HU199115B - Process for production of derivatives of azetidinon - Google Patents

Process for production of derivatives of azetidinon Download PDF

Info

Publication number
HU199115B
HU199115B HU882264A HU226483A HU199115B HU 199115 B HU199115 B HU 199115B HU 882264 A HU882264 A HU 882264A HU 226483 A HU226483 A HU 226483A HU 199115 B HU199115 B HU 199115B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
cis
compounds
Prior art date
Application number
HU882264A
Other languages
English (en)
Inventor
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michikiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26414878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU199115(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP57073728A external-priority patent/JPS58189176A/ja
Priority claimed from JP57093463A external-priority patent/JPS58210061A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU199115B publication Critical patent/HU199115B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kiváló antimlkróbás és β-laktamáz gátló hatással rendelkeznek.
Számos 2-oxo-azetidin-származék ismert (például Tetrahedron,34, (1978), 1731 —1767; Chemical Reviews, 76, (1976), 113—155; Synthesis (1973), 327—346).
A találmány szerinti új l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben
Ru jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy aminocsoport, n jelentése 0 és 3 közötti egész szám.
A találmány tárgya az (1) általános képletű vegyületek — a képletben Rlc és n jelentése a már megadott—gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti (I) általános kepletü vegyületeket — a képletben Rlc és n jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet — a képletben n jelentése a már megadott és Rld jelentése adott esetben védett aminocsoport — vagy sóját szulfonáljuk és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
A kapott (I) általános képletű vegyület — a képletben
R, R'£ és X jelentése a már megadott — kiváló antimikróbás és β-laktamáz gátló hatással rendelkezik.
Az Rl<< jelentésében megadott adott esetben védett aminocsoport a β-laktám- és peptid-szintéziseknél alkalmazott védőcsoport. Ilyen amino-védőcsoport például az aromás acilcsoport, igy a ftaloii-, p-nitro-benzoil-, p-terc-butil-benzoiIp-terc-butil-benzolszulfonil-, benzolszulfonil-, toluolszulfonil-csoport, alifás acilcsoportok, így formil-, acetil-, propion il -, monoklór-acetil·, diklór-aceti I-, triklór-acetil-, metánszulfonil-, etánszulíonil-, trifluor- acetil-, maleil-, szukcinil-csoport és észteresített karboxilcsoportok, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, izopropoxi· -karbonil, 2-ciano-etoxi-karbonil-, β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-, β-trimeti 1-szilt l-etoxi-karbonil-, β-rnetilszulfonil-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, ρ-nitro-benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, difenil-metiloxi-karbonil-, metoxi-metiloxi-karbonil-, acetjl-metiloxi-karbonil-.izoborniloxi-karbonil-, feniloxi-karbonil-csoport és acilcsoporttól eltérő amino-védőcsoportok, így tritil-, 2-nitro-fenil-tio-, benzilidén-,
4-nitro-benzilidén, trialkil-szilil-, benzil-, p-nitro-benzil-csoport és proton. Az amino-védőcsoport kiválasztása nem kritikus.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben — a képletben Rlc és π jelentése a már megadott — az 1-szulfo-csoport előfordulhat nem-toxikus kationnal — így nát2 rium- vagy káliumionnal-, bázisos aminosavval — így argininnel, ornitinnel, lizinnel vagyhisztidinnet — vagy polihidroxi-alkil-aminnal — így N-metil-glükaminnal, dietanoi-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-(hidroxi-metií)-amino-metánnal — képzett gyógyászatilag elfogadható formájában is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — a képletben Rl£ és n jelentése a már megadott — szférikus izomerjeik (például cisz-, transz-, szin-, anti-izomerjeik és optikailag aktív izomerjeik) formájában is előfordulhatnak és a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja ezeknek az izomereknek, illetve ezek elegyeinek az előállítását is. Az izomerek szintén alkalmazhatók gyógyszerekként magukban vagy keverékeik formájában.
Az (1) általános képletű vegyületek — a képletben
Rlc és n jelentése a már megadott — egyik izomerjét például az (!’) képlettel jellemezhetjük, amely képletben Rlc β-konfigurációjú és H a-konfigurációjú.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — a képletben Rl£ és n jelentése a már megadott — és sóik, kristályos vagy nem-kristályos formában értékes antibiotikumok különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben és így gyógyszerekként alkalmazhatók embereknél vagy háziállatoknál, valamint biztonsággal alkalmazhatók antimikróbás szerekként a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti antimikróbás szereket állati élelmiszerekben dezinficiáló szerként alkalmazhatjuk a táplálék konzerválása céljából. Az antibiotikumot alkalmazhatjuk vizes készítmények formájában, amelyeknek koncentrációja 0,1 — 100 ppm (azaz 0,1 —100 rész antibiotikum/ /1000 rész oldat), hogy megakadályozzuk illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését például gyógyászati vagy fogászati berendezésekben, illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését ipari vizekben, például vízzel felvitt festékek vagy papírgyári krétaszuszpenziók esetén.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 és n jelentése a már megadott — és sóikat önmagukban vagy l vagy több egyéb hatóanyaggal való kombinációjukként alkalmazhatjuk különböző készítmények — így kapszulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy elixírek — formájában. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.
Az orálisan alkalmazott tabletták a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így kötőanyagot például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragant mézgát vagy poli (vinil-pirrolidon)-t, töltőanyagot, például laktózt vagy egyéb cukrot, buzakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, síkosító anyagot, például magnézium-szteará-2199115 tót, taíkumot, polietjlén-glikolt vagy szilíciumdioxidot, dezintegrátort, például burgonyakeményítőt vagy nedvesítőszert, például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat ismert módon vonhatjuk be. Az orális folyadékkészítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek vagy vízben vagy megfelelő oldószerben a felhasználáskor feloldásra kerülő liofilizátumok. A folyékony készítmények tartalmazhatnak szuszpendálószert — például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz/cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy alumínium-sztearát-gélt, hidrogénezett ehető olajat, például mandulaolajat vagy kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt vagy konzerválószert, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat. A kúpok a szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak. Az injektálható készítményeket konzerválószer adagolásával ampullákba vagy más megfelelő módon szerelhetjük ki. Ezek a készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, amelyeket olajos vagy vizes hordozóanyaggal készíthetünk, és tartalmazhatnak megfelelő adjuváns(oka)t, így szuszpendálószert, stabilizátort és/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet poralakú is, amely használat előtt megfelelő oldószerrel, így sterilizált pirogénmentes vízzel oldattá alakítható.
A hatóanyag olyan készítményekké is formulázható, amelyek az orr vagy a torok nyálkahártyáján vagy a légcsőszöveteken keresztül abszorbeálhatok. Ilyen készítmények például a porok, a folyékony spray-ek, az inhalálószerek, a tabletták és toroköblögetők. A szemészetben és a fülészetben történő alkalmazás során a hatóanyag folyékony vagy félszilárd kapszulák vagy cseppek formájában alkalmazható. A hatóanyag hidrofób vagy hidrofil hordozókkal kenőcsökké, krémekké, oldatokká vagy porokká formulázható, amelyek külsőleg kerülnek alkalmazásra.
Az említett készítmények a hordozóanyagon kívül egyéb komponenseket is, például stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, síkosítóanyagokat, szuszpendálószereket, Teológiai módosító anyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a készítménybe bevihető(k) egyéb hatóanyag(ok) is, hogy szélesebb antimikróhás spektrumot kapjunk.
Ha a találmány szerinti hatóanyagokat háziállatoknál alkalmazzuk, emlőkben alkalmazható készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot időben késleltetetten adják le.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R‘ és n jelentése a már megadott — alkalmazhatjuk emlősöknél a mikrobás fertőzések kezelésére. A készítmények alkalmazhatók így például légzőszervi fertőzések, a húgyvezeték fertőzéseinek, a gennyes fertőzéseknek, az epevezeték fertőzéseinek, a gyomor-bél-rendszer fertőzéseinek, a nőgyógyászati fertőzések kezelésére. A hatóanyag napi mennyisége függ a kezelt beteg állapotától, súlyától, az adagolás módjától. A napi adag általában 15—600 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri vagy többszöri adagban. Felnőttek esetén 10—200 mg hatóanyag/kg testsúly napi mennyiség elegendő, ezt a mennyiséget naponta 2—4 adagban, mintegy 2,5—100 mg hatóanyag/kg testsúly mennyiségben adagoljuk például parenterális injekcióban.
Az (I) általános képletű vegyületet — a képletben Γ. és n jelentése a már megadott — tartalmazó készítményt például különböző szilárd vagy folyékony orálisan adagolható formában alkalmazzuk. A folyékony vagy szilárd kompozíció 0,5—99% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag mennyisége előnyösen mintegy 10—60%. A készítmény általában 15—1500 mg hatóanyagot tartalmaz adagonként, az adagolási egység hatóanyagtartalma előnyösen 250—1000 mg.
A találmány szerinti (I) általános kép letű vegyületek — a képletben R1 és n jelentése a már megadott — és sóik az említette ken kívül egyéb β-laktám antibiotikummal együtt is alkalmazhatók, mivel a vegyületek β-laktamáz gátló hatásúak is. Az együtt al kalmazható β-laktám antibiotikumok példán, a penicillin antibiotikumok, így a benzil-pemcillin, a ferioxi-metil-penicillin, a karbeniciilin, az ampiciilin, az amoxicillin és a szíribe nicillin, és a cefalosporin antibiotikumok, ige a cefaloridin, a cefalotidin, a cefalozm, a cefalexin, a cefoxitin, a cefacetril, a cefamandol, a cefszulodin, a cefotiam, a cefotaxim, a cefapirin, a ceftizoxim, a cefradin és a cefaloglicin.
Ha a kapott (1) általános képletű vegyület — a képletben
R' és n jelentése a már megadott — védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. A védőcsoportot ismert módon, például savval, bázissal vagy hidrazinnal, redukcióval, imino-halogénezöszerrel, imino-észterezőszerrel, majd ezt követő hidrolízissel távolíthatjuk el. A megfelelő módszer kiválasztása a védőcsoporttól függ. Ha a védőcsoportot savval távolítjuk el, a sav például szervetlen sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves sav, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, vagy p-toluolszulfonsav, vagy savas ioncserélő gyanta lehet, amelyeknek kiválasztása a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függ. Ha a védőcsoportot bázissal távolítjuk el, bázisként szervetlen bázisokat, például alkáliíém-hidroxidoka't, így nátrium- vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, így kálcium- vagy magnézium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy alkáliföldfém-karbonátot, vagy szerves bázisokat, például fém-alkoxidokat, szerves aminokat, kvaterner ammóniumsókat, valamint bázisos ioncserélő gyantákat alkalmaz3
-3199115 hatunk, ezeknek a kiválasztását is a védőcsoport és egyéb körülmények határozzák meg.
Ha a védőcsoport eltávolítását savval vagy bázissal oldószerben végezzük, hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy oldószerek elegyét alkalmazzuk.
Ha a védőcsoportot redukcióval távolítsuk el, a redukciót fémmel, így ónnal vagy cinkkel, vagy íémvegyülettel, így króm-dikloriddai vagy króm-acetáttal és szerves vagy szervetlen savval, igy ecetsavval, propionsavval vagy sósavval, vagy fém hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett katalitikus redukcióval hajthatjuk végre, ezeknek kiválasztása a védőcsoporttól és egyéb feltételektől függ. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor például platina-katalizátor, így platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platina-oxid vagy kolloid platina,, palládiumkatalizátor, így palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton, palládium-aktív szénen, palládium szilikagélen vagy kolloid palládium, nikkel katalizátor, igy redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney nikkel vagy Urushihara nikkel lehet.
Ha a redukciót fémmel és savval végezzük, fémvegyületet, így vas- vagy krómvegyületet, és szervetlen savat, így például sósavat vagy szerves savat, igy például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk. A védőcsoportnak redukcióval való eltávolítását általában oldószerben folytatjuk le. Az alkalmazható oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propilaLkohol és az izopropilalkohol, továbbá etil-acetát. A fémmel és savval végzett redukciót általában vízben vagy acetonban folytatjuk le, de ha a sav folyékony, ez lehet az oldószer is.
A savas, bázisos vagy redukciós eljárásokban a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.
Ha a védőcsoportot imino-halogénezőszerrel, majd imino-éterezőszerrel és kívánt esetben ezt követő hidrolízissel távolítjuk el, az imino-halogénezőszer például foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid, ioszíor-oxiklorid, tionil-klorid vagy foszgén. Λ reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában szobahőmérsékleten, hűtés közben dolgozunk. A kapott reakcióterméket ezután alkohol vagy fém-alkoxid imino-éterezőszerrel reagáltatjuk. Az alkohol például metanol-, etanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol lehet, valamint olyan alkoholok lehetnek, amelyeknek az alkilcsoportját alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport helyettesíti. A fém-alkoxidok például alkálifém-alkoxidok, így nátrium-alkoxidok vagy kálium-alkoxidok, és alkáliföldfém-alkoxidok, így kálcium-alkoxidok vagy bárium-alkoxidok, amelyeknél az alkoholrész az előzőekben megadott alkoholokból származhat.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek szulfocsoportot tartalmaznak, bázissal alakíthatók sóikká. így tehát az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és n jelentése a már megadott — előállíthatok sóik formájában és ezek a sók átalakíthatok a szabad vegyületté vagy másik sóvá.
A szulfonálási reakcióban a (II) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és n jelentése a már megadott —
1-helyzetébe visszük be a szulfocsoportot úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben
Rlrf és n jelentése a már megadott — például kénsavanhidriddel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kénsavanhidrid reakcióképes származéka például lehet adduktum, így kénsavanhidrid-bázis (például kénsavanhidrid-piridin, kénsavanhidrid-trimetil-amin, kénsavanhidrid-pikolin, kénsavanhidrid-lutidin), kénsa vanhidrid-N,N-dimetil-formamid, kénsavanhidrid-dioxán, kénsa vanhidrid-klór-szulfonsav.
Ebben a reakcióban 1—4 mól (II) általános képletű vegyüle.tre — a képletben Rld és n jelentése a már megadott — számítva mintegy 1 —10 mól, előnyösen 1 — 5 mól kénsavanhidridet vagy ennek reakcióképes származékát alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet —78 és 80°C közötti, előnyösen —20 és 60°C közötti. A reakciót végrehajthatjuk oldószer jelenlétében. Ilyen esetekben a szokásos oldószerek és víz alkalmazható. Megfelelő szerves oldószerek az éterek, így a dioxán. a tetrahidrofurán és a dietii-éter, az észterek, így az etil-acetát és az etil-fórmiát, a halogénezett szénhidrogének, így a kloroform és a diklór-metán, a szénhidrogének, így a benzol, a toluol és az n-hexán, az amidok, így az N,N-dimetil-formamid,Ν,Ν-dimetil-acetamid, önmagukban vagy elegyeik formájában. A reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe a (II) általános képletű kiindulási vegyülettől — a képletben Rld és n jelentése a már megadott —, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől függően, de néhány esetben a reakció befejeződéséhez több napra van szükség. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet ismert módon tisztíthatjuk és választhatjuk el, így például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy kromatográfiásan, és így kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, a képletben Rlc és n jelentése a már megadott.
Találmányunkat a továbbiakban részletesen a példákkal mutatjuk be. Ezek a példák csak a találmányunkat illusztrálják, nem korlátozzák annak oltalmi körét. A példáktól a szakember átlagos tudásának megfelelően el lehet térni.
A példákban alkalmazott kromatográfiás eljárásban az eluálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal összekötve végezzük, amennyiben másként nem adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot Merck
-4199115
F254 lemezen végezzük, az oszlopkromatográfiás vizsgálatban alkalmazott eluálószer a vékonyrétegkromatogram kifejlesztéséhez alkalmazott oldószer, a detektálást UV-detektorral végezzük. További módszer lehet, hogy a vékonyréteg lemez megfelelő helyét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal szórjuk be, melegítéssel hidrolizáljuk, beszórjuk ninhidrid-reagenssel és ismét melegítjük és meghatározzuk, hogy a folt színe pirosról bíborvörösre változik-e. A kapott frakciókat, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, összegyűjtjük. Ha két különböző kifejlesztő oldószert adunk meg, ez — amennyiben másként nem adjuk meg — azt jelenti, hogy a melléktermékeket az elsőként megadott oldószerrel, a találmány szerinti vegyületeket a másodikként megadott oldószerrel eluáljuk. Amberiite vagy Sephadex-oszlopon végzett tisztításkor először vizet, majd növekvő koncentrációgradiensű etanolt engedünk át az oszlopon, ha másként nem adjuk meg, a szárítást vízmentes nátrium-szulfonáttaí végezzük.
Az Amberiite, a Dowex és a Sephadex a Rohm and Haas Co., (Amerikai Egyesült Államok), a Dow Chemical Co., és a Pharmacia Fine Chemicals cég termékei. Az NMR-spektrumokat tetrametil-szilánnak belső vagy külső referenciaként történő alkalmazásával határozzuk meg EM390 (90 MHz) vagy T60 (60 MHz) készüléken. A példákban és a referencia példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
s=szingulett d—dublett t=triplett q=kvartett
ABq=AB típusú kvartett dd=kettős dublett m=multiplett sh=váll br= széles
J=kapcsolási állandó mg=milligramm g=gramm ml=milliliter l=liter ppm=part per millión
Hz=Herz
A 6-értékeket ppm-ben adjuk meg. Ph=fenil Me=metil Et=etil
DMSO=dimetil-§zulfoxid
D2O=nehéz víz op.=olvadáspont.
A példákban és a referencia példákban az l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat bizonyos esetekben l-szulfo-2-azetidinon-származékoknak nevezzük, de ezek a vegyületek azonos szerkezetű vegyületeket jelölnek.
1. referencia példa
Az N-védőcsoport eltávolítása
Cisz-3-Benziloxi-karboxamido- 1 - (2,4-dimetoxi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont (3,2 g) acetonitril (185 ml) és víz (71 ml) elegyében szuszpendalunk, majd hozzáadunk 2,74 g kálium-perszulfátot és 1,64 g dikálium-foszfátot és a kapott reakcióelegyet csökken 5 tett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be, majd hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott oldatot 100 ml etil-acetáttal mossuk és az etil-acetátos fázist 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-ace10 táttal mossuk és csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 500 ml etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 1,0 g cisz-3-benziloxi-karl5 boxamido-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk.
Op.: 218—220°C.
IR (KBr) cm-’: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740, 1650,
NMR (d6-DMSO) ő: 3,05,3,3 (2H, m, C4-CH2),
3,55 3,8 (1H, m, C,-H), 4,87 (IH, d, d, J= =6,9 Hz, C3-H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1.H, d, J=9 Hz, Cj-NH), 8,16 (1H, s, N,-H).
Elemanalízis a Ct3H16N4O4 összegképlet alap25 ján:
C(%) H(%) N(%) számított: 53,42 5,52 19,17 kapott: 53,11 5,37 19,00
2. referencia példa (3S,4S)-cisz-3-Benziloxi-karboxamido-l- (2,4-dimetoxi-benzil )-4-hidroximetil-2-azetidinont (2,0 g) feloldunk 40 ml metilén-kloridban és keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghütés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot. Az így kapott reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátríum-szul40 fit 30 ml vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a viszszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid45 -oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kiváló 2,46 g nyers kristályos anyagot szűrjük. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyébŐl átkristályosítjuk, így 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kacc púnk színtelen kristályok formájában.
55 Op.: 179—I80°C.
[a]$4’s=+34,5° (C=0,8, DMSO) n IR v*£ cm-': 3410, 3300, 1760, 1710.
60 NMR (d6-DMSO) 6: 3,74 (3H, s, O-CH3),
3,76 (3H, s, OCH3), 3,7 4,3 (3H, m, C4-H. C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J=15 Hz, N,-CH2\ 4,92 (1H, d, d, J=5, 10 Hz, C3-H), 5,05 2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J=10 Hz, C3-NH).
-5199115
Elemanalízis a C22H25N3O7 összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57
1. példa (3S,4S)-cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont (239 mg, az 1. referencia példa szerint állítjuk elő) feloldunk 10 ml dioxánban, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 20 ml víz és 20 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott gyantát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot Amberste XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálöszerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 270 mg (64%) nátrium- (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában. [a]25=+29,4° (c=0,715, H2O)
IR cm': 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690.
NMR (d6-DMSO) ő: 3,85 4,40 (3H, C4-H,
C4-CH2), 4,92 (1H, d d, J=5,10 Hz, C3-H),
6,10 6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, Ph),
7,98 (1H, d, J=10 Hz, C3-NH). Elemanalízis a C13H|4N3NaO8S· 1 1/2 H2O összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02
A kapott terméket (236 mg) feloldjuk
6,7 ml vízben, majd hozzáadunk 0,56 ml 1 n sósav-oldatot és 236 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumot és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 40 percig szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és 16 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson 4 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzáadunk 2,24 ml 1 n sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be, majd egy éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott színtelen kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 1 ml hideg vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk csökkentett nyomáson. így 80 mg (60%) (3S,4S)-cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk.
Op.: 207—210°C (bomlás) [a]24=-62,9° (c=0,49, DMSO)
IR (KBr) cm-*: 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720.
NMR (d6-DMSO) β: 4,67 (1H, d, J=5 Hz,
C3-H).
Elemanalízis a C5H9N3O6S összegképlet alap*an' C(%) H(%) N(%) számított: 25,10 3,79 17,57 kapott: 25,02 3,72 17,73
2. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -4^hidroximetil-2-azetidinonból (racém alak) az 1. és 2. referencia példában leírtak szerint cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont (racém alak) állítunk elő, amely aceton/etil-acetát elegyéböl történő átkristályosítás után 210—211°C hőmérsékleten olvad.
A kapott terméket (1,45 g) 87 ml dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,753 g kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 45 ml DowexöO W (Na) gyantával keverjük 1 órán át. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra pároljuk be, így kristályos csapadék marad vissza. Lehűlés után a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,52 g (74,5%) nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk.
Op.: 167— 169°C (bomlás)
IR (KBr) cm1: 3500, 3350, 1790, 1690 NMR (d6-DMSO) ő: 4,93 (1H, d d, J=6,9 Hz,
C3-H), 5,07 (2H, s, CH2ph), 7,29 (5H, s, ph), 7,99 (1H, d, J=9 Hz, C3NH).
Elemanalízis a C,3Hi4N3NaO8S-H2O összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) számított: 37,78 3,90 10,17 kapott 37,81 3,98 10,07
3. példa
Nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonát-monohidrátot (1,0 g) 34 ml vízben szuszpendálunk és a kapott szuszpenzió pH-értékét l n sósav-oldattal 2-re állítjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénlégkörben keverjük, majd pH-értékét 1 n sósav-oldattal ismét 2-re állítjuk be. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz jéghűtés közben hozzáadunk 9,68 ml 1 n sósav-oldatot, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 2 ml térfogatra pároljuk be és 1 éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 454 mg cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk.
op.: 209—211°C (bomlás)
IR (KBr) cm1: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780,
1760, 1720, 1610, 1530, 1055.
-6199115
4. példa ml dioxánban feloldunk 293 mg (3S, 4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük 20 ml vízzel és 20 ml Dowex 50 W (Na) gyantával. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 270 mg (64%) nátrium-(3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában.
op.:
jaj “=+29,4° (c=0,715, H2O)
ÍR cm1: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690.
NMR (d6-DMSO) Ő: 3,85 4,40 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,92 (1H, d d, J=5, 10 Hz, C3-H),
6,10 6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, ph),
7,98 (IH, d, J=10 Hz, C3-NH)
Elemanaiízis a Ci3H,4N3NaOgS· 1 1/2 H2O összegképlet alapján:
C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4 13 10,02

Claims (8)

  1. '1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    Rlc jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil-amino- vagy aminocsoport, n jelentése 0 és 3 közötti egész szám — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott és Rlrf jelentése adott esetben védett aminocsoport — vagy sóját szulfonáljuk és kívánt vagy adott
    5 esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1982.05.31.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rlc helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfe10 lelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.05.31.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ru helyén fenil-( 1—4 szénatomos alkoxi,-karbonil-amino-csonortot tartalmazó vegyületek elő15 állítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.05.31.)
  4. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására,
    20 amelyeknek képletében az (a) képletű csoport az Rle szubsztituenshez képest cisz-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.05.31.)
    25
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás nátriumcisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    30 (Elsőbbsége: 1982.05.31.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás nátrium-(3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonát etö35 állítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-3-amino-4-karbamoiloXi-metil-2-azetidinon -140 -szulfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 05.31.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3S.4S) -cisz-3-amino-4-ka rbamoiloxi-metil-2-azetidi6 non-1-szulfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.04.30.)
HU882264A 1982-04-30 1983-04-29 Process for production of derivatives of azetidinon HU199115B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57073728A JPS58189176A (ja) 1982-04-30 1982-04-30 １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JP57093463A JPS58210061A (ja) 1982-05-31 1982-05-31 １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU199115B true HU199115B (en) 1990-01-29

Family

ID=26414878

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831486A HU194876B (en) 1982-04-30 1983-04-29 Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds
HU882264A HU199115B (en) 1982-04-30 1983-04-29 Process for production of derivatives of azetidinon

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831486A HU194876B (en) 1982-04-30 1983-04-29 Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0093376B2 (hu)
KR (1) KR840004403A (hu)
AT (1) ATE51223T1 (hu)
AU (1) AU564150B2 (hu)
CS (1) CS305383A2 (hu)
DD (1) DD212510B3 (hu)
DE (1) DE3381353D1 (hu)
DK (1) DK161832C (hu)
ES (4) ES8505340A1 (hu)
FI (2) FI831457L (hu)
GB (2) GB2124207B (hu)
GR (1) GR78189B (hu)
HU (2) HU194876B (hu)
IL (1) IL68451A0 (hu)
MC (1) MC1513A1 (hu)
MX (1) MX155085A (hu)
NO (2) NO160581C (hu)
NZ (2) NZ204039A (hu)
PH (1) PH22251A (hu)
PT (1) PT76621B (hu)
SU (1) SU1480763A3 (hu)
ZW (1) ZW9283A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
EP0151411A1 (de) * 1984-02-03 1985-08-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Antibakterielle Komposition
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
EP0187500B1 (en) * 1984-12-20 1993-04-28 The Upjohn Company Monobactams
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
GB8614710D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Process
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
IT1244699B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Luso Farmaco Inst Processo per la preparazione di acidi 3 acilammino-4- carbamoilossimetil-2-azetidinone-l-solfonici ed intermedi per la loro preparazione
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
AT406773B (de) 1998-04-02 2000-08-25 Biochemie Gmbh Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
PL3122745T3 (pl) * 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
DK3353175T3 (da) * 2015-09-23 2020-09-14 Novartis Ag Salte og faste former af et monobactam-antibiotikum
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NL8100539A (nl) * 1980-02-12 1981-09-01 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses.
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
CA1262128A (en) * 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609236A1 (es) 1986-09-01
FI831457L (fi) 1983-10-31
GB2124207A (en) 1984-02-15
NZ204039A (en) 1988-01-08
EP0093376B1 (en) 1990-03-21
PT76621A (en) 1983-05-01
ES543809A0 (es) 1986-09-01
PT76621B (en) 1986-01-17
CS305383A2 (en) 1990-02-12
SU1480763A3 (ru) 1989-05-15
DK188983A (da) 1983-10-31
EP0093376A2 (en) 1983-11-09
HU194876B (en) 1988-03-28
MC1513A1 (fr) 1984-02-10
AU564150B2 (en) 1987-08-06
ES521954A0 (es) 1985-05-16
NO870981L (no) 1983-10-31
FI881563A0 (fi) 1988-04-05
IL68451A0 (en) 1983-07-31
GB8310520D0 (en) 1983-05-25
PH22251A (en) 1988-07-01
ES8800186A1 (es) 1987-10-16
DD212510B3 (de) 1989-11-08
MX155085A (es) 1988-01-26
ES551942A0 (es) 1987-10-16
AU1344583A (en) 1983-11-03
DK188983D0 (da) 1983-04-28
FI881563A (fi) 1988-04-05
EP0093376B2 (en) 1999-04-07
GB2124207B (en) 1986-10-08
GB8509070D0 (en) 1985-05-15
ES8505340A1 (es) 1985-05-16
GB2156350B (en) 1986-06-04
GR78189B (hu) 1984-09-26
DK161832C (da) 1992-01-20
DK161832B (da) 1991-08-19
ZW9283A1 (en) 1983-09-28
EP0093376A3 (en) 1986-10-15
DE3381353D1 (de) 1990-04-26
NO870981D0 (no) 1987-03-10
KR840004403A (ko) 1984-10-15
NO160581B (no) 1989-01-23
FI831457A0 (fi) 1983-04-28
ATE51223T1 (de) 1990-04-15
DD212510A5 (de) 1984-08-15
NO160581C (no) 1989-05-03
ES8607924A1 (es) 1986-06-01
NZ215805A (en) 1988-01-08
NO831514L (no) 1983-10-31
ES528562A0 (es) 1986-06-01
GB2156350A (en) 1985-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199115B (en) Process for production of derivatives of azetidinon
SE457256B (sv) 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav
US4760060A (en) 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition
PL140023B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 7-/(z)-2-/2-aminothiazolyl-4/-2-oxyiminoacetamide/-3-cephemo-4-carboxylic acid
HU197009B (en) Process for producing 6-hydroxy-methyl-carbapenem derivatives
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
US5661144A (en) Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles
HU203355B (en) Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FR2478102A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide hydroxamique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-cephalosporines utiles notamment comme medicaments antibacteriens
US4572801A (en) 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US5028427A (en) &#34;Cephalosporin&#34; compounds
EP0269087A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
US4576938A (en) Cephalosporin compound and process for preparing the same
US5137884A (en) N-tetrazolyl beta-lactams
IE66264B1 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4673739A (en) 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0362622A1 (de) Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel
JPS6334155B2 (hu)
US4942159A (en) Cephem compounds, their production and use
US5143911A (en) Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
DE2818985C2 (de) Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
US4285939A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee