritisk i forbindelse med den foreliggende opfindelse og det samme gælder valget af amino-og karboxybeskyttelsesgrupper.
Amino-, karboxy- og/eller hydroxygrupper der er til stede i de forskellige omtalte forbindelser kan være beskyt-10 tet med beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsesgrupper for aminogrupper er bl.a. dem der er beskrevet nedenfor som "beskyttelsesgrupper for amino-grupper".
Beskyttelsesgrupper for karboxylgrupper kan fx være 15 esterrester (fx lavalkyl, benzyl), og hydroxylgrupper er bl.a. dem der er beskrevet foran i forbindelse med gruppen R.
Som beskyttelsesgrupper for aminogrupper kan der bruges hvilke som helst af dem der bruges til dette formål i 20 β-laktamkemiens og peptidsyntesekemiens område. Eksempler på sådanne aminobeskyttelsesgrupper er aromatiske acylgrupper såsom ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p-t-butylbenzoyl, p-t-butyl-benzensulfonyl, benzensulfony1 og toluensulfonyl; alifatiske acylgrupper .såsom formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, 25 dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, ætansulfonyl, trifluoracetyl, maleyl og succinyl; og forestrede karboxylgrupper såsom metoxykarbonyl, ætoxykarbonyl, t-butoxykarbo-nyl, isopropoxykarbonyl, 2-cyanoætoxykarbonyl, β,β,β-tri-klorætoxykarbonyl, β-trimetylsilylætoxykarbonyl, β-metylsul-30 fonylætoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarb-onyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, difenylmetyloxykarbonyl, metoxymetyloxykarbonyl, cetylmetyloxykarbonyl, isobor-nyloxykarbonyl og fenyloxykarbonyl; samt ikke-acyliske aminobeskyttel sesgrupper såsom trityl, 2-nitrofenyltio, benzy-35 liden, 4-nitrobenzyliden, trialkylsilyl, benzyl, p-nitroben-zyl og proton. Valget af den aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk i forbindelse med den foreliggende opfindelse.
4
DK 161832 B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I indeholder 1-sulfogrup-pen og eventuelle karboxylgrupper i deres frie form. De kan imidlertid også foreligge i farmaceutisk acceptabel saltform 5 dannet med en ugiftig kation som fx natrium eller kalium, med en basisk aminosyre som fx arginin, ornitin, lysin- eller* histidin eller en polyhydroxyalkymin som fx N-metylglukamin, diætanolamin, triætanolamin eller trishydroxymetyl-aminometan. Når R**- og/eller Rx indeholder en basisk gruppe 10 kan en forbindelse I være i form af et salt dannet med' en organisk syre, fx eddikesyre, vinsyre eller metansulfonsyre, en uorganisk syre som fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller fosforsyre eller en sur aminosyre .som fx asparaginsyre eller fosforsyre eller en sur aminosyre som fx asparaginsyre 15 eller glutaminsyre. Når Ra og/eller R1 indeholder en karbox-ylgruppe kan en forbindelse I desforuden omdannes til et biologisk aktivt esterderivat som er fremmende for en forøget blodkoncentration og forlænget aktivitet in vivo. De estergrupper der er effektive i sådanne tilfælde er fx a-alkoxy-20 α-substituerede metylgrupper (fx alkoxymetyl eller a-alkoxy-ætyl såsom metoxymetyl, ætoxymetyl, isopropoxymetyl., a-met-oxyætyl og a-ætoxyætyl), alkyltiometylgrupper såsom metyl-tiometyl, ætyltiometyl og isopropyltiometyl, acyloxymetyl-eller α-acyloxy-a-substituerede metylgrupper såsom pivaloyl-25 oxymetyl og α-acetoxybutyl, eller a-alkoxykarbonyloxy-a- substituerede metylgrupper såsom ætoxykarbonyloxymetyl eller α-ætoxykarbonyloxyætyl.
De ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser I kan foreligge som forskellige typer ste-30 riske isomerer (fx cis-, trans-, syn-, anti- og optisk aktive isomerer) som tilfældet er med udgangsforbindelserne II som nævnt nedenfor, og det vil forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter fremstilling af alle disse individuelle isomerer såvel som blandinger deraf. Disse isomerer kan bru-35 ges som lægemiddel enten hver for sig eller i blanding.
Således kan en type sterisk isomer af forbindelsen I fx beskrives ved formlen 5
DK 161832 B
I Ra jJ—
5 <^T1 S03H
hvor R& og R1 (β-konfiguration) har de foran angivne betydninger og bølgelinjen angiver trans- eller cis-konfiguration 10 af gruppen Ra i forhold til gruppen R1 i 3-stillingen, mens hydrogenatomet er i a-konfiguration.
Forbindelser med den almene formel I af særlig interesse er bl.a. de nedenfor angivne forbindelser: 15 20 25 30 35 6
DK 16 1 832 B
r1 7 /*a
0^ S03H
Forbin delse
nr. R R
1 “z'Vs li
N
^0CH3
10 H2N
2 -CH„0CHo iJLc/°HH- och3
C H„N
15 2 'V g 3 N -CH-OCH- 1 f3-
X O-CJ-COOH
CEL· 20 3
H2N
4 -ch2(ch2)3oconh J_J]_ ^°NH- I ΪΗ3
X0-CtC00H
25 =h3 1 35 i
Blandt foretrukne forbindelser med den almene formel I kan nævnes forbindelser med den almene formel 7
DK 161832 B
H Ra 5 N_Ljf-CONH—-i-
N q J_N
* N0-Q8 Cr Xs03H
7 8 hvor Q , Q og bølgelinien har de.foran angivne be- o 7 ^g tydninger, eller salte eller estere deraf. Når Q i formlen ovenfor er en aminogruppe kan forbindelsen danne et indre salt 7 mellem aminogruppen Q og sulfogruppen i 1-stxllxngen.
Forbindelserne I og salte eller estere deraf er i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form værdifulde antibiotika som er virksomme mod en række forskellige grampositive og gramnegative bakterier, og de kan anvendes som medikamenter for mennesker og husdyr og bruges med sikkerhed som antimikrobiel-le midler til behandling af infektioner bevirket af grampositive eller gramnegative bakterier. Desuden kan de omhandlede 2Q antimikrobielle forbindelser sættes til dyrefodere som desinfektionsmiddel til konservering af foderet. Disse antibiotiske stoffer kan også bruges i form af et vandigt præparat med en koncentration i området 0,1-100 ppm (dvs. 0,1-100 dele af anti-biotiket pr. million dele opløsning) som antimikrobielle præpa- 2g rater til at ødelægge og inhibere væksten af skadelige bakterier, fx på medicinsk og dentalt udstyr, eller for at forhindre vækst af skadeligt bakterieliv i et industrielt vandigt medium som fx vandbaserede malinger eller bagvand i papirmøller .
2Q Forbindelserne I og deres salte eller estere kan bruges enkeltvis eller i kombination med en eller flere andre aktive komponenter i forskellige farmaceutiske præparatformer såsom kapsler, tabletter og pulvere såvel som opløsninger, suspensioner og eliksirer. Disse præparater kan administreres oralt, __ intravenøst eller intramuskulært.
0b
Forbindelserne I kan bruges til mennesker og pattedyr som lægemidler mod mikrobielle infektioner ved behandling af fx infektioner i åndedrætsvejene, infektioner i urinvejene, 8
DK 161832 B
suppurative infektioner, infektioner i galdegangen, tarminfektioner, gynækologiske infektioner og kirurgiske infektioner. Dagsdosis varierer med den til behandling værende patients tilstand, patientens vægt, indgiftvejen og indgifthyppigheden og 5 den særlige parenterale fremgangsmåde som er egnet til generelle infektioner, eller den orale fremgangsmåde der bruges ved tarminfektioner. I almindelighed ligger orale dagsdoser i størrelsesordenen for mængden af den virksomme komponent på omkring 15-600 mg/kg legemsvægt,, givet som en eller flere doser.
10 En passende daglig dosis til voksne mennesker er fra omkring 10 til omkring 200 mg/kg legemsvægt af det virksomme stof, og en sådan dosis kan hensigtsmæssigt indgives dagligt i form af 2-4 doser på hver omkring 2,5-100 mg/kg, fx ved parenteral injektion.
15 Et farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen I
kan fx indgives i form af en eller anden fast eller flydende oralt indgivelig enhedsdosisform. Flydende eller faste præparater kan indeholde fra 0,5-99% af det virksomme stof. Det foretrukne koncentrationsområde af virksom komponent er fra om-20 kring 10 til omkring 60%. Præparatet indeholder i almindelighed omkring 15-1500 mg af den virksomme komponent i hver enhedsdosis, og det foretrækkes i almindelighed at bruge en enhedsdosis i området fra ca. 250-1000 mg som virksom komponent.
Foruden de ovenfor nævnte anvendelser kan forbindelser 25 med den almene formel I eller salte eller estere deraf bruges i kombination med et B-laktam-antibiotikum eftersom forbindelserne med formel I har ø-laktamaseinhiberende virkning. Eksempler på sådanne 3-laktam-antibiotika er penicillinantibiotika såsom benzylpenicillin, fenoxymetylpenicillin, carbenicillin, 30 ampicillin, amoxicillin og sulbenicillin, og cephalosporinanti-biotikum såsom cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefoxitin, cephacetril, cefamandol, cefmenoxim, cefsulodin, cefotiam, cefoi^axim, cephapirin, ceftizoxim, cefradin og cepha- { loglycin.
35 De l-sulfo-2-azetidinonderivater I, hvis fremstilling er den foreliggende opfindelses genstand, kan fremstilles ved sulfonering af en forbindelse II.
Forbindelsen II kan bruges som udgangsmateriale ved frem- 9
DK 161832 B
gangsmåden ifølge opfindelsen i form af salte med forskellige syrer eller baser, eller estere eller silylderivater. Forbindelserne II omfatter cis- og trans-isomerer fordi de har sub-stituenter i 3- og 4-stillingen. Da 3- og 4-kulstofatomerne 5 således er asymmetriske eksisterer der desuden teoretisk mindst fire stereoisomerer ialt. Disse stereoisomerer kan bruges enten hver for sig * eller i blanding. Dette gælder også når gruppen eller R"^ indeholder et asymmetrisk kulstofatom, og de resulterende stereoisomerer kan også bruges enten hver for sig 10 eller i blanding.
Som salte eller estere af forbindelserne II kan der bl.a. bruges dem der er eksemplificeret ovenfor for forbindelsen I's vedkommende. Forbindelserne II kan også være silylerede med et silyleringsmiddel. Silyleringsmiddel kan fx være en for-15 bindelse med formlen P^P^P^Si.Hal,' hvor P^, P3 og P3 hver for sig er en kulbrinterest såsom en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl) eller en arylgruppe (fx fenyl eller tolyl), og Hal er et halogenatom, fortrinsvis klor eller brom; desuden kan et eller to 12 3 20 af symbolerne P , P og P betegne et halogenatom, fortrins- 12 3 vis klor eller brom, og et af symbolerne P , P og P kan betyde et hydrogenatom. Desuden kan hexaalkyl(C^-C^)-cyklotrisilazan, oktaalkyl(C^-C^)-cyklotetrasilazan, trialkyl(C^-C4)-silylacet-amid og bis-trialkyl(C^-C^)-silylacetamid bruges som silylerings-25 middel. Det foretrukne silyleringsmiddel er en forbindelse med formlen Y1 Y-Si-Y3 30 |2 hvor Y er en reaktiv gruppe som kan frigøres fra silylforbindel-1 2 sen, Y og Y hver for sig betegner C, . alkyl, fenyl, benzyl 3 eller C-,4 alkoxy og Y er en t-butyl- eller isopropyl gruppe.
^ o 12
Som eksempler på alkylgrupper Y og/eller Y kan nævnes 35 metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl, og som 1 2 alkoxygrupper Y og/eller Y kan nævnes metoxy, ætoxy, n-pro-poxy, isopropoxy, n-butoxy og t-butoxy.
DK 161832B
10
Som eksempler på den reaktive gruppe der kan frigøres fra silylforbindelsen kan nævnes halogen (fx klor eller brom); en N-(trialkylsilyl)-trifluoracetimidoyloxygruppe; en N-(tri-alkylsilyl)-acetimidoyloxygruppe; en acylaminogruppe såsom for-5 mylamino, acetylamino, propionylamino, butylylamino eller tri-fluoracetylamino; en· (trialkylsilyl)-aminogruppe såsom (tri-t-butyldimetylsilyl)-amino, isopropyldimetylsilylamino eller (klormetyldimetylsilyl)-amino; en aminogruppe; en alkylamino-gruppe såsom metylamino, ætylamino eller propylamino; en N,N-10 dialkylaminogruppe såsom Ν,Ν-dimetylamino, N-klormetyl-N-metyl-amino, N,N-diætylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-metyl-N-ætylami-no, N-metyl-N-propylamino eller N-ætyl-N-propylamino; eller en heterocyklisk gruppe som fx en imidazolylgruppe. Som alkyl-del i nævnte reaktive gruppe foretrækkes en sådan med 1-4 kul-15 s tof atomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl,· n-butyl eller t-butyl. Som særlige eksempler på de ovenfor beskrevne silyl-forbindelser kan nævnes N,O-bis-(t-butyldimetylsilyl)-trifluor-acetamid, N,O-bis-(isopropyldimetylsilyl)-acetamid, bis-(dime-tylisopropylsilyl)-acetamid, isopropyldimetylsilyladetamid, 20 bis-(dimetyl-t-butylsilyl)-acetamid, N-metyl-N-t-butyldimetyl-silylacetamid, N-mety1-N-isopropyldimetylsilyltrifluoracetamid, N-t-butyldimetylsilyldiætylamin, 1,3-bis-(klormetyl)-1,1/3,3-tetra-t-butyldimetyldisilazan-, N-isopropyldimetylsilylimida-zol, t-butyldifenylklorsilan, isopropyldiætylklorsilan, isopro-25 pylimetyldiklorsilan, t-butyIdimetylklorsilan, isopropyldimetyl-klorsilan og t-butyldiætylklorsilan. Blandt silylforbindelser-ne foretrækkes t-butyldimetylklorsilan og isopropyldimetylklor-silan.
Den omhandlede silyleringsreaktion sker på i og for 30 sig konventionel måde. Reaktionstemperaturen ved silyleringen ligger i området omkring 0-50°C, fortrinsvis ikke over 38°C og sædvanligvis på stuetemperatur (ca. 20°C), og reaktionstiden andrager fra nogle minutter (ca. 10 minutter) til ca, 24 timer. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i fx ætylacetat, dio-35 xan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, benzen, toluen, acetone, metylætylke-ton eller acetonitril eller eventuelt en blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler, eller i et andet opløsnings- 11
DK 161832 B
middel som er inert i forhold til den ønskede reaktion. Reaktionen kan gennemføres også i nærværelse af en uorganisk base såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumhydrogenkarbo-nat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller en trialkyl-5 amin såsom triætylamin, tributylamin; en triaralkylamin såsom tribenzylamin; en organisk tertiær amin såsom N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller lutidin; eller en organisk base såsom 1,5-diazabicyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-10 undecen-7; når basen er flydende kan den også bruges som opløsningsmiddel. Det således vundne silylderivat af forbindelsen II kan bruges som udgangsmateriale ved den omhandlede sulfoneringsreaktion som det er, dvs. i form af en reaktionsblanding, eller efter isolering eller rensning ved en af de kon-15 ventionelle metoder som nævnes senere i beskrivelsen.
Sulfoneringsreaktionen betyder at der indføres en sul-fogruppe i forbindelsen II i 1-stillingen, og den gennemføres ved at man omsætter forbindelsen II med fx svovlsyreanhydrid eller et reaktivt derivat deraf. Som eksempler på reaktive de-20 rivater af svovlsyreanhydrid kan nævnes sådanne addukter som svovlsyreanhydrid-base (fx svovlsyreanhydrid-pyridin, svovl-syreanhydrid-trimetylamin, svovlsyreanhydrid-pikolin, svovl-syreanhydrid-lutidin), svovlsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovlsyreanhydrid-dioxan og svovlsyreanhydrid-klorsulfonsyre.
25 Til denne reaktion bruges der omkring 1-10 mol, for trinsvis 1-5 mol svovlsyreanhydrid eller reaktivt derivat der-.af for hvert mol af forbindelsen II. Reaktionstemperaturen er fra ca. -78°C til +80°C,, fortrinsvis fra -20 til +60°C. Reaktionen kan udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel. I så-30 danne tilfælde kan der bruges konventionelle opløsningsmidler inklusive vand, fx ætere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diætylæter, estere såsom ætylacetat eller ætylformiat, halogenerede kulbrinter såsom kloroform eller diklormetan, kulbrinter såsom benzen, toluen eller n-hexan eller amider såsom N,N-35 dimetylformamid eller Ν,Ν-dimetylacetamid, og eventuelt kan man bruge blandinger af to eller flere af de nævnte opløsningsmidler. Reaktionen går til fuldførelse som regel i løbet af nogle få minutter til adskillige timer i afhængighed af den
DK 161832 B
12 særlige udgangsforbindelse II, sulfoneringsmidlet, reaktions-temperaturen og det anvendte opløsningsmiddel, men i nogle tilfælde tager det flere dage at fuldføre reaktionen. Når reaktionen er fuldført kan reaktionsblandingen underkastes en pas-5 sende, i og for sig kendt rensnings- og/eller separationsbehandling som fx opløsningsmiddelekstraktion, omkrystallisation eller kromatografering til frembringelse af den ønskede forbindelse I i ønsket renhed.
Man kan også ifølge opfindelsen fremstille forbindelser 10 med den almene formel I ved at acylere en forbindelse med den almene formel H '
h2h--( ' III
,_N
</ "S03H
15 hvor Ra har den foran angivne betydning.
Acyleringen ved denne proces udføres ved at man omsætter en forbindelse III eller et salt, en ester eller et silylderi-vat deraf, med et acyleringsmiddel i en mængde på 1 mol og for- 20 trinsvis 1,2-4 mol pr. mol af forbindelsen III. Det i denne reaktion anvendte acyleringsmiddel kan være enten den organiske karboxylsyre indeholdende acylgruppen i It (R°COOH hvor R°CO er en acylgruppe som defineret ovenfor som repræsentant for acylgruppen i en acyleret aminogruppe R^) eller et reak-25 tivt derivat med hensyn til karboxylgruppen.
Som reaktivt derivat af en karboxylsyre kan fx nævnes et syreanhydrid, et aktivt amid, en aktiv ester, et syrehalo-genid eller en aktiv tioester. Nærmere eksemplificering er givet i det følgende.
1) Syreanhydrider:
Som eksempler på syreanhydrider kan nævnes blandede syreanhydrider med hydrohalogenidsyrer (fx saltsyre eller brom-brintesyre), eller med en monoalkylkarbonsyre, en alifatisk karboxylsyre (fx eddikesyre, pivalinsyre, valerianesyre, iso-valerianesyre eller trikloreddikesyre) eller en aromatisk karboxylsyre (fx benzoesyre) såvel som symmetriske syreanhydrider.
13
DK 161832 B
2) Aktive amider:
Eksempler på aktive amider er amider med pyrazol, imi-dazol, en 4-substitueret imidazol, dimetylpyrazol eller benzo-triazol.
5 3) Aktive estere;
Som eksempler på aktive estere kan nævnes sådanne estere som metyl-, ætyl-, metoxymetyl-, propargyl-, 4-nitrofenyl-, 2.4- dinitrofenyl-, triklorfenyl-, pentaklorfenyl- og mesylfe-nylestere såvel som estere af.ovennævnte karboxylsyrer med Ι- ΙΟ hydroxy-lH-2-pyridon, N-hydroxysuccinimid eller N-hydroxyftal-imid.
Valget af reaktivt derivat af en organisk karboxylsyre afhænger af den særligt anvendte syre. Når det anvendte acyleringsmiddel er en fri karboxylsyre udføres reaktionen for- 15 trinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel. Eksempler på sådanne kondensationsmidler er Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoætylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N * — (4— diætylaminocyklohexyl)-karbodiimid og N-ætyl-N'-(3-dimetylami-nopropyl)-karbodiimid.
20 Acyleringen udføres som regel i et opløsningsmiddel.
Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan nævnes vand, acetone, dioxan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloræ-tan, tetrahydrofuran, ætylacetat, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetami'd og pyridin, hvorved bemærkes at eventuelle an- 25 dre opløsningsmidler til reaktionen må være sådanne der ikke påvirker reaktionen. Såfremt der bruges et hydrofilt opløshings-‘middel, kan det bruges i kombination med vand.
Acyleringen kan også udføres i nærværelse af en base som fx et alkalimetalkarbonat, en trialkylamin (fx trimetyl- 30 amin, triætylamin, tributylamin, N-metylmorfolin eller N-metyl-piperidin), en Ν,Ν-dialkylanilin, en Ν,Ν-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-nonan-5-en, 1.4- diazabicyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7. Blandt de nævnte baser og kondensationsmidler kan 35 flydende forbindelser tillige fungere som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og reaktionen udføres som regel under afkøling til stuetemperatur og går til fuldførelse i løbet af en periode fra nogle få minutter til nogle sne-
DK 161832 B
14 se timer. Den resulterende forbindelse- I kanTsoleres og renses på i og for sig kendt måde som fx ved koncentrering, omdannelse i flydende tilstand fra sur til basisk tilstand eller omvendt, ændring af opløsningsmiddel, opløs-ningsmiddel-5 ekstraktion, krystallisation, omkrystallisation, fraktioneret destillation eller kromatografering.
Når udgangsforbindelsen III eller dens salt og/eller det ved acyleringen anvendte acyleringsmiddel indeholder et asymmetrisk kulstofatom i molekylet kan stereoisomererne bru-10 ges enten hver for sig eller i blanding. Hvis acyleringen bevirker dannelse af to eller flere stereoisomere produkter kan de individuelle stereoisomerer isoleres på* konventionel må'de som fx ved søjlekromatografering eller omkrystallisation hvis det er nødvendigt.
a 15 Gruppen R i en forbindelse I kan omdannes til en anden gruppe samtidig med at forbindelsen I bevarer 1-sulfogruppen, hvilket fører til dannelse af en anden af de definerede forbindelser I. Fx kan substituenten Ra, hvis den fx er en ace-toxymetyl-, metansulfonyloxymetyl- eller jodmetylgruppe om-20 dannes til en anden ønsket gruppe ved omsætning med et nukleo-filt reagens. Som eksempler på brugbare nukleofile reagenser kan nævnes alkyltioler, aryltioler, heterocyklotioler og pyridiner, og de kan føre til forbindelser med formlen I, hvor Rafx er en substitueret tiometylgruppe eller en kvater-25 nær ammonium - metylgruppe. Grupperne alkyl, aryl, heterocy-klisk' og k-vaternært ammonium i disse nukleofile reagenser er som defineret foran. Reaktionen udføres fortrinsvis i vandig opløsning eller i et vandblandbart opløsningsmiddel som fx acetone, acetonitril eller Ν,Ν-dimetylformamid, eller i en 30 blanding af vand og et sådant vandblandbart opløsningsmiddel.
Der er tilfælde hvor tilsætning af en base som fx et alkalime-talkarbonat eller et alkalimetalfosfat er gunstig. Reaktionen udføres som regel ved'· en temperatur i området 20-100°C. Den resulterende forbindelse I kan isoleres og renses på i og for 35 sig kendt måde som tilfældet er med de forbindelser der vindes direkte ved sulfonering eller acylering.
Når den vundne forbindelse I indeholder en beskyttelsesgruppe kan beskyttelsesgruppen om nødvendigt fjernes. Fjernel- .15
DK 1618 3 2 B
se af sådanne beskyttelsesgrupper kan udføres ved konventionelle metoder, fx ved anvendelse af en syre, en base eller hydrazin eller ved reduktion, og man kan eventuelt også bruge den metode som omfatter anvendelse af et iminohalogeneringsmiddel 5 og derpå et iminoforætringsmiddel, om nødvendigt efterfulgt af hydrolyse. Valget af metode afhænger af den særlige beskyttelsesgruppe ’ der skal fjernes. Når beskyttelsesgruppen fjernes med en syre er eksempler på egnede syrer uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre og fosforsyre og organiske sy-10 rer såsom myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, propion-syre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre såvel som sure ionbytterharpikser, og valg af syre afhænger af den særlige beskyttelsesgruppe og andre herskende betingelser. I tilfælde af at den beskyttende gruppe ønskes fjernet med en base er ek-15 sempler på egnede baser uorganiske sådanne såsom alkalimetal-hydroxyder (fx natrium- eller kaliumhydroxyd) og jordalkalime-talbaser (fx kalcium- eller magniumhydroxyd) samt karbonater og derudover organiske baser såsom metalalkoxyder, organiske aminer og kvaternære ammoniumsalte. Også basiske ionbytterhar-2o pikser kan komme på tale, og valg af base afhænger af den særlige beskyttelsesgruppe og de ved beskyttelsesgruppens fjernelse herskende betingelser.
Når fjernelse af en beskyttelsesgruppen med en syre eller base udføres i et opløsningsmiddel bruges der som regel 25 et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, vand eller et blandet opløsningsmiddel.
Når beskyttelsesgruppen fjernes ved reduktion kan man fx foretage reduktionen med en kombination af et metal såsom tin eller zink eller en metalforbindelse såsom kromdiklorid 30 eller kromacetat, og en organisk eller uorganisk syre såsom eddikesyre, propionsyre eller saltsyre; der kan også bruges katalytisk reduktion i nærværelse af en metallisk hydrogeneringskatalysator, alt afhængigt af den særlige beskyttelsesgruppe der skal fjernes og de betingelser man ønsker at gennem-35 føre fjernelsen under. Som eksempler på anvendelige katalysatorer ved katalytisk reduktion kan nævnes platinkatalysatorer såsom platintråd, platinsvamp, platinsort, platinoxyd og kol-loidalt platin; palladiumkatalysatorer såsom palladiumsvamp, 16 -
DK 161832 B
| palladiumsort, palladiumoxyd, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, palladium på trækul, palladium på silikagel og kolloidalt palladium; og nikkelkatalysatorer såsom reduceret nikkel, nikkeloxyd, Raney-nikkel og Urushihara-5 nikkel.
I tilfælde af reduktion med et metal og en syre bruges der en metalforbindelse af et sådant metal som jern eller krom og en uorganisk syre som fx saltsyre eller en organisk syre som fx myresyre, eddikesyre eller propionsyre. Fjernelse af 10 en beskyttelsesgruppe ved reduktion udføres som regel i et opløsningsmiddel, og som eksempler på opløsningsmidler der hensigtsmæssigt bruges ved den katalytiske reduktion skal nævnes alkoholer såsom metanol, ætanol, propylalkohol og isopropylal-kohol samt ætylacetat. Reduktionen med et metal og en syre 15 udføres hensigtsmæssigt i vand eller fx acetone, men hvis syren er flydende kan den også fungere som opløsningsmiddel.
I alle de fremgangsmåder der indebærer anvendelse af en syre eller base eller reduktion udføres reaktionen hyppigt under afkøling eller opvarmning.
20 Når beskyttelsesgruppen fjernes ved omsætning af et imi- nohalogeneringsmiddel og derpå et iminoforætringsmiddel, om nødvendigt fulgt af hydrolyse, kan der som iminohalogenerings-middel fx bruges fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortri-bromid, fosforoxyklorid, tionylklorid eller fosgen. Reaktions-25 temperaturen er ikke kritisk, men reaktionen udføres som regel ved stuetemperatur eller under afkøling. Det resulterende’ reakt i onsprodukt omsættes derpå med et iminoforætringsmiddel, fx en alkohol eller et metalalkoxyd. Som eksempler på alkoholer til denne reaktion kan nævnes alkanoler såsom metanol, æta-30 nol, propanol, isopropanol, b-butanol og t-butanol såvel som sådanne forbindelser hvor alkyldelen af de ovennævnte alkoho-_.Ler er substitueret med en alkoxygruppe såsom metoxy, ætoxy, propoxy, isopropoxy eller butoxy. Som eksempler på metalalko-xyderne kan der nævnes alkalimetalalkoxyder, fx natriumalkoxy-35 der og kaliumalkoxyder, og jordalkalimetalalkoxyder såsom kal-ciumalkoxyder og bariumalkoxyder, fx afledet af sådanne alkoholer som de ovennævnte.
17
DK 161832 B
I tilfælde hvor beskyttelsesgruppen fx er en rest af en organisk karboxylsyre og der er knyttet en substituent såsom en fri aminogruppe, hydroxygruppe, merkaptogruppe, karbo-xygruppe eller sulfogruppe til det kulstofatom som er nabo-5 stillet til karbonylgruppen i karboxylresten, er det fordelagtigt at udføre en præliminær behandling for at styrke nabogruppeeffekten af en sådan substituent til at forøge reaktiviteten af karbonylgruppen før beskyttelsesfjernelsesreaktionen. Dette kan fx illustreres.med det tilfælde hvor substitu-10 enten på det til karbonylgruppen nabostillede kulstofatom er en fri aminogruppe. I et sådant tilfælde kan beskyttelsesgruppen fjernes ved omdannelse af aminogruppen til en tioureidogrup-pe efterfulgt af deacylering, eller ved anvendelse af en hvilken som helst anden kendt metode til spaltning af en peptid-15 binding. Den temperatur ved hvilken reaktionen udføres er ikke kritisk og vælges i afhængighed af den særlige beskyttelsesgruppe og beskyttelsesfjernelsesmetode, selv om det foretrækkes at udføre reaktionen under milde betingelser, eventuelt under afkøling eller opvarmning.
20 Når R og/eller R i de ovennævnte reaktioner er en karb- oxylindeholdende gruppe kan et derivat af forbindelsen med hensyn til karboxylgruppen omdannes til den tilsvarende fri karb-oxylforbindelse, og opfindelsen omfatter sådanne tilfælde.
Den på den beskrevne måde for en beskyttelsesgruppe 25 befriede forbindelse I kan omdannes til et ønsket salt på konventionel måde som nævnt foran.
Forbindelsen I, der indeholder en sulfogruppe, kan generelt reagere med en base til dannelse af et salt. Således kan forbindelsen I vindes som et salt og det således vundne 30 salt kan yderligere omdannes til den fri form eller til et andet salt. En forbindelse I vundet i den fri form kan omdannes til et salt deraf. Forbindelsen I i form af et salt kan omdannes til den fri form, fx under anvendelse af en syre. Som syre kan der fx bruges en uorganisk syre såsom saltsyre, svovlsyre 35 eller fosforsyre, eller en organisk syre såsom myresyre, eddikesyre eller p-toluensulfonsyre, idet anvendelse af sådanne er fordelagtige i afhængighed af det særlige salt og de mulige reaktionsbetingelser. Det er også muligt at bruge en sur
DK 161832 B
18 ionbytterharpiks. Som opløsningsmiddel kan der i almindelighed bruges et hydrofilt organisk opløsningsmiddel såsom acetone, te-trahydrofuran, metanol, ætanol eller dioxan, eller vand, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Reaktionen udføres 5 som regel ved stuetemperatur, men den kan eventuelt udføres under afkøling eller· opvarmning. Reaktionstiden afhænger af den særlige syre og det særlige opløsningsmiddel der er anvendt samt den valgte reaktionstemperatur, og det foretrækkes som regel at vælge sådanne betingelser at reaktionen fuldføres 10 på kort tid. Den resulterende forbindelse I i den fri form kan isoleres på kendt måde som beskrevet foran.
De udgangsforbindelser II, der bruges ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fx fremstilles ved de nedenfor i form af reaktionsskemaer viste processer eller dermed analoge 15 . processer.
20 25 1 35
Proces 1)
DK 161832 B
19 H2N\1 f/°2CH3 ArCH.OCOCl' ArCHjOCONH SJ^CO^^ IV 0CH3 V OCH3
ArCH0OCONH = | CCUCH
^ Z 6 TT
K2S2°8. J |j -^ vi -H pd"c H0N ? ϊ C0~CHo Acylering eller R1' f =
Z \^ϊ Ξ Z 6 _^ Z J
j ] indførelse ef en j j
-NH beskyttelsesgruppe i-NH
Cr Cr
VII VIII
Proces 2)
ArCHo0C0NH = I CO-CH., ArCH„OCONH | ? CH0OH
2 2 3 2 X? 2
T n^h4 ^ T
O^ ^ CH2-/~V-OCH3 O5^ '^'CHt/~\jDCH3 V OCH3 ix och3
ArCHo0C0NH I r CH„OCOCH^ 2 ^_Y 2 3 CH,C0C1 · K„So0o 3 v Λ-N ,—. 2 2 8.
* ^ch2__^V-och3 " ^ X OCH3
ArCH2OCONH f I CH2OCOCH3 H2N\f i CH2OCOCH3 j-1 H2 J ] -Nh Pd/C? -nh
XI XII
DK 161832 B
20
l'i S
Acylering eller RT_ = = CH-„-OCOCH_. — - - —----> -Y 2 3 indførelse af en ^
beskyttelsesgruppe ^ LNH
XIII
Proces 3) § g h2n f f coch3
L 1 Af-!>co9ch-. ch9nhnh9 X
« ^ch2^och3
1, I H
Acylering eller Rv= = .C0-CH-.
-> i-T 1 6 indførelse af en ^ beskyttelsesgruppe ^ ^0Η2-^~^-00Η3 NaBH4 ^ XV och3
1 , S H HH
Rw I =· CH„QH CH9S0oC1 R ^ Ξ CH-0S0oCH- s-Z 3 Z_^ _Ij/ Z Z 6 i-N . i-N ,—.
or CE2~^\ V-ocb3 CH2“\ V-0CH3 OCB^ XVI1 ^2
, , Η Η , , Η H
R O = J3H90S09CH_ Rt. ? 2 .CLI
-Y 2 2 3 Y 2 K9S90Q I Nal 1
2 2 8 i -hh -► -K
XVIII XIX
N N N N
li II |I II
Λν^ν ril
NaS^ f R\r =/CH9S f CH3 , I J CH3 Ϊ ^-nh
XX
Proces 4)
DK 161832 B
21
N s i Ar H, H„N ? = Ar Acylenng 1 Η H
3^ =/ 2 2 eller_ i Pd-C J indførelse 1 1 0^-“h J—'\ af en be- J—Λ skyttelses-
XXI XXII gruppe XXIII
Proces 5) N3 i ? CH2CH(OCH3) H2 HjN S S CH2CH(OCH3)2
'f—Γ ^ 7—T
o>—^ch2_^och3 0/-N"ch2-^_och3 XX1V 0CH3 xxv οίζ
·, ,H H
Acylering eller Rv.f = CHoCH(0CH.,) ~ -\ ^ 2 J Z T7 ς r\ indførelse af en ^ A2b2u8 ^ beskyttelsesgruppe ^ \η2-^-ΟΟΗ3 XXVI 0CH3
Η Η ,Η H
RVJ g^CH?CH(0CH9)9 R~y5 I^CH^CHO
^-NH AcOH^ _________Nh Jones1 oxydation^
XXVII
S S , Η H
RV: = CH„C0oH R I -CHoC0oCHo , ^"5-y Z Z .....y Z Z 3
Jr CH9N9 Jt
tf*- H -^-NH
XXIX XXX
Proces 6)
ArOCELCONH f = Ar K0S„00 Ar0CHoC0NH § I Ar 2 N*_Y -2-2-8^ 2 sr_
cr SCH __/~\_0CH^ or H
XXXI * J XXXII
OCH3
DK 161832 B
22
Proces 7)
ir tt HH
1 1 — — i * - - rn pti R \M/C02CH3 K2S208 R S—1Y- 2 3 1-^ -nh 0^ CH2—/^V_OCH3 ^
XV dCH3 XXXIII
Proces 8) R3^I_i,CH2OH ^3^>802^ R^i f^CH2OSOz^1~^£H3 i —> N .. __N . .
cr nch2_-/ '^_och3 cr ch2—^V.och3„ XVI 0CH3 XXXIV 0CH3
i . η S . , Η H
R vj_^21 R _1^Η2Ν3
Nal I NaN., J
V '"CH2_^y0CH3 * 0/' >CH2_-^^-OCH3 XXXV 0CH3 XXXVI 0CH3
,,02 , , g H
H„ rvi =^CH„NH„. CHoC0Cl R_V^ f Ξ CHoNHC0CH~
Pd-C I J1 ^CH2-^y och3 cr \:h2_^~~^- och3 XXXVII 0CH3 XXXVIII 0CH3
T η H
R f^CH.-.NHCOCH^
k„s„0o I J
2 2 % ^-nh
XXXIX
__Proces 9)
_ Jf DBU I
Qlxjj ΟγΗ"02"3 cr r XCH2-^~^-OCH3 0X NCH2-^~~y-OCH3 XIV och3 xl och3 3,4-cis-form 3,4-trans-form
DK 161832 B
23 H2\ /°2CH3 ] I acylering eller <r~indførelse af en J 2 3 beskyttelsesgruppe XLI OCH3 3 f 4-trans-form r1'L_^C02CH3 rv._>C02CH3
.ZZl .—* K2S2°8 ' ~X
cY ^Η2-/Λ-ΟΟΗ3 S H
xlii och3 XLIII
3,4-trans-form 3,4-trans-form
Proces 10)
1- Η H i· S S
NaBH3CN, R'vi_pH3 er VCH2_^~^_ 0CH3 or "cH2-^~y0CH3 XXXV OCH3 xliv och3
1 , η H
rM_4^h3
KoSo0q I
-1ΑΛ+ Q>—nh
XLV
Proces 11) Q
! Η s 1- I s ΛΛι
r ^4-4-°¾011 UUHH E -s-^ch2\LJ
"ch2jTy>cTz \H3_fy-0cH, KVI Y 3>^ 3 „ „ XLVI OCH, 1 1 il ri j R Sl_f/CH2NH2
NH2NH2'H2° , J_I
* cr ^ch2_Y\_och3 XXXVII dCEL^
Proces 12) ’
- DK 161832 B
24
-^Ar ^η2 r^Ar ^ Et3N
0CH^CH3 ζ) j-CH3 2) X2coci 0CH3 I 6 o 0CH3
XLVII XLVIII XLIX
Γ^γ\ g h]T 1) CH3NHNH2 ^ - CH3 2) ArCH2OCOCl
O -_»N
° Li L Ar r 0
ArCH„OCONH S =[ 1) 0o ArCHo0C0NH 8 8 11 2 NI_ik^-CH, --I—} 2 N=_1/^ CH-
I 2) Me0S J. J
“'a.,
^^0CH3 LII
LI J
O
Ce (NO-,) ., 2NH,ΝΟ^ ArCH-,OCONH 8 8 i _li--—14 2 N_t^GH3
LUI
1. B g « 11 H2-Pd-C_ E^j_4JkcH3
T) acylering eller7 J A
1 indførelse af en Έ beskyttelsesgruppe
LIV
Proces 13)
DK 161832 B
25
ArCH.OCONH I I C0oCH^ ArCH,OCONH =? = CO,H
2 NS_y 2 3 κ CO, 2 \_i/ 2 □ fj CΓ NCH2Hf_yocH3 cr xch2_^\dch3 rjfu V 3 LV OCH3 1) (C0C1)„ ArCELOCONH r S CO„Et 1) K0S0Op _\= · =/ ^ z ^ ° ^
2) Et0H j f 2) H2,Pd-C
LVI
(5ch3 H„N 5 § CO„Et Acylering eller = § CO„Et 2 \=_2 -----i NJ 5/ 2 indførelse af en (
J N„ beskyttelsesgruppe J NH
CT H 0^
LVI1 LVIII
Proces 14)
ArCH~0C0NH i i CO-CHQ ArCH-OCONH i = CO,H
1 -ΜΗ K2C03 _NH (CH3)2NH
0^‘ * CT DCC *
VI LIX
ArCH2OCONHy||/CON(CH3)2 R^f § CON(CH3)2
--Ih 33332_^—:H
(7 2) Acylering eller (j
LX indførelse af LXI
en beskyttelsesgruppe
Proces 15)
Ar + ch2NH2 Ar 1) Et3N ^ J A”·-*/ "o^c,
LXI1 0CH3 CH,_/~\-0CIA
LXIII \=J
CH,0
LXIV
DK 161832 B
26 i? Ar
II / O
Η H f D _ . _ Η H
2' > ^jT/vJ_i^CH2CH2&r IT XCH2_^~~y_OCH3 0 cr 1^~CH2^~yoCH3 LXV OCH3 lxvi OCH3 i 1) CH9NHNH9 H-N I f CH9CH9Ar Acylering eller 2) AfCH OCOC1 '"l f* indførelse af en ? i) atoj^ucucj. i_ beskyttelsesgruppe , 3) K2S208 Q>
4) H2, Pd-C
1 1 TT TT
R\L = § CH9CH9Ar
J-N
(T H LXVIII
Proces 16)
ArCHLOCONH § = C0oCH_ ArCHo0C0NH i I CONEL
2 Ns_Y 2 3 2 _Y 2 1 NH.OH L· QJ--1111
VI LXIX
1) H2, Pd-C ^ R^ f f J30NH2 2) acylering eller^ [ indførelse af en beskyttelsesgruppe Cr^
LXX
Proces 17) N3· 1) LiN(isoPr)9 v sVc*«>. 1) Jones’ I I -7=^-* j Ϊ 1 _ oxydation /-y> 2) CH3_^_S02N3 2) CH2N2 LXXI , LXXI1 ' trans-form N- ^Η90090Η9 1) H0,Pd-C R*' ^CH-CO-CH-, 3^__^ 2 2 3 2 _^ 2 2 3 j I 2) acylering eller j |
Å— —N indførelse af en . W
OT beskyttelses- Or
LXXIII gruppe LXXIV
trans-form trans-form
DK 161832 B
27 I de foranstående reaktionsskemaer betegner Ac acetyl, 1 ·
Et ætyl, Me metyl, iso-Pr isopropyl og Ar aryl; R er en acy-leret eller beskyttet aminogruppe, DBU er 1,3-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen og DCC er dicyklohexylkarbodiimid.
5 De i de foranstående reaktionsskemaer 1 til 17 anvend te udgangsmaterialer er bl.a. cis-3-amino-l-(2,4-dimetoxyben-zyl)-2-azetidinon-4-karboxylsyremetylester (IV), beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 9_9, 2352 (1977); cis-l-(2,4-dimetoxybenzyl)- 3-ftalimido-2-azetidinon-4-karboxylsyremetylester (XIV), be-]0 skrevet i japansk offentliggjort patentpublikation nr.
136694/1976; cis-3-azido~4-fenyl-2-oxoazetidin (XXI), beskrevet i J. Org. Chem., 3^4, 1477 (1969); cis-3-azido-l-(2,4-di-metoxybenzyl)-4-(2,2-dimetoxyætyl)-2-azetidinon (XXIV), beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 101, 4730 (1979); cis-1-(3,4-di-15 metoxybenzyl)-3-fenoxyacetamido-4-fenyl~2-azetidinon (XXXI), beskrevet i Synthesis (1979), 543; og 2,2-dimetyl-l-aza-3-oxa-bicyklo[4,2,0]-oktan-8-on (LXXI), beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 100, 313 (1978). Disse eksempler sigter ikke til at begrænse udgangsmaterialerne dertil, og enhver forbindelse der til-20 fredsstiller opfindelsens formål kan anvendes som udgangsmateriale II. Eksempler på sådanne udgangsmaterialer vil blive givet i de efterfølgende referenceeksempler.
En forbindelse med formel I kan fremstilles ved acy-lering af en forbindelse med formlen 25 H0N H Ra 111 cr νδ03Η 30 hvor Ra har den i krav 1 angivne betydning, eller et salt eller en ester deraf, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af en eventuel beskyttelsesgruppe. Sulfonerings- og acyleringsreaktionen og fjernelse af beskyttelsesgruppen 35 kan udføres på samme måde som forklaret foran.
DK 161832 B
28
Ved acyleringsreaktionen kan der som acyleringsmiddel fx bruges en forbindelse med formlen QVSn[ 5 N-Ljj-COOH , N_!_<jj-COOH , N_L^-GOOH ,
\ 8 \ q N
xo-q° no-ch2cooq3 o-q % 10
N_!Lq-COOH
eller . Jj \ ^ 9
O-IJ-COOQ
15 CH3 7 8 8 a 9 hvor Q , Q , Q og COOQ har de i krav 1 angivne betydninger, eller reaktive derivater^deraf. De reaktive deriva- 20 ter kan fx være sådanne som nævnt ovenfor i forbindelse med acyleringsreaktionen af forbindelsen III, eller som nævnt nedenfor i relation til en karboxylsyre II'.
Udgangsforbindelserne for de mellemprodukter II og III, der bruges ved syntese af forbindelserne la til Im kan fx frem- 25 stilles ved de processer der er beskrevet i japansk patentansøgning nr. 194311/1981, vist nedenfor, eller ved processer som er analoge dermed, og specielle eksempler på fremstilling af forbindelserne og mellemprodukterne II og III er beskrevet i omstående referenceeksempler og eksempler.
30 35
DK 161832 B
29
Proces 1'
HH HH
Η2Ν,Η_- C02CE3 CbzNfU_LC02CH3
T Cbz-Cl % I T KoSo0Q
1 N -> λ N 2 ?..!+
CT DMB (r DMB
IV V
HH HH
CbzNILi I CO„CH_ CbzNIL = r ΧΌΝΗ, Ί—f 2 3 NH4OH T—Γ 2
1 NH -* ^_NH
VI Vila
Proces 2'
HH O
CbzNH4_f^CH2°H
v jul. UU™
CT DMB
Villa ^
Η Η Η H
CbzNKf = CH„N I CbzNHL § Ξ CH0NHo π ΓΊΤ —‘h-dmb o J -dmb
Xla Xa
Proces 31 Η H .—.
._. CbzNil Ξ i XH0OSO„—Jf V-chq CH,_/^_S0,C1 A f 2 r\=J 3 VHIa W_2 J-^
? QT DMB
Xla
HH HH
CbzNH^J f^CH,I CbzNH^J i^CH^CN
Nal T-T KCN k T-T
> J—K * J—v
0 DMB 0 DMB
Xlla XHIa
Proces 41 30
DK 1618 3 2 B
f = IS
CbzNHv|__|^C02H CbzNH^_5,CONHCH3
VI K0SOQ CH9NH9 I J
2 3 v .:_NH 3 2 v ^_NH
> <r^ -* <r XIVa XVa
Proces 51
Η H
CbaNH^J =^CH90H VI NaBH. 7 T
^ H
XVI a
Proces 61
TCE-NH 1 S C09CH9 TCE-NH = S CH9DH
IV TCE-C1, [ X J NaBH, J f ^1——N ^
O DMB O DMB
XVIIa XVIIIa TCE-NhJI S>CH90S09CH-i CH3S02C1, IΖί K2S2°8, * <T DMB f
XlXa
TCE-NH ? §CHo0S0oCH_ TCE-NH. 1 IlLI
^ z z J ^sr z
I Nal, · CEUSH
-NH - J-m —2—> XXa XXIa tce-nhJI |^ch9sch9 0 XXIIa Proces 71
1) Litø(iso-Pr)„ N, Η H
!x! 21 CH3-O-S02N3 .ZO
XXIIIa W
XXI Va
DK 161832 B
31 hvor DMB er en 2,4-dimetoxybenzylgruppe, Cbz en benzyloxykar-bonylgruppe og TCE en 3,6,B-triklorætoxykarbonylgruppe.
Udgangsforbindelsen XXIIIa for den foran viste proces 7' er en kendt forbindelse, beskrevet i Journal of the Ameri-5 can Chemical Society 100, 313 (1978) og kan let fremstilles.
De foran viste eksempler på reaktionsskemaer sigter ikke til at begrænse udgangsmaterialer for den foreliggende fremgangsmåde, men der kan med held også bruges andre som falder inden for de definerede rammer. Som.eksempel kan det nævnes at man 10 med fordel kan bruge de forbindelser der er beskrevet i de japanske patentansøgninger nr. 182148/1981 og 011965/1982.
Det acyleringsmiddel der bruges ved den foreliggende fremgangsmåde kan fx fremstilles ved de processer der er beskrevet i de japanske patentansøgninger nr. 194311/1981 og 011965/1982 15 eller i European Journal of the Medical Chemistry 16^, 307 (1981), eller ved dermed analoge processer.
Det bemærkes at i nærværende beskrivelse betegner udtrykket 2-oxoazetidin og 2-azetidinon den samme kemiske struktur.
20 En særlig vigtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fremstilling af værdifulde l-sulfo-2-azetidinonderivater med formlen 25 H2N^s^ U 11 tt η N-!1^ CON^Jt jpCH^OCONH,
N ._NH
\ ^ R'_L R' 30 COOR" hvor R' og R" har de i krav 1 angivne betydninger, hvilket derivat har (3S,4S)-konfiguration, eller et salt eller en ester deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.
DK 161832 B
32
Den således vundne forbindelse 11 og. salte og estere deraf udviser kraftig antibakteriel virkning mod gramnegative bakterier, herunder Pseudomonas aeruginosa, og er meget .stabile mod Ø-laktamser frembragt af mikroorganismer, hvor-5 til komemr at disse forbindelser udviser god fordeling til legemsvævene. Disse, resultater har således resulteret i nævnte udførelsesform for fremgangsmåden.
De aminobeskyttende grupper der repræsenteres af R" og R"" i denne udførelsesform udvælges hensigtsmæssigt % 10 blandt de grupper af disse arter der alment bruges til samme formål ved syntese af antimikrobielle jø-1 akt amforbindelser. Således kan sådanne aminobeskyttelsesgrupper fx være acylgrupper (fx formyl, acetyl, monokloracetyl, diklor-acetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl), forestrede karbo-15 xygrupper (fx t-butoxykarbony1, 2-cyanoætoxykarbonyl, β,β,β-triklorætoxykarbonyl, 3-trimetylsilylætoxykarbonyl, benzyloxy-karbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl eller difenylmetyloxykarbonyl), tritylgrupper eller trialkylsi-lylgrupper. Særlig foretrukket mellem disse grupper er fx for-20 myl, monokloracetyl og trityl—
De forbindelser med den almene formel .1', der fremstilles ved denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan bruges enten i den fri syreform med hensyn til sulfo- og karboxylgrupperne eller på konventionel måder 25 i form af et salt med en ugiftig kation såsom natrium eller kalium eller med en basisk aminosyre (fx arginin, ornitin, lysin eller histidin) eller en polyhydroxyalkylamin (fx N-metylglukamin, diætanolamin, triætanolamin eller tris-(hydro-xymetyl)-aminometan). Også aminogruppen i tiazolringens 2-30 stilling kan foreligge enten i den fri aminoform eller på konventionel måde i form af et salt med en organisk syre (fx eddikesyre, vinsyre eller metansulfonsyre) eller en uorganisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller fosforsyre) eller med en sur aminosyre (fx asparaginsyre eller gluta-35 minsyre). Desuden kan karboxylgruppen være til stede i form af en ester med sådanne biologisk aktive esterrester som nævnt
DK 161832 B
33 foran med henblik på R" og R""'. Skønt de ved denne udførelsesform fremstillede forbindelser med formel III' kan bruges i form af en racemisk blanding, er det den optisk aktive form, der har (3S,4S)-konfigurationen som har den vigtigste antimi-5 krobielle aktivitet. Derfor fremstilles ved denne udførelsesform for fremgangsmåden forbindelserne III' fortrinsvis i (3S,4S)-konfiguration, eventuelt i form af salte eller estere deraf.
Forbindelserne 1' eller salte eller estere deraf er 10 værdifulde antibiotika mod blandt andet gramnegative bakterier. De bruges som lægemidler til mennesker og husdyr. Særlig kan de bruges sikkert som antimikrobielle midler til behandling af forskellige bakterieinfektioner. Forbindelserne med den almene formel 1' eller salte eller estere deraf kan sæt-15 tes som baktericider til foderstoffer som skal gives til dyr med henblik på konservering deraf. Desuden kan disse forbindelser bruges som baktericider til ødelæggelse og inhibering af væksten af skadelige bakterier på fx lægelige og dentale instrumenter, og forbindelserne kan også bruges som industriel-20 le mikrobiocider til inhibering af væksten af skadelige bakterier i vandbaserede malinger, bagvand til papirmøller og andre vandige sammensætninger, idet forbindelserne .1' kan være til stede i koncentrationer på 0,1-100 dele af forbindelsen eller et salt eller en ester deraf pr. million dele af 25 vedkommende vandige sammensætning.
Forbindelserne 1' eller deres salte eller estere kan desuden bruges i forskellige farmaceutiske præparater, enten alene eller i kombination med andre virksomme bestanddele.
Disse farmaceutiske præparater kan have form af kapsler, ta-30 bietter, pulvere, opløsninger, suspensioner eller eliksirer.
De kan administreres oralt, intravenøst eller intramuskulært.
Forbindelser med den almene formel I' såvel som andre forbindelser med den almene formel I kan indgå i tabletter til oral indgift, der kan indeholde sædvanlige bærematerialer 35 såsom bindemidler,(fx sirup, gummi arabicum, gelatine, sorbitol, tragant, polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (fx laktose, andre sakkarider, majsstivelse, kalciumfosfat, sorbitol, gly-
DK 161832 B
34 cin), smøremidler (fx magniumstearat, talkum, polyætylenglykol eller kiselsyreanhydrid), desintegreringsmidier (fx kartoffel- j stivelse) og passende fugtighedstiltrækkende stoffer (fx na-triumlaurylsulfat). Tabletterne kan være overtrukne på i og i 5 for sig velkendt måde. Flydende præparater til oral anvendelse kan have form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, saft, eliksir etc., eller det kan være tørrede produkter til opløsning i vand eller et andet passende opløsningsmiddel før brugen. Sådanne flydende- præparater 10 kan indeholde suspenderingsmidler (fx sorbitolsirup, met^lcel-lulose, glukose/sakkaridsirup, gelatine, hydroxyætylcellulose, karboxymetylcellulose, aluminiumstearat), hydrogenerede spiselige olier (fx mandelolie, fraktioneret kokosolie, olieagtige-estere), propylenglykol eller ætylalkohol, konserveringsmid-15 ler (fx metyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre).
Som suppositoriegrundlag kan der fx bruges kakaosmør og andre glycerider.
Præparater til injektion indeholdende forbindelser med den almene formel I, specielt med den almene formel 1' kan 20 forsligge i dosisenhedsform som fx i en ampul eller en beholder med tilsat konserveringsmiddel, sådanne præparater kan være i form af suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige opløsningsmidler og kan indeholde passende hjælpestoffer såsom suspenderingsmidler, stabilise-25 ringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Den virksomme bestanddel kan også være oparbejdet i pulverform således at præparaterne kan rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel, fx steriliseret pyrogenfrit vand, før brugen.
Passende former for disse forbindelser til absorption 30 gennem næse- og halsslimhinder eller Bronkialvævet kan også fremstilles, fx som pulvere, sprøjtepræparater eller inhalationspræparater, pastiller og præparater til pensling af svælg og hals. Til behandling af øjne eller øren kan de virksomme bestanddele bruges i flydende eller halvfast form som 35 kapsler eller dråber. De kan desuden oparbejdes i præparater til udvortes brug under anvendelse af en hydrofob eller hydrofil salve, creme, lotion, penslingspræparat, pulver eller an-
DK 161832 B
35 det grundlag.
Desuden kan de farmaceutiske præparater af forbindelserne I inklusive forbindelserne .1' indeholde andre bestanddele end bærestoffer, fx stabiliseringsmidler, bindemidler, 5 antioxydanter, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, viskositets-modificeringsmidler og aromamidler. Med henblik på at tilvejebringe bredere antibakterielle spektre kan præparaterne desuden indeholde andre virksomme bestanddele.
Til brug til husdyr kan de virksomme stoffer oparbej-10 des til intramammære præparater i grundlag der passer til forlænget virkning eller hurtig frigivelse af det virksomme stof.
Forbindelserne I, 1' og salte eller estere deraf kan bruges som lægemidler mod bakterieinfektioner ved behandling af fx infektioner i åndedrætsvejene, urinvejene, suppurative 15 sygdomme, infektioner i galdegangene, tarminfektioner, gynækologiske infektioner og kirurgiske infektioner hos pattedyr.
Den daglige dosis afhænger af den til behandling værende patients tilstand, patientens legemsvægt, indgiftvej (idet parenteral indgift er egnet til behandling af generelle infektio-20 ner og oral indgift til behandling af tarminfektioner) og ind-gifthyppigheden samt andre faktorer. I almindelighed er den daglige orale dosis omkring 15-300 mg af det virksomme stof pr. kg legemsvægt, indgivet til patienten som en enkelt eller flere doser. En passende dagsdosis til voksne mennesker er 25 omkring 10-150 mg virksom bestanddel pr. kg legemsvægt, fortrinsvis i 2-4 deldoser hver med en enkelt dosis på 2,5 til ca. 75 mg/kg, i tilfælde hvor parenteral indgift er passende.
Præparater indeholdende forbindelserne .1' eller salte eller estere deraf kan indgives i flere faste eller flydende o n , dosisenhedsformer der indgives oralt. En flydende eller fast enhedsdosis kan indeholde det virksomme stof i en koncentration på 0,5-99%, fortrinsvis 10-60%. Præparaterne indeholder i almindelighed omkring 15-1500 mg af det virksomme stof. Imidlertid er doser i områderne omkring 250-1000 mg i almindelig-hed passende.
Forbindelserne I', fremstillet ved den foretrukne
DK 161832 B
36 udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eller salte eller estere deraf kan fremstilles ved- sul-fonering af forbindelser II' eller salte deraf efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen og om nødvendigt esterresten.
5 Udgangsforbindelserne il' bruges i fri form eller i form af salte såsom nævnt for forbindelserne I'. Sulfoneringsreaktionen indebærer indførelse af en sulfogruppe i 1-stillin-gen i forbindelserne XI' eller salte deraf ved omsætning af forbindelsen 11'eller et salt deraf med svovlsyreanhydrid 10 (svovltrioxyd) eller et funktionelt derivat deraf. Som eksem pler på egnede funktionelle derivater af svovlsyreanhydrid skal fx nævnes sådanne addukter som svovlsyreanhydrid-pyridin, svovlsyreanhydrid-pikolin, svovlsyreanhydrid-lutidin, svovl-syreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovlsyreanhydrid-dioxan,
15 svovlsyreanhydrid-trimetylamin og svovlsyreanhydrid-klorsulfon-syre såvel som sådanne blandinger som svovlsyre-eddikesyrean-hydrid. Ved den ovenfor nævnte sulfoneringsreaktion bruges svovlsyreanhydrid eller det funktionelle derivat deraf i en mængde på omkring 1-10 mol, fortrinsvis ca. 1-5 mol pr. mol 20 forbindelse I'. Reaktionstemperaturen er fra omkring -20°C
til omkring +80°C, fortrinsvis 0-60°C. Anvendelse af et opløsningsmiddel foretrækkes i almindelighed og som eksempler på egnede opløsningsmidler kan nævnes vand og almindeligt anvendte organiske opløsningsmidler såsom ætere (fx dioxan, tetra-25 hydrofuran, diætylæter), estere (fx ætylacetat eller ætylfor-miat), halogenerede kulbrinter (fx kloroform eller diklormetan), kulbrinter (fx benzen, toluen eller n-hexan) eller amider (fx N,N-dimetylformamid eller Ν,Ν-dimetylacetamid), enten hver for sig eller i blanding. I afhængighed-af arten af udgangsma-30 teriale II', sulfoneringsmidlet, reaktionstemperaturen og opløsningsmidlets art forløber reaktionen i almindelighed til fuldførelse i løbet af nogle minutter til mange timer. I nogle tilfælde kan der dog behøves flere dage til fuldførelse af reaktionen. Efter reaktionen kan reaktionsproduktet udvindes 35 ved en hvilken som helst af de i og for sig kendte rensnings-
DK 161832 B
37 og adskillelsesprocedurer, fx opløsningsmiddelekstraktion, omkrystallisation eller kromatografering, og udvindingen kan ske i ønsket renhedsgrad. Det er også muligt at bruge reaktionsblandingen selv som udgangsmateriale for næste trin.
5 De på denne måde sulfonerede produkter fører til de ønskede slutprodukter efter fjernelse af beskyttelsesgruppen og om nødvendigt esterresten. Den esterrest der om nødvendigt skal fjernes er fx de rester der i almindelighed bruges som karboxylbeskyttelsesgrupper og som er let fjernelige efter 10 sulfoneringsreaktionen, og de kan fjernes samtidig med fjernelse af en aminobeskyttelsesgruppe R"1 eller før eller efter fjernelse af en sådan aminobeskyttelsesgruppe. Nogle af de ovennævnte aminobeskyttelses- og karboxylbeskyttelsesgrupper kan, i afhængighed af arten deraf,· fjernes under de ovennævnte 15 sulfonerings-reaktionsbetingelser, og i sådanne tilfælde behøves der ikke noget særligt trin med fjernelse af beskyttelsesgrupper. Fjernelse af aminobeskyttelses- og karboxylbeskyttelsesgrupper kan fx udføres ved hjælp af en syre eller base eller ved reduktion, i afhængighed af arten af beskyttelsesgrup-20 pen. Når der bruges en syre, må den anvendte syre udvælges i afhængighed af arten af beskyttelsesgruppen og andre faktorer, og eksempler på sådanne syrer er uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre og fosforsyre og organiske syrer såsom myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre, benzen-25 sulfonsyre og p-toluensulfonsyre samt ionbytterharpikser i dyreformen. Når der bruges en base må basen vælges i afhængighed af arten af beskyttelsesgruppen og andre faktorer, og som eksempler kan nævnes uorganiske baser såsom hydroxyder eller karbonater af alkalimetaller såsom natrium og kalium, samt 30 jordalkalimetaller såsom kalcium og magnium, samt organiske baser såsom metalalkoxyder, organiske aminer eller kvaternære ammoniumsalte samt ionbytterharpikser i baseform. Når der bruges et opløsningsmiddel ved fjernelse af beskyttelsesgruppen er dette opløsningsmiddel i de fleste tilfælde et hydrofilt 35 organisk opløsningsmiddel, vand eller en blanding deraf. Når beskyttelsesfjernelsen sker ved reduktion udføres reduktionen
DK 161832 B
38 i afhængighed af arten af beskyttelsesgruppen og andre faktorer ved anvendelse af sådanne metaller som tin eller zink eller sådanne metalforbindelser som kromdiklorid eller kromacetat sammen med sådanne organiske eller uorganiske syrer som 5 eddikesyre, propionsyre eller saltsyre; reduktionen kan også ske katalytisk i nærværelse af en metalkatalysator til katalytisk reduktion. Som eksempler på sådanne metalkatalysatorer kan nævnes platinkatalysatorer såsom platintråd, platinsvamp, platinsort, platinoxyd og kolloidalt platin, palladiumkataly-10 satorer såsom palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxyd, palladium/bariumsulfat, palladium/bariumkarbonat, palladium/ kul, palladium/silikagel og kolloidalt palladium, samt nikkelkatalysatorer såsom reduceret nikkel, nikkeloxyd, Raney-nikkel og Urushibara-nikkel. Når der bruges en kombination af et metal 15 og en syre kan der fx bruges en kombination af et sådant metal som jern eller krom på den ene side og en sådan uorganisk syre som saltsyre eller en organisk syre som myresyre, eddikesyre eller propionsyre på den anden side. Den reduktive beskyttelsesfjernelsesmetode udføres i almindelighed i et opløsnings-20 middel. Ved katalytisk reduktion bruges der således hyppigt alkoholer såsom metanol, ætanol, propylalkohol eller isopro-pylalkohol, eller ætylacetat. Ved udførelse af beskyttelsesfjernelsesmetoden med et metal. og. en syre er opløsningsmidlet hyppigst vand eller acetone, og når syren er en væske kan den 25 selv bruges som opløsningsmiddel. Reaktionen ved syrebehandlingen, basebehandlingen eller reduktionen kan udføres med eller uden afkøling eller opvarmning. Til fjernelse af en silyl-holdig beskyttelsesgruppe kan der også bruges en fluoridionhol-dig forbindelse såsom tetrabutylammoniumfluorid eller kalium-30 fluorid. Når aminobeskyttelsesgruppen er en monokloracetyl- gruppe kan fjernelse deraf let ske ved hjælp af fx tiourinstof eller natrium-N-ætylditiokarbamat.
Ved fremstilling af forbindelserne 1' kan karboxyl- syrerne III' bruges enten i den fri form eller i form af 35 funktionelle derivater med hensyn til karboxylgruppen. Som eksempler på funktionelle derivater af karboxylsyrerne III' kan der nævnes syrehalogenider, syreanhydrider, aktive amider.
DK 161832 B
39 aktive estere og aktive tioestere. Eksempler på sådanne funktionelle derivater gives nedenfor: 1) Syrehalogenider: Sådanne som syreklorider og syre-bromider kan bruges.
Γ 2) Syreanhydrider: Der kan bruges sådanne syreanhydri-der som blandede anhydrider med fx monoalkylkarbonsyrer, alifatiske karboxylsyrer (fx eddikesyre, pivalinsyre, valerianesyre, isovalerianesyre og trikloreddikesyre) eller aromatiske karboxylsyrer (fx benzoesyre) såvel som symmetriske syreanhy- 10 drider.
3) Aktive amider: Der kan fx bruges amider med pyrazol, imidazol, 4-substitueret imidazol, dimetylpyrazol eller benzo-triazol.
4) Aktive estere: Der kan fx bruges sådanne aktive este-15 re som metyl-, ætyl-, metoxymetyl-, propargyl-, 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, triklorfenyl-, pentaklorfenyl- og mesylfe-nylester samt estere med 1-hydroxy-IH-2-pyridon, N-hydroxysuc-cinimid og N-hydroxyftalimid.
5) Aktive tioestere: Der kan fx bruges tioestere med 20 tioler såsom heterocykliske tioler, fx 2-pyridintiol eller 2-benzotiazolyltiol.
Fortrinsvis er en af disse tioestere en forbindelse med formlen 25
R""NH S
X^c°-s^/^Q m.
30 \ R'—1—R' COOR""' 35
DK 161832 B
40 hvor R1 har den i krav 1 ogR"" den i krav2 angivne betydning, medens R""' er en esterrest.
Disse tioestere kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel III' med en heterocyklisk tiol som C i fx nævnt ovenfor. Den heterocykliske tiol bruges i en mængde i på 1-4 mol pr. mol forbindelser IHReaktionen kan udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel uden nogen hydroxy- gruppe i sit molekyle og i nærværelse af en fosfin eller et fosfit. Som fosfin kan der bruges en arylfosfin såsom trife-1 o nylfosfin og som fosfit kan der fx bruges et tri-lavalkylfos-fit såsom trimetylfosfit eller triætylfosfit. Fosfinen eller fosfitet bruges fortrinsvis i en mængde på 1-2 mol pr. mol af forbindelsen IH'. Det inaktive organiske opløsningsmiddel til brug for denne reaktion kan fx være en halogeneret kulbrin-^5 te såsom diklormetan eller kloroform, en nitril såsom acetoni-tril eller propionitril eller en ester såsom ætylacetat eller isopropylacetat. Blandt disse foretrækkes det i særlig grad at bruge en nitril som fx acetonitril. Den mængde opløsningsmiddel der anvendes kan være fra ca. 10 til ca. 50 gange vægt-20 mængden af forbindelsen III'. For at opløse forbindelsen II' kan der sættes en base til opløsningsmidlet. Til dette formål kan der fx bruges en Organisk base såsom pyridin, N-metylmor-folin eller triætylamin. Den anvendte mængde base andrager fra 1 til ca. 2,5 mol pr. mol forbindelse III'. Reaktionstempe-25 raturen er normalt i området fra -30 til +50°C, fortrinsvis fra -20 til +25°C og navnlig mellem -5 og +5°C. Reaktionstiden er som regel omkring 1-20 timer. Generelt danner den på den beskrevne måde dannede tioester af forbindelsen Ill'en udfældning og kan derefter isoleres ved filtrering. Om nødvendigt 30 kan man før filtreringen udhælde den vundne reaktionsbiånding i vand, ekstrahere den vandige opløsning med et organisk opløsningsmiddel som fx et af dem der er nævnt ovenfor og derpå tilsætte n-hexan eller lignende til ekstrakten i nævnte rækkefølge for at vinde den aktive tioester af forbindelsen 25 ni' som et bundfald.
DK 161832 B
41
Et funktionelt derivat der egner sig i de enkelte specifikke tilfælde udvælges blandt de ovennævnte derivater i afhængighed af arterne af R', R"" og R"i karboxylsyren IH'.
Ved udøvelse af denne fremgangsmåde omsættes en forbin-5 delse A' eller et salt eller en ester deraf først med karboxylsyren II' eller et funktionelt derivat deraf i et mængdeforhold på 1 mol af førstnævnte til mindst 1 mol og fortrinsvis 1-4 mol af sidstnævnte. Omsætningen udføres som regel i et opløsningsmiddel. Som eksempler på egnede opløsningsmidler 10 kan nævnes vand, acetone, dioxan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, diklorætan, tetrahydrofuran, ætylacetat, N,N-dime-tylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, pyridin og andre almindelige organiske opløsningsmidler der er inerte i forhold til reaktionen. Der kan bruges hydrofile opløsningsmidler i blanding med 15 vand. Når karboxylsyren III' bruges i den fri form udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel som fx N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolino-ætylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-diætylaminocyklohexyl)-karbodiimid eller N-ætyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid.
20 Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en base såsom et alkalimetalkarbonat, en trialkylamin (fx trimetylamin, triætyl-amin, tributylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperidin), et Ν,Ν-dialkylanilin, et Ν,Ν-dialkylbenzylamin, pyridin, piko-lin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0j-non-5-en, 1,4-diazabi-25 cyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7.
Når basen eller kondensationsmidlet er en væske kan den også tjene som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men i almindelighed udføres reaktionen under afkøling eller ved stuetemperatur. Reaktionen fuldføres i løbet af en 30 periode på fra nogle minutter til adskillige timer. Navnlig når der bruges en aktiv tioester af forbindelsen II' andrager den anvendte mængde deraf fortrinsvis 1-2 mol pr. mol forbindelse A'. Ved anvendelse af den aktive tioester er et foretrukket opløsningsmiddel en halogeneret alkan som fx metylenklorid,
35 og der bruges med fordel en base som fx en trialkylamin såsom trimetylamin. Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 0-40°C
DK 161832 B
42 og reaktionstiden fra nogle få minutter til adskillige timerfor at opnå gode resultater i dette tilfælde. Reaktionsproduktet kan udvindes og renses på i og for sig kendt måde, fx ved koncentrering, pH-regulering, faseoverføring, opløsningsmid- 5 delekstraktion, krystallisation, omkrystallisation, fraktioneret destillation og kromatografering. Reaktionsproduktet kan også bruges som udgangsmateriale i næste i form af en reaktionsblanding uden isolation af produktet. Det produkt der. vindes ved den ovennævnte acyleringsreaktion bruges derefter 10 som udgangsmateriale til reaktionstrinnet med fjernelse af beskyttelsesgruppen og om nødvendigt esterresten. Dette fjernelsestrin udføres på samme måde som det foran beskrevne trin med fjernelse af beskyttelsesgruppen og om nødvendigt esterresten efter en sulfoneringsreaktion.
15 De i henhold til denne udførelsesform for fremgangsmå den ifølge opfindelsn frembragte forbindelser kan fx også udføres ved at man omsætter en forbindelse med formlen 20 · H?N«J =>:h7oconh9 —N^so3h · eller et salt eller en ester deraf med en forbindelse med formlen 25
R""NH S
ft |T V'
N_1 COOH
Y
o 30 hvor R"" har den i krav 2 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf, hvorpå man underkaster den resulterende forbindelse med formlen R""NH S.
35 Y ti HH
N_L JCONhJI f.CHo0C0NHo —w r* 2 2
\o3H
43
DK 1618 3 2 B
hvor R"" harden i krav 2 angivne betydning, eller et salt eller en ester deraf, en dehydratiseringskondensation med en forbindelse med formlen 5 h2n-och2coor" VII' hvor R" har dai i krav .1 angivne betydning, eller et salt deraf, hvorpå man fjerner beskyttelsesgruppen og om fornødent esterresten. Dehydratiseringskondensationsreaktionen af forbin-10 delsen VI' med forbindelsen VII' kan udføres ved den fremgangsmåde, der i hovedsagen er angivet i fx japansk offent-liggjort patentansøgning nr. 125190/1977. Fjernelse af beskyttelsesgruppen og esterresten udføres hensigtsmæssigt som beskrevet foran.
15 Slutprodukterne ved denne udførelsesform for den fore liggende fremgangsmåde, nemlig forbindelserne 1' vundet efter fjernelse af beskyttelsesgruppen og eventuelt esterresten, isoleres og renses ved i og for sig kendte metoder såsom dem der er nævnt ovenfor. Forbindelsrne I', der indeholder en 20 sulfogruppe og en karboxylgruppe såvel som en aminogruppe, kan generelt danne salte med baser og syrer. Derfor kan forbindelsen 1' udvindes i form af salte, og saltene kan omdannes til frie former eller andre salte. Desuden kan forbindelser 1' vundet i fri form omdannes til salte. Til omdannelse 25 af salte af forbindelserne 1' med baser til forbindelsernes frie former kan der bruges fx syrer. Den syre der skal bruges 'i et givet tilfælde afhænger af den særlige art af beskyttelsesgruppen og andre faktorer, og som eksempler kan nævnes uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre og fosforsyre og organiske 30 syrer såsom myresyre, eddikesyre og p-toluensulfonsyre, der hyppigt anvendes. Desuden kan man bruges syreformen af ionbyt-terharpikser. I mange tilfælde bruges der et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, fx acetone, tetrahydrofuran, metanol, ætanol eller dioxan), vand eller en blanding af to eller flere 35 af disse opløsningsmidler som opløsningsmiddel. Denne fremgangsmåde udføres som regel ved stuetemperatur, men kan udfø- DK 161832 8 i 44 res under afkøling eller opvarmning. Reaktionstiden afhænger af arten af syre, arten af opløsningsmiddel og temperaturen.
I alle tilfælde foretrækkes der imidlertid forholdsvis kort reaktionsperiode. De på denne måde frembragte frie former af 5 forbindelserne 1' kan isoleres på i og for sig kendt måde, fx som nævnt foran. Desuden kan forbindelser 1' vundet i form af frie syrer eller salte omdannes til estere deraf ved konventionelle metoder.
Blandt saltene af forbindelserne 1' er et salt med 10 en ugiftig kation, navnlig et mono- eller dinatriumsalt særlig ønskeligt.Dinatriumsaltet af en forbindelse .1' kan overraskende udvindes i en krystallinsk form som er i høj grad stabil ved lagring og som har høj op-løselighed i vand. Det krystallinske dinatriumsalt af forbindelsen .1' kan fx fremstil-15 les ved at man bringer ukrystallinsk dinatriumsalt af forbindelsen 1' i kontakt med vanddamp indtil der er absorberet en vandmængde på 0,2-0,7 gange vægten af saltet, ved at man kondenserer en vandig opløsning af dinatriumsaltet af forbindelsen 1' indtil vandindholdet er blevet 0,2-0,7 gange væg-20 ten af saltet eller ved fx at sætte et organisk opløsningsmiddel til en vandig opløsning af dinatriumsaltet af en forbindelse .1'. Som organisk opløsningsmiddel bruges der er vandblandbart sådant, fx en alkohol såsom metanol, ætanol, n-propa-nol, isopropanol eller n-butanol, en keton såsom acetone eller 25 metylætylketon, en nitril såsom acetonitril eller propionitril, en æter såsom diætylæter, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en blanding af to eller flere sådanne opløsningsmidler. Den rumfangsmængde opløsningsmiddel der bruges er ikke begrænset i henseende til dets formål. Sædvanligvis andrager mængden 30 af opløsningsmiddel 1-100 dele pr. del vandig opløsning. Fremstillingen af de nævnte krystaller udføres normalt ved en temperatur i området 0-40°C, fortrinsvis 10-35°C og navnlig 15-30°C. Ved lavere temperaturer end 0°C vokser- krystallerne for ? langsomt, mens udgangsmaterialet ved temperaturer over 40°C 35 og/eller produktet har tendens til at blive nedbrudt, og udbyttet af krystlalisationen går derfor ned. Den tid der behøves til dannelse af krystaller varierer alt efter renheden af udgangsmaterialet, opløsningsmidlets art, fremgangsmåden til
DK 161832 B
45 fremstilling af krystaller, temperaturen og lignende faktorer.
I almindelighed udføres fremstillingen i løbet af en periode på 3 minutter til 10 timer ved en temperatur på 15-30°C. De herved vundne krystaller isoleres, om nødvendigt efter at væ-5 re blevet vasket ved hjælp af et organisk opløsningsmiddel som nævnt ovenfor og/eller efter at være blevet underkastet dehydratisering, ved fx filtrering eller centrifugering. Udgangsmaterialet, det ukrystallinske dinatriumsalt af forbindelsen III', kan vindes på i og for sig kendt måde. Fx kan der 10 til en opløsning eller suspension af forbindelsen 1' i vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel sættes en natriumholdig base, eventuelt i form af et natriumsalt af kulsyre, fx natriumhydroxyd, natriumkarbonat eller natrium-hydrogenkarbonat, eller et natriumsalt med en alifatisk syre så-15 som natriumacetat, natriumpropionat eller natrium-2-ætylhexa-noat eller et natriumsalt af en aromatisk karboxylsyre såsom natriumbenzoat, i mængdeforholdet på 2 mol ækvivalenter eller et lille overskud til forbindelsen 1' så der opnås en vandig opløsning af dinatriumsaltet deraf. Frysetørring af denne 20 vandige opløsning kan give det ukrystallinske salt.
Udgangsforbindelserne 11' og III' til anvendelse ved denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fx fremstilles i henhold til de i det følgende viste reaktionsskemaer eller modifikationer deraf.
25 Metode 1)
H?NJ LC09CH? D optisk op- CbzNH^J
I I spaltning [
OS**-ΝΊ>ΜΒ 2) Cbz-Cl 0*** N^DMB
(racemisk forbindelse) (3S,4S) VIII' IX' 30
CbzNHjf =LcH-0H CbzNH^f r>CHo0C0NHo
NaBH^ ^-\ C1S02NC0 JJ
f O***-N">DMB ^ 0^*-^DMB
X' XI'
Ή H
35 CbzNH^J |>CH0OCONH0
KoSo0Q f ] Sulfonering 2 2 8 ^ * er 1,11 XII'
DK 161832 B
46
CbzNH^i ,ρ OCONH 2 H, H9N%J |L,CH2OCONH? + I Γ -» | I .1—) a' 0^-N''S03Na Pd'C 0^-^SO-jNa
XIII’ XIV
Metode 2)
Η H
H0 H,N^| f>CH0OCONH0 XXI1 pdI^ ’ 1 acylering ^ 1' cr Nh
XV
Metode 3) y f Ϊ-
Br-C-COBr + HO-PNB-^ Br-C-CC>2PNB |’<::rVy^N_0H
i i XVI' XVII' XVIII’ ---> ,^Λ r r I l| N-0-C-C02PNB NH2NH2,H20 H2N-0-C-C02PNB R' * R' XIX' XX'
H2N-v-SN
C1CH9C0CH9C0 Et + H-NCSNH„-> \\ Π 2 N !L,C02Et XXI' XXII' XXIII' C1CH-C0NH S.
C1CH-C0C1 li il SeO„ ---> W lL^C02Et -^
XXIV
C1CH2C0NH S. C1CH2C0NH s N J^XO^t yaQ-?-^ N I C02H χχ,..·> XXV ύ XXVI' 0 CICHXONH sv Ύ 1 N-:<^C02H (R""=C1CH2C0, R""'= pnb)
\ Y
II' O-C-CO-PNB
I 2 R'
DK 161832 B
47 I formlerne i de foran viste reaktionsskemaer står DMB for 2,4-dimetoxybenzyl, Cbz for benzyloxykarbonyl, Et for ætyl og PNB for p-nitrobenzyl, og R' har den foran angivne betydning.
5 Udgangsmaterialet for metoden ifølge reaktionsskema 1), nemlig cis-3-amino-4-metoxykarbonyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon VIII' er en kendt forbindelse, fx beskrevet i Journal of the American Chemical Society, bind 99, side 2352 (1977) og kan let fremstilles. Forbindelsen II' kan fx frem-10 stilles ved den i reaktionsskema 3) foran viste metode eller en modifikation deraf. Detaljerede forskrifter herfor er fx angivet i de japanske patentansøgninger nr. 194311/1981 og 011965/1982.
De på denne måde vundne udgangsmaterialer I', A' og 15 II' kan fødes til reaktionstrinnet· i overensstemmelse med denne udførelsesform for fremgangsmåden, enten efter isolering og rensning ved konventionelle metoder, fx som nævnt foran, eller i form af en reaktionsblanding.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende 20 blive belyst nærmere dels ved nogle forsøg og dels ved nogle referenceeksempler og eksempler.
I eksemplerne og referenceeksemplerne blev eluering ved søjlekromatografiske processer udført sammen med en TLC-bestemmelse (tyndlagskromatografisk bestemmelse) med mindre 25 andet er angivet. TLC-bestemmelsen udførtes under anvendelse (r) af "Merck" ^ 60 ^54 som TLC-plade, opløsningsmidlet brugtes som elueringsmiddel til søjlekromatografering som fremkaldelses-opløsningsmiddel og der brugtes en UV-detektor til konstateringen. Som supplerende opdagelsesmetode sprøjtedes pletten 3Q på TLC-pladen med 48% HBr, hydrolyseredes ved opvarmning, sprøjtedes med ninhydrinreagens og genopvarmedes for at se om pletten ville blive rød til rødpurpur. De fraktioner der på denne måde havde vist sig at indeholde den ønsked eforbindelse blev forenet. Når der er angivet to forskellige fremkaldelses-opløs-35 ningsmidler betyder det, med mindre andet er angivet, at biprodukterne elueredes med det førstnævnte og den ønskede forbindelse med det sidstnævnte af opløsningsmidlerne. Hvad angår rensningsprocesser med kolonner med "Amberlite" ®eller "Sephadex" ®
DK 161832B
48 blev der først ført vand igennem, derpå førtes vandig ætanol gennem kolonnen med stigende koncentrationsgradient, med mindre andet udtrykkeligt er anført i vedkommende eksempler eller referenceeksempler. Med mindre andet er angivet brugtes der 5 i alle tørreprocesser vandfrit natriumsulfat som tørremiddel.
"Amberi i te" "Dowex" ® og "Sephadex" ® en produkter fra henholdsvis Rohm & Haas Co., USA, Dow Chemical Co. og Pharmacia Fine Chemicals. NMR-spektrene måltes med anvendelse af tetrametylsilan som intern eller ekstern reference ag et 10 EM390 (90 MHz) eller TgQ (60 MHz) spektrometer. Alle δ-værdier er i ppm. De symboler der bruges i eksempler og referenceeksempler har følgende betydninger: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; ABq = kvartet af AB—type; dd — dobbelt dublet; m = multiplet; sh = skulder; br = bred; J = koblings-15 konstant; ppm = dele pr. million; Hz = Herz; Ph = fenyl; Me = metyl; Et = ætyl; DMSO = dimetylsulfoxyd; D20 = tungt vand; smp. = smeltepunkt.
I eksemplerne benævnes l-sulfo-2-oxoazetidinderivater undertiden som l-sulfo-2-azetidinonderivater, men disse for-20 skellige betegnelser skyldes udelukkende forskellige nomencla-tursystemer og repræsenterer præcis identiske strukturer.
Forsøg__ MIC-værdierne (værdierne for mindste inhiberende koncen-25 tration ved forsøg in vitro) for nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser måltes på følgende måde og er vist nedenfor, udtrykt i pg/ml.
2 VåY§ £ £ §5?2 §22 30 MIC for testforbindelserne bestemtes ved agar-fortyn dingsmetoden. Ved denne fortyndes en vandig stamopløsning af hver testforbindelse i serie og 1 ml af hver koncentration af den resulterende fortyndingsserie anbringes i en petriskål. Derpå tilsættes der 9,0 ml trypticase-sojaagar pr. petriskål 35 og der sker gennemblanding. Hver af agarpladerne smøres med
Q
en suspension af testorganismen (ca. 10 CFU/ml). Efter dyrkning natten over ved 37°C tages den mindste koncentration af testforbindelsen, der bevirkede fuldstændig vækstinhibering
DK 161832 B
49 af organismen, som den mindste inhiberende koncentration. Som testorganismer brugtes (1) Enterobacter cloacae IFO 12937 og (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel.
MIC, μg/ml 5 --—“——---"--
Testforbindelse Testorganisme _(1) (2) natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-4-karbamoyl-2-azeti-1Q dinon-l-sulfonat 1,56 0,39 cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4- ureidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre 12,5 3,13 mononatrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-15 (Z)-(1-karboxylato-l-metylætoxyimino)-acet amido ]-4-pyridiniometyl-2-azetidinon-l-sul- f onat_3,13 12,5 cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-kar-boxy-l-metylætoxyimino) -acetamido] -4-metoxy-2Q metyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre 1,56 0,2 cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4- metylsulfinylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre 3,13 0,78 cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)—(1— 2^ karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-me- tylsulfonylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre 12,5 1,56 *cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-metylætoxyamino)-acetamido]-4-(2-metoxykarbonylætyl)-2-azetidinon-l-sulfon- 2Q syre__6,25 3,13 natrium-[3S,4S]-trans-3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxo-propyl)-2-azetidinon-l-sulfonat 6,25 3,13 natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(Z)-(1-karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido ]-4-propyl-2-azetidinon-l-sulf onat 12,5 0,78
DK 161832 B
50
Tabel (fortsat)_
Testforbindelse Testorganisme _(1) (2) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxy- 5 metoxyiminoacetamido]-4-metoxymetyl-2-azetidi-non-l-sulfonsyre 3,13 0,1 natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- ! (Z)-(1-karboxy-l-metylætoxyimino]-acetamido]- ' 4-(2-oxopropyl)-2-azeti-dinon—1-sulfonat 12,5 3*13 ^ natrium-[3S,4S]-cis-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxo-propyl)-2-azetidinon-l-sulfonat % 3,13 3,13 (35.45) -cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)- karboxymetoxyimino)-acetamido]-4-karbamoyl-oxymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre 0,05 0,05 (35.45) -cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)- (1-karboxy-1-metylætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre 0,39 0,1 20
Kendt forbindelse: produkt af eksempel 147 i britisk patentpublikation nr. 2071650,
Azthreonam 3,12 25 25
Ved yderligere en forsøgsserie blev der som testorganisme foruden de to nævnte også anvendt (3) Pseudomonas aeruginosa GN 3407. Resultaterne af denne forsøgsserie fremgår af nedenstående tabel.
30 _MIC, μg/ml_
Testforbindelse Testorganisme _(1) (2) (3) eksempel 17 0,05 0,05 1,56 eksempel 19 0,39 0,1 6,25 35 ______
DK 161832 B
51
Referenceeksempel 1 831 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-metylkarbamoyl-2- azetidinon opløses i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol, der tilsættes 830 mg 5% palladium på kul og 5 blandingen omrøres i hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk hvorpå remanensen krystalliserer. Udbytte 410 mg . 286 mg af dette produkt opløses i en blanding af 6 ^ ml tetrahydrofuran og 6 ml vand og der tilsættes 370 mg natriumbikarbonat. Under isafkøling og omrøring tilsættes der 1,125 g 2-(2-kloracetamido~4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbony lmetoxyimino)-acetylklorid-hydroklorid og blandingen omrøres i 1 time. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet under nedsat tryk og der tilsættes vand. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vandigt natriumbikarbonat, vand, ætanol og æter i nævnte rækkefølge og lufttørres til frembringelse af 960 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido- 4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acet-amido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon som farveløse krystaller.
NMR (dg-DMSO), δ: 2,58 (3H, d, J = 5Hz, CH3), 7,50 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling).
Referenceeksempel 2 25 3,2 g cis-4~aminometyl-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4- dimetoxybenzyl)-2-azetidinon suspenderes i 150 ml vand og opløses ved opvarmning idet pH er reguleret til 2 med 10%s saltsyre. Der frafiltreres en ringe mængde uopløseligt materiale og tilsættes 3,2 g kaliumcyanat hvorpå blandingen omrøres ved 20 70-80°C i 20 minutter. Efter afkøling opsamles det krystallin ske bundfald ved filtrering, vaskes med vand og æter og tørres og giver 3,3 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetoxyben-zyl)-4-ureidometyl-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. 202-204°C. IR (KBr): 3440, 3280, 2990, 1730, 1680, 1660 35 cm-1. NMR (dg-DMSO), 6: 3,0-3,4 (2H, m, C4-CH2), 3,4-3,7 (IH, m, C4-H), 3,77 (3H, s, 0CH3), 3,80 (3H, s, 0CH3), 4,23 (2H, ABq, NJ-CH2), 4,82 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3“H), 5,07 (2H, S, PhCH2), 7,39 (5H, s, Ph), 8,03 (IH, d, J = 9Hz, Cg-NH).
DK 161832 B
52
Beregnet for C22H26N4^6: C ^9,72 11 5,92 N 12,66 Fundet: C 59,29 H 5,67 N 12,51%.
Referenceeksempel 3 5 3,2 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetoxybenzyl)- | 4-ureidometyl-2-azetidinon suspenderes i en blanding af 185 ! ml acetonitril og 71 ml vand, der tilsættes 2,74 g kaliumper-sulfat og 1,64 g dikaliumfosfat og blandingen omrøres ved 90°C 1 q i 1,5 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til 100 ml'under nedsat tryk og der sættes 200 ml vand til koncentratet. Den resulterende opløsning vaskes med 100 ml ætylacetat og ætylacetat laget ekstraheres med 200 ml vand. De vandige lag forenes, vaskes med 50 ml ætylacetat og koncentreres til 100 ml ^ under nedsat tryk. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra 500 ml ætanol, hvorved der vindes 1,0 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-ureidometyl-2-azeti-dinon som farveløse krystaller med smp. 218-220°C. IR- (K-Brj:· 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740, 1650 cm"1. NMR (dg-DMS0), 2Q S i 3,05-3,3 (2H, m, C4-CH2), 3,55-3,8 (IH, m, C4"H), 4,87 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), 5,09 (2H, s, PhCH2), 7,40 (5H, s,
Ph), 8-,01 (IH, d, J = 9Hz, C3-NH), 8,16 (IH, s, Ν-,-Η)·.
Beregnet for C^3H^gN4C>4: C 53,42 H 5,52 N 19,17 Fundet: C 53,11 H 5,37 N 19,00%.
25
Referenceeksempel 4 3,5 g cis-3-benzylokykarboxamido-4-cyanometyl-l-(2,4- dimetoxybenzyl)-2-azetidinon opløses i 100 ml acetone og under isafkøling og omrøring tilsættes der 30’ ml 30%s vandigt hydro-30 genperoxyd. Derefter tilsættes der 11 ml IN natriumhydroxyd og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 12 timer, reguleres til pH 8 med 3N saltsyre og koncentreres under nedsat tryk.
Til den tilbageværende vandige opløsning sættes der natriumklorid og blandingen ekstraheres med ætylacetat/tetrahydrofuran 3 “3 3:1. Ekstrakten vaskes med 3N saltsyre, mættet vandigt natriumbikarbonat og vandigt natriumklorid i nævnte rækkefølge, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen underkastes søjlekromatografering under an-
DK 161832 B
53 vendelse af 140 g silikagel og kolonnen behandles med kloro-form/ætylacetat 1:1, efterfulgt af eluering med kloroform/ætyl-acetat/metanol 4:4:1 til frembringelse af 1,45 g cis-3-benzyl-oxykarboxamido-4-karbamoylmetyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azeti-5 dinon. IR (KBr): 3280, 1755, 1685, 1640 cm'1. NMR (dg-DMSO), δ: 2,38 (2H, d, J = 6Hz, C4-CH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, ABq, ), 4,87 (IH, d.d, J = 5 og 9Hz, C3-NH), 5,05 (2H, s, PhCH2), 7,38 (5H, s, Ph), 8,00 (IH, d, J = 9Hz, C3-NH).
10
Referenceeksempel 5 3 g cis-3-benzyloxykarboxamido-2-azetidinon-4-karboxyl-syre opløses i en blanding af 80 ml tetrahydrofuran og 40 ml vand og under isafkøling og omrøring tilsættes der 1,05 g natriumbikarbonat. Derefter tilsættes der 1,38 g glycinamid-hydroklorid og 2,61 g l-ætyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbo-diimid-hydroklorid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 40 timer og koncentreres til 10 ml under nedsat tryk, efter-2Q fulgt af tilsætning af 20 ml vand. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med vand, æter og hexan i nævnte rækkefølge hvorved der vindes 1,4 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoylmetylaminokarbonyl-2-azetidi-non. IR (KBr): 3280, 1770, 1690, 1655 cm"1. NMR (dg-DMS0), _ δ: 4,25 (IH, d, J = 6Hz, C.-H), 5,05 (2H, s, CH^Ph), 5,12 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), 7,36 (5H, s, Ph), 7,76 (IH, d, J = .9Hz, C3-NH).
Referenceeksempel 6 30 112,8 mg D-(-)-p-hydroxyfenylglycin suspenderes i 3 ml metylenklorid og der tilsættes 219,9 mg trimetylklorsilan. Derpå tilsættes der 204,9 mg triætylamin under isafkøling og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Under isafkøling sættes der en suspension af 162,5 mg 6,7-dihydroxyc.hro-35 mon-3-karbonylklorid i 7,5 ml metylenklorid til ovennævnte blanding i løbet af 20 minutter og hele blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet af-destilleres under nedsat tryk og der sættes 10 ml vand til
DK 161832 B
54 remanensen. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres og giver 210 mg D-2-(6,7-dihydroxy-chromon-3-karboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-eddikesyre med smp.
190-200°C under sønderdeling. [a]p® = +16*9° (c = 0,3 i DMSO).
5 Ir (KBr): 3200, 1720, 1655, 1610 cm-1.
j
Referenceeksempel 7 ! 10 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-4-metoxykarbo-^ g nyl-2-azetidinon opløses i 50 ml tørt tetrahydrofuran·, der-
tilsættes 8,2 g di-t-butyldikarbonat og blandingen tilbagesvales i 3 timer og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opløses i en blanding af 160 ml tetrahydrofuran og 80 ml vand, der tilsættes 3,21 g natriumborhydrid"under isafkøling og hele ^ blandingen omrøres ved stuetemperatur i 8 timer og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vandigt monokaliumfosfat, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen underkastes søjlekromatografering under anvendelse af 100 g silikagel. Kolonnen behandles med en 1:1 blanding af hexan og ætylacetat, efterfulgt af eluering med en 1:2 blanding af hexan og ætylacetat. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under.nedsat tryk og giver 11,5 g cis-3-(t-butoxykarboxamido)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. 135-136°C. IR
„ (KBr): 3420, 3300, 2975, 2930, 1735, 1705 cm"1.
25
Beregnet for C2.8H26°6N2: C 39,00 h 7,15 N 7,65 Fundet: C 59,03 H 7,20 N 7,38%.
Referenceeksempel 8 30 7,33 g cis-3-(t-butoxykarboxamido)-1-(2,4-dimetoxyben zyl) -4-hydroxymetyl-2-azetidinon opløses i 60 ml pyridin og dråbevis tilsættes der 2,32 ml metylsulfonylklorid under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, der tilsættes 100 ml ætylacetat, 100 ml tetrahy-33 drofuran og 100 ml vand og hele blandingen reguleres til pH 2 med 3n saltsyre under isafkøling og omrøring. Det organiske opløseningsmiddellag fraskilles og det vandige lag ekstraheres med ætylacetat/tetrahydrofuran. De organiske lag forenes,
DK 161832 B
55 vaskes med vand, vandigt natriumbikarbonat og vandigt natriumklorid i nævnte rækkefølge og tørres over vandfrit magniumsulfat. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under nedsat tryk og der sættes æter til den faste remanens. Det faste substrat 5 opsamles ved filtrering og giver 7,98 g cis-3-(t-butoxykarbox-amido)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-4-metylsulfonyloxymetyl-2-azeti-dinon som farveløse krystaller med smp. 158-159°C. IR (KBr): 3300, 1760, 1685 cm”1. NMR (dg-DMSO), 6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 3,07 (3H, s, S02CH3), 4,98 (IH, d.d, J = 5 og 9Hz, Cg-H), 10 7,58 (IH, d, J = 9Hz, Cg-NH).
Beregnet for C^gHgøI^OgS: C 51,34 H 6,35 N 6,30 Fundet: C 51,30 H 6,44 N 6,28%.
Referenceeksempel 9 15 23,54 g cis-3-amino-4-metoxykarbonyl-l-(2,4-dimetoxy-benzyl)-2-azetidinon og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-vinsyremono-hydrat sættes til 600 ml acetonitril og blandingen opvarmes for at opnå opløsning, filtreres og henstår til afkøling. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med kold acetonitril for at give saltet i en mængde på 20,3 g. Omkrystallisation fra 300 ml acetonitril giver 16,3 g af saltet. Smp. 165-168°C, [ ot ]^2 = +71,9° (c = 0,985 i metanol).
Ovennævnte salt opløses i en blanding af 100 ml vand 25 og 300 ml tetrahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 6,1 g .natriumhydrogenkarbonat. Derefter tilsættes dråbevis under isafkøling og omrøring 4,2 ml karbobenzoxyklorid. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time og derpå ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå tetrahydrofuranet afdestilleres under nedsat 3 0 tryk på et vandbad ved en temperatur på ikke over 30°C. Remanensen rystes med 400 ml ætylacetat og 200 ml vand og det vandige lag genekstraheres med 200 ml ætylacetat. Disse ekstrakter forenes og vaskes to gange med en 2%s vandig opløsning af natriumbikarbonat og derpå med vandigt natriumklorid, IN saltsyre og vandigt natriumklorid i nævnte rækkefølge, hvorpå der tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres så under nedsat tryk og der tilsættes 30 ml æter. Det resulterende krystallinske 56
DK 1618.32 B
bundfald opsamles ved filtrering og opløses i.50 ml ætylacetat ved ovparmning. Efter filtrering sættes der 50 ml hexan til filtratet og blandingen får lov at køle. Det farveløse krystallinske bundfald opsamles ved filtrering hvorved der vindes 5 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxyk.arboxamido-4-metoxykar- bonyl-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon med smp. 120-121°C.
[a]^ = +24,4° (c =1,08 i CHCl^). IR, vmax (nujol): 3300, 1770, 1745, 1695 cm"1. j
Beregnet for C22H24^2^7: C ^1^67 H 5·, 65 N 6,54 10 Fundet: C 61,50 H 5,59 N 6,371.
i
Referenceeksempel 10 2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dime-toxybenzyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon opløses i 40 ml metylenklorid og under isafkøling og omrøring tilsættes der 0,52 ml klorsulfonylisocyanat.' Blandingen"omrøres under isafkøling i 30 minutter og der tilsættes 0,35 ml klorsulfonylisocyanat. Blandingen omrøres i yderligere 10 minutter og under isafkø-ling tilsættes der en opløsning af 1,26 g natriumsulfit i 30 ml vand. Hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time.
Derpå afdestilleres metylenkloridet under nedsat tryk og remanensen ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vandigt natriumklorid og tørres over vandfrit magniumsulfat. Op-2^. løsningsmidlet af destilleres under nedsat tryk hvorpå der tilsættes æter og filtreres til frembringelse af 2,46 g råkrystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-l-(2,4-dimetoxybenzy1)-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. j 179-180°c. [ α ]j?4,5 = +34,5° (c = 0,8 i DMSO) . IR (KBr), vmax: 30 u _i 5 3410, 3300, 1760, 1710 cm . NMR (dg-DMSO), δ: 3,74 (3H, s, OCH3), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,7-4,3 (3H, m, C4“H, C^-C^), 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, N^-CH2), 4,92 (IH, d.d, J = 5 og 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 7,35 (5H, s, Ph) , 7,87 (IH, d, J = 10Hz, CU-NH).
35 3
Beregnet for C 59,59 H 5,68 N 9,48
Fundet: C 59,30 H 5,70 N 9,57%.
DK 161832 B
57
Referenceeksempel 11 908 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-metoxykarbonyl-ætenyl)-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon opløses i 50 ml metanol, der tilsættes 908 mg 5%s palladium på kul og blandingen omrøres i hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Den olieagtige remanens opløses i 5 ml metylenklorid og der tilsættes 870 mg propylenoxyd. Derefter til-^ q sættes der dråbevis under isafkøling og omrøring 410 mg kar-boxybenzoxyklorid og blandingen omrøres under isafkøling i 1 time. Opløsningsmidlet afdestilleres derpå under nedsat tryk og der sættes æter til remanensen. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og giver 529 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-metoxykarbonylætyl)-1-(2,4-i 5 dimetoxybenzyl)-2-azetidinon. IR (KBr): 3300, 1760, 1730, - -1680 cm'1. NMR (CDCl-j), δ; 3,60 (3H, s, C02CH3), 3,75 (6H, s, 2 x OCH3), 5,85 (IH, d, J = 9Hz, C3~NH), 7,20 (5H, s, Ph).
Referenceeksempel 12 I 20 ml ætylacetat opløses der 940 mg 2,2-dimetyl-7-azido-l-aza-3-oxabicyklo[4,2,0]-oktan-8-on (1:4 cis-trans blanding) og katalytisk reduktion udføres ved hjælp af 300 mg 10%s palladium på kul (vådt). Derefter afdestilleres kata-25 lysatoren og vaskes med ætylacetat. Filtratet og vaskevæskerne kombineres og koncentreres til ca. 20 ml. Så tilsættes der 4 ml propylenoxyd og 0,9 ml karbobenzoxyklorid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer og koncentreres. Remanensen underkastes søjlekromatografering under anvendelse af 50 60 g silikagel idet eluering udføres med kloroform/ætylacetat 6:4 og giver 388 mg cis-(2,2-dimetyl-7-benzyloxyformamido-l-aza-3-oxabicyklo[4,2,0]-oktan-8-on som det første produkt.
Smp. 129-131°C efter krystlalisation fra isopropylæter. IR (KBr): 3280, 1770, 1725, 1550, 1250 cm"1. NMR (CDC13), δ: 35 1,35 (3H, s, CH3), 1,60 (2H, m, CH2), 1,70 (3H, s, CH3), 3,83 (3H, m, CH2 og Cg-H), 4,95 (IH, dd, ^ = 5Hz, J2 = 8Hz, C?-H), 5,05 (2H, s, CH2), 6,27 (IH, d, J = 8Hz, NH), 7,25 (5H, s, aromatisk H).
DK 161832 B
58
Beregnet for cx6H20N2O4: C 63,14 H 6,22 N 9,21
Fundet: C 63,31 H 6,55 N 8,77%.
Yderligere eluering giver trans-(2,2-dimetyl-7-benzyl- oxyformamid-l-aza-3-oxabicyklo[4,2,0]-oktan-8-on) i et udbyt-5 te på 324 mg. Smp. 141-143°C efter krystallisation fra iso- propylæter. IR (KBr): 3270, 1720, 1540, 1270 cm-1. NMR (CDClp, δ: 1,40 (3H, s, CH3), 1,72 (3H, s, CH3), 1,86 (2H, m, CH2), '3,52 (IH, m, Cg-H), 3,80 (2H, m, CH2), 4,38 (IH, dd, = i 2Hz, J2 = 8Hz, C7~H), 5,08 (2H, s, CH2), 6,80 (IH, d, J = 8Hz, -JO NH), 7,30 (5H, s, aromatisk H).
Beregnet for cigH2oN204: C 63'14 H 6'22 N 9'21
Fundet: C 63,04 H 6,38 N 9,05%.
456,5 mg af ovennævnte cis-forbindelse opløses i 45 ml acetone, der tilsættes 2,1 ml 8N Jones' reagens under is-15 afkøling og blandingen omrøres i 3 timer. Efter fuldførelse af reaktionen tilsættes der acetone og derpå 4 ml isopropyl-alkohol og blandingen omrøres i 10 minutter. Det resulterende uopløselige stof frafiltreres og filtratet koncentreres til tørhed. Remanensen ekstraheres med en blanding af 30 ml te-2o trahydrofuran og 50 ml ætylacetat og ekstrakten vaskes med en lille mængde mættet vandigt natriumklorid, tørres over natriumsulfat og koncentreres til ca. 50 ml. Koncentratet metyleres med en diazometan-æteropløsning og reaktionsblandingen koncentreres til tørhed. Remanensen underkastes søjlekromato-25 graferingen under anvendelse af 30 g silikagel og udførelse af eluering med først kloroform og derpå ætylacetat, hvorved der 109 mg cis-3-benzyloxyformamido-4-metoxykarbonylmetyl-2-azetidinon- IR (KBr): 3300, 1775, 1740, 1695, 1540, 1260 cm”1.
NMR (CDCl3),.fi: 2,59 (2H, m, CH2), 3,65 (3H, s, 0CH3), 4,10 30 (IH, m, C4-H), 5,00 (IH, m, C3-H), 5,10 (2H, s, CH2), 5,90. ’ (IH, d, J = 8Hz, NH), 6,38 (IH, s, NH), 7,30 (5H, s, aromatisk H).
109 mg af ovennævnte produkt opløses i 10 ml metylalkohol og der udføres katalytisk reduktion ved hjælp af 60 mg 35 10%s palladium på kul (vådt). Katalysatoren frafiltreres der på og filtratet koncentreres til tørhed. Remanensen opløses i 15 ml tetrahydrofuran og under isafkøling tilsættes der 0,14 ml triætylamin og derpå 116 mg 2-(2-kloracetamido-4-tia-
DK 161832 B
59 lyl)-2-(Z)-(metoxyimino)-acetylklorid-hydroklorid. Blandingen omrøres i 15 minutter og omrøres yderligere ved stuetemperatur i 1,5 timer hvorpå der tilsættes 100 ml ætylacetat. Blandingen vaskes med mættet vandigt natriumklorid, tørres over 5 natriumsulfat og koncentreres til tørhed hvorved der fremkommer 190 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4~tiazolyl)-2-(Z)-(metoxyimino) -acetamido]-4-metoxykarbonylmetyl-2-azetidinon. IR (KBr): 3420, 3275, 1750, 1740, 1665 og 1550 cm"1.
1 0 Referenceeksempel 13 2,5 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4~hydroxymetyl-2-aze-tidinon opløses i 400 ml tørt metylenklorid og under isafkøling tilsættes der 142 mg af et bortrifluorid-æterkompleks.
^ j. Derpå tilsættes der overskud af en opløsning af diazometan i æter og blandingen omrøres under isafkøling i 4 timer efterfulgt af tilsætning af vand og ætylacetat. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vandigt natriumklorid, tørres over vandigt magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanen-sen underkastes søjlekromatografering ved hjælp af 80 g sili-kagel. Kolonnen behandles med ætylacetat hvorpå der sker elue-ring med ætanol/ætylacetat 1:9. Opløsningsmidlet afdampes sluttelig hvorved der vindes 280 mg cis-3-benzyloxykarboxamido- 4-metoxymetyl-2-azetidinon. IR (KBr): 3310, 3200, 1780, 1720, 1690, 1665 cm"1.. NMR (CDC13 + dg-DMSO), 5: 3,33 (3H, s, 0CH3), 5,10 (2H, s, CH2Ph), 7,34 (5H, s, Ph).
Referenceeksempel 14 600 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-triklorætoxykarbox-amido)-2-azetidinon opløses i en blanding af 100 ml tetrahy-drofuran og 40 ml IN ammoniumacetat, der tilsættes 10 mg zink og blandingen omrøres ved stuetmeperatur i 4 timer. Blandingen filtreres og det faste stof på filteret vaskes med tetrahydro-furan. Filtratet og vaskevæskerne forenes og tetrahydrofuranet 35 afdestilleres under nedsat tryk. Til den tilbageværende vandige opløsning sættes der 40 ml tetrahydrofuran og under isafkøling og omrøring tilsættes der 784 mg natriumbikarbonat. Sluttelig tilsættes der 985 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-
DK 161832 B
60 (1-benzhydryloxykarbonyl-l-metylætoxyimino)-acetyklorid-hydro-klorid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og ekstraheres med ætylacetat/tetrahydrofuran 2:1. Ekstrakten vaskes med 0,1N natriumhydroxyd og vandigt natriumklorid i 5 nævnte rækkefølge, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opløses i en blanding af 100 ml metanol og 40 ml vand og ved stuetemperatur tilsættes der 1,2 g natriummetaperjodat. Blandingen omrøres i 30 1 minutter og koncentreres under nedsat tryk. Det krystallinske 10 bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med æter hvorved der vindes 855 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxykarbonyl-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-metyl-sulfinylmetyl-2-azetidinon. IR (KBr): 3170, 2960, 1740 (br.), 1670 (br) cm-1. NMR (dg-DMSO), δ: 2,52 (3H, s, S0CH3).
15
Referenceeksempel 15 4,65 g dimetylsulfoxyd opløses i 47 ml metylenklorid og under afkøling til -78°C i en argon-atmosfære tilsættes der dråbevis 8,4 g trifluoreddikesyreanhydrid. Blandingen om-20 „ røres i 15 minutter. Derefter tilsættes der drabevis en opløsning af 8 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetoxybenzyl)- 4-hydroxymetyl-2-azetidinon i 80 ml metylenklorid og blandingen omrøres i 1 time, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 16 g triætylamin. Blandingen omrøres i 1 time, der tilsættes 25 „ drabevxs en opløsnxng af 6,7 g metoxykarbonylmetylentrifenyl-fosforan i en blanding af 40 ml metylenklorid og 40 ml dimetylsulfoxyd og hele blandingen omrøres i 1 time (ovennævnte reaktioner udføres under afkøling til -78°C). Opløsningsmidlet afdestilleres herefter under nedsat tryk og remanensen rystes 30 med vand og ætylacetat. Det organxske lag fraskilles, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres under nedsat tryk og remanensen underkastes søjlekromatografering under anvendelse af 240 g silikagel, og eluering udføres med ætylacetat/hexan 1:1. Opløsningsmidlet 35 afdestxlleres under nedsat tryk og remanensen opsamles ved tilsætning af æter og filtrering, hvorved der vindes 7,5 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-metoxykarbonylætenyl)-1-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp.
DK 161832 B
61 116-117°C. IR (nujol): 3270, 1770, 1730, 1680 cm"1. NMR (CDC13), 6: 3,67, 3,72, 3,73 (3H, 3 x s, 3 x 0CH3), 7,23 (5H, s, Ph). Beregnet for C24H26^2®7: C 63,42 H 5,76 N 6,16 Fundet: C 63,14 H 5,57 N 6,08%.
5 1) På samme måde som i referenceeksempel 1 fremstilles følgende forbindelser: cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-ureido-10 metyl-2-azetidinon med smp. 145-150°C.
cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhy-dryloxykarbony1-1-metylætoxyimino)-acetamido]-4-(t-butoxykar-bonylkarbazoyl)-2-azetidinon.
cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-15 1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-karbamo- ylmetylaminokarbonyl-2-azetidinon.
cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-metoxy-metyl-2-azetidinon.
20 cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl- 1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-hydroxy-metyl-2-azetidinon med smp. 183-186°C.
cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl- 1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-(2-meto-25 xykarbonylætyl)-2-azetidinon.
2) På samme måde som i referenceeksempel 3 fremstilles følgende forbindelser: cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoylmetyl-2-azetidi- non.
30 cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-metylsulfonyloxymetyl- 2- azetidinon med smp. 147-149°C (sønderdeling).
(3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon med smp. 191-192°C.
cis-3-benzyloxykarboxamido-4~(2-metoxykarbonylætyl)-35 2-azetidinon med smp. 106,5-108°C.
3) På samme måde som i referenceeksempel 7 fremstilles følgende forbindelse:
DK 161832 B
62 (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2 ,4-dimetoxyben-zyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon med smp. 137-138°C.
4) På samme måde som i referenceeksempel 8 fremstilles følgende forbindelse: 5 4-acetoxyætyl-3-azido-2-azetidinon.
5) Pa samme måde som referenceeksempel 10 fremstilles følgende forbindelse: cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl- i 1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-klor-10 acetamidokarbonyloxymetyl-2-azetidinon med smp. 206-209oC (sønderdeling).
Referenceeksempel 16 ,_ Til 600 ml acetonitril sættes 23,54 g cis-3-amino-4- 1 5 metoxykarboxyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-vinsyre-monohydrat og blandingen opvarmes for at fremkalde opløsning. Opløsningen filtreres og får lov til at køle af. Det krystallinske bundfald opsamles ved fil-2Q trering og vaskes med afkølet acetonitril, hvorved der vindes 20,3 g af saltet, der omkrystalliseres fra 300 ml acetonitril.
På denne måde vindes der 16,3 mg af saltet, der har smp. 165-168°C og [a]^2 = +71,9° (c = 0,985 i metanol).
Dette salt opløses i en blanding af 100 ml vand og 200 ml tetrahydrofuran, og efter tilsætning af 6,1 g natrium- 25 hydrogenkarbonat tilsættes der dråbevis 4,2 ml karbobenzoxy-klorid under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time og derpå ved stuetemperatur i 1 time. Te-trahydrofuranet afdestilleres under nedsat tryk ved 30°C el-ler derunder (badtemperatur). Remanensen rystes, med 400 ml ' ætylacetat og 200 ml vand og det vandige lag genekstraheres med 200 ml ætylacetat. Ekstrakterne forenes og vaskes to gange med 2%s vandigt natriumbikarbonat. Opløsningen vaskes yderligere med vandigt natriumklorid, IN saltsyre og vandigt natrium-^ klorid i nævnte rækkefølge og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres så under nedsat tryk og der sættes 30 ml æter til remanensen. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og opløses i 50 ml ætylacetat under opvarmning, hvorpå opløs-
DK 161832 B
63 ningen filtreres. Til filtratet sættes der 50 ml hexan og blandingen får lov til at køle af. De resulterende farveløse krystaller udvindes ved filtrering, hvorved der fremkommer 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-metoxykarbonyl-5 1-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon med smp. 120-121°C. [ot]^= +24,4° (c = 1,08, CHC13). IR, vmax (nujol): 3300, 1770, 1745, 1695 cm"1.
Beregnet for C22H24N2Οη·. C 61,67 H 5,65 N 6,54 Fundet: C 61,50 H 5,59 N 6,37%.
10
Referenceeksempel 17 I 300 ml tetrahydrofuran opløses der 12,8 g (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-metoxykarbonyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl) -2-azetidinon og under isafkøling og omrøring tilsættes 1 5 der dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 2,8 g na-triumborhydrid i 150 ml isvand. Efter fuldførelse af tilsætningen omrøres blandingen under isafkøling i 1 time og ved stuetemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuran afdestilleres mider ned-2Q sat tryk ved 30°C eller derunder (badtemperatur) og der sættes vand til remanensen. Blandingen filtreres og det faste stof vaskes med vand og ætylacetat til frembringelse af 4,4 g råt krystallinsk produkt. Moderluden og vaskevæskerne forenes og rystes. Derefter fraskilles ætylacetatlaget. Det vandige lag genekstraheres med ætylacetat. De på denne måde vundne ætylace-tatlag forenes og vaskes med IN saltsyre og vandigt natriumklorid, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen og de i forvejen vundne krystaller forenes og omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der ^ vindes 9,1 g (76%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. 137-138°C. Mp5 = -32,7° (c = 1, CHC13).
IR, vmax (nujol): 3480, 3345, 1740, 1715, 1695 cm 1. NMR (CDC13), δ; 3,5-3,9 (3H, C4«H, C^-CR^ , 3,78 (3H, S, OCH3), 3,79 (3H, s, OCHU), 4,35 (2H, s, N. -CH-), 4,9-5,2 (IH, m, C-,-Η), 5,07 (2H, s, CH2_/ ^ ), 6,06 (IH, d, J = 10Hz, C3~NH), 6,3- 6,6 (2H, m, aromatiske protoner), 7,1-7,3 (IH, m, aromatiske protoner), 7,32 (5H, s, O»·
DK 161832 B
64
Beregnet for C2iH24N2°6: C H 6,04 N 7,00
Fundet: C 62,92 H 5,90 N 7,03%. | j
Referenceeksempel 18 j 5 2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimeto-xybenzyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon opløses i 40 ml metylenklorid og under isafkøling og omrøring tilsættes der 0,52 ml ^ klorsulfonylisocyanat. Blandingen omrøres under isafkøling ^ i 30 minutter og efter tilsætning af 0,35 ml klorsulfonylisocyanat omrøres blandingen i yderligere 10 minutter. Derefter sættes der under isafkøling en opløsning af 1,26 g natriumsulfit i 30 ml vand til reaktionsblandingen, og hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Metylenkloridet afdestil- ; ^ leres under nedsat tryk og koncentratet ekstraheres med kloro- i form. Ekstrakten vaskes med vandigt natriumklorid og tørres over vandfrit magniumsulfat. Derpå afdestilleres opløsnings- j midlet under nedsat tryk og der sættes æter til remanensen.
Blandingen filtreres og giver 2,46 g af det rå krystallinske produkt, der omkrystalliseres fra ætylacetat/hexan og giver 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-oxymetyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. 179-180°C. [a]^'5 = +34,5° (c = 0,8, DMSO).
IR (KBr), vmax: 3410, 3300, 1760, 1710-cm”1. NMR (d,-DMSO),
O
6: 3,74 (3H, s, OCHQ), 3,76 (3H, s, 0CHQ), 3,7-4,3 (3H, m, 25 ό ά C4-H, C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, N^-CH2), 4,92 (IH, d.d, J = 5 og 10Hz, C-j-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 7,35 (5H, s,
Ph), 7,87 (IH, d, J = 10Hz, C3-NH). ;
Beregnet for C22H25N3°7: C 59,59 H 5,68 N 9,48
Fundet: C 59,30 H 5,70 N 9,57%.
30
Referenceeksempel 19 I en blanding af 36 ml acetonitril og 18 ml vand suspenderes der 1,60 g (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-kar-35 bamoyloxymetyl-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g kaliumpersulfat og 0,85 g dikaliumfosfat og suspensionen omrøres under en argon-atmosfære ved 95°C (badtemperatur) i 80 minutter. Acetonitrilen afdestilleres under nedsat tryk og
DK 161832 B
65 der sættes 10 ml vandigt natriumklorid til remanensen. Blandingen ekstraheres med ætylacetat/tetrahydrofuran og ekstrakten vaskes med 5%s vandigt natriumbikarbonat og vandigt natriumklorid og tørres over vandfrit magniumsulfat. Derpå afdestil-5 leres opløsningsmidlet under nedsat tryk og den faste remanens omkrystalliseres fra ætylacetat hvorved der vindes 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxy-metyl-2-azetidinon som lysegule krystaller. Moderluden koncentreres og renses ved søjlekromatografi på silikagel (70 g si-10 likagel; elueringsmiddel kloroform/metanol/ætylacetat 85:10:5) hvorved der vindes 353 mg farveløse krystaller som yderligere udbytte. Det samlede udbytte andrager 779 mg svarende til 73,6% og smp. er 191-192°C. [α j^5 = +60,6° (c = 1, MeOH). IR (KBr), vmax: 3400, 3300, 1755 (sh), 1745, 1695 cm"1. NMR (dg-DMSO), 15 δ: 3,70-4,25 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,95 (IH, d.d, J = 5 og 10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2Ph), 6,47 (2H, br.s, CONH2), 7,33 (5H, s, Ph), 7.,92 (IH,, d, J = 10Hz, C3-NH), 8,30 (IH, br.s, N1~H) . Beregnet for ci3Hi5N3°5: c 53,23 H 5,15 N 14,32
Fundet: C 52,83 H 5,02 N 14,26%.
20
Referenceeksempel 20 293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-oxymetyl-2-azetidinon opløses i 10 ml dioxan og efter tilsætning af 477 mg svovlsyreanhydrid-pyridin-kompleks omrøres blan-25 dingen ved stuetemperatur i 14 timer. Dioxan afdestilleres under nedsat tryk og remanensen omrøres med 20 ml vand og 20 ml "Dowex"® 50W (Na) ved stuetemperatur i 1 time. Harpiksen frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Re- menanensen kromatograferes på en "Amberlite"^ XAD-2 kolonne 30 idet eluering udføres med vand, 5%s ætanol og 10%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres, hvorved der vindes 270 mg (64%) natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon~l-sulfo-nat som et farveløst pulver. [a]^ = +29,4° (c = 0,715 i vand).
IR (KBr), vmax: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690 cm"1.
NMR (dg-DMSO), S: 3,85-4,40 (3H, C4~H, C4-CH2), 4,92 (IH, d.d,
DK 161832 B
66 J = 5 og 10Hz, C3"H), 6,10-6,65 (IH, CONH2), 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (IH, d, J = 10Hz, C-j-NH) .
Beregnet for c13H14N3Na0gS,l1^2H20: C 36,97 H 4,06 N 9,95 |
Fundet: C 37,24 H 4,13 N 10,02%. j 5
Referenceeksempel 21 674 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl- j * oxymetyl-2-azetidinon opløses i 50 ml metanol og efter tilsæt- j ning af 300 mg 5%s palladium på kul omrøres blandingen i en j hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå fra- j filtreres katalysatoren og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opløses i 20 ml af en 1:1 blanding af , tetrahydrofuran og vand, og under isafkøling og omrøring tilsættes der 504 mg natriumbikarbonat. Derefter tilsættes der 15 ; 1,62 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-[l-metyl-l-(p- j nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetylklorid-hydroklorid j og blandingen omrøres under isafkøling i 30 minutter. Til j reaktionsblandingen sættes der 10 ml vandigt natriumklorid og blandingen ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes i med vandigt natriumbikarbonat og vandigt natriumklorid og tør- i res over vandfrit magniumsulfat. Derefter afdestilleres opløs- j ningsmidlet under nedsat tryk og remanensen renses ved kroma- tografering på en silikagelkolonne (60 g silikagel; eluerings- middel ætylacetat). De fraktioner som indeholder det ønskede 25 produkt forenes og opløsningsmidlet afdestilleres under nedsat tryk. Der sættes æter til remanensen og det farveløse faste bundfald opsamles ved filtrering hvorved der vindes 1,25 g (87%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2- [1-metyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyiminoacetåmido]- 30 o 4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon med smp. 190-195 C (sønderdeling). [a]^ = +34,5° (c = 0,145 i metanol). IR (KBr), vmax: 3450, 3300, 1753, 1740 (sh), 1690, 1660 cnf1. NMR (dg-DMS0), 5: 1,51 (3H, s, CH3), 1,53 (3H, s, CH3), 3,8-4,4 (3H, C4-H, C4-CH2) , 4,37 (2H, s, C1CH2), 5,2-5,45 (3H, C3-H, CH.2Ph), 6,53 (2H, br.s, CONH2), 7,38 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stil-ling), 7,62 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,07 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,50 (IH, br.s, N^-H), 9,23 (IH, d, J = 9Hz, C3-NH).
DK 161832 B
67
Eksempel 1 310 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-5 metoxymetyl-2-azetidinon opløses i 4 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid, der tilsættes 1 ml af en opløsning af et svovlsyreanhy-drid-N,N-dimetylformamid-kompleks (1,56M) under afkøling til -78°C og blandingen henstår i køleskab ved 4°C natten over. Derefter tilsættes 0,3 ml pyridin efterfulgt af tilsætning 1Q af 100 ml æter, hvorved der udskiller sig krystaller. Den ovenstående væske kasseres og krystallerne vaskes med 2 x 30 ml æter og omrøres med 10 ml vand og 10 ml "Dowex"® 50W (Na) ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter filtreres blandingen og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Til den til-.jg bageværende vandige opløsning sættes der 202 mg natrium-N-me-tylditiokarbamat og blandingen omrøres i 3 timer, vaskes med 2 x 20 ml æter og underkastes søjlekromatografering på 60 ml "Amberlite"® XAD-2. Efter fremkaldelse med vand udføres der eluering med- 20%s ætanol og eluatet frysetørres. Det resulte-2Q rende pulver opløses i en blanding af 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vand, der tilsættes 164 mg 10%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Derefter frafiltreres katalysatoren og vaskes med tetrahydrofuran/vand 1:1. Filtratet og vaskevæskerne forenes og omrøres med 10 ml 50W (H) ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fil-trering koncentreres filtratet under nedsat tryk og underkastes søjlekromatografering på 80 ml XAD-2 idet eluering udføres med vand og 10%s ætanol. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt frysetørres og giver 104 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z)-(1-karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-metoxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. IR (KBr): 3320, 1760, 1670, 1640 cm"1. NMR (dg-DMSO), 6: 1,52 (6H, s, 2 x CH3), 3,25 (3H, s, OCH3), 5,21 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), 6,95 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 8,95 (IH, d, J = 9Kz, 35 C3-NH).
Beregnet for C^H^gN^OgS2,2^0: C 33,53 H 4,62 N 13,97 Fundet: C 33,74 H 4,56 N 13,87%.
DK 161832 B
68
Eksempel 2 293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-oxymetyl-2-azetidinon opløses i 10 ml dioxan, der tilsættes ^ 477 mg svovlsyreanhydrid-pyridin-kompleks og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 14 timer. Dioxanen afdestilleres under nedsat tryk og remanensen omrøres med 20 ml vand og 20 ml "Dowex"® 50W (Na) ved stuetemperatur i 1 time. Derefter fra- , filtreres harpiksen og filtratet koncentreres under nedsat 1 q tryk. Remanensen underkastes kromatografering på en kolonne af "Amberlite"® XAD-2 og eluering udføres med vand, 5%s ætanol og 10%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres og giver 270 mg (64%) natrium-(3S,4S)-cis-1 2 3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sul- fonat som et farveløst pulver, [a]^ = +29,4° (c = 0,715 i vand). IR (KBr), vmax: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690 cm"1. NMR (dg-DMS0), δ: 3,85-4,40 (3H, C4-H, C^-CR^, 4,92 (IH, d.d, J = 5 og 10 Hz, C3-H), 6,10-6,65 (IH, CONH2, 20 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (IH, d, J = 10Hz, Cg-NH).
Beregnet for C13H14N3Na08S, 1^2^0: C 36,97 H 4,06 N 9,95 Fundet: C 37,24 H 4,13 N 10,02%.
236 mg af ovennævnte produkt opløses i 6,7 ml vand, der tilsættes 0,56 ml IN .saltsyre og 236 mg 10%s palladium 25 på kul hvorpå blandingen omrøres i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 40 minutter. Så frafiltreres katalysatoren og vaskes med 16 ml vand. Filtratet og vaskevæsken forenes og koncentreres til 4 ml under nedsat tryk hvorpå der tilsættes 2,24 ml IN saltsyre. Den resulterende blanding koncentre-3g res yderligere til 1 ml og henstår derefter i køleskab ved 4°C natten over. De resulterende farveløse krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med 1 ml koldt vand og tørres over fos-forpentoxyd under nedsat tryk, hvorved der vindes 80 mg (60%) (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfon-38 syre med smp. 207-210°C under sønderdeling), [ot]^ = -62,9° (c = 0,49, DMSO). IR (KBr): 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720 cm"1. NMR (dg-DMSO), 6: 4,67 (IH, d, J = 5Hz, C3~H).
DK 161832 B
69
Beregnet for C5HgN3C>6S: C 25,10 H 3,79 N 17,57 Fundet: C 25,02 H 3,72 N 17,73%.
Eksempel 3 5
Den racemiske form af cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-4-hydroxymetyl-2-azetidinon oparbejdes på samme måde som i referenceeksempel 10 og 3, hvorved der vindes cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon 1 q (racemisk form), der efter omkrystallisation fra acetone/ætyl-acetat smelter ved 210-211°C.
1,45 g af dette produkt suspenderes i 87 ml dioxan, der tilsættes 1,753 g svovlsyreanhydrid-pyridin-kompleks og blandingen ved stuetemperatur i 7 timer. Dioxanen afdestilleres 15 under nedsat tryk og remanensen omrøres med 100 ml vand og 45 ml "Dowex"® 50W (Na) i 1 time. Derefter frafiltreres harpiksen og filtratet koncentreres til 20 ml under nedsat tryk til frembringelse af et krystallinsk bundfald. Efter afkøling opsamles krystallerne ved filtrering og tørres, og herved vin-2Q des 1,52 g (74,5%) natrium-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karba-moyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat med smp. 167-169°C (søn-derdeling). IR (KBr): 3500, 3350, 1790, 1690 cm"1. NMR (d0-DMSO), δ; 4,93 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3~H), 5,07 (2H, s, CH2Ph), 7,39 (5H, s, Ph), 7,99 (IH, d, J = 9Hz , C3NH).
25 Beregnet for C^3H-^N3NaOgS,H^O: C 37,78 H 3,90 N 10,17 Fundet: C 37,81 H 3,98 N 10,07%.
Eksempel 4 1,0 g natrium-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxy-30 metyl-2-azetidinon-l-sulfonat-monohydrat suspenderes i 34 ml vand og suspensionen reguleres til pH 2 med IN saltsyre. Derefter tilsættes der 1,0 g 10%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time og reguleres derpå på ny til pH 2 med IN saltsyre. Katalysa-35 toren frafiltreres og filtratet koncentreres til 5 ml under nedsat tryk. Under isafkøling tilsættes der 9,68 ml IN saltsyre og blandingen omrøres i 30 minutter, hvorved der udskiller sig krystaller. Blandingen koncentreres til 2 ml under
DK 161832B
70 nedsat tryk og henstår i køleskab natten over. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med en ringe koldt vand og tørres, hvorved der vindes 454 mg cis-3-amino-4-karbamoyloxy-metyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. Smp. 209-211°C (sønderdeling).
5 IR (KBr): 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760, 1720, 1610, 1530, 1055 cm-1.
Eksempel 5 1 q 529 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-metoxymetyl-2-aze- tidinon opløses i 25 ml ætanol, der tilsættes 529 mg 5%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 40 minutter. Katalysatoren frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen oplø-1 ^ ses i en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand, der tilsættes 420 mg natriumbikarbonat og 1,13 g 2-(2-kloracetami-do-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetylklorid-hydroklorid under isafkøling og omrøring hvorpå blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 40 minut-2Q ter og så ekstraheres med ætylacetat/tetrahydrofuran 2:1. Ekstrakten vaskes med 0,IN natriumhydroxyd og vandigt natriumklorid i nævnte rækkefølge og tørres over vandfrit magniumsulfat.
Derpå afdestilleres opløsningsmidlet under nedsat tryk og der vindes 1 g cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-ni-2j- trobenzyloxykarbonylmetoxyimino) -acetamido ] -4-metoxymetyl-2-azetidinon. IR (KBr): 3270, 3070, 2950, 1750 (br.), 1690, 1670 cm *".
950 mg af ovennævnte produkt opløses i 4 ml tørt N,N-dimetylformamid, der tilsættes 3,21 ml af en svovlsyreanhydrid-2Q Ν,Ν-dimetylformamid-kompleks-opløsning (1,56M) under afkøling i til -78°C og blandingen henstår i køleskab ved 4°C i 12 timer.
Derpå tilsættes der 1 ml pyridin og så 100 ml æter hvorpå der udskillter sig et gummiagtigt produkt. Den ovenstående væske kasseres og det gummiagtige produkt vaskes med 2 x 30 ml æter, 21- efterfulgt af tilsætning af 30 ml vand, 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml "Dowex"® 50W (Na). Hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og filtreres. Til filtratet sættes der 1,29 g natrium-N-metylditiokarbamat og blandingen omrøres
DK 161832 B
71 ved stuetemperatur i 3 timer, vaskes med æter og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen underkastes søjlekromatografe-ring ved hjælp af 100 ml "Amberlite"® XAD-2 og eluering med vand, 10%s ætanol og 15^ætanol i nævnte rækkefølge. De frak-5 tioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres. Det resulterende pulver,
165 mg, opløses i en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand, der tilsættes 155 mg 10%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 10 2 timer. Katalysatoren frafiltreres, der sættes 1,04 ml IN
saltsyre til filtratet og tetrahydrofuranet afdestilleres under nedsat tryk. Den tilabgeværende vandige opløsning underkastes søjlekromatografering ved hjælp af 60 ml "Amberlite" XAD-2 og eluering udføres med vand og 10%s ætanol. De fraktio-15 ner som indeholder det ønskede produkt koncentreres under nedsat tryk og frysetørres, og der vindes 95 mg cis-3-[2-(2-ami-no-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyiminoacetamido]-4-metoxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. IR (KBr): 3300, 1760 (br.), 1675, 1640 cm"1. NMR (dg-DMS0), δ; 3,25 (3H, s, OCH3), 4,70 (2H, 20 s, N0CH2), 5,21 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), 7,00 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 9,18 (IH, d, J = 9Hz, C^-NH) .
Beregnet for ci2Hl5N5°9S2'1^2^0: C 31,03 H 3,91 N 15,08 • Fundet: C 31,01 H 4,00 N 15,04%.
25
Eksempel 6 100 mg. cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboxy-l-metylætoxyimino) -acetairiido]-4-karbazoyl-2-azetidinon-l-sulfon-^ syre opløses i 2 ml vand og der tilsættes 47 mg kaliumcyanat ved stuetemperatur. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og reguleres derpå til pH 1 med 0,6 ml IN saltsyre under isafkøling og der omrøres yderligere under isafkøling i 30 minutter. Det farveløse krystallinske bundfald opsamles ^ ved filtrering, vaskes med vand og tørres over vandfrit kalciumklorid under nedsat tryk, hvorved der vindes 50 mg cis-3 — [2 —(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-semikarbazidokarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre
DK 161832 B
72 med smp. 218-227°C (sønderdeling). IR (KBr): 3280, 1770, 1710, j 1680, 1635 cm"1. NMR (d,-DMSO), S: 1,50 (6H, s, 2 x CH.), 4,50 ! D j i
(IH, d, J = 6Hz, C4-H), 5,40 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), I
7,05 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 9,10 (IH, j
5 d, J = 9Hz, C3-NH). I
Beregnet for C14H18N8O10S2,2H2O: C 30,11 H 3,97 N 20,07 j
Fundet: C 30,29 H 3,69 N 20,09%. j
J
Eksempel 7 10 ““
1,1 g natrium-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(t-butoxy- I
karbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i en blanding af 40 ml vand og 20 ml tetrahydrofuran, der tilsættes 600 mg 10%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydro-genatmosfære i 30 minutter. Katalysatoren frafiltreres og fil- j tratet koncentreres til 10 ml under nedsat tryk. Der tilsættes j
13 ml tetrahydrofuran og derpå tilsættes der 480 mg natriumbikarbonat og 1,29 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetylklorid-hydroklorid I
2Q under isafkøling. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time, j der tilsættes 591 mg natrium-N-metylditiokarbamat og hele- bian- j dingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, vaskes med 2 x 50 ml æter og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen un- o (f) derkastes søjlekromatografering på 180 ml "Amberlite"^ XAD-23 2 og der udføres eluering med vand, 5%s ætanol, 10%s ætanol og 20%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og lyofiliseres hvorved der vindes 950 mg af et pulver. Dette produkt opløses i en bian- Ί ding af 20 ml vand og 20 ml tetrahydrofuran, aer tilsættes 3q 950 mg 10%s palladium på kul og blandingen omrøres i en hydro- ' genatmosfære ved stuetemperatur i 2 timer, så frafiltreres katalysatoren, der tilsættes 120 mg natriumbikarbonat og blandingen vaskes med ætylacetat. Til det vandige lag sættes der 4 ml IN saltsyre og blandingen koncentreres under nedsat tryk.
35 Remanensen underkastes søjlekromatografering på 180 ml "Am-berlite" XAD-2 idet der udføres eluering med vand, 5%s ætanol og 10%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder der ønskede produkt forenes og lyofiliseres hvorved der
DK 161832 B
73 vindes 190 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymeto-xyiminoacetamido]-4-(t-butoxykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon- 1- sulfonsyre. IR (KBr): 3280, 1780, 1720, 1690, 1630 cm NMR (d6-DMS0 + D20), 6‘: 1,54 (9H, s, t-butyl), 4,75 (IH, d, 5 J = 6Hz, C4-H), 4,90 (2H, s, OCH2), 5,70 (IH, d, J = 6Hz, C^-H), 7,27 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling).
Eksempel 8 1Q 396 mg natrium-cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-metylsul- fonyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i 15 ml pyridin og blandingen opvarmes i en argon-atmosfære til 110-120°C.
Efter 2 timer afdestilleres pyridinet under nedsat tryk, der tilsættes æter og det resulterende bundfald opsamles ved fil-.j 2 trering. Dette produkt opløses i vand og underkastes søjlekro-matografering på 80 ml "Amberlite"® XAD-2 og der udføres elue-ring med vand og 10%s ætanol. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres hvorved der vindes 192 mg cis-3-(t-butoxykarbox-2q amido)-4-pyridiniometyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver. IR (KBr):1775, 1710, 1640 cm-1. NMR (dg-DMSO), 6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 4,83 (2H, d, J = 6Hz, C4-CH2), 5,02 (IH, d.d, J = 6 og 9Hz, C3-H), 7,75 (IH, d, J = 9Hz, C3-NH), 7,95-9,05 (5H, m, proton i tiazolringens 5-stilling).
25 Beregnet for C14H19N306S,H20: C 44,79 H 5,64 N 11,19 Fundet: C 44,62 H 5,41 N 11,45%.
Eksempel 9 179 mg cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-pyridiniometyl-30 2- azetidmon-l-sulfonat suspenderes i en blanding af 1 ml metylenklorid og 1 ml anisol og derpå tilsættes der under isafkøling 5 ml trifluoreddikesyre. Blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter og koncentreres under nedsat tryk efterfulgt af tilsætning af benzen og genkoncentrering. Til 35 remanensen sættes der 7 ml acetone og blandingen reguleres til pH 7 med 5%s vandigt natriumbikarbonat. Under isafkøling og omrøring tilsættes der 400 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazo-lyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloxykarbonyl-l-metylætoxyimino)-acetyl-
DK 161832 B
74 klorid-hydroklorid og blandingen omrøres under isafkøling i 1 time idet pH holdes på 6-7 ved hjælp af vandigt natriumbikarbonat. Derefter afdestilleres acetonen under nedsat tryk hvorved der udskiller sig et sirupsagtigt stof. Dette produkt 5 opløses ved tilsætning af 7 ml acetone efterfulgt af tilsætning af 97 mg natrium-N-metylditiokarbamat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer under yderligere tilsætning af portioner på 97 mg natrium-N-metylditiokarbamat ved time ' 1 og time 2. Acetonen afdestilleres under nedsat tryk og der 10 fremkommer en sirupsagtig substans, så tilsættes der ætylacetat og det vandige lag fraskilles. Det vandige lag og den si-rupsagtige substans forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres. Det resulterende pulver suspenderes i en blanding af 5 ml metylenklorid og 1 ml anisol og der tilsættes 15 dråbevis under afkøling til -20°C 10 ml trifluoreddikesyre.
Blandingen omrøres ved -20 til -10°C i 1 time og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen reguleres til pH 7 med 5%s vandigt natriumbikarbonat under isafkøling og rystes derpå med vand og ætylacetat. Det vandige lag fraskilles og koncentre-20 res under nedsat tryk og remanensen underkastes søjlekromato-grafering på 70 ml "Amberlite"® XAD-2. Efter fremkaldelse med vand sker der eluering med 10%s ætanol og eluatet koncentreres under nedsat tryk og frysetørres til frembringelse af 99 mg af et lysegult pulver. 85 mg af dette produkt opløses 25 i en ringe mængde vand, reguleres til pH 5 med vandigt natriumbikarbonat og udnerkastes søjlekromatografering på 70 ml "Amberlite" XAD-2 idet der udføres eluering med vand. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og frysetør- ; res, hvorved der vindes 70 mg mononatrium-cis-3-[2-(2-amino-30 4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxylato-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-pyridiniometyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver. IR (KBr): 1770, 1660, 1635 cm-1. NMR (dg-DMSO), Si 1,35 (3H, s, CH^), 1,44 (3H, s, CH^), 6,71 (IH, s,, proton i tiazol-ringens 5-stilling), 7,85-9,35 (5H, m, proton på pyridinrin-35 gen).
Beregnet for C18H19N6Na0gS2,4H20: C 35,64 H 4,49 N 13,86 Na 3,79 Fundet: C 35,73 H 4,21 N 13,69 Na 3,7%.
(Natriumindholdet må bestemmes ved atomabsorptionsmetoden).
DK 161832 B
75
Eksempel 10 643 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-triklorætoxykarbox- amido)-2-azetidinon opløses i en blanding af 50 ml tetrahydro- furan og 25 ml IN ammoniumacetat, der tilsættes 5 g zink og 5 blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og filtreres derpå. Filtratet koncentreres under nedsat tryk hvorpå der tilsættes 400 ml kloroform. Klorformopløsningen tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Re-^ manensen opløses i en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand hvorpå der tilsættes 672 mg natriumbikarbonat under isafkøling. Derefter tilsættes der 1,19 g 2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetylklorid-hydroklorid og hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med 0,1N natriumhydroxyd og vandigt natriumklorid, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opløses i 3 ml Ν,Ν-dimetylformamid, under isafkøling tilsættes der 3,8 ml af en 1,56M opløsning af svovlsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid-kompleks og blan- 20 e q 0 dingen henstar i et køleskab ved 4 C natten over. Sa tilsættes 1 ml pyridin efterfulgt af 100 ml æter, hvorved der udskiller sig krystaller. Den ovenstående væske kasseres og krystallerne vaskes med 2 x 2 ml æter og opløses i 20 ml vand, ^ efterfulgt af tilsætning af 20 ml "Dowex"® 50W (Na). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og filtreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen underkastes få) søjlekromatografering på 80 ml "Amberlite"^ XAD-2. Efter fremkaldelse med vand udføres der eluering med 50%s ætanol og elua-^ tet frysetørres. Det resulterende pulver opløses i en blanding af 5 ml acetonitril og 5 ml vand, der tilsættes 321 mg n-klor-perbenzoesyre ved stuetemperatur og blandingen omrøres i 3 timer. Acetonitrilen afdestilleres under nedsat tryk og koncentratet filtreres. Filtratet underkastes søjlekromatografering ved hjælp af 60 ml "Amberlite" XAD-2. Efter fremkaldelse med 35 vand udføres der eluering med 40%s ætanol og eluatet koncentreres under nedsat tryk og frysetørres (lyofiliseres) til frembringelse af 310 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazo-lyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-
DK 161832 B
76 acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR (KBr): 3450, 1770, 1740, 1680 cm"1. NMR (dg-DMSO), β: 1,55 (6H, s,2 x CH3), 3,00 (3H, s, SC>2CH3), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,31 (2H, s, CO2CH2), 7,40 (IH, proton i tiazolringens 5-stil-5 ling), 9,40 (IH, d, J = 10Hz, C3-NH).
Eksempel 11 140 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbazoyl-2-azeti- dinon-l-sulfonsyre suspenderes i 30 ml vand og der tilsættes 125 mg kaliumcyanat ved stuetemperatur. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og koncentreres under nedsat tryk hvorpå remanensen underkastes søjlekromatografering ved hjælp af 60 ml "Amberlite" ®XAD-2 idet elueringen sker med vand og 5%s ætanol. De fraktioner som indeholder det ønskede pro-15 dukt frysetørres og giver 213 mg kalium-cis-3-benzyloxykarb-oxamido-4-karbamoylkarbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonat. IR (KBr): 3300, 1770, 1695 (br.) cm"1. NMR (dc-DMSO), δ: 4,45 (IH, d,
O
J = 6Hz, C4-H), 7,38 (5H, s, Ph), 7,60 (IH, d, J = 9Hz, C3" NH).
20 1/
Beregnet for C-^H^KNgOg, '2Η20: C 34,74 H 3,58 N 15,58
Fundet: C 35,08 H 3,71 N 15,40%.
Eksempel 12 2^ 150 mg natrium-4-acetoxyætyl-3-azido-2-azetidinon-l- sulfonat (1:4 cis-trans blanding) opløses i 5 ml tørret N,N-dimetylformamid og der udføres katalytisk reduktion ved hjælp af 100 mg 10%s palladium på kul (vådt). Katalysatoren frafil-treres derefter, der tilsættes 203 mg 2-(2-kloracetamido-4-30 tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloxykarbonyl-l-metylætoxyimino)-eddikesyre, 77 mg hydroxybenzotriazol og 103 mg dicyklohexyl-karbodiimid under isafkøling, hvorpå blandingen omrøres i 1,5 timer. Omrøringen fortsættes derefter ved stuetemperatur i 18 timer hvorpå der tilsættes 20 ml vand. Det uopløselige stof 35 frafiltreres og vaskes med 15 ml vand. Filtratet og vaskevæskerne forenes, der tilsættes 260 mg natrium-N-metylditiokar-bamat dertil og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen underkastes søjlekromatografering
DK 161832B
77 under anvendelse af "Amberlife"® XAD-2 (kolonnens størrelse 4 x 22 cm) og eluering udføres med vand, 10%s ætanol og 30%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt frysetørres og giver 66,5 mg natrium-3-[2-(2-5 amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloxykarbonyl-l-metylætoxyimi-no)-acetamido]-4-acetoxyætyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver. IR (KBr): 3400, 1750, 1725, 1660, 1620, 1530, 1240, 1050 cm 66,5 mg af det ovenfor nævnte produkt opløses i 2 ml 10 trifluoreddikesyre og opløsningen omrøres under isafkøling i 3 timer og koncentreres til tørhed. Koncentratet opløses fR) i 5 ml vand og opløsningen omrøres med 6 ml "Dowex" ^ 50W (Il- form) ved stuetemperatur i 15 minutter. Harpiksen frafiltre- res og vaskes med 2 x 5 ml vand. Filtratet og vaskevæskerne 15 forenes, koncentreres til ca. 10 ml under nedsat tryk og under- fR) kastes søjlekromatografering under anvendelse af "Amberlite"^ XAD-2 (kolonnens diameter 3 cm, dens højde 28 cm), idet eluering udføres med vand og 10%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt frysetørres og 20 giver 32 ml 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~(Z)-(l-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-acetoxyætyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt (1:4 cis-trans blanding) som et farveløst pulver.
IR (KBr): 3400, 1760, 1720, 1600, 1240, 1050 cm-1. NMR (D20), δ: 1,69 (6H, s, 2xCH3), 2,20 (3H, s, COCH-j), 4,43 (3H, m, CH20+ 25 C4-H), 5,05 (.4/5H, d, J = 3Hz, C3“H), 5,53 (^SH, d, J = 6Hz, C3-H), 7,05 (^SH, s, tiazol 5-H), 7,10 (4/^5H, s, tiazol 5-H). Beregnet for C16HigN5Na201()S2,4,5H20: C 30,38 H 4,46 N 11,09 Fundet: C 30,44 H 4,25 N 10,45%. 1
Eksempel 13
Natrium-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxy-imino]-acetamido]-4-[3,5-dimetylisoxazol-4-yl]-2-azetidinon- 1-sulfonat _____ 35 a) 7,0 g [3S,4S]-trans-4-(l-acetyl-2-oxopropyl)-3-ftalimi- do-2-azetidinon opløses i en blanding af 5 ml dimetylformamid og 20 ml eddikesyre, der tilsættes 3,2 g hydroxylamin-hydroklo-rid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Derefter tilsættes der yderligere 3,2 g hydroxylamin-hydroklorid
DK 161832 B
78 og hele blandingen omrøres i 2 timer. Til reaktionsblandin- i gen sættes der 500 ml vand og den resulterende blanding ekstra- ; heres med 500 ml metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vand, j 4 tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres. Remanen- | 5 sen underkastes kromatografering på en kolonne af silikagel j under anvendelse af ætylacetat/metylenklorid 1:1 som fremkal- ! delses-opløsningsmiddel. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt koncentreres til tørhed og giver 3,5 g [3S,4s]- )
trans-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon I
10 med smp. 218-220°C. [a]1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 = -123,9° (c = 0,875 i kloroform). I
U i b) 3,1 g [3S,4S]-trans-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon opløses i 20 ml dimetylformamid, der tilsættes 4,6 g t-butylklordimetylsilan og blandingen omrøres 15 under isafkøling. Dråbevis tilsættes der 4 ml triætylamin og hele blandingen omrøres i 1 time og udhældes derefter i 200 ml isvand. Den resulterende blanding ekstraheres med 200 ml ætylæter og ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit i magniumsulfat og koncentreres til tørhed under nedsat tryk.
20 Remanensen omkrystalliseres fra ætylæter/petroleumsæter 1:1 og giver 3,8 g [3S,4S]-l-(t-butyldimetyl)-silyl-4-(3,5-dimetyl-isoxazOl-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon med smp. 149-151°C.
[a]p3 = -163,4° (c = 0,905 i kloroform).
c) 2,0 g [3S,4S]-trans-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-3-ftal- 2 imido-2-azetidinon opløses i 20 ml IN metylhydrazin i dimeto- 3 xyætan og opløsningen omrørés ved stuetemperatur i 1 time og 4 koncentreres til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløses i 20 ml metylenklorid og opløsningen omrøres ved stuetempera- 5 'i 6 tur i 5 timer og henstår derefter i køleskab natten over. Det 7 uopløselige stof frafiltreres og filtratet koncentreres til 8 tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløses i en blanding 9 af 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand og opløsningen omrøres 10 under isafkøling. Til denne opløsning sættes der 1,65 g natri- 11 umhydrogenkarbonat og 2,4 g 2-(2-kloracetamidodiazol-4-yl)- 2-(Z)-metoxyiminoacetykklorid-hydroklorid og blandingen omrøres i 20 minutter og ekstraheres derpå med 200 ml ætylacetat. Det organiske lag tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentre-
DK 161832 B
79 res. Remanensen underkastes søjlekromatografering på silika-gel under anvendelse af ætylacetat som fremkaldelses-opløsningsmiddel. De opsamlede fraktioner koncentreres til tørhed hvorved der vindes 1,5 g [3S,4S]-trans-1-(t-butyldimetyl)-si-5 lyl-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acet- amido]-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon med smp. 145-147°C (sønderdeling). [a]^3 - “24,6° (c = 1 i kloroform).
d) ' 1,2 g [3S,4S]-trans-1-(t-butyldimetyl)-silyl-3-[[2-(2-1 o kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4- (3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon opløses i 30 ml metanol, der tilsættes 160 mg kaliumfluorid og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres til ca. halvdelen af sit oprindelige rumfang under nedsat tryk 15 og derefter tilsættes der 30 ml vand. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og der vindes herved 0,5 g [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon med smp. 258-260°C.
20 e) En opløsning af 430 mg [3S,4S]-trans-3-[[2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(3,5-dimetyl-isoxazol-4-yl)-2-azetidinon i 2 ml dimetylformamid omrøres ved -70°C og der sættes 8 ml 1,25M svovlsyreanhydrid-dimetyl-25 formamid-kompleks i dimetylformamid dertil. Reaktionen får lov at forløbe ved 0°C i 2 timer og derpå i køleskab i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles på ny til -70°C, der tilsættes 2,8 g natriumhydrogenkarbonat og blandingen vaskes med 2 x 50 ml ætylæter ved dekantering. Det uopløselige stof oplø-3q ses i vand og underkastes søjlekromatografering på "Amberlite"® XAD-2 under anvendelse af vand og 10%s metanol som fremkaldelses-opløsningsmidler. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og frysetørres hvorved der vindes 370 mg natrium-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-33 (Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulfonat. [a]32 = -20,7° (c = 0,145 i vand).
DK 161832 B
80 f) 300 rag natrium-[3S,4s]-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotia- zol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(3,5-dimetylisoxa-zol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i 3 ml vand, der tilsættes 125 mg natriummetylditiokarbamat og blandingen om-5 røres ved stuetemperatur i 1 time og rystes derpå med 5 ml ætylacetat. Det vandige lag fraskilles og underkastes søjlekro·' matografering på "Amberlite"®XAD-2 under anvendelse af vand som fremkaldelses-opløsningsmiddel. De fraktioner som indehol- ' der det ønskede produkt forenes og frysetørres og der vindes 10 200 mg natrium-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4~yl)~2-(Z)- metoxyimino]-acetamido]-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-azeti-dinon-l-sulfonat. [a]^ = -11,8° (c = 0,245 i vand). IR (KBr): 1770, 1665, 1630, 1530, 1280, 1050 cm-1. NMR (D20), δ: 2,36 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 4,00 (3H, s, OCH3), 5,04 (IH, 15 d, J = 2Hz, C4-H), 4,10 (IH, d, J = 2Hz, C3-H), 6,96 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling).
5/
Beregnet for ci4H2.5NgN9°7S2' 7 2^0: c 32,88 H 3,94 N 16,44 Fundet: C 32,72 H 3,95 N 16,35%.
20 Eksempel 14 1) Til 75 ml metylenklorid sættes der 4 ml oxalylklorid og 6,8 ml dimetylsulfoxyd i 6 ml metylenklorid under nitrogen-atmosfære ved -60°C, og efter tilsætning af 2,4 ml 2-fluoræta-2^ nol i 10 ml metylenklorid omrøres blandingen ved -60°C i 45 minutter.. Til blandingen sættes der 28 ml triætylamin og der omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Derefter sættes der 3,34 g 2,4-dimetoxybenzylamin og 40 g vandfrit magniumsulfat til blandingen og der omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Magniumsul-3g fatet frafiltreres og vaskes med 50 ml metylenklorid. Filtratet og vaskevæskerne forenes og omrøres under isafkøling. Efter tilsætning af 3 ml triætylamin sættes der dråbevis 4,6 g ftaloylglycinklorid i 30 ml metylenklorid til blandingen og den resulterende blanding henstår natten over ved stuetem-peratur. Reaktionsopløsningen vaskes successivt med vand, tynd saltsyre og vandigt natriumklorid og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og remanensen kro- matograferes på en kolonne af silikagel idet der udføres elue-ring med en blanding af benzen og ætylacetat 3:1. De fraktio-
DK 161832 B
81 ner som indeholder det ønskede produkt forenes og koncentreres og der vindes 2,52 g cis-4-fluorometyl-3-ftalimido-l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon som et farveløst pulver. IR (KBr), vmax: 1760, 1720 cm-1. NMR (CDC13), 5: 5,40 (IH, d, J = 5Hz, 5 C3-H), 7,80 (4H, m, Ph).
2) 2,52 g cis-4-fluorometyl-3-ftalimido-l-(2,4-dimetoxy- benzyl)-2-azetidinon opløses i 20 ml ætylenglykol-dimetylæter og under isafkøling og omrøring tilsættes der 1,4 ml metylhy-10 drazin. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer og opløsningsmidlet afdestilleres under nedsat tryk. Den resulterende remanens opløses i 20 ml metylenklorid, hvorpå blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og derefter henstår natten over. Det krystallinske bundfald frafiltreres og va-15 skes med kloroform. Filtratet og vaskevæskerne forenes og koncentreres under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 100 ml ætylacetat. Det uopløste bundfald frafiltreres og vaskes med ætylacetat. Filtratet og vaskevæskerne forenes og ekstrahe-res tre gange med fortyndet saltsyre. Det vandige lag regule-20 res til pH 8 med vandigt natriumbikarbonat og ekstraheres tre gange med kloroform. Det organiske lag vaskes med vandigt natriumklorid og tørres over natriumsulfat hvorpå det koncentreres under nedsat tryk og giver 0,96 g af en olieagtig remanens. Denne remanens opløses i 6 ml metylenklorid og efter tilsætning 25 af 3 ml propylenoxyd og 1,1 ml karbobenzoxyklorid under isafkøling omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2,5 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under nedsat tryk og remanensen kromatograferes på en kolonne af 60 g silikagel idet der udføres eluering med kloroform og derpå med en blanding og kloro-30 form og ætylacetat 9:1. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og koncentreres under nedsat tryk. Den faste remanens omkrystalliseres fra æter hvorved der vindes 2,07 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-fluorometyl-1-(2,4-dime-toxybenzyl)-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp.
35 114-115°C. IR (KBr), vmax: 3300, 1765, 1690, 1540 cm"1. NMR
(CDC13), δ: 3,80 (6H, s, 0CH3), 4,36 (2H, q, J = 15Hz, N-j-C^) r 5,09 (2H, s, -CH20-) , 5,11 (IH, dd, J-L = 5Hz, J2 = 9Hz, C3~H) , 5,53 (IH, d, J = 9Hz, C-j-NH), 6,45 (2H, m, Ph) , 7,15 (IH, m,
Ph), 7,30 (5H, s, Ph).
DK 161832 B
82
Beregnet for C2iH23FlN2°5: C ®^,67 H 5,76 N 6,96 Fundet: C 62,65 H 5,98 N 6,93%.
3) I en blanding af 24 ml acetonitril og 36 ml vand sus-5 penderes der 483 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-fluormetyl- l-(2,4-dimetoxybenzyl)-2-azetidinon, 486 mg kaliumpersulfat og 426 mg dikaliumfosfat, hvorpå suspensionen omrøres i en nitrogenatmosfære ved 95°C (badtemperatur) i 1,5 timer. Aceto-nitrilen afdestilleres under nedsat tryk og der sættes 10 ml 10 vandigt natriumklorid til remanensén. Blandingen ekstraheres med ætylacetat og ekstrakten vaskes med vandigt natriumklorid og tørres over vandfrit natriumsurfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under nedsat tryk og remanensen kromatograferes på en kolonne af silikagel hvorved der vindes 183 mg cis-3-benzyl-15 oxykarboxamido-4-fluormetyl-2-azetidinon som farveløse krystaller med smp. 172-173°C. IR (KBr), vmax: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550 cm"1. NMR (dg-DMSO), δ: 3,85 (IH, m, C4"H), 4,42 (2H, dd, JHH = 6Hz, JHF = 47Hz, CH2F), 4,92 (IH, dd, J1 = 5Hz, J2= 9Hz, C3-H), 4,95 (2H, s, CH20), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (IH, 20 d, J = 9Hz, C3-NH), 8,35 (IH, s, N^H) .
Beregnet for C12H13F1N2°3: C 57,14 H 1 2 »19 N 11,08 Fundet: C 57,12 H 5,57 N 11,30%.
202 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-fluormetyl-2-azeti-25 dinon opløses i 15 ml metanol og efter tilsætning af 200 mg 10%s palladium på kul omrøres blandingen i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 70 minutter. Katalysatoren frafiltre-res og vaskes med metanol. Filtratet og vaskevæskerne forenes og koncentreres under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 30 15 ml tetrahydrofuran og efter tilsætning af 0,3 ml triætylamin 2 og 330 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxyiminoace-tylklorid-hydroklorid omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranet afdestilleres under nedsat tryk og remanensen ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes 35 med vandigt natriumklorid og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under nedsat tryk. Der sættes æter til remanensen og det farveløse faste bundfald opsamles ved filtrering hvorved der vindes 245 mg cis-3-[2-
DK 161832 B
83 (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon. IR (KBr), vmax: 3270, 1760, 1670, 1560 cm 5 5) Til 245 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)- metoxyiminoacetamido]-4-fluormetyl~2-azetidinon sættes der 1,25 ml svovlsyreanhydrid-pyridinkompleks (1,58M opløsning) ved -50°C. Blandingen henstår ved 5°C i 67 timer. Efter tilsætning af 0,24 ml pyridin omrøres blandingen med 10 ml vand og 10 5 g (vådt) "Dowex" ® 50W (Na) ved stuetemperatur i 1 time.
Harpiksen frafiltreres og filtratet kromatograferes på en kolonne af "Amberlite"® XAD-2 idet der sker eluering med vand.
De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og frysetørres og der vindes 220 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracet-15 amido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver. IR (KBr), vmax: 1770, 1670, 1550, 1270, 1050 cm-1. NMR (D20), 6: 4,00 (3H, s, OCH3), 4,37 (2H, s, C1CH2-), 5,60 (IH, d, J = 5Hz,
Cg-H), 7,36 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling).
20 6) 190 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)- 2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfo-nat opløses i 5 ml vand og efter tilsætning af 100 mg natrium-N-metylditiokarbamat omrøres blandingen ved stuetemperatur 25 il time. Blandingen kromatograferes på en kolonne af "Amberlite" ® XAD-2 idet eluering udføres med vand. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes og frysetørres, hvorved der vindes 100,5 mg natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-30 1-sulfonat som et farveløst pulver. IR (KBr), vmax: 3440, 1770, 1670, 1620, 1535, 1280, 1250, 1055 cm-1. NMR (dg-DMSO), 5: 3,75 (3H, s, OCH3), 5,15 (IH, dd, = 5Hz, J2 = 9Hz, C3~H), 6,60 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 7,05 (2H, S, NH2), 9,15 (IH, d, J = 9Hz, CONH).
35 Beregnet for c;LoHiiFN5Nai06S2'l'5H20: C 27,91 H 3,28 N 16,27 Fundet: C 27,94 H 3,77 N 16,51%.
DK 161832 B
84
Ved samme fremgangsmåder som i de foranstående eksempler fremstilles følgende forbindelser:
Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z) -(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-metylkar-5 bamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitro- j benzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-metylkarbamoyl-2- j azetidinon-l-sulfonat. ]
Cis-3-[2-(2-amino-5-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimino- i 10 acetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. !
Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxyimi- ! noacetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl- j ætoxyimino)-acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. · 15 Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl- ætoxyimino)-acetamido]-4-(N-sulfokarbamoyl)-aminometyl-2-aze-tidinon-l-sulfonsyre-trinatriumsalt.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoylmetyl-2-azetidinon-l-sulfon-20 syre.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboxy-l-metylæto-xyimino)-acetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
N atr ium-c i s-3-ben zyloxykarboxamido-4-(t-butoxykarbony1-karbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
25 Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimino- acetamido]-4-semikarbazidkarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoylmetylaminokarbonyl-2-azetidi-non-l-sulfonsyre.
30 Natrium-cis-4-karbamoyl-3-[D-2-(6,7-dihydroxykromon- 3-karboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-acetamido]-2-azetidinon-l-sulf onat.
Natrium-cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-metylsulfonyloxy-metyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
35 Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l“karboxy-l-metyl- ætoxyimino)-acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre (en blanding af a-sulfoxydforbindelsen og B-sulfo-xydforbindeIsen).
DK 161832 B
85
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-l-sul-fonsyre.
Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z) -5 [1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]- 4-kloracetoxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-hydroxymetyl-2-azetidinon-l-sulfon-syre.
10 Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl- 1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-karbamo-yloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitro-benzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-sulfaminokarbonyl-15 oxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-sulfaminokarbonyloxymetyl-2-azetidi-non-l-sulfonsyre-trinatriumsalt.
Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido~4-tiazolyl)-2-(Z)-20 [1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]- 4-kloracetamidokarbonyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]- 4-(2-metoxykarbonylætyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
25 Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl- ætoxyimino)-acetamido]-4-(2-metoxykarbonylætyl)-2-azetidinon-1-sulfonsyre.....
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karboxy-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
30 Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metoxyimi- no)-acetamido]-4-metoxykarbonylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Natrium-[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxy-35 imino]-acetamido]-4-(2-(E)-metoxyiminopropyl)-2-azetidinon-l-sulf onat .
Natrium-[3S,4s]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl-2-(Z)-metoxy-imino]-acetamido]-4-(2-(Z)-metoxyiminopropyl)-2-azetidinon-l-sulf onat.
DK 161832 B
86
Natrium-[3S,4 S]— 3 — [[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(l- i . karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-propyl-2-azetidinon-1-sulfonat.
Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(l-5 karboxy-l-metylætoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azeti-dinon-l-sulfonat.
Natrium-[3S,4S]-4-(l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl)- 3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-1- i
sulfonat. I
10 Natrium-[3S,4S]-cis-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)- i metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat. j
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimino-acetamido]-4-formamidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxyl-l-metyl-15 ætoxyimino)-acetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. i
Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimino-acetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Eksempel 15 20 422 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i en blån- | ding af 10 ml vand og 10 ml tetrahydrofuran og efter tilsætning af 422 mg 10%s palladium på kul omrøres blandingen i en 2^. hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time. Derefter fra-filtreres katalysatoren og vaskes med 30 ml af en 1:1 blanding af vand og tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæskerne forenes og under isafkøling og omrøring tilsættes der 202 mg natrium- ; bikarbonat. Derpå tilsættes der 614 mg 2-(2-kloracetamido-4-^ tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetyl-klorid-hydroklorid og blandingen omrøres under isafkøling i 30 minutter og reguleres derpå til pH 5 med IN saltsyre og koncentreres til 30 ml under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 10 ml tetrahydrofuran og efter tilsætning af 129 mg ^ natrium-N-metylditiokarbamat omrøres blandingen ved stuetemperatur. Efter henholdsvis 40 og 80 minutter tilsættes der portioner på 129 mg natrium-N-metylditiokarbamat. Omrøringen fortsættes i 2 timer ialt. Tetrahydrofuranet afdestilleres deref-
DK 161832 B
87 ter under nedsat tryk og den tilbageværende vandige opløsning vaskes med æter og koncentreres på ny under nedsat tryk. Koncentratet kromatograferes på en kolonne af 200 ml "Amberlite" ® XAD-2 idet der udføres eluering med vand, 5%s ætanol, 10%s 5 ætanol, 15%s ætanol og 20%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som- indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres til frembringelse af 500 mg (76%) natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-karba-10 moyloxymetyl-2'-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver.
[a]p6 = +10,1° (c = 1 i vand). IR (KBr), umax: 1760, 1720 (br. sh), 1670 cm"1. NMR (dg-DMSO), δ: 3,9-4,4 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,78 (2H, s, OCH2-COOCH2), 5,28 (IH, d.d, J = 4,5 og 10Hz, C3-H), 5,35 (2H, s, OCH2-COOCH2), 6,45 (2H, br.s, CONH2), 6,76 15 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 7,18 (2H, br.s, amino i tiazolringens 2-stilling), 7,68 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,19 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 9,18 (IH, d, J = 10Hz, C^-NH).
Beregnet for C19H18N7Na012S2,2H20: C 34,60 H 3,36 N 14,87 20 Fundet: C 34,44 H 3,10 N 14,82%.
Eksempel 16 350 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)- (Z)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-kar-25 bamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i 20 ml vand og efter tilsætning af 350 mg 10%s palladium på kul omrøres blandingen i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 1 time. Katalysatoren frafiltreres derefter og vaskes med vand. Filtratet og vaskevæskerne forenes og omrøres med 40 ml "Dowex" ® 30 50W (H) under isafkøling i 1 time. Harpiksen frafiltreres og vaskes med en blanding af vand og acetone. Filtratet og vaskevæskerne forenes og koncentreres under nedsat tryk. Remanen-sen kromatograferes på en kolonne af 150 ml "Amberlite"^ ^ XAD-2 idet der udføres eluering med successivt vand og 5%s ætanol. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres til frembringelse af 164 mg (61%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-
DK 161832 B
88 2 — (Z) -karboxymetoxyimino) -acetamido] -4-karbamoyloxymetyl-2- azetidinon-l-sulfonsyre som et farveløst pulver. [α] = -45° (c = 1 i DMSO). IR (KBr), vmax; 1760, 1715, 1670, 1640 cm"1. NMR (dg-DMSO), δ: 3,9-4,4 (3H, C^-H, C4-CH2), 4,66 (2H, 5 s, N0-CH2), 5,28 (IH, d.d, J = 4,5 og 10Hz, C3-H), 6,92 (IH, s, proton i tiazolkernens 5-stilling), 9,33 (IH, d, J = 10Hz, c3-nh).
Eksempel 17 10 1,13 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)-ætoxyimino]-acetamido ]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon opløses i 5 ml N,N-dimetylformamid og under afkøling til -78°C tilsættes der 2,08 ml af en 1,56M opløsning af svovlsyreanhydrid-N,N-dime-tylformamidkompleks. Blandingen omrøres under isafkøling i 3 timer og under afkøling til -78°C tilsættes der yderligere 0,23 ml af samme kompleksopløsning. Hele blandingen omrøres under isafkøling i yderligere 1 time og efter tilsætning af 0,29 ml pyridin og derpå 100 ml æter udskiller der sig et si- 20 rupsagtigt bundfald. Det øvre æterlag kasseres og det sirups- agtige produkt opløses i vand hvorpå opløsningen omrøres med 30 ml "Dowex" ®50W (Na) ved stuetemperatur i 1 time. Derefter frafiltreres harpiksen og filtratet koncentreres til ca. 30 ml under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 232 mg natrium-25 N-metylditiokarbamat og blandingen omrøres ved stuetemperatur.
Efter henholdsvis 1 og 2 timer tilsættes der portioner på 232 mg natrium-N-metylditiokarbamat. Omrøringen fortsættes .
i ialt 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes med æter og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen kromatograferes på en ^ kolonne af 180 ml "Amberlige" ® XAD-2 idet der udføres eluering med successivt vand, 5%s ætanol, 10%s ætanol, 15%s ætanol og 20%s ætanol. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres til frembringelse af 579 mg (46,4%) natrium(3S,4S)-cis-3-[2-(2-35 amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)- ætoxyimino]-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sul- 25 o fonat som et lysegult pulver. [<*]D =+6,5 (c = 1 i vand).
89
DK 161 832 B
IR (KBr), vmax: 1760, 1725, 1670 cm"1. NMR (d,-DMSO), δ: 1,47
D
(6H, s, 2xCH3), 3,95-4,35 (3H, C4~H, C4-CH2), 5,20-5,45 (3H, C^-H, OCH2), 6,43 (2H, br.s, CONH2), 6,68 (IH, s, proton i tiazolringens 5-stilling), 7,23 (2H, br.s, amino i tiazolrin-5 gens 2-stilling), 7,63 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,11 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 9,00 (IH, d, J = 9Hz, C-j-NH).
J 1/
Beregnet for c2iH22N7Na012S2'2 2H20: C 36,21 H 3,91 N 14,08 Fundet: C 36,36 H 3,73 N 14,05%.
10
Eksempel 18 344 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acet-12 amido]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat opløses i 17 ml vand og efter tilsætning af 344 mg 10%s palladium på kul omrøres blandingen i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 50 minutter. Derefter frafiltreres katalysatoren og vaskes med vand. Efter at filtratet og vaskevæskerne er blevet 2q forenet tilsættes der under isafkøling 42 mg natriumbikarbonat og blandingen vaskes med ætylacetat. Den vandige opløsning omrøres med 40 ml "Dowex" ® 50W (H) under isafkøling i 1 time. Harpiksen frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen kromatograferes på en kolonne af 150 ml "Am-__ berlite”®XAD-2 idet der udføres eluering med vand, 5%s æta-nol og 10%s ætanol i nævnte rækkefølge. De fraktioner som indeholder det ønskede produkt forenes, koncentreres under nedsat tryk og frysetørres til frembringelse af 185 mg (70%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sul- jU λ r Λ fonsyre som et farveløst pulver. [a]D = +34,3° (c = 1 i vand).
IR (KBr), vmax: 1760, 1715 (br.), 1635 cm'1. NMR (dg-DMSO), δ: 1,46 (6H, s, 2xCH3), 3,95-4,4 (3H, Cj-H, C4"CH2), 5,31 (IH, d.d, J = 4,5 og 10Hz, C^-H), 6,91 (IH, s, proton i tiazolrin- gens 5-stilling), 9,14 (IH, d, J = 10Hz, C-,-ΝΗ) . jD ^
Beregnet for '2H20: C 31'70 h 4'18 N 15,84
Fundet: C 31,93 H 4,39 N 15,56%.
DK 161832 B
90
Eksempel 19
Til en våd kage indeholdende 169 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4—tiazolyl)-(Z)-2-karboxymetoxyiminoacetamido]-4-kar-5 bamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 337 g vand sattes der portionsvis 60,3 g natriumhydrogenkarbonat og 200 ml vand under konstant omrøring ved en pH-værdi på 4 5 og ved en temperatur på 0-5°C. Den resulterende opløsning omrøres under ned- s sat tryk for at fjerne den udviklede kuldioxydgas. Derefter 1q tilsattes der yderligere 0,6 g natriumhydrogenkarbonat i flere portioner og en yderligere mængde kuldioxydgas fjernedes under nedsat tryk til opnåelse af en opløsning med pH 5,9.
Til denne opløsning sattes der 8,4 g aktiveret kul og efter 5 minutters omrøring ved 5°C fraskiltes kullet og vaskedes ^ med 140 ml vand. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og. der tilsattes 2,70 liter ætanol. Blandingen omrørtes ved.25°C.
Begyndende 40 minutter efter at der begyndte at udskille sig krystaller tilsattes der dråbevis i løbet af 20 minutter 2,04 liter ætanol, hele blandingen omrørtes ved 25+2°C i 50 20 minutter og derpå opsamledes krystallerne ved filtrering, vaskedes med en blanding af 420 mg ætanol og 60 ml æter og tørredes i vakuum ved 25-30°C. På denne måde vandtes der 181 g krystaller af (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboxymetoxyiminoacetamido]-4-karbamoyloxymetyl~2-azetidinon-25 1-sulfonsyre-dinatriumsalt. 1H-NMR (D20), δ ppm: 4,2-4,8 (m, CHCH20C0, OCHgCOONa), 5,6 (IH, d, J = 5Hz, 0=C-CH), 7,0 (IH, s, H-tiazol).
Beregnet for C12H12N6°ioS2Na2'0/46H20: C 27,79 H 2,51 N 16,19 S 12,35 Na 8,9 3Q Fundet: C 27,91 H 2,62 N 16,37 S 12,22 Na 8,2%.
Pulver- og røntgendiffraktionsmønsteret af dette produkt (se fig. 1; CuKa, 40KV, 45 mA) viste krystalliniteten deraf.
Eksempel 20
En våd kage indeholdende 7,07 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboxymetoxyiminoacetamido]-4-karbamo-yloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre samt 20 g vand og 4,56 g natriumacetat-trihydrat sattes i skiftevise portioner til
DK 161832 B
91 10 ml vand under konstant omrøring. Til den resulterende opløsning sattes der 0,14 g aktiveret kul og efter 5 minutters omrøring ved 5°C fraskiltes kullet og vaskedes med 5 ml vand. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og der tilsattes 112 ml 5 ætanol. Blandingen omrørtes ved 25°C. Begyndende 30 minutter efter at krystaller var begyndt at udskille sig tilsattes der dråbevis i løbet af 15 minutter 84 ml ætanol. Blandingen omrørtes i 1 time hvorefter krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med en blanding af 28 ml ætanol og 4 ml vand 10 og tørredes i vakuum. På denne måde vandtes der 7,40 g krystaller af (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboxyme-toxyiminoacetamido]-3-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfon-syre-dinatriumsalt.
NMR-spektret og pulver-røntgendiffraktionsmønsteret 15 for dette produkt var i god overensstemmelse med dem der konstateredes for den i eksempel 19 vundne forbindelse.
Beregnet for C^2Hi2N6°10^2Na2'498^0: C 27,76 H 2,52 N 16,19 S 12,35 Na 8,9 Fundet: C 27,94 H 2,80 N 16,52 S 12,59 Na 8,7%.
20
Eksempel 21 1
Efter at 191,2 g (1,25 mol) p-nitrobenzylalkohol er blevet opløst i 250 ml metylenklorid tilsættes der 98,8 g pyri- din og blandingen afkøles til -5 til 0°C. Ved samme temperatur 25 tilsættes der i løbet af 1 time en opløsning af 193,75 g (1,25 mol) Y-kloracetoacetylklorid (γ-CAC) i 431 ml metylenklorid, og efter fuldførelse af tilsætningen omrøres blandingen i 30 minutter. Det resulterende pyridin-hydroklorid fra-^ filtreres. Filtratet og vaskevæskerne forenes og vaskes med 2x2 liter vand. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdestilleres derefter til frembringelse af 354 g p-nitrobenzyl-Y-kloracetoacetat som en olie. NMR (CDCl^), 5: 3,80 (2H, s, COCH2COO), 4,30 (2H, s, ClCH2C0), 5,27 (2H, s, COOCH^CgH^), 7,50 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,15 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner).
DK 161832 B
92 2) 50 g (0,184 mol, ukorrigeret med hensyn til renhed) af det under 1) vundne rå p-nitrobenzyl-Y-kloracetoacetat opløses i 100 ml eddikesyre og opløsningen afkøles til 5°G eller derunder hvorpå der dråbevis tilsættes en opløsning af 12,7 g 5 (0,184 mol) natriumnitrit i 50 ml vand ved 5°C eller derunder i løbet af en periode på 1 time. Efter tilsætningens fuldførelse omrøres blandingen i 30 minutter og udhældes i 600 ml isvand hvorpå der ekstraheres med portioner på henholdsvis 300 ml og 200 ml ætylacetat. De organiske lag forenes og vaskes 10 med mættet vandigt natriumklorid, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed hvorved der vindes 54,0 g p-nitro-benzyl-a-hydroxyimino-Y-kloracetoacetat som en olie. NMR (CDC13), δ: 4,60 (2H, s, C1CH2C0), 5,40 (2H, s, COOCH2C6H4), 7,52 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,12 (2H, d, J = 15 8Hz, aromatiske protoner).
3) I en blanding af 225 ml ætanol og 225 ml vand opløses der 50 g (0,167 mol, ukorrigeret med hensyn til renhed) af det i 2) vundne rå p-nitrobenzyl-a-hydroxyimino-Y-kloracetoace-20 tat og der tilsættes 12,7 g (0,167 mol) tiourinstof og 22,7 g (0,167 mol) natriumacetat-trihydrat. Reaktionen får lov at forløbe ved stuetemperatur i 6 timer. Ved tilsætning af 900 ml vand udskiller der sig et olieagtigt produkt. Efter 30 minutters omrøring fraskilles olien og der tilsættes 400 ml ætyl-25 acetat hvorefter der udskiller sig krystaller. Efter afkøling udvindes krystallerne ved filtrering, vaskes med en ringe mængde æter og tørres til frembringelse af 14,9 g p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxyiminoacetat. IR,v (KBr): 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360 cm”1. NMR (dc-DMSO),
O
30 δ: 5,57 (2H, s, COOCH2C6H4), 6,95 (IH, s, tiazol-5H), 7,22· (2H, s, NH2-), 7,80 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,35 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner).
4) 3,0 g (9,3 mmol) p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-35 2-hydroxyiminoacetat, vundet som beskrevet i 3), suspenderes
i 60 ml acetonitril og der tilsættes 2,0 g (1,03 mmol) t-butyl-bromacetat, 0,3 ml vand og 5,14 g (37 mmol) vandfrit kaliumkarbonat i nævnte rækkefølge. Blandingen omrøres ved 40-41°C
DK 161832 B
93 i 1 time. Efter fuldførelse af reaktionen udhældes blandingen i 300 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Det organiske lag vaskes med 3 x 300 ml 5%s vandigt natriumklorid, tørres over natriumsulfat og koncentreres til ca. 30 ml under 5 nedsat tryk. Til koncentratet sættes der 100 ml æter og blandingen afkøles til 5°C eller derunder. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med en ringe mængde æter og tørres i vakuum til frembringelse af 2,7 g p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoxykar-10 bonylmetoxyimino)-acetat. IR, v (KBr): 3420, 3250, 3150, 1735, 1620, 1528, 1390, 1360 cm"1. NMR (dg-DMSO), 5: 1,47 (9H, s, CH3 x 3), 4,61 (·2Η, s, N0CH2C00), 5,50 (2H, z, COOCI^CgH^, 6,92 (IH, s, tiazol-5H), 7,24 (2H, br. NH2-), 7,72 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,26 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske 15 protoner).
5) 20 g (45,9 mmol) p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-(t-butoxykarbonylmetoxyimino)-acetat opløses i 1,2 liter tetrahydrofuran og efter tilsætning af 20 g 10%s palladium 20 på kul bobles der hydrogengas gennem opløsningen. Efter fuldførelse af reaktionen frafiltreres katalysatoren og filtratet udhældes i 300 ml vand. Blandingen reguleres til pH ca. 8 med 5%s vandigt natriumbikarbonat og vaskes med 3 x 200 ml ætylacetat. Det vandige lag reguleres til pH ca. 2 med 10%s HC1 25 og afkøles til 5°C eller derunder. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under nedsat tryk hvorved der vindes 11,1 g (Z)-2-(2-amino- 4-tiazolyl)-2-(t-butoxykarbonylmetoxyimino)-eddikesyre. IR, v (KBr): 3310, 3125, 1740, 1640, 1605, 1585 cm"1. NMR (dg-30 DMSO), θ: 1,48 (9H, s, CH3 x 3), 4,58 (2H, s, OCH2COO), 6,86 (IH, s, tiazol-5H).
6) 5,42 g (18 mmol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoxykarbonylmetoxyimino) -eddikesyre suspenderes i 140 ml tør 35 acetonitril, der tilsættes 2,96 ml (27 mmol) N-metylmorfolin og derpå 7,2 g (21,6 mmol) bis-benzotiazol-2-yl-disulfid og blandingen afkøles til 0°C. I løbet af 4,5 timer tilsættes der dråbevis en opløsning af 5,38 ml (31,4 mmol) triætylfosfit
DK 161832B
94 ! i 35 ml tør acetonitril og blandingen omrøres ved samme tem- 1 peratur i 30 minutter og afkøles derpå til -10°C. Det resulterende krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med en ringe mængde acetonitril og tørres under nedsat 5 tryk til frembringelse af 5,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)- j 2-(t-butoxykarbonylmetoxyimino)-eddikesyre-2-benzotiazolyl- ; •tiolester. IR, v (KBr): 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, j 1450, 1415, 1370 cm"1. NMR (dg-DMSO), 6: 1,50 (9H, s, CH3 x |
3), 4,78 (2H, S, NOCH2COO), 7,10 (IH, s, tiazol-5H), 7,4-7,65 10 (2H, m, aromatiske protoner), 8,0-8,3 (2H, m, aromatiske protoner) . I
|
Eksempel 22 I
i I en kolbe med en kapacitet på 1,0 liter anbringes der 0,06 kg (0,2508 mol) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 0,9 liter metylenklorid til frembringelse af en suspension, hvorpå der under omrøring ved 10-20°C tilsættes 0,070 liter (0,2508 x 2 mol) triætylamin og ! derefter 0,124 kg (0,2508 x 1,1 mol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl- 20 2-t-butoxykarbonylmetoxyimino)-eddikesyre-2-benzotiazolyltio-ester til suspensionen og blandingen omrøres ved 25-27°C i 4 timer. Det uopløselige materiale frafiltreres og filtratet omrøres yderligere i ca. 1 time og ekstraheres med 0,9 liter ^ vand. Det vandige lag vaskes med 0,19 liter metylenklorid, 0,38 liter ætylacetat og 0,19 liter metylenklorid i nævnte rækkefølge. Efter afgasning tilsættes der 0,45 liter koncentreret saltsyre og blandingen omrøres ved 25°C i ca. 2 timer.
Til den resulterende opslæmning sættes der 0,9 liter vand og blandingen omrøres ved ca. 25°C i ca. 2 timer og henstår der-30 o efter ved 0-2 C natten over. Det resulterende bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med ca. 0,6 liter koldt vand til frembringelse af ca. 0,27 kg (3S,4S)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(karboxymetoxyimino)-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre som våde krystaller.
DK 161832 B
95
Eksempel 23 1,62 g (3S,4S«).-3-amino-4-karbamoyloxymetyl-2-oxo-l-aze-tidin-sulfonsyre-natriumsalt i 180 ml acetone/vand 2:1 omrøres med 3,87 g (Z)-2~(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-(t-butoxykarbonyl)-
1- metylætoxy]-imino]-eddikesyre-2-benzotiazolyltioester ved stuetemperatur i 15 timer. Efter fjernelse af acetonen i vakuum og tilsætning af 50 ml vand vindes der krystaller som vaskes med vand. Moderluden inddampes under nedsat tryk ved 37°C
^ q og kromatograferes på MCI-gel med vand som elueringsmiddel.
Efter frysetørring vindes der (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)- 2- (Z)-[[1-(t-butoxykarbonyl)-1-metylætoxy]-imino]-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
IR (KBr): 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369 cm-1. NMR
15 (dg-DMSO, δ ppm: 1,35 (15H, s,), 4,0-4,15 (3H, H4 og CH2-0C0NH2), 5,25 (IH, dd, H3), 6,5 (2H, bred, C0NH2), 6,7 (IH, s, H-tiazol), 7,25 (2H, s, NH2), 8,9 (IH, d, CO-NH).
Ovennævnte 2-benzotiazolyl-tioester kan fremstilles på følgende måde: 43 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroxyiminoeddikesy-
c* U
reætylester i 1,2 liter dimetylformamid behandles under nitrogen med 89,2 g 2-brom-2-metylpropionsyre-t-butylester og 110,6 g pulveriseret kaliumkarbonat. Efter omrøring i 12 timer ved 45°C afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, der til-sættes 4 liter vand og blandingen ekstraheres med 3,5 liter ætylacetat. Efter vask af den organiske ekstrakt med vand, tørring over magniumsulfat og inddampning til tørhed vindes 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxykarbonyl)-1-metylætoxy ]-imino]-eddikesyreætylester, der efter omkrystallisation smelter ved 172°C.
30 240 g af den på denne måde vundne ætylester omrøres i 12 timer ved 50°C i 1,3 liter metanol og 1,34 liter IN vandig natriumhydroxydopløsning. Efter afdampning af metanolen, vask af den vandige fase med ætylacetat og tilsætning af 1,34 liter IN vandig saltsyre udkrystalliserer produktet sig. Kry-3 5 Q ( stallerne frafiltreres ved 0 C, vaskes successivt med vand, acetonitril og æter og tørres i vakuum ved 40°C. Efter omrøring i 2 timer i acetonitril (til fjernelse af krystalvand), filtrering og tørring i vakuum ved 40°C vindes der 2-(2-amino-
DK 161832 B
96 4-tiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxykarbonyl)-l-met^lætoxy]-imino]-eddikesyre med smp. ved 178-179°C.
28,8 g af det på denne måde vundne eddikesyrederivat dispergeres i 360 ml acetonitril. Under omrøring tilsættes 5 der 14,4 ml N-metylmorfolin og efter 10 minutter 34,6 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol. Suspensionen afkøles til 0°C, der tilsættes langsomt 20,2 ml triætylfosfit i løbet af 2 timer og suspensionen omrøres i yderligere 12 timer ved 0°C. Produktet-frafiltreres, vaskes successivt med kold acetonitril, isopro-10 pylæter og petroleumsæter og tørres ved stuetemperatur i vakuum. Der vindes 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-l-(t-butoxy-karbonyl)-1-metylætoxy]-imino]-eddikesyre-2-benzotiazolyltio-ester med smp. ved 139-140°C.
15 Eksempel 24 2,28 g (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[[l-(t-butoxykarbonyl)-1-metylætoxy]-imino]-acetamido]-4-karbamoyl-oxymetyl-2-oxo~l-azetidinsulfonsyre—natriumsalt omrøres ved 2Q 0°C i 5 ml trifluoreddikesyre. Efter yderligere omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter fjernes overskydende trifluoreddikesyre i vakuum og den tilbageværende olie behandles med 100 ml æter. De resulterende krystaller frafiltreres, vaskes med æter og tørres i vakuum. Produktet renses ved reversfase 2j- kromatografering og frysetørres. Der vindes (3S,4S)-3-[ (Z)- 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboxy-l-metylætoxy]-imino]-acetamido ]-4-karbamoyloxymetyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre. [«]D = +35,7° (c = 0,3 i vand).
Beregnet for cy4Hy8N6°10S2: C 34'01 H 3>67 N 17/00 2q Fundet: C 34,52 H 3,72 N 16,63%.
IR (KBr): 1764, 1722, 1680, 1637 cm"1. NMR (dg-DMSO), & ppm: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,00-4,20 (3H, CH-CI^), 5,35 (IH, dd, 4, 5 og 9H3, H3), 6,50 (3H, bred, NH3 eller COH, C0NH2), 6,90 (IH, s, tiazol-5H), 9,15 (IH, d, 9Hz, CONH).
35
Eksempel 25 analogi med eksempel 23 fører omsætning af 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-metoxy]-imino]-
DK 161832 B
97 eddikesyre-2-benzotiazolyltioester med (3S,4S)-3-amino-4-karba-moyloxymetyl-2-oxo-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt til dannelse af (3S,4s)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitro-benzyloxykarbonyl)-metoxyimino]-acetamido]-4-karbamoyloxymetyl-5 2-oxo-l-azetidinsulfon-natriumsalt.
Beregnet for cp9Hi8N7°12S2Na: C 36,60 H 2,91 N 15,73 S 10,28 Fundet: C 37,00 H 2,88 N 15,74 S 10,45%.
IR (KBr): 3353, 1761, 1729, 1524, 1348 cm"1. NMR (dg-DMSO), δ ppm: 4,0-4,2 (3H, m, CH-CH2), 4,7 (2H, s, 0-CH2), 5,30 (IH, 10 dd, NH-CH-), 5,32 (2H, s, 0-CH2), 6,70 (2H, bred, NH2), 6,9 (IH, s, S-CH-), 7,10 (2H, bred, NH2), 7,70 og 8,2 (2x2H, 2d, 2x3Hz, Ar), 9,15 (IH, d, 9Hz, NHCO).
Den ifølge det foregående anvendte 2-benzotiazolyl-tio-ester kan fremstilles på følgende måde: 15 6,1 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroxyiminoeddike- syre-t-butylester i 250 ml tør acetonitril omrøres ved stuetemperatur med 13,7 g bromeddikesyre-4-nitrobenzylester og 12,9 ml N-ætyldiisopropylamin. Efter 5 minutter tilsættes der 7,5 g natriumjodid og reaktionsbalndingen omrøres i yderligere 20 3,5 timer i en argon-atmosfære ved stuetemperatur. Efter af dampning af opløsningsmidlet, fortynding med 500 ml ætylacetat, vask med vand, tørring over natriumsulfat og inddampning til tørhed vindes der 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloxy-karbonyl)-metoxy]-imino]-eddikesyre-t-butylester som efter 25 krystallisation fra ætylacetat/n-hexan smelter ved 146,8°C (sønderdeling).
5,0 g af den på denne måde t-butylester i 86 ml eddikesyre omrøres med 5,2 ml bortrifluoridæterat. Efter omrøring i 5 timer ved stuetemperatur og blanding med 260 ml vand fra-3Q filtreres det dannede bundfald og tørres ved 40°C i vakuum.
Der vindes 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxykar-bonyl)-metoxy]-imino]-eddikesyre med smp. 175°C under sønderdeling.
1,9 g af ovennævnte eddikesyrederivat i 30 ml acetoni-55 tril omrøres med 1,4 ml N-metylmorfolin, 2,0 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol og 1,14 ml triætylfosfit. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøles reaktionsblandingen til 0° C og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed og remanensen kry-
DK 161832B
98 stalliseres fra metylenklorid. Der vindes 2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-metoxy]-imino]-eddike- i syre-2-benzotiazolyltioester med smp. ved 124-126°C. j 5
Eksempel 26 På lignende måde som beskrevet i eksemplerne 1-14 blev følgende forbindelser fremstillet.
10 (1) Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)- (p-nitrobenzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-metylkar-bamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver.
IR (KBr), cm-3-: 3350/ 1760, 1670.
NMR (De-DMSO), S: 2,65 (3H, d, J=5Hz, CH3), 4,30 (2H, 15 S, CICHz), 4,41 (IH, d, J=5Hz, C4-H), 4,80 (2H, S, NOCHa), 9,16 (IH, d, J=9HZ, C3-NH).
Beregnet for CzxHxsCINvOxzSaNa.SHaO: C 34,22 H 3,41 N 13,30
Fundet: C 34,10 H 3,27 N 13,16% 20 (2) Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitro- benzyloxykarbonylmetoxyimino)-acetamido]-4-metylkarbamoy1-2-azetidinon-l-sulfonat som et svagt gulligt pulver.
IR (KBr) cm-3-: 3300, 1760, 1670.
NMR (de-DMSO), S: 2,60 (3H, d, J=5Hz, CH3), 4,36 (IH, 25 d, J=5Hz, C4-H), 4,76 (2H, s, N0CHz), 6,95 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for CisHxsNt Na0xa.S2.3Ha0: C 34,47 H 3,65 N 14,82
Fundet: C 34,83 H 3,50 N 14,96% ; 30 (3) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)—2—(Z)-karboxymetoxyimi- noacetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-3-: 3250, 1770, 1670, 1630.
NMR (de-DMSO), S: 2,60 (3H, d, J=5Hz, CH3), 7,25 (IH, 35 s, protin i 5-stillingen i tiazolringen).
(4) Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoxy-
DK 161832 B
99 iminoacetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm"1: 3350, 1770, 1675.
NMR (de-DMSO), δ: 3,86 (3H, s, OCH3), 4,38 (IH, d, 5 J=6HZ, Ca-H), 5,30 (IH, d, d, J=6,9Hz, C4-H), 6,92 (IH, S, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,12 (IH, d, J=9Hz), C3-NH).
(5) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-me-10 tylætoxyimino)-acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon-l-sul- fonsyre som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1760, 1630: NMR (d«“DMSO), δ: 1,51 (6H, S, 2xCH3), 7,04 (IH, s, protein i 5-stillingen i tiazolringen), 9,41 (IH, d, J=9Hz, 15 Cs-NH).
Beregnet for Ci4Hi9N709Sa.2 1/2H30: C 31,22 H 4,49 N 18,20 Fundet: C 31,31 H 4,38 N 18,18% (6) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-me-20 tylætoxyimino.) -acetamido] -4- (N-sulfokarbamoyl) -aminometyl-2- azetidinon-l-sulfonsyre-trinatriumsalt som et lysegult pulver.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1760, 1660.
NMR (de-DMS0+D20), δ: 1,58 (6H, s, 2xCH3), 5,30 (IH, 25 d, J=6Hz, C3-H), 7,02 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen) .
(7) Cis-3-[2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoylmetyl-2-azetidinon-l-sul- 30 fonsyre.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1750, 1675, 1640.
NMR (de-DMS0), δ: 1,50 (6H, S, 2xCH3), 3,9-4,2 (IH, m, C4-H), 5,0-5,3 (IH, m, C3-H), 7,19 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 8,25 (IH, d, J=10Hz, C3-NH).
35 (8) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(l-karboxy-l-metyl-ætoxyimino)-acetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonsy- DK 161832 B i 100 re· : IR (KBr) cm-3-: 3420, 1780, 1720, 1680, 1640.
NMR (cU-DMSO), S: 1,50 (6H, S, 2xCH3), 4,58 (IH, d, J=6Hz, C*-H), 5,42 (IH, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6,80 (IH, s, 5 proton i 5-stillingen i tiazolringen), 8,70 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for Ci3HxvNv09S2.2H20: C 30,29 H 4,11 N 19,02 i
Fundet: C 30,33 H 4,27 N 18,78% 10 (9) Natrium-cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(t-butoxykarbo- nylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR (KBr) cm-3-: 3280, 1780, 1700.
NMR (de-DMSO), δ: 1,42 (9H, s, t-butyl), 4,45 (IH, d, J=6Hz, CU-H), 5,18 (IH, d, d, J=6,10Hz, C3-H), 7,36 (5H, S, 15 Ph), 7,16 (IH, d, J=10Hz, C3-NH).
Beregnet for Cx7HaxN4Na09S.1/2H30: C 41,72 H 4,53 N 11,45
Fundet: C 41,62 H 4,59 N 11,81% (10) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimi- 2 0 noacetamido]-4-semikarbazidokarbonyl~2-azetidinon-l-sulfonsyre .
IR (KBr) cm-3·: 3320, 1775, 1690, 1670, 1635.
NMR (d6—DMSO), δ: 4,50 (IH, d, J=6Hz, C4-H), 4,70 (2H, S, OCH2), 5,38 (IH, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7,04 (IH, S, 25 proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,28 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for Cx2Hx4Ne0xoS2.2H30: C 27,17 H 3,42 N 21,13
Fundet: C 26,02 H 3,05 N 20,72% 30 (11) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)—2 —(Z)-(1-karboxy-l-me- tylætoxyimino) -acetamido]-4-karbamoylmetylaminokarbonyl-"2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm-3-: 3300, 1775, 1720, 1665.
NMR (de-DMS0), δ: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 3,67 (2H, d, 35 J=6Hz, NHCHs), 4,50 (IH, d, J=6Hz, C4-H), 5,42 (IH, d, d, J=6Hz, C3-H), 7,03 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,10 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
DK 161832 B
101 (12) Natrium-cis-4-karbamoyl-3-[D-2-(6,7-dihydroxykromon- 3-karboxyamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-acetamido]-2-azetidinon-1-sulfonat som et lysegult pulver.
5 IR (KBr) cm-1: 3300, 1770, 1690, 1640.
(13) Natrium-cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-metylsulfonyl-oxymetyl-2-azetidinon-1-sulfonat som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-1: 3340, 1770, 1690.
NMR (de-DMSO), 6: 1,40 (9H, s, t-butyl), 3,13 (3H, s, 10 S02CH3), 4,90 (IH, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 7,65 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
(14) CIs-3-[2-(2-Amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-me-ty lætoxy imino )-acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon- 15 1-sulfonsyre (en. blanding af α-sulfoxydforbindelsen og B-sulfoxydforbindelsen).
IR (KBr) cm-1: 3400, 1770, 1675, 1640.
NMR (de-DMSO), δ: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 2,49, 2,51 (3H, SOCH3)·, 6,97, 7,10 (IH, proton i 5-stillingen i tiazol-20 ringen).
(15) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-me-tylætoxyimino)-acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.
25 IR (KBr) cm-1: 3300, 1770, 1670, 1635.
NMR (d6-DMSO), δ: 1,55 (6H, s, 2xCH3), 2,98 (3H, s, SOaCHa), 5,34 (IH, d, d, J=6,9Hz, C3-NH), 7,01 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,32 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
30 (16) Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido] -4-kloracetoxymetyl-2-azetidinon-1-sulfonat som et farveløst pulver.
35 IR (KBr) cm-1: 3380, 1750, 1685.
NMR (de-DMS0), δ: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 7,36 (IH, S, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,34 (IH, d, J=9Hz, 102 DK 1618 32 B j C3-NH).
Beregnet for C24H23C12N6NA0x3S2.2H20:C 36,13 H 3,41 N 10,54 Fundet: C 35,73 H 3,13 N 10,38% 5 (17) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-me- tylætoxyimino)-acetamido]-4-hydroxymetyl-2-azetidinon-l-sul-fonsyre som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-3-: 3350, 1760, 1640.
NMR (d<s-DMS0) , S: 1,44 (6H, s, 2xCH3) , 5,16 (IH, d, 10 d, J=5, 9HZ, C3-H), 6,87 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 8,87 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
(18) Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1”(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-karba- 15 moyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfpnat.
IR (KBr) cm-3-: 3325, 1730, 1675.
NMR (de-DMSO), δ: 1,49 (6H, S, 2xCH3), 6,66 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 8,92 (IH, d, J=9Hz,
Ca-NH).
20 Beregnet for C21H22N-7NaO I2S2 · 2 1/2H20: j C 36,21 H 3,91 N 14,08
Fundet: C 36,03 H 3,90 N 13,91% (19) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p- 2 5 nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetamido]-4-sulfamino-karbonyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt.
IR (KBr) cm-3-: 3440, 1765, 1730, 1670, 1620.
NMR (de-DMSO), δ: 1,43 (3H, S, CH3), 1,50 (3H, s, i CH3), 5,32 (2H, s, C02CH2), 6,63 (IH, s, proton i 5- 30 stillingen i tiazolringen), 8,92 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for C2iH2xN7Na20lsS3.4H20: C 30,55 H 3,54 N 11,88
Fundet: C 30,63 H 3,71 N 11,90% (20) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-me-35 tylætoxyimino)-acetamido]-4-sulfaminokarbonyloxymetyl-2-aze- tidinon-l-sulfonsyre-trinatriumsalt.
IR (KBr) cm-3-: 3400, 1765, 1720, 1660, 1590.
103 NMR (d<s-DMSO) , δ: 1,39 (3H, s, CH3) , 1,52 (3H, s, CH3), 5,47 (1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6,71 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for Ci4HxSNeNa30x3S3.4,5Ha0:C 23,30 H 3,35 N 11,65 5 Fundet: C 23,28 H 3,29 N 11,45% (21) Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(2)-[ 1-metyl-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) -aetoxyimino] -acetami-do]-4-kloracetamidokarbonyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et farveløst pulver.
10 IR (KBr) cm-1: 3420, 1770, 1680.
NMR (de-DMSO), δ: 1,47 (6H, s, 2xCH3), 7,40 (1H, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for CasHaAClaN7NaO:i.4Sa.2 1/2H20: C 35,34 H 3,44 N 11,54 15 Fundet: C 35,17 H 3,22 N 11,54% (22) Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(2) -[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-ætoxyimino]-acetami-do]-4’-(2-metoxykarbonylætyl)-2-azetidinon-l-sulfonat som et 20 farveløst pulver.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1740, 1690.
NMR (de-DMSO), δ: 1,47 (3H, s, CH3), 1,50 (3H, s, CH3), 3,55 (3H, s, COaCHa), 5,20 (1H, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 5,33 (2H, s, COaCHa), 7,33 (1H, s, proton i 5-stillingen i 25 tiazolringen), 9,42 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for CasHa«ClNeaOx3Sa.2HaO: C 38,63 H 3,89 N 10,81 Fundet: C 38,65 H 3,75 N 10,69% (23) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-l-me-30 tylaetoxyimino) -acetamido] -4- (2-metoxykarbonylætyl) -2-azeti- dinon-l-sulfonsyre som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1760, 1670, 1640.
NMR (de-DMSO), δ: 1,38 (3H, S, CH3), 1,41 (3H, s, CH3), 3,53 (3H, S, C0aCH3), 5,10 (1H, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 35 6,73 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,20 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for Ci6HaxNs0loSa.3Ha0: C 34,22 H 4,85 N 12,47
Fundet: C 34,02 H 4,49 N 12,24% j i j 104 DK 161832 B | (24) Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-me-tylætoxyimino)-acetamido]-4-karboxy-2-azetidinon-l-sulfonsy- 5 re.
IR (KBr) cm-1: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,45 (IH, d, J=6HZ, C*-NH), 5,38 (IH, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6,92 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 9,20 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
10 (25) Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-(Z)-(metoxy-imino)-acetamido[-4-metoxykarbonylmetyl-2-azetidinon-l-sul-fonat som et farveløst pulver.
IR (KBr) cm-1: 3420, 1765, 1730, 1670, 1630, 1530, 15 1270, 1250, 1050.
NMR (de-DMSO), S: 2,87 (2H, m, CH2), 3,66 (3H, s, OCHs), 3,82 (3H, s, 0CH3), 4,28 (IH, m, C4-H), 5,20 (IH, dd, Jx=5Hz, J2=9HZ, C3-H), 6,64 (IH, s, tiazol 5-H) , 7,13 (2H, s, NHa), 9,17 (IH, d, J09Hz, NH).
20 Beregnet for Cx2H3.4NsNaxOsS2.2H2O: C 30,06 H 3,78 N 14,61 Fundet: C 30,10 H 3,74 N 14,17% (26) Natrium-[3 S,4 S]-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl)-.2-azetidinon-l- 25 sulfonat som et hvidt pulver.
[α]ο22 =-12,0° (C = 0,625, i vand).
IR (KBr) cm-1: 1760, 1710, 1660, 1620, 1530, 1380, 1270, 1240, 1050.
NMR (DaO), δ: 2,31 (3H, S, COCH3), 3,34 (2H, AB 30 portion af ABX, JAB=18Hz, JAX=8,5Hz, JBx=4,5Hz, CH2CO), 4,02 (3H, s, OCHa), 4,40-4,70 (IH, m, C4-H), 4,82 (IH, d, J=2Hz, C3-H), 7,07 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen). Beregnet for CxsHx^NsNaOvSz.SHsO: C 31,44 H 4,40 N 15,28 Fundet: C 31,46 H 3,76 N 15,20% 35 (27) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-me-toxyimino]-acetamido]-4-(2 —(E)-metoxyiminopropyl)-2-azetidi-
DK 161832 B
105 non-l-sulfonat som et hvidt pulver.
[a]D2s'5 = -48,8° (C = 0,49, vand).
IR (KBr) cm-*: 3400, 1760, 1665, 1620, 1530, 1380, 1280, 1050, 900, 815.
5 NMR (DaO), δ: 1,86 (3H, s, N=C-CH3), 2,5-3,4 (2H, m, CHaC=N), 3,82 (3H, s, =NOCH3), 4,00 (3H, S, COC=NOCH3), 4,3- 4,7 (IH, n, C4-H), 4,78 (IH, d, J=3Hz, C3-H), 6,92 (IH, S, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for Ci3HxvN6Na07-S2.2,5H20: C 31,14 H 4,42 N 16,76 10 Fundett C 31,34 H 4,15 N 16,86% (28) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl-2-(Z)-meto-xyimino]-acetamido]-4-(2-(Z)-metoxyiminopropyl)-2-azetidi-non-l-sulfonat.
15 [a]D22 = -41,2° (C = 1,65 i vand).
IR (KBr) cm-3-: 3400, 1760, 1660, 1630, 1530, 1440, 1380, 1270, 1250, 1050.
NMR (DaO), δ: 2,01 (3H, s·, N=C-CH3), 2,5-3,4 (2H, m, CH2C=N), 3,84 (3H, S, =NOCH3), 4,00 (3H, s, COC=NOCH3), 4,3-20 4,7 (IH, m, C*-H), 4,88 (IH, d, J=3Hz, C3-H), 6,90 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for Cx3Hx7N6Na07S.2H20: C 31,71 H 4,30 N 17,06 Fundet: C 32,00 H 4,33 N 17,14% 25 (29) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(l- karboxy-l-metylætoxyimino)-acetamido]-4-propyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
[cc]d2° = -19,3° (C = 0,98 i vand).
IR (KBr) cm-3-: 3425, 1760, 1660, 1585, 1535, 1260, 30 1205, 1055.
NMR (de-DMSO), 8: 0,92 (3H, t, J=6HZ, CHpCHa), 1,37 og 1,45 [2x3H, s hver, =NOC(CH3)a], 1,20-1,65 (2H, m, CHaCHaCHa), 1,80-2,30 (2H, m, CH*CHaCH3), 3,55-3,80 (IH, m, Ca-H), 4,62 (IH, dd, J=3 og 9Hz, C3-H), 6,70 (IH, s, proton 35 i 5-stillingen i tiazolringen), 7,17 (2H, s, NHa), 10,97 (IH, d, J=9Hz, CONH).
Beregnet for CxsHaoNsNaOsSa^HaO: c 32,31 H 5,06 N 12,56
DK 161832 B
106
Fundet: C 32,23 H 4,79 N 12,23% | (30) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-metylætoxyimino] -acetamido]-4-(2-oxopropyl) -2-aze- 5 tidinon-l-sulfonat.
[a]»a3 = -2,8° (C = 0,61 i vand).
IR (KBr) cm-1: 3400, 1760, 1700, 1625, 1580, 1530, 1400, 1365, 1270, 1420, 1200, 1050, 980.
NMR (D20), S: 1,50 (6H, s, 0-C(CH3)2), 2,25 (3H, s, 10 C0CH3), 2,8-3,8 (2H, m, CH^COCHa), 4,4-4,8 (IH, m, C4-H) , 4,86 (IH, d, J=3Hz, C3-H), 7,04 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen).
Beregnet for CxsHxsNsNaOeSa.4,5H20: C 31,03 H 4,69 N 12,06 Fundet: C 31,18 H 4,31 N 12,04% 15 (31) Natrium-[3S,4S]-4-(l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl)- 3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyimino]-acetamido-2-azetidinon-l-sulfonat som et hvidt pulver.
[a]D23 = +5,5° (C = 0,525 i vand)..
20 IR (KBr) cm-1: 1770, 1720, 1670, 1620, 1540, 1280, 1050.
NMR (D20), 6: 2,40 (3H, s, CH3), 2,60 (3H, S, COCH3), 2,68 (3H, S, CH3), 4,02 (3H, S, OCH3), 5,09 (IH, d, J=3Hz, CU-H), 5,20 (IH, d, J=3HZ, C3-H), 6,98 (IH, s, proton i 5-25 stillingen i tiazolringen).
Beregnet for CxeHxeN^NaOvSs..4Ha0: C 33,56 H 4,75 N 17,13 Fundet: c 33,26 H 4,25 N 17,06% (32) Natrium-[3S,4R]-cis-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-30 metoxyimino]-acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon-l-sul- fonat.
[a]D23 = -39,5° (C = 0,985, HaO).
IR (KBr) cm-1: 3400, 1765, 1715, 1670, 1620, 1535, 1385, 1280, 1250, 1055.
35 NMR (de-DMSO), 5: 2,03 (3H, s, C0CH3), 2,73-3,13 (2H, m, CHaCOCHa). 3,83 (3H, s, OCH3), 4,17-4,43 (IH, m, C4-H), 5,18 (IH, dd, J=6 og 9,6Hz, C3-H), 6,60 (IH, s, proton i 5-
DK 161832 B
107 stillingen i tiazolringen), 7,17 (2H, s, NHa), 9,13 (IH, d, J=9,6Hz, CONH).
Beregnet for CxaHx4NsNaOvSa.2H20: C 31,10 H 3,92 N 15,11
Fundet: C 30,96 H 4,02 N 15,05% 5 (33) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboxymetoxyimi-noacetamido]-4”formamidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1760, 1690, 1650 (br.).
NMR (de-DMSO), S: 4,72 (2H, S, NOCHa), 5,20 (IH, d.d, 10 J—6,9Hz, C3-H), 7,00 (IH, s, proton i 5-stillingen i tiazolringen), 8,00 (IH, s, NHCHO), 9,46 (IH, d, J=9Hz, C3-NH).
Beregnet for Ca.aHx^NeOeSa.2HaO: C 29,63 H 3,75 N 17,28
Fundet: c 29,90 H 3,74 N 16,85%.
15 20 25

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-sulfo-2- oxoazetidinderivater med den almene formel R--f la J_N θ'' '''SO.jH 10 hvor (i) R1 er en Cx-6alkoxykarbonylaminogruppe, en Cv-xoaralkyloxykarbonylaminogruppe eller en gruppe med formlen 15 q7-^S Tin N--J—C-CONH- IV N R X0-Q8 20 hvor Q7 er en aminogruppe eller beskyttet aminogruppe og Qs er en Ci_6 alkylgruppe, en gruppe med formlen -CHzCOOQ9 eller formlen CH3
25 -C-COOQ., CHa hvor COOQ® er en karboxylgruppe eller en C·?-® aralkyloxykar-bonylgruppe som eventuelt er substitueret med en nitrogrup-30 pe; og Ra er en gruppe med formlen -COQoa, hvor Q°a er en hydrazinogruppe, karbamoylhydrazinogruppe, Cx-^alkoxykarbo-nylhydrazinogruppe eller karbamoyl-Cx_4alkylaminogruppe, eller en gruppe med formlen -(CH^^a-R4*3 hvor „a er et helt tal 1-3 og en karbamoylaminogruppe, (N-sulfokarbamoyl)-35 aminogruppe, karbamoylgruppe, pyridiniogruppe, Cx-«alkoxy-gruppe, Cx-Salkylsulfinylgruppe, Cx-6alkylsulfonylgruppe, 1-Cx-«alkoxyimino-Cx-ealkylgruppe, Cx-6alkylkarbonylgruppe el- DK 161832 B ler formylaminogruppe? eller (ii) R3- er en gruppe med formlen Q7 S . 5 ΎΪ1 N--C-CONH- II N 9 ''‘o-ch.jCOoq hvor Q7 og COOQ® har de ovenfor angivne betydninger; 10 og Ra er en Cx-ealkylarainokarbonylgruppe; eller (iii) R3- er en D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-karboxami-do)-2-(4-hydroxyfenyl)-acetamidogruppe eller en gruppe med formlen 15 Μ M N-J-C-CONH- ff N Ra xO-Q8a 20 hvor Q7 har den ovenfor angivne betydning og Qe~ er en Cx_6-alkylgruppeog R“ er en karbamoylgruppe, eller (iv) Rx er en gruppe med formlen 25 °Vii N —-—C-C0NH- v?. ,
0-C-C00Q
30 J hvor Q7 og COOQ9 har de ovenfor angivne betydninger; og Ra er en karboxylgruppe, en gruppe med formlen -CHaCH^R40 hvor R4c er en Cx-6alkoxykarbonylgruppe, Ca-3acyloxygruppe, monokloracetoxymetylgruppe, hydroxymetylgruppe eller pro-35 pylgruppe; eller (v) R3- er en Cx_6alkoxykarbonylaminogruppe og Ra en gruppe -CH20S02CH3; eller DK 161832 B i (vi) R3- er en gruppe med formlen Q7 S ! X il N -C-CQNH- 5 " N X0-Q8 hvor Q7 og Q8 har de ovenfor angivne betydninger; og Ra er en sulfaminokarbonyloxymetylgruppe, halogen-Cx-s-al-10 kylkarbonylkarbamoyloxymetylgruppe eller en pyrazolyl- eller isoxazolylgruppe som eventuelt er substitueret med en Cx-6-alkylgruppe eller/og en C2-4acylgruppe; eller (vii) R3- er en gruppe med formlen H0N S 15 N-C-CONH- ti \ ?' O-C-COOR"
20 R' hvor R' er et hydrogenatom eller en Cx-ealkylgruppe og R" er et hydrogenatom, en Cx_ealkylgruppe eller en C-7-9aralkyl-gruppe som eventuelt er substitueret med en nitrogruppe; og Ra er en karbamoyloxymetylgruppe og forbindelsen har 25 (3S,4S)-konfiguration; eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf, kendetegnet ved at man a) sulfonerer en forbindelse med den almene formel i H
30 R1--p Ra I II
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et l-sulfo-2-azetidinonderivat med den almene formel
25 JJIcONhJ_CH2OCONH2 \0 -n-so3h It R'--R1 COOR." 30 hvor R' og RH har de i krav 1 angivne betydninger, hvilket derivat har (3S,4S)-konfiguration, eller et salt eller en ester deraf, kendetegnet ved at man a) sulfonerer en forbindelse med formlen 35 DK 161832 B R' "NIL.S. jj_jCONH^j f^CH90C0NH9 I ^-** II« 5 9 R'--R' COOR" hvor R' og R" har de i krav 1 angivne betydninger og R"' er en aminobeskyttelsesgruppe, eller et salt deraf, eller 10 b) omsætter (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre eller et salt eller en ester deraf med en karboxylsyre med formlen R" "NIL^S.
15 I ί COOH T III' O R'—j—R' COOR" 20 hvor R' og R" har de i krav 1 angivne betydninger og R"" er et hydrogenatom eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller et funktionelt derivat deraf, hvorpå man fjerner beskyttelsesgruppen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at det funktionelle derivat er et aktivt tioesterderi-vat, fortrinsvis 2-benzotiazolyltioester.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazo- 30 lyl)-(Z)-2-karboxymetoxyimino-acetamido]-4-karbamoyloxyme-ty1-2-azetidinon-1-sulfonsyre.
4-NH 0 hvor Ra og R3· har de ovenfor angivne betydninger, eller et 35 salt eller en ester deraf, eller b) acylerer en forbindelse med formlen DK 161832 B H Ba H2K--/ β-N 111 O 'SO H
5 J hvor R® har den ovenfor angivne betydning, eller et salt eller en ester deraf, hvorpå man om nødvendigt eller ønsket (I) med aktiveret hydrogen reducerer en dannet for-10 bindelse med formel la, hvor R1 er en Cv-.saralkyloxykarbo- nylaminogruppe til dannelse af en forbindelse med formel la hvor R1 er en aminogruppe; (II) med pyridin omdanner en metylsulfonyloxymetyl-gruppe i gruppe R® til en.pyridinio-Cx-3alkylgruppe? eller/og 15 (III) fjerner beskyttelsesgruppen på konventionel må de samt om ønsket omdanner et vundet salt eller en vundet ester af en forbindelse med formel la til fri form eller omdanner en forbindelse med formel la i fri form til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel 20 ester på konventionel måde.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ; ved at der fremstilles krystallinsk (3S,4S)-cis-3-[2-(2-ami-no-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboxymetoxyiminoacetamido]-4-karbamo- 35 yloxymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt. i j j
DK188983A 1982-04-30 1983-04-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf DK161832C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7372882 1982-04-30
JP57073728A JPS58189176A (ja) 1982-04-30 1982-04-30 １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JP9346382 1982-05-31
JP57093463A JPS58210061A (ja) 1982-05-31 1982-05-31 １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK188983D0 DK188983D0 (da) 1983-04-28
DK188983A DK188983A (da) 1983-10-31
DK161832B true DK161832B (da) 1991-08-19
DK161832C DK161832C (da) 1992-01-20

Family

ID=26414878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK188983A DK161832C (da) 1982-04-30 1983-04-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0093376B2 (da)
KR (1) KR840004403A (da)
AT (1) ATE51223T1 (da)
AU (1) AU564150B2 (da)
CS (1) CS305383A2 (da)
DD (1) DD212510B3 (da)
DE (1) DE3381353D1 (da)
DK (1) DK161832C (da)
ES (4) ES8505340A1 (da)
FI (2) FI831457L (da)
GB (2) GB2124207B (da)
GR (1) GR78189B (da)
HU (2) HU194876B (da)
IL (1) IL68451A0 (da)
MC (1) MC1513A1 (da)
MX (1) MX155085A (da)
NO (2) NO160581C (da)
NZ (2) NZ204039A (da)
PH (1) PH22251A (da)
PT (1) PT76621B (da)
SU (1) SU1480763A3 (da)
ZW (1) ZW9283A1 (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
EP0151411A1 (de) * 1984-02-03 1985-08-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Antibakterielle Komposition
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
EP0187500B1 (en) * 1984-12-20 1993-04-28 The Upjohn Company Monobactams
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
GB8614710D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Process
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
IT1244699B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Luso Farmaco Inst Processo per la preparazione di acidi 3 acilammino-4- carbamoilossimetil-2-azetidinone-l-solfonici ed intermedi per la loro preparazione
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
AT406773B (de) 1998-04-02 2000-08-25 Biochemie Gmbh Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
PL3122745T3 (pl) * 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
DK3353175T3 (da) * 2015-09-23 2020-09-14 Novartis Ag Salte og faste former af et monobactam-antibiotikum
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NL8100539A (nl) * 1980-02-12 1981-09-01 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses.
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
CA1262128A (en) * 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609236A1 (es) 1986-09-01
FI831457L (fi) 1983-10-31
GB2124207A (en) 1984-02-15
NZ204039A (en) 1988-01-08
EP0093376B1 (en) 1990-03-21
PT76621A (en) 1983-05-01
ES543809A0 (es) 1986-09-01
PT76621B (en) 1986-01-17
CS305383A2 (en) 1990-02-12
SU1480763A3 (ru) 1989-05-15
DK188983A (da) 1983-10-31
EP0093376A2 (en) 1983-11-09
HU194876B (en) 1988-03-28
MC1513A1 (fr) 1984-02-10
AU564150B2 (en) 1987-08-06
ES521954A0 (es) 1985-05-16
NO870981L (no) 1983-10-31
FI881563A0 (fi) 1988-04-05
IL68451A0 (en) 1983-07-31
GB8310520D0 (en) 1983-05-25
PH22251A (en) 1988-07-01
ES8800186A1 (es) 1987-10-16
HU199115B (en) 1990-01-29
DD212510B3 (de) 1989-11-08
MX155085A (es) 1988-01-26
ES551942A0 (es) 1987-10-16
AU1344583A (en) 1983-11-03
DK188983D0 (da) 1983-04-28
FI881563A (fi) 1988-04-05
EP0093376B2 (en) 1999-04-07
GB2124207B (en) 1986-10-08
GB8509070D0 (en) 1985-05-15
ES8505340A1 (es) 1985-05-16
GB2156350B (en) 1986-06-04
GR78189B (da) 1984-09-26
DK161832C (da) 1992-01-20
ZW9283A1 (en) 1983-09-28
EP0093376A3 (en) 1986-10-15
DE3381353D1 (de) 1990-04-26
NO870981D0 (no) 1987-03-10
KR840004403A (ko) 1984-10-15
NO160581B (no) 1989-01-23
FI831457A0 (fi) 1983-04-28
ATE51223T1 (de) 1990-04-15
DD212510A5 (de) 1984-08-15
NO160581C (no) 1989-05-03
ES8607924A1 (es) 1986-06-01
NZ215805A (en) 1988-01-08
NO831514L (no) 1983-10-31
ES528562A0 (es) 1986-06-01
GB2156350A (en) 1985-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81085C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat.
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
CH670828A5 (da)
FR2512449A1 (fr) Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique
HU190697B (en) Process for preparing optically uniform beta-lactams
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
NL8105468A (nl) 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.
HU193750B (en) Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances
FR2524890A1 (fr) Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production
DK164404B (da) 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne
US4572801A (en) 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
FR2583417A1 (fr) Acides 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfoniques a action therapeutique.
BE1007544A3 (fr) Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines.
US4673739A (en) 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS6334155B2 (da)
HUT57219A (en) Process for producing new beta-lactame compounds
NO790956L (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av cefalosporinanaloge eller farmasoeytisk akseptable salter derav
JPH05504151A (ja) 複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
JPS60500497A (ja) β−ラクタム抗菌剤
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPH0321542B2 (da)
FR2552757A1 (fr) Procede de production de bromoacenaphtylene condense
FR2551750A1 (fr) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl-b-oxypropionates a action therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed